SU1029829A3

SU1029829A3 - Process for preparing derivatives of 1,8-naphthiridine or their pharmaceutically acceptable salts

Info

Publication number: SU1029829A3
Application number: SU802969197A
Authority: SU
Inventors: Мацумото Юн-Ити; Такасе Есиюки; Нисимура Есиро
Original assignee: Дайниппон Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date: 1978-12-20
Filing date: 1980-09-02
Publication date: 1983-07-15
Also published as: PL120154B1; ES491222A0; JPS5583785A; ES8202023A1

Abstract

NEW MATERIAL:1-Ethyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7-( 1-piperazinyl )-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid and its salt. USE:Medicines having an antibacterial action on Gram-negative bacteria, including Pseudomonas aeruginosa, drugs for animals and fishes, and food preservatives. PROCESS:A compound of formula II: (R1 is H or protecting group; R2 is H or lower alkyl group) is ethylated with an agent, e.g. ethyl iodide, in an inert solvent, e.g. ethanol, and subjected to hydrogenolysis if necessary, to give the compound of formula I and its salt. An acid acceptor, e.g. an alkali carbonate, may further accelerate the reaction.

Description

осутдествл етс сольволизом (в т.ч. гидролизом полученного соединени ).is unsolvated by solvolysis (including hydrolysis of the obtained compound).

Характерными примерами защитных групп, которые могут быть удалены сольволизом, вл ютс ацильные группы , такие как формил, ацетил, Фрифторацетил , бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил , винилоксикарбонил, этоксикарбонил, р-п-С-толуолсульфонил ), 6-нитрофенилсульфенильна , триметилсилйльна , тритильна , тетрагидропирсхнильна или дифенилфосфинильна группы.Typical examples of protecting groups that can be removed by solvolysis include acyl groups such as formyl, acetyl, Friqtocetyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, p-C-toluenesulfonyl-3-ileo-1-methyl-3-aryloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, p-C-toluenesulfonyl-3-methyl-3-xyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, p-C-toluenesulfonyl-3-chloroxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, p-C-toluenesulfonyl-3-cycloxyloxy. , trimethylsilyl, trityl, tetrahydropyrxynyl or diphenylphosphinyl groups.

Реакци сольволиза осуществл етс как в присутствии, так и в отсутствне катализатора - кислоты или основани г- В растворителе. При1у1ерами кислот вл ютс неорганические кис- лоты, такие как хлористоводородна , бромистоводородна , серна или фосфорна кислоты, или органические, такие как уксусна , трифторуксусна муравьина или толу;схлсульфонова кислоты. Примерами оснований вл ютс гидроокиси щелочных металлов,таки как гидроокись натри или бари , карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натри или кали , и ацетат Натри . Растворителем вл етсй обычно вода, но в зависимости от свойств полученного соединени раствс ител ми могут служить этанол, диоксан,диметиловый эфир этиленгликол , бензойна , -уксусна кислоты или их смеси с Водой.The solvolysis reaction is carried out both in the presence and in the absence of a catalyst — an acid or a base, in a solvent. Acidic acids are inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acids, or organic, such as acetic, trifluoroacetic formic or tolu; Examples of bases are alkali metal hydroxides, such as sodium or barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, and sodium acetate. The solvent is usually water, but depending on the properties of the resulting compound, solutions can be ethanol, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, benzoic acid, -acetic acid, or a mixture of these with Water.

Температура реакции обычно 0-150°С преимущественно 30-100 с.The reaction temperature is usually 0-150 ° C, preferably 30-100 s.

Если защитна группа в пЪлучениом соединении может быть удалена восстановительным путем, то сн тие зашита может осуществл тьс гидрогено лиэом. К характерным примерам защитных групп, снимаемых гидрогенолизом , относ тс арилсульфонильмые группы, такие как п-толуолсульфонил, фенил- или бензилоксизамещенные метильные , такие как бензил, тритил, бензилоксиметил арилметоксикарбонильные группы, такие как бенэилоксикарбонил или п-метоксибензилоксикарбонил , галогенэтоксикарбонильные группы, такие как ,,t -трихлорэтоксикарбонйл или 3 -йодэтоксикарбонил .If the protecting group in the irradiation of the compound can be removed in a reducing way, then the protection can be removed by hydrogenase. Representative examples of protecting groups, removable by hydrogenolysis include arilsulfonilmye groups such as p-toluenesulfonyl, phenyl- or benziloksizameschennye methyl such as benzyl, trityl, benzyloxymethyl arylmethoxycarbonyl groups such as beneiloksikarbonil or p-methoxybenzyloxycarbonyl, galogenetoksikarbonilnye groups such as, , t-trichloroethoxycarbonyl or 3-iodoxycarbonyl.

При удалении защитной группы полученного соединени гидрогеноли-, зом услови реакции должны быть изменены в зависимости от свойств защитной группы. Обычно реакцию щювод т следукицим образом.When removing the protecting group of the resulting compound with hydrogenolysis, the reaction conditions should be changed depending on the properties of the protecting group. Usually, the reaction is controlled in the following way.

Гидрогенолиз осуществл ют воздействием тока водорода на полученное соединение в инертном растворител е в присутствии таких катализаторов, как платина, палладий, никель Ренэ или им подобных, или обработкой полученного соединени металличесКИМ натрием в жидком аммиаке. Реакцию можно проводить также взаимодействием полученного соединени с металлом , таким как цинк, в уксусной кислоте или в спирте, например в метаноле.The hydrogenolysis is carried out by exposing the compound to hydrogen in an inert solvent in the presence of catalysts such as platinum, palladium, renee nickel or the like, or by treating the resulting compound with metallic sodium in liquid ammonia. The reaction can also be carried out by reacting the obtained compound with a metal, such as zinc, in acetic acid or in an alcohol, for example, in methanol.

Каталитический гидрогенолиз происходит при комнатной температуре. При желании можно проводить его при повышенных температурах {до ). Подход щими растворител ми дл этой реакции вл ютс этиленгликоль, диоксан , диметилформамид, этанол и уксусна кислота. В частном случае, если защитна группа - бензил, тритил , бензилоксикарбонил или п-толуолсульфонильна группа, она может быть отщеплена металлическим натрием в жидком аммиаке обычно при температурах от -50 до .Catalytic hydrogenolysis occurs at room temperature. If desired, it can be carried out at elevated temperatures (to). Suitable solvents for this reaction are ethylene glycol, dioxane, dimethylformamide, ethanol, and acetic acid. In the particular case if the protective group is a benzyl, trityl, benzyloxycarbonyl or p-toluenesulfonyl group, it can be cleaved with metallic sodium in liquid ammonia, usually at temperatures from -50 to.

Соединени , полученные приведенны способом, могут быть вьаделены и очищены обычными методами,.Соединени (I) могут быть получены в свободном виде или в виде если в зависимости от выбора исходных материалов и условий реакции и могут быть переведены в фармацевтически применимые соли путем обработки их кислотой или основанием. В качестве кислот могут выступать различные органические и неорганические кислоты, примерами которых могут быть сол на , уксусна , молочна , нтарна , лактинова , щавелева и метансульфонова кислоты.The compounds obtained by the above method can be sedimented and purified by conventional methods. Compounds (I) can be obtained in free form or as if depending on the choice of starting materials and reaction conditions and can be converted to pharmaceutically applicable salts by treating them with acid or base. Acids may be various organic and inorganic acids, examples of which may be hydrochloric acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, lactic acid, oxalic acid, and methanesulfonic acid.

Производные 1,8-нафтиридина обла дают высокой антибактериальной активностью , ПОЭТОМУ их можно примен ть в качестве препаратов дл лечени или предупреждени бактериальных инфекций теплокровных животных, и человека.The 1,8-naphthyridine derivatives have high antibacterial activity, therefore, they can be used as drugs for treating or preventing bacterial infections of warm-blooded animals, and humans.

Дозировки соединени (1) или его солей при назначении человеку определ ют с учетом возраста, веса тела и состо ни пациента, способа применени и частоты введени препарата и др. Обычна доза дл взрослого составл ет 0,1-7 г в день, предпочтительно 0,2-5 г в день.The dosage of the compound (1) or its salts, when administered to a person, is determined based on the age, body weight and condition of the patient, the route of administration and the frequency of administration of the drug, etc. The usual dose for an adult is 0.1-7 g per day, preferably 0 , 2-5 g per day.

Соединени согласно изобретению могут примен тьс как лекарства, например в форме фармацевтических кo 4позиций , содержащих их в смеси с органическими или неорганическими твердыми или жидки11«и применимыми в фармгщевтике вспомогательными веществгииш , пригодными дл применени внут или дл местного применени .The compounds according to the invention can be used as drugs, for example in the form of pharmaceutical formulations containing them in admixture with organic or inorganic solids or liquids "and useful in pharmaceutical auxiliaries suitable for intravenous or topical use.

Фармацевтически применимыми вспомогательными веществами вл ютс вацества, которые не реагируют с соединени ми по изобретению. Примерами могут быть вода, желатин, лактова, крахмал, целлюлоза (преимущественно микрокристаллическа целлюлоза),карбоксимётилцеллкшоз а, метнлцеллюлоз а, сорбит, стеарат .махани , тальк, расти тельйые масла, бензиловый спирт,смо лы, пропиленгликоль, полиалкиленгликоил , метилоксалилмочевина и дру г-ие известные в фармацевтике вещества . Фармацевтические композиции м гут представл ть собой порошки, гра нулы, таблетки, мази, свечи, кремы, капсулы и т.д. Они могут быть стери лизованы и/или содержать вспомогательные средства, такие как консерванты , стабилизирующие или увлажн ю щие вещества. Они могут, кроме того содержать другие терапевтически ценные вещества в зависимости от назначени препарата. Стандартна методика 1 представл ет собой способ получени исходного соединени . Примеры 1-9 иллюстрируют способы приготовлени соединений (I) и их солей. В стандартной, методике C2j приве ден способ получени одного нового соединени , которое не относитс к изобретению. Примеры A-G демонстрируют фармакологическую активность соединени ( I) и их солей в сравнении с контрольными соединени ми, выход щими за рамки изобретени . Соединени , полученные в примера и стандартных методиках, были охара теризованы элементным а нализом, ИК-спектроскопией, ЯМР-спектроскопиейf масс-спектрометрией и хроматографией тонких слоев. Стандастна методика 1 . Получение исходного соединени формулы е„к,осо- 5 JL 2,6-Дихлор-З-нитропиридин ввод т в реакции с N-этоксикарбонилпипираз ном дл того, чтобы получить 6-хлор -2- (4-этокс.икарбонил-1-пиперазинил ) -3-нитропиридин. Получаемый продукт без очистки нагревают с этанольным аммиаком в откачанной колбе при 120 125°С дл того, чтобы получить б-ам но-2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-2-3-нитропиридин (температура плавлени 132-134°С), который обрабатывают ангидридом уксусной кислоты в уксусной кислоте, чтобы получить при этом 6-ацетиламино-2-(4-этоксикарбонил-1 пиперазинил ,) -3-нитропиридин (температура плавлени 168-169 С). Это соединение подв гают каталитическому гидрированию в присутствии 5% паллади углерода в уксусной кислоте, чтобы получить 3-амино-6-ацетиламино-2-(4-этоксцкарбонил-1-пиперазинйл )-пиридин. Полученное 3-амино-производное без дальнейшей очистки раствор ют в смеси этанола и 42% тетрафторборной кислоты и к этому раствору добавл ют раствор изрс1милнитрита в этаноле при температуре ниже .0°С при перемешивании . Двадцать минут спуст к раствору добавл ют эфир. Полученный в результате осадок собирают путем фильтровани и промывают смесью этанола и §фира, а затем хлороформом дл того, чтобы получить б-ацетиламино-2- (4-этоксйкарбонил-1-пиперазинил) -3-пиридиндиазонийтетрафторборат, температура плавлени 117-117, (разл.). Суспензию соли диазони в толуоле подвергают постепенному нагреву и выдерживают при температуре 120°С {температура бани) в течение 30 мин при перемешивании. После испарени растворител при пониженном давлении осадок высушивают над безвод- ным карбонатом кали . После испарени растворител кристаллический оса док рекристаллизуют из этилацетата дл того, чтобы получить б-ацетиламино-2- (4-эТоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-фтор-пиридин (температура плавлени 132-133°С1. 3-Фторпроизводное подверггиот гидролизу смесью 15% сол ной кислоты и метанола (1:2) , чтобы получить 6-амино-2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-3-фторпирИдин . Это соединение обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом при 130-140 0 дл того, чтобы получить Н 2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )3-фтор-б-пиридинил с1минометиленмалонат (температура плавлени 144145°С ), и продукт подвергают циклизации путем нагревани до дл того, чтобы получить этил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-б-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (температура плавлени 279-281°С), %: С 55,09; Н 5,39; Рассчитано, N 14,2B;F 4,84. . Найдено, %: С 55,09; Н 5,65; Ы 14,27; F 4,85. ИК-спектры (КВг): 1700,1620 см Пример 1. Получение соединени (l) и его кислых дополнительных солей. Этил-7-( 4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 , 8- нафтиридин- 3- карбоксилат суспензируют в диметилформамиде (10 мл),после чего к суспензии добавл ют карбонат кали (0,53 г). После этого смейь выдерживают при в течение 10 мин при перемешивании и добавл ют этилиодид (1,2 г) к полученному раствору.. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 60-70С. Реакционную смесь концентрируют до получени Сухого вещества при пониженном давлении ., после чего к осадку добавл ю воду. После экстрагировани хлорофо ма этот экстракт высушивают над без водным карбонатом кали . После удал ни хлороформа отгонкой полученный остаток рекристаллизуют из смеси ди хлсфметана и н-гексана дл того, чт Сйл получить 0,89 г этил-1-этил-6-фтор-1 ,4- дигидро-4-оксо-7-( 4-этокси карбонил-1-пипераэи ил)-1,8-нафтири дин-З-карб ксилат (температура плав лени ITl-lTS C). Рассчитано, %: С 57,13; Н 5,99; И 13,33; F 4,52. CioHipN OyF Найдено, %: С 57,02; Н 6,07; N 13,34; F 4,24. ИК-спектры (КВг): 1680, 1610 см Смесь этилового эфира {0,8 г), 10% гидрата, окиси натри Гбмл) и этанола (2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлалсдени рй раствора довод т до значени 7,0-7,5 с помощью 10% уксусной кислоты. Ооадок собирают путем фильтрации, промывают этаноло и рекрнсталлизуют из смеси диметилформам а и этанола дл того, чтобы получить 0,57 г 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-{1-пиперазинил )-1 ,8-нафтиридин-3-карбоновой кислот ( температура плавлени 220-224 с). Рассчитано, %: С 56,24; Н 5,35; N 17,48;F 5,93. 45« K403F Найдено, %: С 56,05; Н 5,27; N 17,63; F 5,93. ИК-спектры (КВг): 1710, 1635 см Полученную Таким образом карбоно вую кислоту (0,2 г) раствор ют в 5%-ном растворе срл нс кислоты, по ле чего раствор коицен- ируют до по лучени cyxotxs вещесхва при понижен ном давлении. Осадок рекристаллизуют из водаа, получа при этом хлорг драт карбоновой кислоты (0,21 г), температура плавлени выше . Рассчитано, %: G 50,50; Н 5,09; К 15,70; Ct 9,94; F 5,33. Cljj H.g % СЬ CtF Найдено, : С 50,34; Н 4,84; Л 15,81; Ct 9,97; F 5,16. ИК-спектры (КВг): 1725, 1635.см С другой стороны, свободную карбоновую кислоту (0,2 г) раствор ют в 7%-ном растворе метансульфокислоты при нагревании. После охлс1ждени осадок рекристаллизуют из.разбавленного метанола дл того, чтобы получить соль метансу ьфокислоты карбоновой кислоты (0,22 г), температура плавлени свыше . , Рассчитано, %J С 46,14; Н 5,08; Н 13,46; S 7,70; F 4,56. af6H2 %OjSF. . Найдено, %: С 46,23; Н 5,17; И 13,17; 3.7,74; F 4,50. . ИК-спектры (КВг): 1720, 1625 . Свободную карбоновую кислот у (1,0 г) нагревают, дл того, чтЪбы растворить ее в этаноле, затем к раствору добавл ют уксусную кислоту (1,0 мл). После того, как смесь охлад т , полученные кристаллы собирают и рекристаллизуют из этанола дл того, чтобы получить соль уксусной кислоты карбоновой кислоты (0,93 г), температура плавлени 228-229 С. Рассчитано, %: С 53,68; Н 5,57; N 14,73; F 4,99, Н21 fU Найдено, %: С 53,30; Н 5,73; N14,60; F 4,76. ИК-спектры (КВг): 1705; 1625 см. Пример 2. Получение соединени (II)(хлоргидрата). Соединени получают из этил-6-хлор-7- (4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-1,4-дигидро-4-оксо-1 ,8-нафтиридин- 3 карбоксилата по методике, описанной в примере 1. : Получают 6-хлор-1-этил-1,.ГИДР6-4-оксо-7- (1-пиперазинил)-I,8-нафти- ридин-3-карбоновой кислоты-хлоргидрат (температура плавлени свыше ). Рассчитано; %: С 48,27; Н 4,86- N 15,01;cf 19,00. С 5-Н 0%ОзС а Найдено, %: С 48,16; Н 5,13; N 14,84; С. 19.22. ИК-спектрыкв г) : 1710, 1600 см . Пример 3. Получение этиловог эфира соединени (I). Этил-б-фтор-1,4-диг11дро-4-оксо-7-С4-трифторацетил-1-пиперазинил )-1 ,8-нафтиридин-З-карбоксилат обрабатывают этилиодидом и карбонитом кали в диметилформамиде по той же методике, котора описана в примере 1, дл того, чтобы образовать ЭТИЛ-1-ЭТНЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-4оксо-7- ( 4-трифторацетил-1-пиперазинил ) -1,8-нафтиридин- 3-карбокоилат (температура плавлени 199-200 С). Рассчитано;- %; С 51,35; Н 4,54; N12,61 F 17,10. G,9l o%04F . Найдено, %: С 51,32; Н 4,56; Я 12,55; F 17,18. ИК-спектры (КВг): 1680, 1620 см. Этот продукт подвергают гидролизу путем обработки его водным растВОРОМ карбоната кали в смеси хлороформа и метаНола дл того, чтобы получить ЭТИЛ-1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидpo-4-oкco-7- ( 1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин- З-карбоксилат (температура плавлени 150-151с). Рассчитано, %: С 58,61; Н 6,08; И 16,08; F 5,45. - Найдено, %: С 58,52; Н 6,36; Н 15,94; F 5,44. . HK-crfeKXpH (КВг): 1710, 1680, 1610« см Пример 4, По методике примера 3 получают пропиловый эфир сое динени (I) и пропил-1-этил-б-фтор 1 , 4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7- (1-пиперазини 1,8-нафтиридин-З-карбоксилат (температура плавлени 133-135°С), Рассчитано, %: С 59,66; Н 6,40; N 15,46; F 5,24. 18 4 °3 Найдено, %: С 59,54; Н 6,50; N 15,43; F 5,54, ИК-спектры (КВг): 1720, 1670, 1620 CMl Получают также бутиловый эфир со динени (l) н-бутил-1-этил-б-фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил )-1,8-нафтиридинин-3 карбоксилат (температура плавлени 119-120 С). Рассчитано, %: С 60,62; Н 6,69; Н 14,88; F 5,05. . Найдено, %: С 60,56; Н 6,41; N 14,98; F 5,07. ИК-спектры (КВг): 1720, 1670, 1610 см Пример 5, Получение соединени (I). Смесь б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7- (1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин 3-карбоновой кислоты (2,92 г) и к боната кали (3,01 г) в диметилформ амиде (100 мл) нагревают при в течение 30 мин. К этой смеси доба л ют этилиодид (3,4 г). Полученную смесь нагревают до 90°С в течение 3 ч с перемешиванием и затем конце рируют до получени сухого веществ при пониженном давлении. К осадку добавл ют водный 10%-нь5й раствор гидрата окиси натри (30 мл). Смес вновь нагревают до в течение 15 мин, охлаждают до 5-10°С и затем довод т значение рН смеси до 7,58 ,0 с помощью 10% уксусной кислоты Осадок собирают путем фильтровани и рекристаллизуют из смеси диметил формамида и этанола дл того, чтобы получить 2,18 г 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-4-оксо-7- (1-пипераэинил)-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кисло ( температура плавлени 220-224с) . Рассчитано, %: С 56,24; Н 5,35; Ы 17,49; F 5,93. 5 Найдено, %: С 56,03; Н 5,39; и 17,28; F 5,96. ИК-спектры (КВг) 1710, 1635 см „Пример 6, Получение соеди нени (I) . Суспензию этил-7-(4-этоксикарбо нил-1-пиперазинил)6 фтор-1,4-дигидро-4-OKCO-l ,8 нафтиридин-3-карбоксилата (16,8 г) и гидрата окиси кали (2,42 г) в смеси воды (50 мл и метилэтилкетона (50 мл) нагреваю до 40-50с в течение 30 мин с пере мешиванием. К этой нагретой суспензии добавл ют прикапыванием диэтилсульфат (13,2 г) в течение промежутка времени, составл ющего 30 мин. После этого смесь нагревают до 2545 С в течение 30 мин при перемешивании , а затем добавл ют раствор бикарбоната кали (11,9 г) в воде (17 мл). Нагрев при той же самой температуре продолжают с перемешиванием еще в течение одного часа.Метилэтилкетон отгон ют при пониженном давлении и к осадку добавл ют воду (17 мл). После охлаждени собирают полученное в результате твердое вещество , проливают водой и рекристаллизуют , из смеси н-гексана и дихлорметана ,- получа при этом 18,0 г ЭТИЛ-1-ЭТИЛ-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-6-фтор-1,4-дигидро-4-ОКСО-1 ,8-нафтиридин-З-карбоксилата . Этот продукт гидролизуют посредством обработки его гидратом окиси натри точно таким же образом, как описано в примере 1, получа при этом 12,3 г 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-4-оксо- (1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (температура плавлени 220-224С/ . Рассчитано, %: С 56,24; Н 5,35; N 17,49; F 5,93. 4% Найдено, %: С 56,15; Н 5,29; N 17,68; F 5,93.. ИК-спектры (КВг): 1710, 1635 см . Пример 7. Получение соединени (I). Смесь этил-7-(4-эТоксикарбонил-1-пиперазинил )-6-фтop-l,4-диrидpo-4-oкco-l ,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,96 г), этил-д-толуолсульфоната (2,42 г) и бикарбоната кали (1,38 г) в 100 мл диметилформамида нагревают до 110-120°С в течение 2 ч при перемешивании . Смесь концентрируют при пониженном давлении, затем полученное твердое вещество собирают, промывайт водой и рекристаллизуют из. смеси н-гексана и дихлорэтана, получа при этом 1,5 г этил- 1-этил-7-( 4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-6-фтор-1,4-дигидро-4-oKCO-l ,8-нафтиридин-З-карбоксилата . Этот продукт обрабатывают гидратом окиси натри таким же образом, как это осуществл лось в примере 1, получа при этом 1,01 г 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-4-оксо-7 (1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты(температура плавлени 220-224с). Рассчитано, %: С 56,24; Н 5,35; N17,49; F 5,93. С Н К4 Оз F Найдено, %: С 56,06; Н 5,37 Н 17,63; F 5,98. ИК-спектры (КВг); 1710, 1635 см. Пример 8. Получение хлоргидрата соединени (I).Pharmaceutically applicable excipients are vasstviya, which do not react with the compounds according to the invention. Examples are water, gelatin, laktova, starch, cellulose (preferably microcrystalline cellulose), and karboksimotiltsellkshoz, metnltsellyuloz and sorbitol, .mahani stearate, talc, grow telyye oil, benzyl alcohol, smo ly, propylene glycol, polialkilenglikoil, metiloksalilmochevina and Dru g -the well-known substances in the pharmaceutical industry. Pharmaceutical compositions may be powders, granules, tablets, ointments, suppositories, creams, capsules, etc. They may be sterilized and / or contain adjuvants, such as preservatives, stabilizing or wetting agents. They may, in addition, contain other therapeutically valuable substances depending on the purpose of the drug. Standard Procedure 1 is a method for preparing the starting compound. Examples 1-9 illustrate methods for the preparation of compounds (I) and their salts. In the standard method C2j, a method is provided for producing one new compound that is not related to the invention. Examples A-G demonstrate the pharmacological activity of the compound (I) and their salts in comparison with the control compounds outside the scope of the invention. The compounds obtained in the example and standard procedures were characterized by elemental analysis, IR spectroscopy, NMR spectroscopy, mass spectrometry and thin layer chromatography. Standards Method 1. The preparation of the starting compound of formula e, k, o-5 JL 2,6-dichloro-3-nitropyridine was introduced in the reaction with N-ethoxycarbonylpiperidum in order to obtain 6-chloro -2- (4-ethoxycarbonyl-1- piperazinyl) -3-nitropyridine. The product obtained without purification is heated with ethanol ammonia in an evacuated flask at 120–125 ° C in order to obtain b-amno-2- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-3-nitropyridine (melting point 132-134 ° C), which is treated with acetic anhydride in acetic acid to obtain 6-acetylamino-2- (4-ethoxycarbonyl-1 piperazinyl) -3-nitropyridine (melting point 168-169 C). This compound is catalyzed by hydrogenation in the presence of 5% palladium carbon in acetic acid to give 3-amino-6-acetylamino-2- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) pyridine. Without further purification, the obtained 3-amino-derivative is dissolved in a mixture of ethanol and 42% tetrafluoroboric acid, and a solution of isp1 ml of nitrite in ethanol is added to this solution at a temperature below. Twenty minutes later, ether was added to the solution. The resulting precipitate is collected by filtration and washed with a mixture of ethanol and ether and then chloroform in order to obtain b-acetylamino-2- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) -3-pyridinediazonium tetrafluoroborate, melting point 117-117, ( different) The suspension of the diazonium salt in toluene is subjected to gradual heating and maintained at a temperature of 120 ° C (bath temperature) for 30 minutes with stirring. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the precipitate is dried over anhydrous potassium carbonate. After evaporation of the solvent, the crystalline residue is recrystallized from ethyl acetate in order to obtain b-acetylamino-2- (4-e-Toxycarbonyl-1-piperazinyl) -3-fluoro-pyridine (melting point 132-133 ° C. 1. 3-Fluoro derivative of the hydrolysis with a mixture 15% hydrochloric acid and methanol (1: 2) to obtain 6-amino-2- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) -3-fluoropyrIdine. This compound is treated with diethyl ethoxymethylenemalonate at 130-140 0 in order to obtain H 2- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) 3-fluoro-b-pyridinyl s1 minomethylenemalonate (melting point neither, 144145 ° C), and the product is subjected to cyclization by heating to obtain ethyl-7- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) -b-fluoro-1, 4-DIGIDRO-4-OXO-1,8- naphthyridine-3-carboxylate (melting point 279-281 ° C),%: C 55.09; H 5.39; Calculated, N 14.2B; F 4.84. Found: C: 55.09; H 5.65; Y 14.27; F 4.85. IR spectra (KBr): 1700.1620 cm Example 1. Preparation of compound (l) and its acidic additional salts. Ethyl 7- (4-ethoxycarbonyl-1- piperazinyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylate is suspended in dimethylformamide (10 ml), after which potassium carbonate is added to the suspension (0.53 g). After that, the mixture is kept under stirring for 10 minutes and ethyl iodide (1.2 g) is added to the solution obtained. The mixture is stirred for 2 hours at 60-70 ° C. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure, after which water is added to the residue. After extraction with chlorofom, this extract is dried over without aqueous potassium carbonate. After removal of chloroform by distillation, the resulting residue is recrystallized from a mixture of dichloro-methane and n-hexane in order for Sil to obtain 0.89 g of ethyl 1-ethyl 6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (4 ethoxy carbonyl-1-piperaoy and yl) -1,8-naphthyri din-3-carb xylate (melting point ITl-lTS C). Calculated,%: C 57.13; H 5.99; And 13.33; F 4.52. CioHipN OyF Found,%: C 57.02; H 6.07; N 13.34; F 4.24. IR spectra (KBr): 1680, 1610 cm A mixture of ethyl ether {0.8 g), 10% hydrate, sodium oxide Gbml) and ethanol (2 ml) is heated under reflux for 3 hours. After cooling the solution is adjusted to a value of 7.0-7.5 with 10% acetic acid. The oookad is collected by filtration, washed with ethanol and recirculated from a mixture of dimethyl forms and ethanol in order to obtain 0.57 g of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- {1-piperazinyl) - 1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids (melting point 220-224 s). Calculated,%: C 56.24; H 5.35; N 17.48; F 5.93. 45 "K403F Found;%: C 56.05; H 5.27; N 17.63; F 5.93. IR spectra (KBr): 1710, 1635 cm. The carboxylic acid thus obtained (0.2 g) was dissolved in a 5% solution of the compound with an acid, and the solution was quenched until the cyxotxs of the substance were obtained with a reduced pressure. The precipitate is recrystallized from water, thus obtaining chlorine chloride carboxylic acid (0.21 g), melting point above. Calculated,%: G 50.50; H 5.09; K 15.70; Ct 9.94; F 5.33. Cljj H.g% СЬ CtF Found: C 50.34; H 4.84; L 15.81; Ct 9.97; F 5.16. IR spectra (KBr): 1725, 1635. cm. On the other hand, the free carboxylic acid (0.2 g) is dissolved in a 7% solution of methanesulfonic acid when heated. After cooling the precipitate is recrystallized from diluted methanol in order to obtain the salt of methacid carboxylic acid (0.22 g), the melting point is over. Calculated% J C 46.14; H 5.08; H 13.46; S 7.70; F 4.56. af6H2% OjSF. . Found,%: C 46.23; H 5.17; And 13.17; 3.7.74; F 4.50. . IR spectra (KBr): 1720, 1625. The free carboxylic acid at (1.0 g) is heated in order to dissolve it in ethanol, then acetic acid (1.0 ml) is added to the solution. After the mixture is cooled, the resulting crystals are collected and recrystallized from ethanol in order to obtain the salt of acetic acid carboxylic acid (0.93 g), melting point 228-229 ° C. Calculated,%: C 53.68; H 5.57; N 14.73; F 4.99, H21 fU Found,%: C 53.30; H 5.73; N14,60; F 4.76. IR spectra (KBr): 1705; 1625 cm. Example 2. Preparation of compound (II) (hydrochloride). The compounds are obtained from ethyl 6-chloro-7- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3 carboxylate according to the procedure described in example 1.: 6 -chloro-1-ethyl-1, .HYDR6-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -I, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid-hydrochloride (melting point above). Calculated; %: C 48.27; H 4.86 - N 15.01; cf 19.00. С 5-Н 0% ОСС Found:%: 48.16; H 5.13; N 14.84; S. 19.22. IR spectra g): 1710, 1600 cm. Example 3. Preparation of the ethyl ester of compound (I). Ethyl b-fluoro-1,4-dig11dro-4-oxo-7-C4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -1, 8-naphthyridine-3-carboxylate is treated with ethyl iodide and potassium carbonate in dimethylformamide using the same procedure as described in Example 1, in order to form ETHYL-1-ETHNL-6-FTOR-1,4-dihydro-4oxo-7- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate (temperature melting 199-200 C). Calculated; -%; C, 51.35; H 4.54; N12.61 F 17.10. G, 9l o% 04F. Found,%: C, 51.32; H 4.56; I am 12.55; F 17.18. IR spectra (KBr): 1680, 1620 cm. This product is subjected to hydrolysis by treating it with an aqueous solution with potassium carbonate THOUGHT in a mixture of chloroform and methaNol in order to obtain the ethyl-1-ethyl-6-fluoror-1,4-dihydro-4 -Oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate (melting point 150-151 s). Calculated,%: C 58.61; H 6.08; And 16.08; F 5.45. - Found,%: C 58.52; H 6.36; H 15.94; F 5.44. . HK-crfeKXpH (KVg): 1710, 1680, 1610 "cm Example 4, According to the procedure of Example 3, soybean dinenea (I) propyl ester and propyl-1-ethyl-b-fluorine 1, 4-DIGIDRO-4-OXO-7 are obtained - (1-piperazini 1,8-naphthyridine-3-carboxylate (melting point 133-135 ° C), Calculated,%: C 59.66; H 6.40; N 15.46; F 5.24. 18 4 ° 3 Found: C 59.54; H 6.50; N 15.43; F 5.54; IR spectra (KBr): 1720, 1670, 1620 CMl Butyl ether from the dinene (l) n is also obtained. Butyl-1-ethyl-b-fluoro-1, 4-DIHYDRO-4-OXO-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridinine-3 carboxylate (melting point 119-120 C). Calculated:% 60.62; H 6.69; H 14.88; F 5.05. Found:% C: 60.56; H 6.41; N 14.98; F 5.07. IR spectra (KBr) : 1720, 1670, 1610 cm Example 5 Preparation of Compound (I). Mixture of b-Fluoro-1,4-DIHIDRO-4-OXO-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine 3-carboxylic acid (2, 92 g) and potassium bonate (3.01 g) in dimethyl form amide (100 ml) are heated at 30 minutes, ethyl iodide (3.4 g) is added to this mixture. Stirring for 3 hours and then close to dryness under reduced pressure. To the precipitate is added an aqueous 10% sodium hydroxide solution (30 ml). The mixture is heated again for 15 minutes, cooled to 5-10 ° C and then the mixture is adjusted to pH 7.58, 0 with 10% acetic acid. The precipitate is collected by filtration and recrystallized from a mixture of dimethyl formamide and ethanol to obtain 2.18 g of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperaenoyl) -1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid (melting point 220-224 s). Calculated,%: C 56.24; H 5.35; 17,4 17.49; F 5.93. 5 Found,%: C 56.03; H 5.39; and 17.28; F 5.96. IR spectra (KBr) 1710, 1635 cm. Example 6, Preparation of compound (I). A suspension of ethyl 7- (4-ethoxycarboxy-nyl-1-piperazinyl) 6 fluoro-1,4-dihydro-4-OKCO-l, 8 naphthyridine-3-carboxylate (16.8 g) and potassium hydroxide (2.42 d) in a mixture of water (50 ml and methyl ethyl ketone (50 ml), I heat up to 40-50 seconds for 30 minutes with stirring. To this heated suspension is added dropwise diethyl sulfate (13.2 g) for a period of 30 minutes The mixture is then heated to 2545 ° C for 30 minutes with stirring and then a solution of potassium bicarbonate (11.9 g) in water (17 ml) is added. Heating at the same temperature is continued with stirring for one more hour. Methyl ethyl ketone is distilled off under reduced pressure and water (17 ml) is added to the precipitate. After cooling, the resulting solid is collected, shed with water and recrystallized from a mixture of n-hexane and dichloromethane, thereby obtaining 18 , 0 g of ethyl-1-ethyl-7- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxy-1, 8-naphthyridine-3-carboxylate. This product is hydrolyzed by treatment its sodium oxide hydrate in exactly the same way as described in example 1, thus obtaining 12.3 g of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- (1-pipa Razinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (melting point 220-224 ° C). Calculated,%: C 56.24; H 5.35; N 17.49; F 5.93. 4% Found,%: C 56.15; H 5.29; N 17.68; F 5.93. IR spectra (KBr): 1710, 1635 cm. Example 7: Preparation of compound (I). A mixture of ethyl 7- (4-etoxycarbonyl-1-piperazinyl) -6-fluorop-1, 4-dihydro-4-oco-1, 8 naphthyridine-3-carboxylate (1.96 g), ethyl d-toluenesulfonate (2.42 g) and potassium bicarbonate (1.38 g) in 100 ml of dimethylformamide are heated to 110-120 ° C for 2 hours with stirring. The mixture is concentrated under reduced pressure, then the resulting solid is collected, washed with water and recrystallized from. mixtures of n-hexane and dichloroethane to obtain 1.5 g of ethyl -1-ethyl-7- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oKCO-1, 8- naphthyridine-3-carboxylate. This product is treated with sodium hydroxide in the same manner as in Example 1, yielding 1.01 g of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7 (1-piperazinyl) - 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (melting point 220-224 s). Calculated,%: C 56.24; H 5.35; N17.49; F 5.93. C H K4 Oz F Found,%: C 56.06; H 5.37 H 17.63; F 5.98. IR spectra (KBr); 1710, 1635 cm. Example 8. Preparation of the hydrochloride compound (I).

Смесь этил-7-(4-ацетил-1-пиперазинил )-6-фтор-1,4-диги ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксйлата (1,8 г), бикарбоната кали (1,0 г) и триэтил фосфата (4,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, затем разбавл ют водой до получени осадков, осадок собирают, нагревают с обратным холодильником в водном 20%-ном -растворе сол ной кислоты (10 мл) в течение 3,5 ч и затем добавл ют 10 мл воды и 20 мл этанола к полученной таким образом реакционной смеси. Полученное в результате твердое вещество собирают и раствор ют в 30 мл гор чей воды, после чего полученный раствор обрабатывшот 0,5 г древесного угл и отфильтровывают . К фильтрату добавл ют 13 мл концентрированной сол ной кислоты, полученную смесь охлаждают на лед но бане, получа при этом 1,48 г хлоргидрата 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-4-оксо-7- (1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты {температура плавлени свыше ).A mixture of ethyl 7- (4-acetyl-1-piperazinyl) -6-fluoro-1,4-di-ro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.8 g), potassium bicarbonate (1 , 0 g) and triethyl phosphate (4.5 ml) is heated under reflux for 30 minutes, then diluted with water to obtain precipitation, the precipitate is collected, heated under reflux in an aqueous 20% hydrochloric acid solution (10 ml) over 3.5 hours and then 10 ml of water and 20 ml of ethanol are added to the reaction mixture thus obtained. The resulting solid is collected and dissolved in 30 ml of hot water, after which the resulting solution is treated with 0.5 g of charcoal and filtered. 13 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the filtrate, and the mixture was cooled in an ice bath to obtain 1.48 g of 1-ethyl-6-FTOR-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1- piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid {melting point above).

Рассчитано, %: С 50,50; Н 5,09} N 15,70; CI 9,94; F 5,33.Calculated,%: C 50.50; H 5.09} N, 15.70; CI 9.94; F 5.33.

C 5H 9N403CIFC 5H 9N403CIF

Найдено, %: С 50,30; Н 5,13; Н 15,82; СТ 9,97; F 5,18. Found,%: C 50.30; H 5.13; H 15.82; CS 9.97; F 5.18.

ИК-спектры (КВг): 1725, 1635 см . IR spectra (KBr): 1725, 1635 cm.

Пример 9. Получение хлоргидрата соединени (I).Example 9: Preparation of the hydrochloride compound (I).

Смесь этил-7-(ацетил-1-пиперазинил )-б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-иафтиридин-3-карбоксилата (1,81 г) и триэтилфосфата (4,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, затем разбавл ют водой дл получени осадков. Осадок собирают , нагревают с обратным холодильн ком в водном 20%-ном растворе сол но кислоты (10 мл) в течение 3,5 ч и затем добавл ют в реакционную смесь 10 и 20 мл эт-анола. Полученное в результате твердое вещество собирают и раствор ют в 30 МП гор чей волвл, чего полученный раствор обраба тывают 0,5 г древесного угл и отфильтровывают , к фильтрату добавл ют 13 МП концентрированной сол ной кислоты и полученную смесь охлаждают в лед ной бане,получа при этом 1,02 г хлоргидрата 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-с ксо-7- ( 1-пиперазинил )-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кисло-пз (температура плавлени свыше ).A mixture of ethyl 7- (acetyl-1-piperazinyl) -b-fluoro-1,4-DIHIDRO-4-OXO-1,8-yaftiridine-3-carboxylate (1.81 g) and triethyl phosphate (4.5 ml) heated under reflux for 30 minutes, then diluted with water to obtain precipitation. The precipitate is collected, heated at reflux in an aqueous 20% hydrochloric acid solution (10 ml) for 3.5 hours and then 10 and 20 ml of ethanol are added to the reaction mixture. The resulting solid is collected and dissolved in 30 MP of hot volvl, the resulting solution is treated with 0.5 g of charcoal and filtered, 13 MP of concentrated hydrochloric acid is added to the filtrate and the mixture is cooled in an ice bath, obtaining while 1.02 g of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-c co-7- (1-piperazinyl) -1, 8-naphthyridine-3-carboxylic sour-pz hydrochloride (melting point ).

Рассчитано, %: С 50,50; Н 5,09; N 15,70; СТ 9,94; F 5,33.Calculated,%: C 50.50; H 5.09; N 15.70; CS 9.94; F 5.33.

Найдено, % С 50,48; Н 5,10; Н 17,64; CI 9,85; F 5,28. Found,% C 50.48; H 5.10; H 17.64; CI 9.85; F 5.28.

ИК-спектры СкВг): 1725,1635 .IR spectra ScVg): 1725.1635.

Стандартна метЪдика C2J дает методику получени соединени , не вход щего в изобретение, приготовление которого еще не было опубликовано , с тем, чтобы оценить фармакологическую активность новых 1,8-нафтиридиновых соединений.The standard C2J method provides a method for producing a compound that is not included in the invention, the preparation of which has not yet been published, in order to evaluate the pharmacological activity of the new 1,8-naphthyridine compounds.

Стандартна методика t2.The standard technique is t2.

Получение контрольного соединени формулыObtaining a control compound of the formula

СООНCun

К раствору/ содержащему 37%-ный формалин (12 мл) и муравьиную кислот ,( 18 мл), добавл ют 6,0 г 1-этил-6- т -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил )-1 8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, после чего смесь нагревают до 120-125 С в течение 4 ч при перемешивании- . Затем смесь концентрируют до получени сухого вещества при пониженном давлении, рН полученного остатка довод т до 8 путем добавлени 7%-ного водного раствора бикарбоната натри и экстрагируют хлороформом . Экстракт высушивают и отгон ют растворитель. Кристаллический остаток -рекристаллизую т из сгаеси дихлс метана и этанола дл того, чтобы получить 5,0 г 1-этил-5-фтор-1,4-дигидро-7- (4-метил-1-пиперазинил J-4-ОКСО-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновую кислоты (температура плавлени 22823РС ).To a solution / containing 37% formalin (12 ml) and formic acids, (18 ml), 6.0 g of 1-ethyl-6-t-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1 8-naphthyridine-3-carboxylic acid, after which the mixture is heated to 120-125 C for 4 hours with stirring. The mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure, the pH of the resulting residue is adjusted to 8 by addition of a 7% aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The extract is dried and the solvent is distilled off. The crystalline residue is recrystallized from methylene and ethanol dichles in order to obtain 5.0 g of 1-ethyl-5-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl J-4-OXO- 1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid (melting point 22823PC).

Рассчитано, %: С 57,47; Н 5,73; N-16,76; F 5,68.Calculated,%: C 57.47; H 5.73; N-16.76; F 5.68.

С бН 940зРWith bN 940ZR

Найдено, %: С 57,53; Н 5,74; N 16,76; F 5,64. Found,%: C 57.53; H 5.74; N 16.76; F 5.64.

ИК-спектры (КВг): 1710, 1630 см .IR spectra (KBr): 1710, 1630 cm.

Фармакологическа активность соединений (I) и их солей показана в примерах A-G в сравнении с известны1«1 антибактериальными агентами.The pharmacological activity of compounds (I) and their salts is shown in Examples A-G in comparison with the known 1 "1 antibacterial agents.

Соединени включают:Compounds include:

Соединение 1.Compound 1.

-Этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7- (1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбонова кислота -Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid

соонsoon

43тт- СгН543тт- СгН5

. Соединение 1 .. Compound 1.

1-ЭТИЛ-Б-ФТОР-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7- (1-пиперазинил)-1,8-нафтиридинметансульфонат Соединение 2. Гидрохлорид 6-ХЛОР-1-ЭТИЛ-1,4-ДИгидро 4-оксо-7- (1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты i U-3v ЛК Соединение А.10 1-ЭТИЛ-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил )-1 ,8-нафтиридин-З-карбонова кислота, называема также 6-незамещенным 1,8-нафтиридином FlT. Q ,с II rtnnij хпч/ TV-Lie-JL-M-J I Соединение В 1-Этил-б-фтср-1,4-дигидро-7 {4-метил-1-пиперазинил )-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбонова кислота, получено по стандартной методика Г2 -25 Соединение D. 1-Этил-б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7- (1-пиперазинил)-хинолин-3-карбонова кислота Г4 , , Соединение Е. 1-Этил-1,4-диГидро-7-метил-4-оксо-1 ,8-нафтиридин-3-карЗонова кислота, налидинова кислота Nalidixic acid 5. Соединение 8-ЭТИЛ-5,8-ДИГИДРО-5-ОКСО-2-{1-пиперазинил )-пиридо- 2, ЗД-пуримидин-б-карбонова кислота, пипемидова кис- . - - -- -- - --f пота Pipemidic acid L6J. Соединение G. Натриева соль е -{5-индинилокси )-бензилпенициллина КариндациллиН Carindacillin .7J-,1-ETHYL-B-FTOR-1,4-DIHIDRO-4-OXO-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine methanesulfonate Compound 2. 6-HLOR-1-ETHIL-1,4-DIhydro 4-hydrochloride oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid i U-3v LC Compound A.10 1-ETHIL-1,4-DIHYDRO-4-OXO-7- (1-piperazinyl) -1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid, also called 6-unsubstituted 1,8-naphthyridine FlT. Q, II rtnnij HPC / TV-Lie-JL-MJ I Compound B 1-Ethyl-b-ftsr-1,4-dihydro-7 {4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid, obtained according to the standard procedure G2 -25 Compound D. 1-Ethyl-b-fluoro-1,4-DIHIDRO-4-OXO-7- (1-piperazinyl) -quinoline-3-carboxylic acid G4 ,, Compound E. 1-Ethyl-1,4-diHydro-7-methyl-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carZonic acid, nalidinic acid Nalidixic acid 5. Compound 8-ETHYL-5,8-DIGIDRO -5-OXO-2- {1-piperazinyl) -pyrido-2, 3H-purimidine-b-carboxylic acid, pipemidic acid-. - - - - - --f Pipemidic acid L6J sweat. Compound G. The sodium salt of e - {5-indyloxy) -benzylpenicillin Carindacillus Carindacillin .7J-,

г 1g 1

Соединение С. б-Хлор-1-этил-1,4-дигидpo 4-oкco-7-{ 1-пиперазиниЛ)-хинолин-3-карбонова кислота ГЗ .Соединение Н.Compound C. b-Chloro-1-ethyl-1,4-dihydro 4-oco-7- {1-piperazinyl] quinoline-3-carboxylic acid GZ. Compound N.

D-oL-АминобеНзилпенициллин, ампициллин ampicillin (BJ.D-oL-Aminobebenzylpenicillin, ampicillin ampicillin (BJ.

Соединение j.Compound j.

7-о-о -Аминофенилаиетамидо, деэацетоксидефаллоспаринова кислота, сефалесин Cephalexin 57-oo-Aminophenylamine amide, deacetoxydephalosparic acid, cephalexin cephalexin 5

П.р Я м е р А. Минимальные ингибируювдие концентраций (мг/мм) in vitro приведены в табл. 1 (антибактериальна активность против 19 штаммов бактерий). .P. Ya mep A. Minimum inhibition concentrations (mg / mm) in vitro are given in Table. 1 (antibacterial activity against 19 strains of bacteria). .

Таблице 1 Бахтерви 1 ам-пвложи«елЫ1ые StBphyloooccae 0,76 0,78 3,13 aureus 209Р Staphylococcua 0,78 0,78 6,25 aureus 50774 Streptococcus 12,5 12,5 25 f&ecelis P-2473 Streptpcocous 12,5 12,5 12,5 pyogenes 65A Corynebacteriuffl 1,56 1,56 6,25 pyogenes C-21 Грам-отрица ельные Esoherichla coji 0,2 0,2 0,78 STHJ JC-2 Escherichie coli 0,1 0,i 0,39 P-5101 Escheriohia colt 0,2 0,2 0,39 P-140a S aljBonella 0,1 0,1 0,39 typhitourium S-9 T IIEIZITI 3IZI lIIfl актерии 25 1,560,780,39 100 22,S0,390,OSi,56 50 1,561,560,78 50 250,780,11,56 100 12,56,253,13 200 200SO1,56200 50 6,256,25 - 2000,20,0250,78 50 1,561,560,78 200 253,131,561,56 актерии: 6,25 0,390,390,1 12,5 1,566,2S6,2512,5 3,13 0,20,20,05 3,13 1,566,256,2512,5 6,25 0,390,20,1 - 1,5650200200 6,24 0,,20,20,05 3,13 1,560,780,396,25 Соеда ени 151029829 16 Продолжение табл. iTable 1 Bakhtervi 1 am plowed “Ea1e StBphyloooccae 0.76 0.78 3.13 aureus 209P Staphylococcua 0.78 0.78 6.25 aureus 50774 Streptococcus 12.5 12.5 25 f & ecelis P-2473 Streptpcocous 12, 5 12.5 12.5 pyogenes 65A Corynebacteriuffl 1.56 1.56 6.25 pyogenes C-21 Gram-negative Esoherichla coji 0.2 0.2 0.78 STHJ JC-2 Escherichie coli 0.1 0, i 0.39 P-5101 Escheriohia colt 0.2 0.2 0.39 P-140a S aljBonella 0.1 0.1 0.39 typhitourium S-9 T IIEIZITI 3IZI lIIfl actors 25 1,560,780.39 100 22, S0,390 , OSi, 56 50 1,561,560,78 50 250,780,11,56,100 12,56,253,13,200 200SO1,56200 50 6,256.25 - 2000,20,0250,78 50 1,561,560,78,200 253,131,561,56 acts: 6.25 0,390,390 , 1 12,5 1,566,2S6,2512,5 3,13 0,20,20,05 3,13 1,566,256,2512,5 6,25 0,390,20,1 - 1,5650200200 6,24 0,, 20, 20.05 3.13 1,560,780,396.25 Compound 151029829 16 Continued table. i

Shigelle . flexneri fc P-330 0,39 0,39 1.56 Klebeiclls рйеишоniae 130,2 0,2 1,56 Boterobacter cloaca P-2540 0,2 0,2 0,78 Pseudononfts aeruglnosa Tsucbijina0,39 0,39 0,25 PeeudomoQas aeruginosa 12 0,78 0,78 6,25 Serratia aeroeecees 1ГО 37360,39 0,39 l.,56 Proteus Dorgaaii Kone0,2 0,i 1,56 Proteue oirabflis p.23810,39 0,39 3,13 Shigelle. flexneri fc P-330 0,39 0,39 1.56 Klebeiclls area 130.2 0.2 1.56 Boterobacter cloaca P-2540 0.2 0.2 0.78 Pseudononfts aeruglnosa Tsucbijina0.39 0.39 0.25 PeeudomoQas aeruginosa 12 0.78 0.78 6.25 Serratia aeroeecees 1GO 37360.39 0.39 l., 56 Proteus Dorgaaii Kone0.2 0, i 1.56 Proteue oirabflis p.23810.39 0.39 3.13

Пр мвчанне. Данные покйзывшат мйв иаЯьМу гнг фукавгю кокцеатрашоо (НИК), попученкук «о методике 2.Pr mvchanne. Data pokizyvshat myv iaYaMNG fukavgyu koktseatrashoo (NIK), popuchenkuk "about method 2.

Из результатов, приведенных в - Экспериментальные услови , табл. 1, следует, что соединени №гши: мыши самцы (ddY) весом окоFrom the results given in - Experimental conditions, Table. 1, it follows that the compound No. fs: male mice (ddY) weighing an eye

1, 1 и 2, особенно соединени 1 ило 20 г.1, 1 and 2, especially compounds 1 and 20 g.

1, демонстрируют очень высокую анти- Инфекци : Staphylococeus aureus1, demonstrate very high anti-Infection: Staphylococeus aureus

бактериальную активность против грам-35I 50774 - внутривенна инфекци сbacterial activity against gram-35I 50774 - intravenous infection with

положительных и грам-отрицательных бак-дойой 5-10 LE, около 9x10 клетокpositive and gram-negative buck-doy 5-10 LE, about 9x10 cells

тер й,включа pseudomonas aerug inosa,а(мышв), бактериальной суспензии вtertiary, including pseudomonas aerug inosa, and (murine), bacterial suspension in

соединение А(6-незамещенный 1,8-наф-физиологическом растворе,Escheri сЫ аcompound A (6-unsubstituted 1,8-naph-physiological solution, Escheri sy

тиридан) уступает по антибактериаль-coli р-5101 - внутрибрк ыинна инфекци tiridan) inferior in antibacterial-coli p-5101 - intracellular infection

ной активности против грам-положитель- пс дозой 5-10 LDgjj, около 9x10 клетокactivity against gram-positive ps 5-10 LDgjj, about 9x10 cells

ных и грам-отрицательных бактерий, по(мышь)-, бактериальной суспензии вbacteria and gram-negative bacteria, by (mouse) -, bacterial suspension in

сравнению с соединени ми по изобрё-триптосоевом бульоне; Pseudomonascomparison with compounds according to inventive-tryptosoic broth; Pseudomonas

тению.aeruginosa 12 - внутрибркшинна инЙ р и м е р B{in--vivo, терапевти-фекци с дозой 50-100 Ы, околоtenyu.aeruginosa 12 - intrabranchine inI rI me R B {in-vivo, therapeutically with a dose of 50-100 N, about

ческа эффективность). Соединени 1,. клеток (лишь), бактериальнойefficiency). Compound 1 ,. cells (only), bacterial

1и 2 и этиловый эфир соединени (l} суспензии в триптосоевом бульоне1 and 2 and ethyl ester of the compound (l} suspension in tryptosoic broth

а также соединени от А до С каж-с 4% муцина.as well as compounds from A to C, each with 4% mucin.

дый растворили в деиопизированнойЛечение: препарат вводитс дважводе или суспензировали в 2%-номды - через 5 мин и 6 ч после зарайодном растворе CMC.. Каждый из раст-жеии .The solution was dissolved in deiopized treatment: the drug was injected twice or suspended in 2% doses after 5 minutes and 6 hours after a normal CMC solution. Each of the vein.

воров ввели орально щшaм, предвари- 50 Наблюдение: Staphylococeus aureusthieves were introduced orally to schA, prior to 50 Observation: Staphylococeus aureus

тельно зараженным тест-микробами при 50774 - 14 дней; Escherichia coiiindividually infected test microbes at 50774 - 14 days; Escherichia coii

описанных услови х.. Средн эффектив-р-5101 - 7 дней; Pseudomonas aerugiна доза (Efljo) представлена в табл.2.поза №12-7 дней.the conditions described. Average effective p-5101 - 7 days; Pseudomonas aerugin dose (Efljo) is presented in table 2. Pose number 12-7 days.

Таблица2 12,50,70 0,2 0,2 - 1,56 6,25 6,25 JOO . . 12,5 0,39 0,78 0,2 12,5 6,25 290-. 100 6,25 6,250,39 0,2 0,1 6,25 1,56 3,13 200 :200 s 25 1,56 3,13 0,39 200 12,S 6,25 200 200 25 3,13 3,13 0,7Я 200 25 50 200 200 . « 12,5 1,56 0,78 0,2 6,25 3,13 3,13 25 200 6,250,78 0,39 0,1 6,2S 3J13 0,78 100 200 25 1,56 0,39 0,2 - 3,13 0,78 3,13 12,5Table2 12.50.70 0.2 0.2 - 1.56 6.25 6.25 JOO. . 12.5 0.39 0.78 0.2 12.5 6.25 290-. 100 6.25 6.250.39 0.2 0.1 6.25 1.56 3.13 200: 200 s 25 1.56 3.13 0.39 200 12, S 6.25 200 200 25 3.13 3 , 13 0.7Ya 200 25 50 200 200. "12.5 1.56 0.78 0.2 6.25 3.13 3.13 25 200 6.250.78 0.39 0.1 6.2S 3J13 0.78 100 200 25 1.56 0.39 0 , 2 - 3.13 0.78 3.13 12.5

уat

Значение рассчитываетс в соответствии с методом Беррнс-Каербер Arch. Ехр. Path. Pharm.The value is calculated according to the Arch-Caberber Arch. Exp. Path. Pharm.

Рассчитано дл свободной карбоновой кислоты. Из результатов табл. 2 следует: 1. Соединени 1 и 1 демонстрирую активную терапевтическую эффективность при общей инфекции грам-положи тельными и грам-отрицательными бактери ми .. 2.Соединени 1 и 1 демонстрируют лучшую терапевтическую эффективность при общей инфекции грам-поло- жительными бактери ми, особенно Ps«udomonas aeruginosa, Чем соединени А и С, Е и F, которые представл ют собой промышленные синтетические антибактериальные вещества и соединени С и F, которые представл ют собой промышленные антибиотики 3.Соединени 1 и 1 Обладают большей терапевтической эффективностью , чем соединение D против грам положительных бактерий in vivo. Соединени 1 и I намного лучше, чем соединение D по терапевтической эффективности in vivo против грам-отр цательных бактерий, включа Pseudoтопаз aeruginosa, 4.Этиловый эфир соединени (l) удобен в качестве промежуточного пр дукта дл синтеза соединений 1 и 1 . Он также демонстрирует высокую анти бактериальную активность in vivo пр тив грам-положительных и грам-отриц тельных бактерий. Пример С (in vivo терапевтическа эффективность). Calculated for free carboxylic acid. From the results table. 2 follows: 1. Compounds 1 and 1 demonstrate active therapeutic efficacy in general infection with gram-positive and gram-negative bacteria. 2. Compounds 1 and 1 demonstrate better therapeutic efficacy in general infection with gram-positive bacteria, especially Ps "udomonas aeruginosa, than compounds A and C, E and F, which are industrial synthetic antibacterial substances and compounds C and F, which are industrial antibiotics 3. Compounds 1 and 1 have a greater therapeutic effect activity than Compound D versus Gram positive bacteria in vivo. Compounds 1 and I are much better than compound D in therapeutic efficacy in vivo against gram-negative bacteria, including Pseudotope aeruginosa, 4. Ethyl ester of compound (l) is convenient as an intermediate product for the synthesis of compounds 1 and 1. It also demonstrates high anti-bacterial activity in vivo against gram-positive and gram-negative bacteria. Example C (in vivo therapeutic efficacy)

Продолжение табл. 2 Терапевтическа эффективность соединений 1 и D была испытана на мышах против восход щей инфекции почек, вызываемой Pseudomonas aeruginosa 12 по следующей методике. У мышей самок (ddY) весом 22-30 г под внутривенным пентабарбиталовым наркозом (50 мг/кг) небольшим надлобковым надрезом вскрывали мочевой пузырь и вводили О,1 мл разбавленной в отношении 1:10000 культуры Pseudomonas aeruginosa № 12, выращенной за 20 ч, с помощью 0,25 мл шприца и 0,25 мм иглы. Мышей ограничивали в Питье от 1 дн до и на 1 день после инфицировани в течение трех дней после инфицировани они двс1жды в день обрабатывались препаратами.Дл вы влени бактерий на п тый день после заражени почки извлекали, готовили поперечные срезы, помещали в раствор агар Кинг ди инкубировали при 31 в течение ночи. При этом в поч ках не было обнаружено никаких бак- терий из восход щей инфекции почек. Значени ЕБ рассчитывались с помощью усредненных анализов, in vivo эффективность соединений при восхог д щей инфекции почек Pseudomonas ; aeruginosa № 12 на г-ьлиах. В табл, 3 представлены полученные результаты. Таблица Соединени | Способ введени ЕВ,мг Из результатов, приведенных в табл. 3, следует, что терапевтическ эффективность соединени 1 против восход щей инфекции почек, вызванно Pseudomonas aeruginosa, намного луч ше, чем у соединени D. П р и м е р D (остра toK-сичност Раствор, содержащий каждое из соеди нений от 1, f и 2 и соединени от В до J в различных концентраци х, п рорально вводили юлшам-самцам (ddY) в группы от 4 до 8 в каждую в дозе в 0,1 мл на. каждые 10 г веса мыши. Koличectвo погибших мышей рассчитывалось через 7 дней и в соответстви с методом Береус-Каербера рассчитывалось значение средней летальной д эы (LDj-jp, Полученные результаты представле ны в табл. 4. Таблица 4 LD, МГ/КГ Соединени Continued table. 2 The therapeutic efficacy of compounds 1 and D was tested in mice against an upcoming kidney infection caused by Pseudomonas aeruginosa 12 according to the following procedure. In female mice (ddY) weighing 22-30 g under intravenous pentobarbital anesthesia (50 mg / kg), a small bladder was opened with a small suprapubic incision and 0 ml diluted in a ratio of 1: 10,000 Pseudomonas aeruginosa No. 12 culture grown over 20 hours was injected. using a 0.25 ml syringe and a 0.25 mm needle. Mice were confined to Drink from 1 day before and on day 1 after infection for three days after infection, they were treated twice daily with drugs. To detect bacteria, on the fifth day after infection, the kidneys were removed, cross sections were prepared, placed in King Dee's agar solution incubated at 31 overnight. At the same time, no bacteria from an upcoming kidney infection were found in the kidneys. EB values were calculated using averaged analyzes; in vivo efficacy of the compounds during Pseudomonas kidney infection; aeruginosa number 12 on the city. Table 3 shows the results obtained. Connection Table | The method of administration of EB, mg From the results shown in table. 3, it follows that the therapeutic efficacy of Compound 1 against an upcoming infection of the kidney, caused by Pseudomonas aeruginosa, is much better than that of Compound D. EXAMPLE D (acute to K-identity) A solution containing each of the compounds from 1, f and 2 and compounds from B to J in various concentrations, were administered to Yulsham males (ddY) in groups from 4 to 8 each in a dose of 0.1 ml per 10 g of mouse weight. The dead mice were calculated after 7 days and in accordance with the Berez-Kaerber method, the average lethal dys rate was calculated (LDj-jp, dstavle us in Table. 4. Table 4 LD, mg / kg of compounds

Значени рассчитанные дл карбоновой кислоты Values calculated for carboxylic acid

Из результатов табл. 4 можно сделать следующие выводы:From the results table. 4 we can draw the following conclusions:

1.Соединени 1, 1 и 2 имеют очень низкую токсичность.1. Compounds 1, 1 and 2 have very low toxicity.

2.Соединение В, полученное введением метильной группы в положение 4 1-пиперазинильной группы соединени (1), демонстрирует одинаковую 2. Compound B, obtained by introducing the methyl group in position 4 of the 1-piperazinyl group of compound (1), shows the same

Уровень препарата в Drug level in

Соединени плазме, мг/мл,через врем после введени , . чPlasma compounds, mg / ml, after administration,. h

0,5| 1 Г 2 Г зУ 6 8 ю0.5 | 1 T 2 D ZU 6 8 y

5050

1 0,6 2,4 5,5 5,9 4,2 3,7 2,1 0.6 2.4 5.5 5.9 4.2 3.7 2,

Из результатов табл.5 можно сделать следующие выводы:From the results of table 5 we can draw the following conclusions:

1. Соединение (1) хорошо абсорбируетс организмом при пероральном введении, и уровень препарата в плазме сохран етс на высоком уровне в течение довольно долгого времени. В частности, соединение (i) демонстрирует более высокий уровень в плазме , чем значени МИК (см. табл.1) против большинства бактерий во врем от 1 до 10 ч после введени . Так или более высокую антибактериальную активность, чем соединени по изобретению , как показано в табл. 1 и 2, однако имеет очень высокую тосичность . Пример Е (подостра токсичность ) . Соединение 1 перорально вводили шести мышам-самкам (ICL-ICR), имеющим средний вес 20ч г, в количестве 2 г/кг за один раз в один из 14 дней. В течение испытательного периода производилось взвешивание каждой из мышей . На 15-й день было проведено гематологическое исследование. После гематологического исследовани мыши были умерщвлены и было проведено взвешивание каждого из органов а также гистопатологическое наблюдение. Отсюда были получены следукщие результаты. Не наблюдалась ненормальность в группе ьшшей, которой «вводили соединение (I), на основе веса тела и органов, гематологического исследовани и гистопатологического наблюдени по сравнению с контрольной группой мышей. Это демонстрирует высокую безопасность соединени (I). Пример F (уровень в плазме). Кобелю Вигл, вес щему 12 кг, перорально ввели капсулу, содержащую соединение (I) в дозе 25 мг/кг веса с 200 мл молока соответственно.Образцы крови брали из вены собаки через 0,5,1,2,3,6,8 и 10 ч после введени и центрифугированием каждого образца отдел ли плазму. Уровень препарата в крови определ ли тонкослойной пластинчатой хроматографией с использованием Escherichia coli Кр. в качестве индикатору. Полученные при этом результаты показаны в табл. 5. Таблица. 5 напр1|мер, уровень соединени () в плазме {5,9 мг/мл) в 8 раз превы шает значени МИК против Pseudomon aeruginosa № 12 и Staphylococcus №507704 и в 60 раз превышает знач ние МИК против :-scherichia coll Р-5101. 2. Соединение (I) демонстрирует довольно высокий уровень в плазме и таким образом высока антибактер альна активность препарата наблюд етс при низких дозах при лечении общей инфекции, вызываемой различными бактери ми. П р -и м е р с- (выделение с мочой ) . Мочевыделени собаки, использованные в примере F, собирали в теч ние 24 ч и соединение (l) в моче определ ли тем же методом, как в примере F. Полученные результаты приведены в табл. 6. Таблица Соединени Концентраци , Выдел мг/мл ние, Из результатов табл. б следует что: 1.Выделение соединени (l) С чой довольно хорошее и составл ет около 40% от количества препарата введенного перорально за 24 ч. 2.Уровень препарата (I) бОб мг/мл в моче превышает в 5 6QOO раз значени МИК (0,1-12,5 м различных бактерий, как показано в табл. 1. 3.Соответственно, соединение демонстрирует более высокую эффек ность при низких дозах при лечении инфекции мочевых путей, вызываемой различными бактери ми. Как следует из чгабл. 1-6, соединени по изобретению особенно соединени 1 и 1 , демонстрируют высо5сую терапевтическую эффективность при сильных заражени х грам-положи ельными и грам-отрицательными бак:гери ми и после перорального введени сохран ют высокий уровень в плазме и моче на прот жении значительно длительного времени. Более того, они низкотоксичны. Соответственно эти соединени эффективны при низких дозах при лечении инфекций мочевых путей и общейгинфекции, вызываемых различными бактери ми. Известные соединени А и с уступают в антибактериальной активности in vitro И in vivo против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий , как показано в табл. 1 и 2. Соединение с уступает соединени м 1 и 1 в терапевтической эффективности против восход щей инфекции почек, вызываемой Pseudomonas aeruginosa , Налидинова (Nalidixicacid) кислота (соединение Е) и Пипёмицинова (pipernidle) кислота (соединение F), которые представл ют собой промышленно доступные синтетические антибактериальные препараты, и кариндациллин (Carindacillin, соединение G), i 1пициллин (Ampicillin, соединение Н) и Сефалексин (Cephalexin, соединение Y), которые представл ют собой пpo ftИIшeннo доступные антибиотики , уступают соединени м 1 и 1 в терапевтическом эффекте (см.табл.2) in vivo против грам-положительных бактерий и, в частности, Pseudomonas aeruginoea. .1. Compound (1) is well absorbed by the body when administered orally, and the plasma level of the drug has remained high for quite some time. In particular, compound (i) shows a higher plasma level than the MIC values (see Table 1) against most bacteria at 1 to 10 hours after administration. So or higher antibacterial activity than the compounds according to the invention, as shown in table. 1 and 2, however, has a very high accuracy. Example E (subacute toxicity). Compound 1 was orally administered to six female mice (ICL-ICR), having an average weight of 20 hours g, in an amount of 2 g / kg at one time in 14 days. During the test period, each of the mice was weighed. On the 15th day a hematological examination was performed. After a hematological study, the mice were euthanized and weighting of each of the organs was carried out as well as histopathological observation. From here, the following results were obtained. An abnormality was not observed in the group of the group to which the compound (I) was administered based on the weight of the body and organs, hematological examination and histopathological observation in comparison with the control group of mice. This demonstrates the high safety of compound (I). Example F (plasma level). Male Wigl, weighing 12 kg, was orally administered a capsule containing compound (I) at a dose of 25 mg / kg of body weight with 200 ml of milk, respectively. Blood samples were taken from a dog's vein through 0,5,1,2,3,6,8 and 10 hours after administration and centrifuging each sample, plasma was separated. The level of the drug in the blood was determined by thin layer plate chromatography using Escherichia coli Kr. as an indicator. The results obtained with this are shown in Table. 5. Table. 5 for example, the level of compound () in plasma (5.9 mg / ml) is 8 times higher than the MIC versus Pseudomon aeruginosa No. 12 and Staphylococcus No. 507704 and 60 times higher than the MIC versus: -scherichia coll P- 5101. 2. Compound (I) shows a rather high plasma level and, thus, high antibacterial activity of the drug is observed at low doses in the treatment of general infection caused by various bacteria. PRI and me with - (urine). Dog urines used in Example F were collected for 24 hours and compound (l) in the urine was determined by the same method as in Example F. The results are shown in Table. 6. Table of Compound Concentration, Allocation mg / ml; From Table. b it follows that: 1. The isolation of the compound (l) C is quite good and makes up about 40% of the amount of the preparation administered orally in 24 hours. 2. The level of the preparation (I) bOB mg / ml in urine exceeds 5 6QOO times the MIC (0.1–12.5 m of various bacteria, as shown in Table 1. 3. Accordingly, the compound exhibits higher efficacy at low doses in the treatment of urinary tract infection caused by various bacteria. As follows from chgabl. 1- 6, the compounds of the invention, especially compounds 1 and 1, demonstrate a high therapeutic efficacy. With strong infections with gram-positive and gram-negative tanks: after the oral administration, the germs remain high in plasma and urine for a considerably long time. Moreover, they are low toxic. Accordingly, these compounds are effective at low doses at treatment of urinary tract infections and general infection caused by various bacteria. Known compounds A and c are inferior in antibacterial activity in vitro and in vivo against gram-positive and gram-negative bacteria, as shown in Table. 1 and 2. Compound with inferior compounds 1 and 1 in therapeutic efficacy against an upcoming infection of the kidneys caused by Pseudomonas aeruginosa, Nalidinic acid (Compound E) and Pipemicinov (pipernidle) Acid (Compound F), which are industrially available synthetic antibacterial drugs, and Carindacillin (Carindacillin, Compound G), i 1 picillin (Ampicillin, Compound H) and Cephalexin (Cephalexin, Compound Y), which are proprietary and very available antibiotics, are inferior to Compounds 1 and 1 in a therapeutic effect ( cm .tab.2) in vivo against gram-positive bacteria and, in particular, Pseudomonas aeruginoea. .

Claims

The method of obtaining 1 _× 8-naphthyridine derivative described by the general formula ~ T, in which X is a fluorine or chlorine atom;

R is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or their pharmaceutically acceptable ей moieties, characterized in (that the compound of the general formula τι

0 X 0 * ' n In which X and R have the specified reading;

The IL-hydrogen atom or a protective group is reacted with an ethylating reagent, which is selected from halide # 1X compounds of ethyl, diethyl sulfate, ethyl p-toluenesulfonate or triethyl phosphate, in an inert solvent at a temperature of 25 to 150 ° C, followed by removal of the protective groups when id. - a protective group, followed by isolation of the target product in free form or in the form of salts.