CS235545B2 - Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS235545B2 CS235545B2 CS835364A CS536483A CS235545B2 CS 235545 B2 CS235545 B2 CS 235545B2 CS 835364 A CS835364 A CS 835364A CS 536483 A CS536483 A CS 536483A CS 235545 B2 CS235545 B2 CS 235545B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethyl
- group
- compounds
- Prior art date
Links
- -1 1-ethyl Chemical group 0.000 title claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 135
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 17
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- NJZNBPFMCQKXPJ-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-yl-2h-1,8-naphthyridine Chemical class C1CNCCN1N1C2=NC=CC=C2C=CC1 NJZNBPFMCQKXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISYGFSQVAPKILP-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(C=CN(C2=NC1N1CCNCC1)C=C)=O Chemical class FC=1C=C2C(C=CN(C2=NC1N1CCNCC1)C=C)=O ISYGFSQVAPKILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 26
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 18
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 10
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010023424 Kidney infection Diseases 0.000 description 5
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 5
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 150000005058 1,8-naphthyridines Chemical class 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 3
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- 241000147000 Shigella flexneri 2a Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHOPSYZRNBBLV-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(C=C)C2=NC=1N1CCNCC1 VNHOPSYZRNBBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOHDTYQWAUQPW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC=C1N1CCNCC1 VWOHDTYQWAUQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYGUDUHZSJWYPM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-4,7-dioxo-8h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(O)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 XYGUDUHZSJWYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCONEOCTYUVTEG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FCONEOCTYUVTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWCIMZAHHYGUGQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1,8-naphthyridine Chemical class N1=CC=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C21 LWCIMZAHHYGUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBNRYICCESAGML-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-ethenyl-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(C=C)C2=NC=1N1CCNCC1 IBNRYICCESAGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOHXUNXBGQICNU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-ethyl-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(Cl)=C1N1CCNCC1 GOHXUNXBGQICNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDSIKIBLPIUKA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-ethyl-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(Cl)=C1N1CCNCC1 IKDSIKIBLPIUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYJAEQCLXAHFQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 LJYJAEQCLXAHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 description 1
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 description 1
- QFWPXOXWAUAYAB-XZVIDJSISA-M carindacillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFWPXOXWAUAYAB-XZVIDJSISA-M 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NDESOPVYUOKSCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-7-ethylsulfonyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=N1 NDESOPVYUOKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical compound CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových naftyridinových derivátů s vysokou antibakteriál· ní účinností obecného vzorce I
| O | |||
| Jí COOR2 | |||
| Γ~\ s | A? JI | xlJI | |
| HN N-^ | N | 7 | |
| R1 | |||
| kde | znamená | ||
| X | atom fluoru nebo chloru, | ||
| K1 | etylovou nebo vinylovou skupinu a | ||
| «2 | atom vodíku nebo alkylovou skupinu s | 1 ež | 6 atomy uhlíku |
a jejich netoxických, farmaceuticky vhodných Solí.
(I),
Soli naftyridinových sloučenin obecného vzorce se vyrábějí z naftyridinových sloučenin obecného vzorce I a kyselin nebo zásad. Kyselinami mohou být různé anorganické a organické kyseliny. Příklady vhodných(kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, laktobionová kyselina a metansulfonová kyselina. Zásadami mohou být jakékoliv anorganické nebo organické zásady, které jsou sdopné vytvářet soli s karboxylovou skupinou sloučeniny obecného vzorce I. Příklady vhodných zásad jsou hydroxidy kovů, jeko je hydroxid sodný nebo draselný, a uhličitany kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný.
Zvláště výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou hydrochloridy nebo metansulfonáty. ,,
Za určitých podmínek mohou naftyridinové soli obecného vzorce I vytvářet hydráty. Rovněž tyto hydráty jsou zahrnuty pod pojmem naftyridinové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Typické příklady nových sloučenin podle tohoto vynálezu s jejich strukturními vzorci jsou udány níže;
1-etyl-6-fluor-1,4-dlhydro-4-oxo-7-(1 -piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 1) vzorce
O F, :r?Y'
COOH a její netoxické farmaceuticky vhodné solí.
Btyl-1-etyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1 -piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylát
a jeho netocixké farmaceuticky vhodné soli.
6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-l-viny1-1 ,8-naftyridin-3-kBrboxylová kyselina (sloučenina 2) vzorce
O F .COOH
CH-CH2
a její netoxické farmaceuticky vhodné soli.
Etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-viny1-1,8-neftyridin-5-karboxylát (etylester sloučeniny 2) vzorce ^FrťrC00C2HS
CH-CH2 a jeho netoxické farmaceuticky vhodné soli.
ι 3 23?545 ó-chlor-1 -etyl-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piperazinyU-1 ,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 3) vzorce
HN N N N
C,H
2n5 a její netoxické farmaceuticky vhodné soli a
6-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-!-viny1-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 4) vzorce ' O
CK -- X „COOH
Á
HN_N N ch=ch2 a její netoxické farmaceuticky přijatelné soli.
Z naftyridinových sloučenin podle tohoto vynálezu je sloučenina 1 a její soli nejcennějším antibakteriálním činidlem. Jak je zde dále v tabulkách 1 a VI níže uvedeno, sloučenina 1 a její soli vykazují velmi vysoké antibakteriální účinnosti v testech in vitro i testech in vivo na grampozitivní a gramnegativní bakterie včetně Pseudomonas aeruginose. Jelikož jejich toxicita je extrémně nízká, jsou užitečné pro léčení pejen infekcí močového traktu, které jsou způsobovány různými grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, ale také při léčení systémových infekcí způsobených těmito bakteriemi.
Vedle sloučeniny 1 a jejich solí jsou cennými entibakteriálními činidly také sloučenina 2 a její soli. Nižší alkylestery sloučenin 1 a 2 mají dosti vysokou antibakteriální účinnosti in vivo. Tyto estery jsou užitečné nejen jako antibakteriální činidla, ale také jako meziprodukty při syntéze sloučenin 1 a 2.
US patent č. 4 017 622 popisuje piperazinové deriváty obecného vzoroe
a jejich soli, které jsou strukturálně podobné sloučeninám podle tohoto vynálezu. Ve shora uvedeném vzorci h’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s. 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, '
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo vinylovou skupinu a
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jak je jasně vidět ze shora uvedeného vzorce, 1,8-naftyridinové deriváty popsané v US patentu č. 4 017 622 nemají v poloze 6 neftyridinového jádře žádný substituent.
Výzkumy autorů tohoto vynálezu ukázaly, jak je udáno níže v tabulce I a II, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mejí mnohem lepší antibakteriální účinnost na gramne235545 gativní bakterie včetně Pseudomonas aeruginosa a také proti grempozitivním bakteriím než mají 1,8 naftyridinové deriváty objevené ve shora uvedeném US petentu.
Japonský patentový vykládací spis č. 83 590/77 (jehož souhrn je popsán v Central Patent Index publikovaném Derwent Publication Ltd., pod č. 60 389Y/34) popisuje 6-nitro-1 ,8-naftyridinové deriváty obecného vzorce
v němž
-N/R/R'/ je členem skupiny, která sestává ze skupiny aminové, substituované anilinové, alkylaminové, cykloalkylaminové, dialkylaminoalkyleminové, hydroxyalkylaminové, dialkylaminové, alkylalylaminové, alkylcykloalkylaminové, dihydroxyalkylaminové, pyrrolidonové, piperidinové, morfolinové a piperazinové, přičemž
Kj e Rg znamenají nižší alkylovou skupinu.
Japonská publikace však pouze uvádí, že tyto sloučeniny mají antitrlchomonální účinnost. Netýká se tedy antibakteriálních činidel, jichž se týká tento vynélez.
V souhrnu v Proceedings of the 98 th Annual Meeting of Pharmaceutical Society of
Japan, str. 233 (publikováni 1Ό. března 1978) se uvádí, že sloučeniny obecného vzorce
v němž
R, znamená etylovou skupinu nebo jí odpovídající skupinu.
R2 zněměná atom vodíku, a Rj znamenají skupinu typu elektron-akceptoru a
R^ znamená skupinu typu elektron-donoru, mají silnou účinnost.
V této publikaci se konstatuje, že u sloučenin shore uvedeného obecného vzorce, v němž Rj a R- znamenají atom chloru nebo fluoru a R^ znamená piperazinovou nebo substituovanou piperazinovou skulinu, byl studován vzájemný vztah mezi jejich strukturemi a účinnostmi a že u sloučenin obecného vzorce, ve kterém R1 zněměná etylovou skupinu,
I<2 znamená atom vodíku, R^ a R^ znamenají atom chloru nebo fluoru a R^ znamená piperazinovou skupinu, bylo nalezeno, že vykazují silnější antibakteriální účinnosti než kyselina nalidixová.
US patent č. 4 i 46 719, který odpovídá belgickému patentu 863 429, popisuje chinolinové deriváty následujícího vzorce (o té.to sloučenina se mluví jako o sloučenině D)
COOH
23554?
Japonský patentový vykládací spis 6. 65 887/78 (jehož souhrn je popsán v Der.
436 A/29/ popisuje chinolinový derivát vzorce (o této sloučenině se dále mluví jako o sloučenině C)
Výzkumy autorů tohoto vynálezu ukázaly, jak udávají dále tabulky II a III, že sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu mají mnohem lepší antibakteriální účinnosti proti gramnegativním bakteriím včetně Pseudomonas aeruginose než chinolinové deriváty, jako jsou sloučeniny C a D.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli sloučenina obecného vzorce II se vyrábějí tak, že se nechává reagovat
Y atom halogenu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyltioskupinu, etyltioskupinu, metylsulfinylovou skupinu, etylsulfinylovou skupinu, metylsulfonylovou skupinu, etylsulfonylovou skupinu, metylsulfonyloxyskupinu, etylsulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu,
R| karboxylovou skupinu, skupinu obecného vzorce
-COOR, nebo skupinu R^' přičemž R^' znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, amidinoskupinu nebo skupinu obecného vzorce
-C=NH
I
0-R
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R, a X mají u obecného vzorce I uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R,-N NH (III), kde znamená
Rj atom vodíku nebo chránící skupinu.
Výsledná sloučenina v poloze 3 se šubtituentem R^ ve významu skupiny R^' se podrobí hydrolýze. Z výsledné sloučeniny, ve které R-j znamená chránící skupinu, se teto chránicí skupina odštěpí. Popřípadě se získaná sloučenina převádí na netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.
Reakce v poloze 7 1,8-naftyridinového jádra se provádí zahříváním sloučeniny obecného vzorce II a III v rozpouštědle, popřípadě v zatavené reakční nádobě. Tato reakce se s výhodou provádí za přítomnosti zásady, které slouží jeko akceptor kyseliny. Takovou zásadou
23o545 č
je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, trietylamin, pyridin nebo pikolin. Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se obvykle používají ve stechiometrických množstvích. Sloučenina obecného vzorce II se může používat v nabtytku, aby sloužila jako akceptor kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce II se může používat ve formě hydrátu nebo ve formě ediční soli s kyselinou, jako například ve formě hydrochloridu. Výhodnou reakční teplotou Je teplota v rozmezí od 20 do 150 °C.
Rozpouštědla, která se používají v této reakci, vybírají podle vlastnosti použitých výchozích materiálů. Příklady rozpouštědel jsou alifatická alkoholy, jako je například etanol nebo propenol, aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen, halogenalkany, jako je například dichloreten nebo chloroform, etery,jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo difenyleter, acetonitril, dimetylsulfoxid, dimetylformamid a voda. Rozppuštědls se mohou používat bu5 samotná nebo ve vzájemných kombinacích.
Výsledné sloučenina v poloze 3 se substituentem R^ ve významu skupiny, R^' se dále podrobuje hydrolýze a vzniklá sloučenina obecného vzorce I, kde Rj zněměná chránící skupinujse podrobuje reekci, při které dochází k odStšpení chránící skupiny (například solvolýze nebo hydrogenolýze) za získání žádané sloučeniny.
Hydrolyžační reakce skupiny R^' se provádí uváděním do styku získané sloučeniny s vodou; obecně se tato reakce k urychlení provádí v přítomnosti katalyzátoru, například kyseliny nebo zásady. Jakožto příklady kyselin se uvádějí anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná kyselina a organické kyseliny, jako kyselina octová, trifluoroctové, mravenčí a toluensulfonová kyselina. Jakožto příklady zásad se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a kovů alkalických zemin, jako hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný a octan sočný.
Hydrolyžační reakce se také může provádět přímo zahříváním vzniklé sloučeniny v přítomnosti shora uvedené kyseliny a pak přidáním vody. Rozpouštědlem je zpravidla voda, avšak v závislosti na vlastnostech vzniklé sloučeniny se může spolu s vodou používat organické rozpouStšdlo, jako například etanol, dioxan, etylenglykoldimetyleter, benzen nfebo octová kyselina. Reakční teplota má být zpravidla 0 až 150 °C, s výhodou 30 až 100 °c.
V připadá, kdy Rj ve vzniklá sloučenině znamená chránící skupinu, se taková chránící skupina odstraňuje solvolýzou, včetně hydrolýzy nebo například hydrogenolýzou.
Chrániči skupina symbolu Rj je skupina, která se může odštěpit solvolýzou včetně hydrolýzy nebo hydrogenolýzy.
Jekožto zvláštní příklady chrániči skupiny symbolu R^, která se může odstranit solvolýzou, se uvádějí acylové skupiny, jako jsou například skupina formylová, acetylová, trifluoracetylové, benzyloxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, p-metoxybenzyloxykarbonylová, vinyloxykarbonylová, etoxykarbonylová a beta-(p-toluensulfonyl)etoxykarbonylová skupina, arylsulfenylové skupina, jako je například o-nitrofenylsulfenylová skupina, tri/nižší/alkylsilylové skupiny, jako je trimetylailylová skupina, metylové skupiny substituované fenylovou skupinou, jako je tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina nebo difenylfosflnylová skupina.
Specifickými příkldy skupiny symbolu Rj které se mohou odstranit hydrogenolýzou, jsou arylsulfonylové skupiny, jako je p-toluensulfonylová skupina, metylové skupiny substituované fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinou, jako je benzylové skupina, tritylová skupina nebo benzyloxymetylóvá skupina, acylové skupiny, jako je benzyloxy7 karbonylová skupina, p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, beta,beta,beta-trichloretoxykarbonylové skupina nebo beta-jodetoxykarbonylová skupina.
Jestliže symbol Rj znamená solvolyticky odštěpitelnou skupinu, provádí se odstranění takové chránící skupiny solvolýzou vzniklé sloučeniny včetně hydrolýzy vzniklé sloučeniny. Tato solvolytické reakce, zahrnující hydrolýzu, se provádí uváděním do styku vzniklé sloučeniny s rozpouětědlem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti katalyzátoru, jako je kyselina nebo zásada. Jakožto příklady anorganických kyselin se uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná kyselina jako příklady organických kyselin se uvádějí kyselina octová, trifluorootová, mravenčí a toluensulfonová kyselina.
Jako příklady zásad se uvádějí hydroxidy alkalických kovů a hydroxidy kovů alkalických zemin, jako jsou hydroxid sodný a hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako jsou uhličitan sodný a uhličitan draselný a octan sodný. Jako rozpouštědla se příkladně používá vody, avěak v závislosti na vlastnostech vznikající sloučeniny se může používat rozpouštědel, jako je tanol, dioxan, etylenglykoldimetyleter, benzen, octová kyselina nebo jejich směsi s vodou. Reakční teplota je zpravidla 0 až 150 °C, s výhodou 30 až 100 °C.
Jestliže je skupinou obecného vzorce R^ skupina odstranitelná redukcí, může se chránicí skupina odstraňovat hydrogendlýzou. Podmínky hydrogenolytické redukce se mají volit v závislosti na vlastnostech chránicí skupiny symbolu R^. Obecně se reakce provádí tímto způsobem:
Při hydrogenolytické redukci se vzniklá sloučenina zpracovává proudem vodíku v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru, jako je platina, paladium, Raneyův nikl nebo podobný kov. Katalytická hydrogenace se provádí při teplotě místnosti. Popřípadě se však může provádět při zvýšené teplotě až do 60 °C. Vhodnými rozpouštědly pro. tuto reakci jsou etylenglykol, dioxan, dimetylformamid, etanol a kyselina octová. Jestliže symbol R^ znamená benzylovou skupinu, tritylovou skupinu benzyloxykarbonylovou skupinu nebo p-toluensulfonylovou skupinu, což je skupina odštěpitelná kovovým sodíkem v kapalném amoniaku, provádí se odštěpení při teplotě -50 až -20 °C. Hydrogenolýza se také může provádět reekcí vzniklé sloučeniny s kovem, jako například se zinkem v kyselině octové nebo v alkoholu, například v metanolu.
Výchozí sloučenina obecného vzorce II se může qapříklad připravit podle tohoto reakčního schématu:
aminace vXXc,-
23554?
(sloučenina a2) kde zněměná
Bt etylovou skupinu a
A® aniont obsahující halogenový stom a
X o Ϊ mají shora uvedený význam.
Cyklizační reakce ve shora uvedeném reakčním sledu (to znamená převádění sloučeniny c, na sloučeninu d. se provádí zahříváním sloučeniny obecného vzorce c, přímo nebo ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je například difenyleter, difenyl, o-dichlorbenzen, difenyloxid nebo dibutylftalát nebo v jejich směsích. Vhodnou teplotou zahřívání je 140 až 260 °C. Cyklizaci je také možno provádět v přítomnosti konvenčních cyklizačních činidel, jako je například kyselina polyfosfořečná, nižší elkylpolyfosfáty, koncentrovaná kyselina sírová, fosforylchlorid nebo oxid fosforečný.
Jestliže se používá kyseliny polyfosforečné, nižších alkylpolyfosfátů nebo oxidu fosforečného, provádí se reakce obvykle v rozpouštědlech, jako je například benzen, dioxan nebo dlmetylformamid. Jestliže se používá kyseliny sírové, provádí se reakce v rozpouštědle, jako je například anhydrid kyseliny octové nebo kyselina, octová. Také cyklizační činidlo může sloužit jako rozpouštědlo, což závisí na jeho vlastnostech. Jestliže se používá cyklizačního činidle, provádí se reakce za poměrně nízkých teplot, například při teplotě 100 až 160 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, které se připraví způsobem podle vynálezu, se izolují a čistí obvyklými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce I se připravují ve volném stavu nebo ve formě solí podle zvolené výchozí látky a podle reakčních podmínek. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky vhodné netoxické soli zpracováním kyselinou nebo zásadou. Jakožto kyselin se může používat různých organických nebo anorganických kyselin, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kyselina laktobionová, kyselina šíavelová a kyselina metansulfonová.
Způsobem podle vynálezu připravené deriváty 1,8-naftyridinu, jak bude v příkladech podrobně doloženo, mají vynikající antibakteriální účinnost a nízkou toxicitu. Může se jich používat jakožto léčiv při léčení nebo při prevenci bakteriálních infekcí teplokrevných savců včetně lidí.
23554>
Dávkování sloučenin obecného vzoroe I nebo jejich solí při podávání lidem se upravuje podle věku, tělesné hmotnosti a podle stavu pacienta, podle způsobu podávání, počtu dávek a podle podobných faktorů. Pro dospělé je obvyklou dávkou dávka 0,1 až 7 g/den s výhodou je dávka 0,2 až 5 g/den.
Sloučenin obecného vzorce I se může používat jakožto léčiv, například ve formě farmaceutických přípravků, které tyto látky obsahují ve směsi s organickými nebo anorganickými farmaceuticky vhodnými pevnými nebo kapalnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro orální nebo místní (lokální) podávání.
Farmaceuticky vhodné pomocné látky jsou látky, které nereegují se sloučeninami obecného vzorce I. Jakožto příklady se uvádějí voda, želatina, laktóza, Škrob, celulóza ( s výhodou mikrokrystelické celulóza), karboxymetyleelulóza, metylcelulózo, soxbit, steorát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, benzylalkohol, gumy, propylenglykol, polyalkylenglykoly, metylparaben (p-hydroxysalicylan metylnatý) a jiné známé medicinální pomocné látky. Farmaceutickými přípravky mohou být práSky, granule, tablety, masti, čípky, krémy, kapsle a podobné formy. Mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat dalěí činidla, jako jsou chránící, stabilizační nebo smáčecí činidla. Dále mohou obsahovat jiné terapeuticky cenné sloučeniny podle medicinálního účelu.
Způsob přípravy nových sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a jejich farmokologická účinnost jsou objasněny v následujících příkladech praktického provedení.
Příprava 1 objasňuje způsob přípravy výchozí sloučeniny. Příklady 1 až 12 objasňují způsob přípravy sloučenin obecného vzorce X a jejich solí způsobem podle vynálezu. Příprava 2 objasňuje způsob výroby nové sloučeniny, která věak nespadá do rozsahu vynálezu.
Příklady A až G udávají farmakologické účinnosti sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, připravených způsobem podle vynálezu, ve srovnání se sloučeninami nespadajícími do rozsahu vynálezu, které se uvádějí jako sloučeniny kontrolní.
Sloučeniny, které byly připraveny podle následujících příkladů, byly identifikovány elementání enalýzou, hmotovou spektroskopií, infračervenou spektroskopií, nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a chromatografií na tenké vrstvě.
Příprava 1
Příprava výchozí látky vzorce
Směs 1-etyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1 ,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (3,25 g) a fosforylchloridu (30 ml) se vaří po dobu 5 minut pod zpětným chladičem. Nadbytek fosforylchloridu se odstraní oddestilováním. Ke zbytku se za míchání přidá 30 g směsi ledu a vody. Směs se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Vypadlá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se z acetonitrilu. Tak se získá 3,2 g 7-chlor-l-etyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-'naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 265 až 267 °C.
Přikladl
Způsob přípravy sloučeniny 1
K míchané směsi bezvodého piperazinu (7,96 g) a acetonitrilu (200 ml), která se udržuje na teplote 70 °C, se přidá horký roztok 7-chlor-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftytidin-3-karboxylové kyseliny (5,0 g) ve 200 ml acetonitrilu. Reakční teplota se udržuje na 70 °C po dobu jedné hodiny za míchání. Po oddestilováni acetonitrilu se k odparku přidá 150 ml vodné 3% kyseliny octové. Nerozpuštěný materiál se odfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku oddestiluje do sucha. K odparku se přidá 100 ml vody a 10 ml vodného 28% amoniaku. Smšs se zahřívá po dobu několika minut, potom se ochladí v ledové lázni. Vypadlá pevné látka se odsaje, promyje se vodou a překrystaluje se ze srnSei etanolu a chloroformu. Vyrobí se 5,4 g 1-ety1-6-fluoř-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplote tání 220 až 224 °C.
Příklad 2
Způsob přípravy etylesteru sloučeniny 1
Roztok etyl-1-etyl-7-etansulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylátu (1,0 g) a bezvodého piperazinu (0,6 g) v 60 ral acetonitrilu se vaří pod zpštným chladičem po dobu jedné hodiny. Smšs ae za sníženého tlaku odpaří k suchu. Odparek se překrystaluje z etylacetátu. Odsátá pevná látka se překrystaluje znova z etylecetátu; tak se připraví 0,63 g etyl-1-etyl-6-fluor-1,4-dihydroxy-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 150 až 151 °C.
P ř í‘k 1 a d 3 až 10
Stejným způsobem jako podle příkladu 1 se připraví tyto sloučeniny:
Ó f
”l
| Příklad | Sloučenina | X | R1 | A | Teplota tání (°C) |
| 3 | hydrochlorid sloučeniny 1 | F | -c2b5 | HC1 | nad 300 |
| 4 | metansulfonét sloučeniny 1 | F | -c2h3 | CH3SO3H | nad 300 (za rozkladu) - |
| 5 | acetát sloučeniny 1 | F | -C2H5 | CHjCOOH | 228 až 229 |
| 6 | sloučenina 2 | F | -ch=ch2 | 256 až 260 (za rozkladu) | |
| 7 | hydrochlorid sloučeniny 2 | F | -ch=ch2 | HC1 | 290 (za rozkladu) |
| 8 | raetanaulfonát sloučeniny 2 | F | -ch=ch2 | ch3so3h | 291 až 293 (ze rozkladu) . |
| 9 | hydrochlorid sloučeniny 3 | Cl | -c2h5 | HC1 | nad 300 |
| 10 | sloučenina 4 | Cl | -ch=ch2 | 272 až 274 |
Příklad 11 a 12
Stejným způsobem jako podle příkladu 2 se připraví tyto sloučeniny:
O
coon2
HN N r
| Příklad | Sloučenina | R1 | R2 | Teplota tání |
| 11 | propylester sloučeniny 1 | -c2h5 | -CH2CH2CH3 | 133 až 135 |
| 12 | butylester sloučeniny 1 | -C2H5 | -CH2(CH2)2CH3 | 119 až 120 |
Příprava 2
Popisuje se způsob přípravy sloučeniny, která nespadá pod obecný vzorec I a jejíž příprava dosud nebyla zveřejněna, pro vyhodnocení fermakologických účinnosti nových 1,8naftyridinových sloučenin, připravených způsobe podle vynálezu.
Do roztoku 37% formalinu (12 ml) a kyseliny mravenčí (18 ml) se přidá 6,0 g 1-ety1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny. Směs s.e udržuje po dobu 4 hodin na teplotě 120 ež 125 °C za míchání. Ze sníženého tlaku se směs odpaří do sucha. Hodnota pH odparku se upraví na 8 přidáním 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuěí a rozpouštědlo se oddestiluje. Krystalický odparek se překrystaluje ze směsi dichlórmetánu s etanolem.
Tak se získá 5,0 g 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 228 až 230 °C.
Farmakologické účinnosti sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, připravených podle vynálezu, jsou doloženy v příkladech A až G ve srovnání se známými antibakteriálními látkami. Zkouší se tyto sloučeniny:
Sloučenina 1
1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina
23>>4i
Sloučenin!.
i-etyl-ó-íluer-1,4-dihydrc-4-oxo~7-(1 -piperazinyl)-1 ,8-naftyridin-3-kerboxylové kyselina ve formě rcetensulřonátu
O
F^ K. COOH
CH.jSO.jH c2h5
Sloučenině. 2
6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-/1 -piperazinyD-1 -vinyl-1 ,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina
O f JI ,cooh í
HlTWN ch=ch2
Sloučenina 3
6-chlor-1-etyl-1,4-dihydro~4-oxo-7v(1-piperezinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina ve formě hydrochloridu
Sloučenina 4
6-chlor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-l-vinyl-1,8-naftyridin-3-karboxylová ky· selina
Sloučenina A
1-etyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1 ,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (nazývaná též v poloze 6 nesubstituovaný 1,8-naftyridin) (podle US patentu č. 4 017 622)
COOH c2h5
Sloučenina Β
-etyl-ó-fluor- i ,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperezinyl)-4-oxo-1 ,8-maftyridin-3-karboxylová kyselina
COOH (Sloučenina získaná způsobem popsaným v příprava 2).
Sloučenina C
6-chlor-1-etyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)chinolin-3-ktrboxylová kyselina O
Cl . X ,COOH
-r' íf
HPJ/ '
I c2h5 (Sloučenina je popsána v japonském vykládacím patentovém spise č. 6> 887/78).
Sloučenina D
-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)ehinolin-3-karboxylová kyselina
COOH (Sloučenina je popsána v belgickém patentu č.
Sloučenina E
863 429).
1-etyl-1,4-dihydro-7-metyl-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (kyselina nalidixová) (Sloučenina je popsána v US patentu č. 3 149 1C4).
Sloučenina F
8-etyl-p,8-dihydrO-o-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido 2,3-d pyrimidin-6-karboxylová kyselina (kyselina pipemidová) (Sloučenina, je popsána v US patentu č. 3 887 jj7).
Sloučenina G
Sodné sůl alfa-(o-inóanyloxykorbonyl)benzylpenicilinu/Carindacillin) (Sloučenina je popsána v US patentu č. 3 557 090),
Sloučenina H
D-alfa-aminobenzylpenicilin (ampicilin) (Sloučenina je popsána v US patentu č. 2 98> 648).
Sloučenina J
7-(D-elfe-eminofenylecetamido)desacetoxycefalosporanová kyselino/CephBlexin) (Sloučenina je popsána v US patentu č. 3 507 861).
Příklad A
V tabulce I jsou uvedeny minimální inhibiční koncentrace Qug/ml) in vitro.
Poznámka k tabulce: čísla v tabulce udávají minimální inhibiční koncentrace (T'IC) Qug/nl). Metoda: chemotherepy 22/6/, 1126 (1974).
Tabulka I
Antibakteriální účinnosti in vitro ne 19 kmenů bakterií
Bakterie Sloučenině
| 1 1 ' | 2 | 3 | 4 | ||
| grampozitivní bakterie | |||||
| Staphylococcus aureus 209P JC-1 | 0,78 | 0,78 | 1 ,56 | 3,13 | 3,13 |
| Staphylococcus aureus č. 50 774 | 0,78 | 0,78 | 3,13 | 6,25 | 6,25 |
| Streptococcus faecalis P-2473 | 12,5 | 12,5 | 25 | 25 | 12,5 |
| Streptococcus pyogenes 65A | 12,5 | ’2,5 | ’2,5 | ’2,5 | 6,25 |
| Corynebacterium pyogenes C—21 | 1 ,56 | 1 ,56 | 1 ,56 | 6,25 | 6,25 |
| gramnegativní bakterie | |||||
| Escherichia coli NIHJ JC-2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,78 | 0,2 |
| Escherichia coli P-5101 | 0,1 | o,’ | 0,05 | 0,39 | 0,1 |
| Escherichia coli P-140a | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,39 | o,’ |
| Salmonella typhimuriura S-9 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,39 | 0,2 |
| Salmonella enteritidis č. 1891 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,39 | 0,2 |
| Shigella flexneri 2e | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,78 | 0,2 |
| Shigella flexneri 4a P-330 | 0,39 | 0,39 | 0,2 | 1 ,56 | 0,2 |
| Klebsiella pneumoniae č. 13 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 1 ,56 | 0,39 |
| Enterobecter cloacae P-2?40 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,78 | 0,2 |
| Pseudomonas aeruginose Tsuchijima | 0,39 | 0,39 | 0,2 | 6,25 | 1 ,56 |
| Pseudomonas aeruginosa č. 12 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 6,25 | 1 ,56 |
| Serratia marcescens IFO 3736 | 0,39 | 0,39 | 0,2 | 1 ,56 | 0,78 |
| Próteus morganii Kono | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 1,56 | 0,2 |
| Próteus mirabilis P-2381 | 0,39 | 0,39 | 0,2 | 3,13 | 0,78 |
| A | B | C | D | E | |
| grempozitivní bakterie | |||||
| Staphylococcus eureus 209P JC-1 | 2? | 1 ,56 | 0,78 | 0,39 | 1 00 |
| Staphylococcus aureus č. 50 774 | 50 | 1 ,?6 | 1 ,56 | 0,78 | 50 |
| Streptococcus faecalis P-2473 | >100 | 12,? | 6,25 | 3,13 | >20C |
| Streptococcus pyogenes 65A | 50 | 6 ,25 | 6,2? | - | >2CC |
| Corynebacterium pyogenes C-21 | 50 | 1 , ?6 | 1 ,56 | 0,78 | >200 |
| gramnegativní bakterie | |||||
| Echerichia coli NIHJ JC-2 | 6,25 | 0,39 | C ,35 | 0,1 | 12,. |
| Escherichia coli P—5101 | 3,13 | 0,2 | 0,2 | 0, Gj | 3, |
| Escherichia coli P-140a | G, 25 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | - |
5
| Bakterie | Sloučenina | ||||
| A | D | c | Ώ | E | |
| Salmonella typhimurluir S-9 | 6,25 | 0,2 | 0,2 | 0,05 | 3,13 |
| Salmonella eneteritidis č. 139' | 1 ,56 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 3,13 |
| Shigella flexneri 2a | 6,25 | 0,39 | 0,39 | 0,1 | 6,25 |
| Shigella flexneri 4e P-330 | 12,5 | 0,78 | 0,2 | 0,2 | - |
| Klebsiella pneuraoniae č. 13 | 12,5 | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 12,5 |
| Enterobocter cloacae P-2540 | 6,25 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 6,25 |
| Pseudorsnas aeruginosa Tsuchijima | 25 | 1 ,56 | 3,13 | 0,39 | 200 |
| Pseudomonas eeruginosa č. 12 | 25 | 3,13 | 3,13 | 0,78 | 200 |
| Serrotia rasrceseens IFO 3736 | 12,5 | 1,56 | 0,78 | 0,2 | 6,25 |
| Próteus morganii Kono | 6,25 | 0,78 | 0,39 | 0,1 | 6,25 |
| Próteus mirabilis P-2381 | 25 | 1 ,56 | 0,39 | 0.2 | - |
| grampozitivní bakterie ' | F. | O | H | J | |
| Staphylococcus aureus 209P JC-1 | 12,5 | 0,39 | 0,05 | 1 ,56 | |
| Stophylococcus aureus č. 50774 | 25 | 0,78 | 0,1 | 1 ,56 | |
| Streptococcus faecalis P-2473 | 200 | 50 | 1 ,56 | 200 | |
| Streptococcus pyogenes 65 A | 200 | 0,2 | 0,025 | 0,78 | |
| Corynebacterium pyogenes G—21 | 25 | 3,13 | 1 ,56 | 1 ,56 | |
| gramnegativní bakterie | |||||
| Escherichia eoli NIHJ JC-2 | 1 ,56 | 6,25 | 6,25 | 12,5 | |
| Escherichie coli P-5101 | 1 ,56 | 6,25 | 6,25 | 12,5 | |
| Escherichia coli P-140a | 1,56 . | 50 | 200 | >200 | |
| Salmonella typhimurium S-9 | 1 ,56 | 0,78 | 0,39 | 6,25 | |
| Salmonella enteritidis č. 1891 | 1 ,56 | 0,78 | 0,2 | 3,13 | |
| Shigella flexneri 2a | 3,13 | ’2,5 | 3,13 | 12,5 | |
| Shigella flexneri 4a P-330 | 1 ,56 | 6,25 | 6,25 | 200 | |
| Klebsiella pneumoniae č. 13 | 6,25 | >200 | ioo | 6,25 | |
| Enterobacter cloacae P-2540 | 1,56 | 3,13 | >200 | >200 | |
| Pseudomonas aeruginosa Tsuchijima | 12,5 | 6,25 | >200 | >200 | |
| Pseudomonas aeruginosa č. 12 | 25 | 50 | >200 | >200 | |
| Serratia marcescens IFO 3730 | 3,13 | 3,13 | 25 | >200 | |
| Próteus morganii Kono | 3,13 | 0,78 | 100 | >200 | |
| Próteus mirabilis P-2381 | 3,13 | 0,78 | 3,13 | '2,5 |
Z výsledků, které jsou uvedeny v tabulce I, vyplývá:
1, Sloučeniny 1 až 4, zvláStě sloučeniny 1, 1 ' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, vykazují velmi vysoké antibakteriální účinnosti ne grampozitivní i na gramnegativní bakterie, včetně Pseudomonss eeruginosa.
2. Sloučenina A (v poloze ó nesubstituovaný 1,8-naftyridin) má mnohem hdrší antibskteriální účinnost proti grampozitivním a gremnegstivním bakteriím ve srovnání se sloučeninou obecného vzorce I, připravenou způsobem podle vynálezu.
235?4? 16
Příklad Β
Terapeutická účinnost in vivo
Sloučeniny 1 bž 4, etylester sloučeniny l a sloučeniny A ež J se rozpustí v deionizo vsné vodě nebo se suspendují v 0,2% vodném roztoku CMC. Roztoky se podávají orálně mySím, které jsou infikovány testovanými organismy, za podmínek níže popsaných. Získané střední účinné dávky (ED-θ) jsou udány v tabulce II.
Experimentální podmínky:
I,'yši: myší semci (ddY), o hmotnosti přibližně 20 g
Infekce: 1. Staphylococcus aureus č. 50 774. Intravenózní infekce dávkou 5 eí 10 IíD^q (přibližně 5.108 buněk/myš) bakteriální suspenze v solném roztoku.
2. Escherichia coli P-5101. Intraperitoneální infekce dávkou 5 až 10 Ιιϋ^θ (přibližně 9.10Ď buněk/myš) bakteriální suspenze v trypto-sojovém mediu se 4 % mucinu.
3. Pseudomonas aeruginosa č. 12. Intraperitoneální infekce dávkou 50 až 100 LDjq (přibližně 5.10^ buněk/myš) bakteriální suspenze v trypto-sojovém médiu se % mucinu.
lledikace: dvakrát, přibližně 5 minut po infekci a 6 hodin po infekci
Pozorování:
Stephylococcus aureus č. 50 774 po 14 dnech Escherichia coli P-5101 po 7 dnech
Pseudomonas aeruginosa č. 12 po 7 dnech
Poznámka k následující tabulce: Čísla v tabulce udávají ED^0 (mg/kg) « Hodnoty ED^q byly vypočteny metodou Behrens-Kaerber Arch. Exp. Path. Pharm. 162. 480 (193D po = orální podání vypočteno pro volnou karboxylovou kyselinu
Tabulka II
Účinnost in vivo na systémovou infekci u myší
Sloučenina Bakterie
| Staphylococcus aureus č. 50 774 | Escherichie coli P-5101 podání po | Pseudomonas seruginosa č. 12 po | ||
| P° | ||||
| « | 1 1 ' | o o + | 1 ,8. 1 ,8+ | 9,0 9,0* |
| 2 | 33,4 | 1 ,3 | 2,4 | |
| 3 | asi 90+ | ó, 5+ | 58, b + | |
| * | 4 | asi 100 | 4,8 | 18,5 |
| etylester 1 | asi 20 | - | 21 ,0 | |
| A | >100 | - | >200 | |
| B | 4,8 | ’ ,2 | 10,6 | |
| C | asi 100 | asi 1 5 | >100 | |
| D | 21 ,9 | 4,7 | 1 15,5 | |
| E | >800 | 29,2 | . >200 | |
| F | 215 | 21 ,2 | 99,5 | |
| G | 10 až 40 | 100 | 201 ,6 | |
| H | 2,2 | 43,5 | •400 | |
| J | 12,1 | 22,6 | :-400 |
Z výsledků uvedených v tabulce II vyplývá:
1. Sloučeniny 1 a 1 připravené způsobem podle vynálezu, vykazují silné terapeutické účinnosti na systémové infekce grampozitivními i gramnegativními bakteriemi.
2. Terapeutické účinnosti sloučeniny 2, připravené způsobem podle vynálezu, na infekce grampozitivními bakteriemi je menší než u sloučeniny 1 a 1'. Její terapeutická účinnost na infekce gramnegativními bakteriemi je však lepší. Sloučenina 2 podle vynálezu je tedy zvláště užitečná pro léčení systémových infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa.
3. Sloučeniny 1, i' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, mejí lepší terapeutické účinnosti na systémové irířekce gramnegativními bakteriemi, zvláště Pseudomonas aeruginosa, než sloučeniny A a G, a E a F, které jsou obchodně dostupnými syntetickými antibakteriálními činidly, a sloučeniny G, H a J, které jsou obchodně dostupnými antibiotiky.
4. Sloučeniny 1 a 1', připravené způsoben podle vynálezu, jsou zřetelně lepší, pokud jde o terapeutickou účinnost in vivo na grampozitivní bakterie než sloučenina I. Sloučeniny 1, 1 ' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, mojí zřetelně lepší terapeutickou účinnost in vivo na gramnegativní bakterie včetně Pseudomonas aeruginosa ve srovnání se sloučeninou 3.
5. Etylester sloučeniny 1, připravený způsobem podle vynálezu, je užitečným meziproduktem pro syntézu sloučenin 1 a 1'. Má také lepší antibakteriální účinnost in vivo na grampozitivní i gramnegativní bakterie.
Příklad C
Terapeutická účinnost in vivo
Sloučeniny 1 a 2 a sloučeniny D byly testovány tímto způsoben se zřetelem na terapeutickou účinnost u vzestupné infekce ledvin, způsobené Pseudomonas aeruginosa č. 12 u myší. V tabulce III jsou získané výsledky (ΕΟ^θ: mg/kg).
Experimentální metoda:
Samičí myši (ddY-S), které mají hmotnost 22 až 30 g, se anestetizují intravenózní injekcí pentobarbitalu sodného dávkou 50 mg/kg. Malým, nadpupečním řezem se infikuje močový měchýř 0,1 ml (zředění 1:10 000) Pseudomonas aeruginosa č. 12, který se kultivuje 20 hodin v trypto-sojovém médiu, pomocí 0,25 ml injekce s 0,25 mm jehlou. Myším se zabrání v přístupu k pitné vodě v době od jednoho dne před infekcí do jednoho dne po infekci.
Myši se léčí dvakrát denně po dobu tří dnů počínaje dnem infekce. Pátého dne po infekci se ledviny odeberou, aby se mohla zjistit přítomnost bakterií, přičemž se rozříznou a vloží se na King A agar, kde se inkubují přes noc při teplotě 37 °C, Jestliže se nenaleznou žádné bakterie, je to považováno za ochranu před vzestupnou infekcí ledvin. Hodnoty ED^q se vypočtou probatorní (zjišlovací) analýzou.
Tabulka III
Účinnost in vivo na vzestupnou infekci ledvin způsobenou Pseudomonas aeruginosa č. 12 u myší
| Sloučenina | Podání | ED5o (mg/kg) |
| 1 | P° | 2,4 |
| 2 | P° | 0,56 |
| D | P° | 16,1 |
Z výsledků uvedených v tabulce III, vyplývá, že terapeutická účinnost sloučenin 1 ε 2, připravených způsobem podle vynálezu, na vzestupnou infekci ledvin způsobenou Pseudomonas aeruginosa je zřetelně lepší než u sloučeniny D.
Příklad D
Akutní toxicita
Roztok, který obsahuje sloučeninu 1 až 4 a B až J v různých koncentracích, se podává orálně myším samcům (ddY) (4 až 8 v každé skupině) v dávce 0,1 ml na 10 g tělesné hmot.
Po 7 dnech se spočte počet mrtvých myší. Hodnota střední letální dávky (ΕΟ^θ, mg/kg) se počítá podle metody Behrens-Kaerber. Výsledky jsou udány v tabulce IV.
Tabulko IV
Akutní toxicita u myší
Sloučeniny
If50 (mg/kg)
B C D E F G H J větší než 4 000 větší než 4 000+ větší než 4 000 větSí než 2 000+ větší než 2 000
210 větSí než 2 000 větší než 2 000
516 včtSÍ než 5 000 včtSÍ než 4 000 větší než 5 000
000 vypočteno pro kerboxylovou kyselinu
Z výsledků uvedených v tabulce IV vyplývá:
1. Sloučeniny 1 až 4, připravené způsobem podle vynálezu, mají mimořádně nízkou toxicitu.
2. Sloučenina B, která je odvozena od sloučeniny 1, připravené způsobem podle vynálezu tak,že se zavede metylová skupina do polohy 4 1-piperazinové skupiny sloučeniny 1, má ekvivalentní nebo vyšší antibakteriální účinnost než sloučeniny podle tohoto vynálezu, jak ukazují tabulky I a II, ale má mimořádně vysokou toxicitu.
Příklad E
Subakutní toxicita
Sloučenina 1 se orálně podává šesti myším samicím (kmene JCL-LCR), které mají střední tělesnou hmotnost 20 g, v dávce 2 g/kg jednou denně po dobu 14 dnů. Během testovaného období se zjišluje tělesná hmotnost každé z myší. Patnáctý den se myši hematologicky zkoumají. Potom se myši usmrtí, zjistí se hmotnost jejich orgánů a orgány se histologicky zkoumají. Zjištěny následující skutečnosti:
U skupiny, které byla podána sloučenina 1 připravená způsobem podle vynálezu, nebyly nalezeny žádné abnormality, pokud jde o tělesnou hmotnost, hematologické zkoumání a histopatologické pozorování, se zřetelem na kontrolní skupinu. To dokládá vysokou bezpečnost sloučeniny 1.
Příklad F
Hladina v plasmě
Dvěma dospělým psům (Beagle), kteří mají hmotnost vždy 12 kg, se orálně podá tobolka, která obsahuje sloučeninu ’, popřípadě sloučeninu 2 v množství 25 mg/kg spolu se 200 ml mléka. Vzorky krve se odebírají žilou -od obou psů po 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 a 10 hodinách po podání. Vzorky se jednotlivě odstředí, aby se oddělila plasma.
Hladina drogy se stanoví na deskách s tenkou vrstvou za použití Escherichia coli Kp jako indikačního organismu. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
Hladině v plasmě
Sloučenina
| 1 | 0,5 0,6 | 1 2,4 | 2 5,5 |
| 2 | nd | nd | 1,5 |
| Doba po podání (h) | 8 | 10 | |
| 3 | 6 | ||
| 5,9 | 4,2 | 3,7 | 2,4 |
| 2,8 | 5,5 | 5,2 | 4,4 |
Poznámka: Čísle v tabulce V udávají hladinu v plasmě (v jig/ml) nd nestanovitelné
Z výsledků v tabulce V vyplývá:
1. Sloučeniny 1 a 2 připravené způsobem podle vynálezu se v těle dobře absorbují při orálním podávání. Hladina těchto sloučenin v plasmě se udržuje na vysoké hodnotě po poměrně dlouhou dobu.
Sloučenina 1 vykazuje vyšěí hladinu v plasmě, než jsou hodnoty MIC (viz tabulka I) u větěina bakterií v období od 1 do 10 hodin po podání. Sloučenina 2 vykazuje stejnou hodnotu v plasmé v období od nejméně dvou hodin do dokonce více než 10 hodin po podání. Například hladina v plasmě (5,9^Ug/ml) sloučeniny 1 je esi osmkrát vyěěí než MIC hodnoty na Pseudomonas aeruginosa S. 12 a Stephylococcus Aureus č. 50 774 a přibližně Šestkrát vyšěí než MIC hodnoty na Escherichia coli P-5101.
2. Sloučeniny 1 a 2 připravené způsobem podle vynálezu mají tak vysokou hladinu v plasmě a takové antibakteriální účinnosti, že při nízkém dávkování dávají nejlepší výsledky při léčení systémových Infekcí způsobených různými bakteriemi.
Příklad G
Vylučování močí (urinální sekrece)
Moč vylučovaná psy podle příkladu 5 se shromažňuje po dobu 24 hodin. Sloučeniny 1 a 2 ve shromážděné moči byly zkoušeny stejnou metodou, jako podle příkladu F. Výsledky jsou uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI
Vylučování močí
Sloučenina
Koncentrace ^ug/ml)
Regenerace (%)
606
326
40,7
29,4
Z výsledků v tebulce VI vyplývá:
. Vylučování sloučenin 1 a 2 připravených způsobem podle vynálezu moči je poměrně dobré. Asi 30 až 40 % orálnč podaných sloučenin se vyloučí v moči do 24 hodin po podání.
2. Hladina sloučenin 1 a 2 v moči (326 až 606 ^ug/ml) je přibližně třináctkrát až
OOOkrát vyšěí než hodnoty MIC (0,1 až 25 ,ug/ml) na různé bakterie, které jsou uvedeny v tabulce I.
3. Sloučeniny 1 a 2, připravené způsobem podle vynálezu, vykazují nejlepSí účinky při nízkých dávkách při léčení infekcí močových cest, způsobených různými bakteriemi.
Jak je ukázáno v tabulkách I až VI sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu, » zvláště sloučeniny 1,1,2 vykazují nejlepSí terapeutické účinky na experimentální infekce grempozitivními a gremnegativními bakteriemi. Při orálním podávání tyto sloučeniny udržují vysokou hladinu v plasmě a v moči po dostatečně dlouhou dobu. Navíc mají
V nízkou toxicitu. Tyto sloučeniny jsou tedy účinné v nízkých dávkách při léčení infekcí močových cest a systémových infekcí, které jsou způsobovány různými bakteriemi.
Naproti tomu známé sloučeniny A a C mají, zřetelně horší účinky antibakteriální in vitro a také in vivo na grampozitivní a i na gramnegativní bakterie, jak ukazují tabulky I a II.
Sloučenina D je zřetelně horši než sloučeniny 1, 1 ' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, v terapeutických účincích (viz tabulku III) při vzestupné infekci ledvin způsobené Pseudomonas aeruginosa.
Nalidixová kyselina (sloučenina E) a pipemidová kyselina (sloučenina F), což jsou obchodně dostupná syntetická antibakteriální činidla, a Carindacillin (sloučenina G), ampicilin (sloučenina H) a cephalexin (sloučenina J), což jsou obchodně dostupná antibiotika, jsou zřetelně horší než sloučeniny 1 , 1 ' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, v terapeutických účincích (viz tabulku II) in vivo na grampozitivní bakterie, zvláště na Pseudomonas aeruginosa. ·
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy derivátů t-etyl- nebo -piperazinyl)-1,8-naftyridinu obecného vzorce vinyl-b-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1 I (I),X atom fluoru nebo atom chloru,R, etylovou nebo vinylovou skupinu aR2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jeho netoxických, farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, sloučenina obecného vzorce II že se nechá reagovat kde znamenáOI (Π)Y atom halogenu, metoxyskuplnu, etoxyskupinu, metyltioskupinu, etyltloakupinu, metylsulfinylovou skupinu, etylsulfinylovou skupinu, metylsulfonylovou skupinu, etylsulfonylovou skupinu, metylsulfonyloxyskuplnu, etylsulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskuplnu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu,R^ karboxylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -COOR, nebo skupinu R^, kde R^ znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, amidinoskupinu nebo skupinu obecného vzorce-C «· NHI » ♦ 0 - RR znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aRj a X mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IIIS~\Rj-N NH kde znamenáRj atom vodíku nebo chránicí skupinu, a reakční produkt se hydrolýzuje v případě, kdy R^ znamená skupinu R^ nebo se odstraňuje chránicí skupina z reakčního produktu, ve kterém Rj znamená chránicí skupinu a popřípadě se reakční produkt převádí na svoji netoxickou, farmaceuticky vhodnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1 pro příprevu 1-etyl- nebo,vinyl-6-halogen-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridinových derivátů obecného vzorce I, kde X, Rj a Rg mají význam uvedený v bodě 1 nebo jeho netoxických, farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde Rj, Σ e Y mají význam uvedený v bodu 1 a R^ znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce-COOR, kde R má význam uvedený v bodě 1 ,‘se sloučeninou obecného vzorce III, kde Rj má význam uvedený v bodě 1 a pak se odstraní chránicí skupina z reakčního produktu v případě, kdy Rj znamená chránicí skupinu a popřípadě se reekční produkt převádí na svoji netoxickou, farmaceuticky vhodnou sůl.
- 3. Způsob podle bodu t pro přípravu I-etyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl-1,8-naftyridinových derivátů obecného vzorce I, kde X znamená atom fluoru, R, etylovou skupinu a R-2 má význam uvedený v bodu 1 nebo jeho netoxických, farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde Y má v bodu 1 uvedeiV význam, X znamená atom fluoru, Rj etylovou skupinu a R^ karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce-COOR kde R má v bodu 1 uvedený význem, se sloučeninou obecného vzorce III, kde Rj mé v bodu 1 uvedený význem, e pak se odstraní chránící skupina z reakčního produktu v případě, kdy Rj znamená chránící skupinu a popřípadě se reakční produkt převádí na svoji netoxickou, farmaceuticky vhodnou sůl.
- 4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1-vinyl-1,8-naftyridinových derivátů obecného vzorce I, kde X znamená atom fluoru,R1 vinylovou skupinu a Rg v bodu 1 uvedený význam, nebo jeho netoxických, farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reegovat sloučenina obecného vzorce II, kde Y má v bodu 1 uvedený význam, X znamená atom fluoru, Rj znamená vinylovou skupinu a R^ karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce-COOR,Λ kde R má v bodu 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III, kde Rj má v bodu 1 . uvedený význem, a pak se solvolýzuje nebo hydrolýzuje reakční produkt v případě, kdy Rj j znamená chránící skupinu odštěpitelnou solvolýzou včetně hydrolýzy a popřípadě se reakční produkt převádí na svoji netoxickou, farmaceuticky vhodnou sůl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS835364A CS235545B2 (cs) | 1978-08-25 | 1983-07-15 | Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10423578A JPS5531042A (en) | 1978-08-25 | 1978-08-25 | 1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| JP15793978A JPS5583785A (en) | 1978-12-20 | 1978-12-20 | 6-fluoro-1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| JP16209578A JPS5592385A (en) | 1978-12-29 | 1978-12-29 | 1-vinyl-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| CS795770A CS235502B2 (en) | 1978-08-25 | 1979-08-24 | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production |
| CS835364A CS235545B2 (cs) | 1978-08-25 | 1983-07-15 | Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235545B2 true CS235545B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=27430124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835364A CS235545B2 (cs) | 1978-08-25 | 1983-07-15 | Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS235545B2 (cs) |
-
1983
- 1983-07-15 CS CS835364A patent/CS235545B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4359578A (en) | Naphthyridine derivatives and salts thereof useful as antibacterial agents | |
| US4341784A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US4017622A (en) | Piperazine derivatives | |
| FI87457C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| US4382937A (en) | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials | |
| PL120155B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,8-naphtiridine | |
| PT85257B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de 4-piridona e dos seus sais e esteres fisiologicamente assimilaveis | |
| IE61624B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| SE445917B (sv) | Benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyraderivat, framstellning derav och terapeutisk komposition | |
| US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| JPH02292289A (ja) | 置換アゼチジニルイソチアゾロピリドン誘導体、その製造法及びその医薬用途 | |
| EP0364943B1 (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| EP0203795B1 (en) | Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same | |
| CS235545B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu | |
| SU1029829A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей | |
| FI66612B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antimicrobica anaendbara piperazinylbensoheterocykliska foereningar | |
| JPH037674B2 (cs) | ||
| CS235546B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 1-ethyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nafthyridinu | |
| KR830000336B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR830000325B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR0169500B1 (ko) | 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR830000337B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| FI89797C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 7-substituerat 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat |