CS235546B2 - Způsob přípravy derivátů 1-ethyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nafthyridinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových nafthyridinových derivátů s vysokou antibakterlální účinnosti. Podle tohoto vynálezu se vyráběj! sloučeniny obecného vzorce 1

kde zněměné

X atom fluoru nebo atom chloru a

I?2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich netoxické farmaceuticky vhodné soli. Soli nafthyridinových sloučenin obecného vzorce I se vyrábějí z nafthyridinových sloučenin obecného vzorce I a kyselin nebo zésad. Kyselinami mohou být různé anorganické a organické kyseliny. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina chlorovodíkové, kyselina octové, kyselina mléčné, kyselina jantarové, laktoblonová kyselina a methansulfonové kyselina. Zásadami mohou být jakékoliv anorganické nebo organické zásady, které jsou schopné vytvářet soli s karboxylovou skupinou sloučeniny obecného vzorce I. Příklady vhodných zésad jsou hydroxidy kovů, jako je hydroxid sodný nebo draselný, a uhličitany kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný.

Zvláětě výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou hydrochloridy nebo methansulfonéty.

Za určitých podmínek mohou nafthyridinové soli obecného vzorce I vytvářet hydráty. Rovněž tyto hydráty jsou zahrnuty pod pojmem nafthyridinové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.

Typické příklady nových sloučenin podle tohoto vynálezu s jejich strukturními vzorci jsou udány níže:

1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nafthyridin-3-karboxylové kyselina /sloučenina 1/ vzorce

COOH . ..,1/

HN^^N N N c₂h₅ a její netoxické farmaceuticky vhodné soli.

Ethyl-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nefthyridin-3-karboxylét /ethylester sloučeniny 1/ vzorce

N

COOC₂H₆

HN

N

I c₂h₅ o,

:.Cfe

-.'Ví a jeho netoxlcké farmaceuticky vhodné soli a

6-chlor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nafthyridin-3-karboxylově kyselina /sloučenina 2/ vzorce

a její netoxlcké farmaceuticky vhodné soli.

Z nafthyridinových sloučenin podle tohoto vynálezu je sloučenina 1 a její soli nejcennějším antlbakteriálním činidlem. Jek je zde déle v tabulkách I βϊ VI níže uvedeno, sloučenina 1 a její soli vykazují velmi vysoké entibaktertélní účinnosti v testech in vitro i testech in vivo na grampozitivní a gramnegativní bakterie včetně Pseudomonas aeruglnosa. Jelikož jejich toxicita je extrémně nízké, jsou užitečné pro léčení nejen Infekcí močového traktu, které jsou způsobovány různými grampozitivními a gramnegativnlml bakteriemi, ale také při léčení systémových infekcí způsobených těmito bakteriemi. Nižší elkylester sloučeniny 1 má dosti vysokou antibakteriální účinnost In vivo. Tento ester je užitečný nejen jako antibakteriální činidlo, ale také jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny 1.

US patent č. 4 017 622 popisuje piperezinové deriváty obecného vzorce

a jejich soli, kterě jsou strukturálně podobné sloučeninám podle vynálezu. Ve shora uvedeném vzorci

Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo acetylovou skupinu,

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo vinylovou skupinu a

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Jak je jasně vidět ze shora uvedeného vzorce, 1,8-nafthyridinové deriváty popsané v US patentu č. 4 017 622 nemají v poloze 6 nafthyridlnového jádra žádný substituent.

Výzkumy autorů tohoto vynálezu ukázaly, jak je udáno níže v tabulce I a II, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají mnohem lepší antibakteriální účinnost na gramnegativní bakterie včetně Pseudomonas aeruglnosa a také proti grempozitivním bakteriím než mají 1,8-nafthyridinové driváty objevené ve shora uvedeném US patentu.

Japonský patentový vykládací spis č. 83 590/77/ jehož souhrn je popsán v Central Patent Index publikovaném Derwent Publicetion Ltd., pod č. 60 389Y/34/ popisuje 6-nitro-1,8-nafthyridinové deriváty obecného vzorce

COOR, v němž

-N/R//R'/ je členem skupiny, která sestává ze skupiny aminové, substituované anilinové, alkylamlnové, cykloalkylamlnové, dlalkylamlnoalkylamlnové, hydroxyelkylamlnové, dlalkylamlnové, alkylalylaminové, alkylcykloalkylamlnové, dlhydroxyelkylamlnové, pyrrolldlnové, plperldlnové, morfollnové a plperazlnové, přičemž R, a Rg znamenají nižči alkylovou skupinu.

Japonské publikace vfiak pouze uvádí, žo tyto eloučeniny mají antltrlchomonélní účinnost. Netýká so tady antlbakteriálních činidel, jichž se týké tento vynález.

V souhrnu v Proceedlngs of the 98th Annuel Meeting of Fharmeeeutleel Society of Japan, str. 233 /publikováno 10. březne 1978/ ee uvádí, že sloučeniny obecného vzorce

v němž

R, zněměné ethylovou skupinu nebo jí odpovídající skupinu,

Rg znamená atom vodíku,

R₃ a R^ znamenají skupiny typu alektron-ekceptoru a

R^ znemené-skupinu typu elektron-donoru, mají silnou účinnost.

V této publikaci se konstatuje, že u sloučenin shora uvedeného obecného vzorce, v němž R^ a znamenají atom chloru nebo fluoru a R^ znamená plperezlnovou nebo substituovanou plperezlnovou skupinu, byl studován vzájemný vztah mezi jejich strukturami a účinnostmi a že u sloučenin obecného vzorce, ve kterém R, znamená ethylovou skupinu, Rg znamená atom vodíku, R^ a R^ znamenají atom chloru nebo fluoru a R^ znamená plperezlnovou skupinu, bylo nalezeno, že vykazuji silnější entibakteriální účinnost než kyskllna nalldixové.

US patent č. 4 146 719, který odpovídá belgickému patentu č. 863 429, popisuje chlnollnové deriváty vzorce /o této sloučenině se mluví jako o sloučenině D/

Japonský patentový vykládací spis č. 65 887/78/ jehož souhrn je popsán v Der.

436 A/29/ popisuje chinollnový derivát vzorce /o této sloučenině se déle mluví jako o sloučenině C/

Výzkumy autorů tohoto vynálezu ukázaly, jak udávají déle tabulky II β III, že sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu mají mnohem lepší antibakteriální účinnosti proti gramnegativním bakteriím včetně Pseudomonas aeruginosa než chinolinové deriváty, jako jsou sloučeniny C a D.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyrábějí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

O

kde

X má význam uvedený u obecného vzorce I a kde znamená

R^ atom vodíku nebo chránicí skupinu,

R^ karboxylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -COOR, nebo skupinu R^, přičemž R^ znamená kyanoskupinu karbamoylovou skupinu, amidinoskupinu nebo skupinu obecného vzorce

-C = NH I

0-R

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s ethylačním činidlem a pak se hydrolýzuje reakční produkt v případě, kdy R^ znamená skupinu R^ nebo se chránící skupina z reakčního produktu odštěpí v případě, když R^ znamená chránící skupinu a popřípadě se reakční produkt převádí na svoji netoxickou, farmaceuticky vhodnou sůl.

Může se použít jakéhokoliv ethylačního činidle. Jako zvláštní příklady ethylačních činidel se uvédějí ethylhalogenidy, jako je například ethyljodid, a ethylestery, jako je nepříklad dlethylsulfát, ethyl-p-toluensulfonét nebo triethylfosfét.

Tato ethylační reakce se provádí obvykle tak, že se sloučenina obecného vzorce II zpracuje se stechiometrickým množstvím ethylačního činidla v inertním rozpouštědle za zvýšené teploty, například při 25 ež 150 °C. Jestliže R^ znamená chránící skupinu, může být ethylační činidlo použito v nadbytku.

Příklady rozpouštědel jsou ethanol, dioxan, methylcellosolvé, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a voda. Reakce se urychluje přidáním akceptoru kyselin, například báze, jako je uhličitan alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, hydrid sodný, pyridin, triethylamin nebo benzyltrimethylamoniumhydroxid.

Výsledné sloučenina v poloze 3 se substituentem R^ ve významu skupiny R^, se dále hydrolyzuje. Výsledné sloučenina, ve které R^ znamená skupinu chránicí se podrobuje reakci k odstranění chránící skupiny, například solvolýze nebo hydrogenolýze.

Tím se připraví žédené sloučenina. Hydrolyzační reakce skupiny R^ se provádí uváděním do styku získané sloučeniny s vodou. Obecně se tato reakce k urychlení provádí v přítomnosti katalyzátoru, například kyseliny nebo zásady. Jakožto příklady kyselin se uvádějí anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíkové, bromovodíková, sírová nebo fosforečné kyselina a organické kyseliny, jako kyselina octové, trtfluoroctové,-mravenčí ε toluenaulfonové kyselina. Jakožto příklady zásad se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný a kovů alkallokých zemin, jako hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný, a octan sodný. Hydrolyzační reakce se také může provádět přímo zahříváním vzniklé sloučeniny v přítomnosti shora uvedené kyseliny a pak přidáním vody. Rozpouštědlem je zpravidla voda, avěak v závislosti na vlastnostech vzniklé sloučeniny se může spolu s vodou používat organické rozpouštědlo, jako například ethanol, dioxan, ethylenglykoldimethylether, benzen nebo octová kyselina. Reakční teplota' má být zpravidla 0 až 150 °C, s výhodou 30 až ,00 °C.

V případě, kdy R^ ve vzniklé sloučenině znamená chránicí skupinu, se taková chránicí skupina odstraňuje solvolýzou včetně hydrolýzy nebo například hydrogenolýzou.

\

Chránící skupina symbolu R^ je skupina, která se může odětěpit solvolýzou včetně hydrolýzy nebo hydrogenolýzy.

Jakožto zvláětní případy chránící skupiny symbolu Rj, která se může odstranit solvolýzou, se uvádějí acylové skupiny, jako jsou například skupina formylové, acetylové, trifluoracetylové, benzyloxykarbonylové, terč.butoxykarbonylové, p-methoxybenzyloxykerbonylo vé, vinyloxykarbonylová, ethoxykarbonylové a bete-/p-toluensulfonyl/ethoxykarbonylové skupina, arylsulfenylové skupiny, jako je například o-nitrofenylsulfenylová skupina, tri/nižší/alkylsilylové skupiny, jako je trimethylsilylové skupina, methylové skupiny substituované fenylovou skupinou, jako je tritylová skupina, tetrahydropyranylové skupiny nebo dlfenylfosfinylové skupina.

Specifickými příklady skupiny symbolu R^, které se mohou odstranit hydrogenolýzou, jsou arylsulfonylové skupiny, jako je p-toluensulfonylové skupina, methylové skupiny substituované fenylovou skupinou nebo benzyloxyskupinou, jeko je benzylové skupině, tritylová skupina nebo benzyloxymethylová skupina, acylové skupiny, jako je benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, beta, beta, bete-trichlorethoxykarbonylová skupina nebo beta-jodoethoxykarbonylové skupina.

Jestliže symbol R^ znamená solvolyticky odstranitelnou skupinu, provádí se odstranění taková chránící skupiny solvolýzou vzniklé sloučeniny včetně hydrolýzy vzniklé sloučeniny. Teto solvolytické reakce zahrnující hydrolýzu se provádí uváděním do styku vzniklé sloučeniny s rozpouštědlem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti katalyzátoru, jeko je kyselina nebo zásada. Jakožto příklady anorganických kyselin se uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečné kyselina, jako příklady organických kyselin se uvádějí kyselině octové, trifluorootová, mravenčí a toluensulfonová kyselina.

Jako příklady zásad se uvádějí hydroxid alkalických kovů e kovů alkalických zemin, jako jsou hydroxid sodný a hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů. jako jsou uhličitan sodný a draselný a octan sodný. Jako rozpouštědlo se příkladně používá vody, avšak v závislosti na vlastnostech vznikající sloučeniny se může použít rozpouštědel, jako je ethanol, dioxan, ethylenglykoldimethylether, benzen, octová kyselina nebo jejich směsí 8 vodou. Reakční teplote je zprevidla 0 až ,50 °C, s výhodou 30 až 100 °C.

Jestliže je skupinou symbolu Ηβ skupině odstřenitelná redukcí, může se chránící skupina odstraňovat hydrogenolýzou. Podmínky hydrogenolytické redukce se mají volit v závislosti ne vlastnostech chránicí skupiny Ry Obecně se reakce provádí tímto způsobem:

Při hydrogenclyti cké redukci se vzniklá sloučenina zpracovává proudem v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru, jako je pletina, paladíuo, Reneylv nikl nebo podobný kov. Katalytické hydrogenolýze se provádí při teplotě místnosti. Popřípadě se však může provádět při zvýšené teplotě ež do 60 °C. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou ethylenglykol, dioxan, dimethylformamid, ethanol a kyselina octová.

Jestliže symbol Rj znamená benzylovou skupinu, tri tylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo p-toluensulfonylovou skupinu, což je skupina odštěpítelná kovovým sodíkem v kapalném amoniaku, provádí se odštěpení při teplotě -50 až -20 °C. Hydrogenolýze se taká může provádět reakcí vzniklé slouěeniny s kovem, jako například se zinkem v kyselině octové nebo v alkoholu, například v methanolu.

Výchozí slouěenlna obecného vzorce II se může například připravit podle tohoto reakčního schémata:

diazotace

'ν ι*γ

Η

COOEt

COOEt cyklizace sloučenina b

sloučenina a₂

G kde a X mají shora uvedený význam, Et znamená ethylovou skupinu a A halogen obsahující aniontovou skupinu.

Cyklizační reakce ve shora uvedeném reakčním sledu /to znamené převádění sloučeniny Ji na sloučeninu £,/ se provádí tímto způsobem:

Tato reakce se provádí zahříváním sloučeniny obecného vzorce b přímo nebo vé vysokovroucím rozpouštědle, jako je například difenylet.her, difenyl, o-di chlor benzen, difenyloxid, dibutylftalát nebo v jejich směsích. Vhodnou teplotou zahřívání je teplota 140 až 260 °C. Cyklizaci je také možno provádět za přítomnosti konvenčních cyklizečních činidel, jako je například kyselina polyfosforečné, nižší alkylfosféty, koncentrovaná kyselina sírová, fosforylchlorid nebo oxid fosforečný. Jestliže se používá kyselina polyfosforečné, nižší alkylfosféty nebo oxid fosforečný, provádí se reakce obvykle v rozpouštědle, jako je například benzen, dioxan nebo dimethylformamid. Jestliže se používá koncentrované kyselina sírová, reakce se provádí v roupouětědle, jako je například anhydrid kyseliny octové nebo kyselina octové. Také cyklizační činidlo může sloužit jako rozpouštědlo, což závisí na jeho vlastnostech. Jestliže se používá cyklizační činidlo provádí se reakce při poměrně nízkých teplotách, například při teplotě 100 až 160 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, se izolují a č· stí obvyklý®* způsoby. Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí ve volném stavu nebo ve formě solí v závislosti na použité výchozí látce e na reakčních podmínkách. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádčt ne farmaceuticky vhodné soli zpracováním kyselinou nebo zásadou. Kyselinou mohou být různé organické nebo anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíkové, kyselina octová, kyselina mléčné, kyselina jantarové, kyselina laktobionové, kyselina šlavelové a kyselina methansulfonové.

Nové 1,8-nafthyrídlnové deriváty podle vynálezu, jak bude dále osvětleno, mají vynikající antibakteriální účinnost a nízkou toxicitu. Tyto sloučeniny mohou být používány jako léčiva pří léčení nebo při prevenci bakteriálních infekci teplokrevných savců včetně člověka.

Dávkování sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, nebo její soli při podávání lidem by se mělo upravit podle věku, tělesná hmotnosti a kondice pacienta, způsobu podávání, počtu podávání a podle podobných okolností. Pro dospělé je obvyklou dávkou dávka 0,1 až 7,0 g/den, s výhodou dávka 0,2 až 5,0 g/den.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu se mohou použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které tyto látky obsahují ve směsi s organickými nebo anorganickými farmaceuticky vhodnými pevnými nebo kapalnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro orální nebo místní podávání.

Farmaceuticky vhodné pomocné látky jsou látky, která nereaguji se sloučeninami obecného vzorce I. Příkladem je voda, želatina, lektóze, Škrob, celulóze /s výhodou mlkrokrystalická celulóza/, karboxymethylcelulóza, sorbit, steerét hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, benzylelkohol. gumy, propylenglykol, polyalkylenglykoly, methylparaben /p-hydroxysalycytan methylnatý/’ a jiná známá medicinální pomocné činidla. Farmaceutickými přípravky mohou být práSky, granule, tablety, masti, čípky, krémy, kapsle a podobné formy. Mohou být sterilovány a/nebo mohou obsahovat dalěí činidla, jako jsou chránící, stabilizační nebo sméčecí činidla. Dále mohou obsahovat jiné terapeuticky cenné sloučeniny podle medicinálního účelu.

Způsob přípravy nových sloučenin podle vynálezu e jejich solí a jejich farmakologické účinnosti jsou objasněny v následujících příkledech. V odstavci „Příprava 1 je objasněn způsob přípravy výchozí látky. Příklady 1 až 4 objasňují způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce T o jejich solí podle vynálezu. Odstavec „Příprava 2 popisuje způsob výroby sloučeniny, která je nová, nespadá včele do rozsahu vynálezu.

Příklady A až G udávají farmakologické účinnosti sloučenin obecného vzorce I a jejich solí podle vynálezu ve srovnání se sloučeninami, které do rozsahu vynálezu nepatří a které se uvádějí jako sloučeniny kontrolní.

Všechny připravené sloučeniny byly identifikovány elementární analýzou, hmotovou spektroskopií, infračervenou spektroskopií, nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a chromatografií ne tenké vrstvě.

Příprava 1

c₂h₅oco-n n

Nechá se reagovat 2,6-diehlor-3-nytropyrídin s N-ethoxykeřbonylplpereztneK za získáni 6-chlor-2-/4-ethoxykarbonyl-1-piperezinyl/-3-nitropyridinu. Produkt se bez dalšího čiětění zahřívá s ethenclickým amoniakem v zatavené trubici při teplotě 120 až 125 °C, čímž se získá 6-emino-2-/4-ethoxykarbonyl-1-ptperezinyl/-3-ni tropyridin/ o teplotě tání 132 až 134 °C/. Tento produkt se zpracovává anhydridem kyseliny octové v kyselině octové, získá se 6-ecetylemino-2-/4-ethoxykarbonyl-1-piperflz1nyl/-3-‘nitropyr1din o iteplotě tání 166 až 169 °C. Tato sloučenina se katalyticky hydrogenuje za přítomnosti 5 % paladíe na uhlí v kyselině octové. Získé se 3-smino-6-acetylemino-2-/4-ethoxykerbonyl-1-piperazinyl/pyrldin. Získaný 3-aminoderivét se bez dalšího čištění rozpustí ve směsi ethanolu a 42% kyseliny tétrafluorboritá. K tomuto roztoku se přidá roztok isoamylnitrilu v ethanolu při teplotě pod 0 °C. za míchání. Po 20 mlnutéchse k roztoku přldé ether. Výsledné, vysréžená pevné létke se odfiltruje, promyje se směsí methanolu s etherem, potom chloroformem, čímž se získé 6-eeetylsmino-2-/4-ethoxykerbonyl-1-pí perazinyl/-3-pyridindiazoniumtetrefluorborltan o teplotě tání 117 ež 117,5 °C /za rozkladu/.

Suspenze diaZšniové soli v toluenu se postupně zahřeje až na teplotu 120 °C /teplota lézně/, tato teplote -se udržuje po dobu 30 minut za míchání. Po oddestilováni rozpouštědla za sníženého tlaku se Zbytek zalkalizuje 10% roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Chloroformový extrakt se vysuěí bezvodým uhličitanem draselným. Po oddestllovénl rozpouštědla se krystalický odparek překrystaluje z ethylacetátu. Tak se získá 6-acetylamino-2-/4-ethoxykerbonyl-1-piperazinyl/-3-fluorpyridin o teplotě tání 132 ež 133 °C. 3-fluorderlvét se jeětě hydrolyzuje směsí 15% kyseliny chlorovodíkové e methanolu /v poměru 1:2, míněno objemově/. Tak se získá 6-amino-2-/4-ethoxykarbonyl-1-piperazinyl/-3-fluorpyridin. Tato sloučenina se přt· teplotě 130 až 140 °C zpracuje diethylethoxymethylen malonétem a získé ss diethyl-N-(2-/-4-ethoxykarbonyl-1-piperazinyl/-3-fluor-6-pyridinyl)aminomethylenmelonét o teplotě tání 144 až 145 °C. Tento produkt se pak zahřétím cykli zuje, přičemž teplota zahřívání je 255 °C, za zlskéní ethyl-7-/4-ethoxykarbonyl-1-piperazinyl/-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyrtdin-3-karboxylétu o teplotě tání 279 až 281 °C.

Přikladl příprava sloučeniny Ί a její 8diční soli s kyselinou

Ethyl-7-/4-ethoxyksrbonyl-1-piperazinyl/-6-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylét /1,0 g/ se suspenduje v dtmethylformemldu /10 ml/. K suspenzi se přidá uhličitan draselný /0,53 g/. Směs se udržuje po dobu 10 minut na teplotě 60 °C za míchání. Potom se k roztoku přidá ethyljodid /1,2 g/. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 60 ež 70 °C. Reakční směs se ze sníženého tlaku oddestiluje do sucha.

K odparku se přidá voda. Roztok se extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným. Po oddestilováni chloroformu ee výsledná pevná látka překrystaluje ze smšst dichlormethanu a hexanu. Tak se připraví 0,89 g ethyl-1-ethyl-6-, -fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-ethoxykarbonyl-1-piperazinyl/-1, 8-nafthyridin-3-karboxylétu o teplotě tání 171 až 173 °C. Směs shora uvedeného ethylesteru /0,8 g/, 10% hydroxidu sodného /6 ml/ a ethanolu /2 ml/ se vaří po dobu tří hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se hodnota pH roztoku upraví přidáním 10% kyseliny octové na hodnotu 7,0 až 7,5. Vysréžená pevné látka se odfiltruje, promyje se ethanolem a překrystaluje se ze směsi dimsthylformamidu a ethanolu. Získé se 0,57 g 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-,',8-nefthyrídin-3-ksrboxylové kyseliny, které má teplotu táni 220 až 224 °C.

Takto vyrobená karboxylové kyselina /0,2 g/ se rozpustí v 5% kyselině chlorovodíkové. Roztok se za sníženého tlaku odpaří k suchu. Odparek se překrystaluje z vody, čímž se získá hydroehlorld karboxylové kyseliny o teplotě tání ned 300 °C ve výtěžku 0,21 g.

Nebo se shora uvedená volné kerboxylové kyselina /0,2 g/ rozpustí v 7% roztoku kyseliny methansulfonové za zahřívání. Po ochlazení se vypadlá pevná látka překryšteluje ze zředěného methanolu. Získá se sůl kyseliny methansulfonové s karboxylovou kyselinou o teplotě táni nad 300 °C za rozkladu /v množství 0,22 g/.

Volná karboxylová kyselina /1,0 g/ se zahřívá v ethanolu do rozpuětění. Potom se k tomuto přidá kyselina octová /1,0 ml/. Po ochlazení směsi se získáné krystaly odfiltrují a překrystalují se z ethanolu. Získá se sůl kyseliny octové s karboxylovou kyselinou o teplotě tání 228 až 229 °C /0,93 g/.

Příklad 2

Příprava sloučeniny 2

Hydrochlorid 6-ehlor-1 -ethyl-1 ,4-díhydro-4-oxo-7-/1 -pi porazí nyl/-1,8-naf thyrldin-3-kerboxylové kyseliny o teplotě tání nad 300 °C se připraví z ethyl-6-chler-7-/4-ethoxykarbonyl-1-pipera2inyl/-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nefthyrl din-3-karboxylátu stejným postupem, jak je popsáno v příkladu 1.

Příklad 3

Příprava ethylesteru sloučeniny 1

Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-trifluoracetyl-1 -pi perazinyl/-1,8-r.af thyrídin- 3-karboxylát se nechá reagovat s ethyljodidem a β uhličitanem draselným v dimethylforraamidu způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se ethyl-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4-trifluoracetyl-1-piperazinyl/-1,8-nafthyrid1n-3-karboxylát. Tento produkt se hydrolyzuje vodným uhličitanem draselným ve směsi chloroformu a methanolu, čímž se získá ethyl-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nafthyridin-3-karbcxylát o teplotě tání 150 až 151 °C.

P ří k 1 a d 4

Příprava propylesteru a butylesteru sloučeniny 1

Propyl-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1 ,8-nafthyridin-3-kerboxylét o teplotě tání 133 až 135 °G a butyl -1-ethyl-6-fluor-1,4-dthydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nefthyridin-3-karboxylát o teplotě tání 119 až 120 °C se připraví způsobem popsaným v příkladu 3.

Příprava 2

Popisuje se způsob přípravy sloučeniny, která nespadá do rozsahu sloučeniny obecného vzorce I, a jejíž příprava dosud nebyla publikována, pro možnost vyhodnocení farmakologických účinků nových 1,8-nafthyridinových sloučenin, připravovaných způsobem podle vynálezu.

Příprava srovnávací sloučeniny vzorce

VÁ“™

-xXlT

CHg-N_N N N

C₂H₅

Do roztoku 37% formalinu /12 ml/ 8 kyseliny mravenčí 18 ml/ se přidá 6,0 g 1-ethyl-6-fluor-1,4 -dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nařthyridin-3-karboxylové kyseliny. Směs se zahřívá po dobu 4 hodin ze míchaní při teplotě 120 až 125 °C. Za sníženého tlaku se směs odpaří do sucha. Hodnota pH odparku se upraví na 8 přidáním 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuěí a rozpouštědlo se oddestiluje. Krystalický odparek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu s ethanolem. Získá se 5,0 g 1-ethyl-6-fluor-1,4-dlhydrc-7-/4-methyl-1-piperazinyl/-4-oxo-1,8-nefthyridin -3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 228 až 230 °C.

Farmakologické účinnosti sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, připravených způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny v příkladech A až G ve srovnání s antibakteriálními látkami známými ze stavu techniky. Zkouěejí se tyto sloučeniny:

Sloučenina 1

1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/1,8-nefthyridin-3-karboxylová kyselina .COOH

HN <i

N

C₂H₅

Sloučenina 1

Methansulfonát 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nafthyridin- 3-karboxylové kyseliny

O xJk^COOH

TT

HŇ Ň' N N .ch₃so₃h .

c₂h₅

Sloučenina 2

Hydroehlorid 6-chlor-1-ethyl-1,4-dlhydro-4-oxo-7-/1-piperezinyl/-1,8-nafthyridin-3-kerboxylové kyseliny

HN

CL

T

Ν' N _/

COOH . HC1

Sloučenina A

1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nafthyridin-3-karboxylové kyselina /označované též jako v poloze 6 nesubstttuovaný 1,8-nafthyridin/

/Sloučenina je popsána v americkém patentu č. 4 017 622/.

Sloučenina 3

1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-/4-methyl-1-piperazinyl/-4-oxo-1,8-nafthyrtdin-3-karboxylové kyselina /Způsob výroby této sloučeniny je shora popsán v „Přípravě 2/

O

c₂h₅

Sloučenina C

6-chlor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/chinolin-3-karboxylové kyselina

HN N ^C'^^JU^COOH

Xv

C,H

2ⁿ5 /Sloučenina je popsána v japonském patentovém vykládacím spisu č. 65 887/78/.

Sloučenina D

1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperaz1nyl/chinolin-3-karboxylové kyselina /Sloučenina je popsána v belgickém patentu č. 863 429/

O

F

H

COOH

C₂H₅

Sloučenina E

1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-nefthyridin-3-kerboxylové kyselina /kyselina nali dixová/ /Sloučenina je popsána v americkém patentu č. 3 149 104/.

Sloučenina F

8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-/1-piperazinyl/pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylové kyselina /kyselina pipemidové/ /Sloučenina je popsána v americkém patentu č. 3 887 557/.

Sloučenina G

Sodné sůl alfe-/5-ind8nyloxykarbonyl/benzylpenicilinu /Carindacillin/ /Sloučenina je popsána v americkém patentu č. 3 557 090/,

Sloučenina H

D-alfa-Aminobenzylpenlcilin /ampicilin/ /Sloučenina je popsána v americkém patentu č. 2 985 648/.

Sloučenina J

7-/D-alfe-Aminofenylacet8mido/des8cetoxycefalosporanová kyselina /Cephalexin/ /Popsán v americkém patentu č. 3 507 861/.

Příklad A

V tabulce I jsou uvedeny minimélní inhibiční koncentrace //ug/ml/ in vitro.

Tabulkal ,

Anti bakteriální účinnosti in vitro na 19 kmenů bakterií

Bakterie Sloučenina j_r_2

Grampozitivní bakterie

Staphylococcus aureus

209P JC-1	0,78	0,78	3,13
Staphylococcus aureus č. 50 774	0,78	0,78	6,25
Streptococcus faecalis P-2473	12,5	12,5	25
Streptococcus pyogenes
65A	12,5	12,5	12,5
Corynebac teri um pyogenes C-21	1 ,56	1,56	5,25

Bakterie Sloučenina

	1		1		2
Gramnegetlvní bakterie Escherlchle coll KIHJ JC-2 Sseherlehla coll	0,2		0,2		0,78
P-5101 Escherlchle coll	0,1		0,1		0,39
P-140a	0,2		0,2		0,39
Salmonella typhtmuríum S-9	0,1		0,1		0,39
Salmonella .enterltldls č. 1891	0,1		0,1		0,39
Shlgalia flexnerl 2a Shlgella flexnerl 4a	0,2		.0,2		0,78 -
P-330	0,39		0,39		1,56
Klebsiella pneumonlae č. 13	0,2		0,2		1,56
Enterobacter cloacae P-2540	0,2		0,2		0,78
Pseudomonas aeruglnosa Tsuchl jlma Pseudomonas aeruglnosa	0,39		0,39		6,25
č. 12	0,78		0,78		6,25
Serratia marcescens IFO 3736	0,39		0,39		1,56
Próteus morgani1 Kono Próteus mlrebllla	0,2		0,2		1,56
P-2381	0,39		0,39		3,13
Bakterie		Sloučenina «
	A	3	C	D	E
Grampozltivní bakterie
Staphylococcus aureus 209P JC - 1	25	1,56	0,78	0,39	100
Staphylococcus aureus č. 50 774	50	1,56	1,56	0,78	50
Streptococcus faecalls P-2473 Streptococcus pyogenes	>100	12,5	6,25	3,13	>200
65 A	50	6,25	6,25	—	>200
Corynebacterium pyogenes C-21	50	1 ,56	1,56	0,78	>200

óekterlβ	Sloučenině
	A	B	C	D	E
Gratnnegatí vní bekteri·’ Esoheriohia coli NTHJ JC-2	6,25	0,39	0,39	0,1	12,5
Escher’chla celt P-5101	3,13	0,2	0,2	0,05	3,13
Escherlchia coli P-,40a	6,25	0,39	0,2	0,1
Seliaonelle typliiinurtum S-9	6,25	0,2	0,2	0,05	3,13
Salmonelle enteritidis č. 1891	1,56	0,1	0,2	0,05	3,13
Shigelle flexneri 2a	6,25	0,39	0,39	0,1	6,25
Shigelle flexneri 4a	12,5	0,78	0,2	0,2	-
P-330 .	12,5	0,78	0,2	0,2	-
Xlebsi elle pneuoioniee C. 13	’2,5	0,39	0,78	0,2	12,5
Enterobacter cloacoe	6,25	0,39	0,2	0,1	6,25
P-254C	6,25	0,39	0,2	0,1	6,25
Pseudomanas ceruglnosa Tsuchijloa	25	1,56	3,13	0,39	200
Pseudomonas aeruginosa d. 12	25	3,13	3,13	0,78	200
Serratie morcescens IFO 3736	12,5	1,56	0,78	0,2	6,25 ,
Próteus merganli Koně	6,25	0,78	0,39	0,1	6,25
Próteus mirabi li s P-2381	25	1,56	0,39	0,2

Bekterie	Sloučenina
F	G	H	J
Qrampositivní bakterie Staphyloeoocus eureus 209P JC-1	12,5	0,39	0,05	1,56
Stnphylococcus eureus č. 50774	25	0,78	0,1	1,56
Streptococous faeoalts P-2473	200	50	1,56	200
Streptococous pyogenes	200	0,2	0,025	0,78
65 A	200	0,2	0,025	0,78
Coryne bac ter1um pyogenes C-21	25	3,13	1,56	1,56

π

Bakteri e	Sloučenina
P	0	H	J
Gramnegativní bakterie Escherlchla ooll NIHJ JC-2	1,56	6,25	6,25	12,5
Escherlchla coli P-5101	1,56	6,25	6,25	12.5
Escherlchle cell P-140a	1,56	50	200	>200
Selmonella typhimurium S-9	1,56	0,78	0,39	6,25
Selmonella enteritidis č. 1891	1,56	0,78	0,2	3,13
Shlgelle flexnerl 2e	3,13	12,5	3,13	12,5
Shlgelle flexnerl 4a P-330	1,56	6,25	6,25	200
Klebsielle pneumonlae č. 13	6,25	>200	100	6,25
Enterobacter cloacee P-2540	1,50	3,13	>200	>200
Pseudomonas aeruglnosa Tsuchl jlma	12,5	6,25	>200	>200
Pseudomonas aeruglnosa č. ,2	25	50	>200	>200
Serratia * marceecens IFO 3736	3,13	3,13	25	>200
Próteus morganii Kono	3,13	0,78	100	>200
Próteus mírabilis P-2381	3,13	0,78	3,13	12,5

Poznámka: ČÍ3la v tabulce'udávají minimální inhibiční koncentrace /MIC/ /jug/ml/

Metoda: Chemotheranv 22 /6/. 1126, /1974/.

Z výsledků uvedených v tabulce I vyplývá:

1. Sloučeniny 1, 1* a 2, zvláStě sloučeniny 1 a 1*, připravené způsobem podlá vynálezu, vykazují velmi vysoké anti bakteriální působení na grempozltivní i gremnegetlvní bakterie včetnč P3euďonomas eeruginose.

2. Sloučenina A /v poloze 6 nesubstituovaný 1,8-nafthyridin/ mé mnohem horší antibakteřiální účinnost proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím při srovnání se sloučeninami, připravenými způsobem podle vynálezu.

Příklad B /Therapeutické účinnost in vivo/

Sloučeniny 1, 1* a 2, ethylester sloučeniny 1 a sloučeniny A ež J se vždy rozpustí v deionizované vodě nebo se suspendují v 0,2$ vodném roztoku CMC. Roztoky se podávají orálně myším, které jsou infikovány testovanými organismy, za podmínek níže popsaných. Získané střední účinné dávky /ED^q/ jsou uvedeny v tabulce II.

Experimentální podmínky:

Myši: myší samet /ddY· o hmotnosti přibližně 20 g.

Infekce: 1. Stephylococcus eureus č. 50 774.

Intravenózní infekce dávkou 5 ež 10 LD^ /přibližně 5.10® bur.ěk/myě/ bakterlál bakteriální suspenze v solném roztoku.

2. Eseherlchla coll P-5101

Intraperltoneální infekce dávkou 5 sž 10 /přibližně 9:10“ buněk/myč/ bakteriální suspenze v trypto-sojovém mediu se 4 % mucinu.

3. Pseudomonas aeruginosa S. 12

Intraperltoneální infekce dávkou 50 ež 100 LD^q /přibližně 5.10^ buněk/;myš/ bakteriální suspenze v trypto-sojovém médiu se 4 * mucinu·

Medlksce: dvakrát, asi 5 minut po infekci a 6 hodin po infekci

Pozorování: Staphylococcus aureus č. 50 774 po 14 dnech

Eseherlchla coli P-5101 po 7 dnech

Pseudomonas aeruginosa ě. 12 po 7 dnech

Poznámka: Čísla v následující tabulce II udávají EI^₀ /mg/kg/.

Hodnoty ES^₀ jsou vypočteny metodou Behrens-Keerber /Arch. Exp. Path. Pharm. lži, 480, 1931/.

po znamená orální podávání * vypoCteno pro volnou karboxylovou kyselinu

Tabulka II

ŮSlnnost in vivo na systémovou Infekci u myči

*	Staphylococcus aureus 8. 50 774	Bakterie
Eseherlchla eoli P-5101	Pseudomonas seruglnoso C. 12
SlouCenina	P°	podání po	PO
1	10	1,8	9,0+
1'	10*	1,8*	9,0*
2	asi 90*	5,5*	5β,6*
ethylester 1	asi 20	-	21 ,ú
A	>100	-	>200
B	4,8	1,2	10;6
C	esl 100	asi 15	>100
d	21,9	4,7	15,5
E	>800	29,2	>200
F	215	21,2	99,5
G	10 až 40	100	201,6
H	2,2	43,5	>400
J	12,1	22,6	>400

Z výsledků v tebulce II vyplývá:

1. Sloučeniny 1 a 1', připravené způsobem podle vynálezu, vykazují silné terapeutické účinnosti na systémové Infekce grampezitivními i gramnegativními bskteriemi.

2. Sloučeniny 1 a 1', připravené způsobem podle vynálezu, vykazují lepší therapeutické účinnosti na systémové infekce gramnegativními bakteriemi, zvláště Pseudomones eeruginosa, než sloučeniny A a C a sloučeniny E a F,,které jsou obchodně dostupnými syntetickými antibakteriálními činidly, a sloučeniny G a H a J, což jsou obchodně dostupná antibiotika.

3. Sloučeniny 1 » Γ, připravené způsobem podle vynálezu, jsou zřetelně lepší, pekud jde o therapeutické účinnosti in vivo na grampozitivní bakterie, než sloučenina D. Sloučeniny 1 a 1' mají zřetelně lepší terapeutickou účinnost in vivo na grempozitivní bakterie včetně Pseudomones aeruginosa ve srovnání se sloučeninou D.

4. Ethylester sloučeniny 1, připravený způsobem podle vynálezu, je užitečný jako meziprodukt pro syntézu sloučenin 1 a 1‘. Kromě toho má lepší antibakteriélní účinnost in vivo na grampozitivní i gramnegativní bakterie.

Příklade

Terapeutické účinnost in vivo

Sloučeniny 1 a D se testují následujícím způsobem na terapeutické účinnosti u vzestupné infekce ledvin způsobené Pseudomones aeruginosa č. 12 u myší. V tabulce III jsou získané výsledky /EDg₀:mg/kgZ.

Experimentální metoda:

Samičí myši /ddY-S/ o hmotnosti 22 až 30 g se anesthetižují intravenosní injekcí pentobarbitalu sodného dávkou 50 mg/kg. Malým nadpupečním řezem se infikuje močový měchýř 0,1 ml /zředění 1:10 000/ Pseudomones aeruginosa č. 12, který se kultivuje 20 hodin v trypto-sojovém mediu, pomocí 0,25 ml injekce s 0,25 mm jehlou. Myším se zabrání v přístupu k pitné vodě v době od jednoho dne před injekcí do jednoho dne po infekci. Myši se léčí dvakrát denně po dobu 3 dnů, počínaje dnem infekce. Pátého dne po infekci se ledviny odeberou, aby se mohla zjistit přítomnost bakterií, přičemž se rozříznou a vloží se na King A agar, kde se lnkubují přes noc při 37 °C. Jestliže se nenaleznou žádné bakterie, je to považováno za ochranu před vzestupnou infekcí ledvin. Hodnoty ED^q se vypočtou probatorní /zjišťovací/ analýzou.

Tabulka III

Účinnost in vivo na vzestupnou infekci ledvin způsobenou Pseudomones aeruginosa č. 12 u myší

Sloučenina Podání ^50 /®s/kg/ po 2,4

D . po 16,1 , -''Z výsledků v tabulce III vyplývá, že terapeutická účinnost sloučeniny 1, připravené způsobem podle vynálezu, na vzestupnou infekci ledvin, způsobenou Pseudomones aeruginosa, je zřetelně lepší než u sloučeniny D.

235546 20

Příklad D

Akutní toxicita

Roztok, obsahující jednu ze sloučenin 1, l'e2aBežJv různých koncentracích,, se podává orálně myším samcům /ddY/ /4 ež 8 v každé skupině/ v dávce 0,1 ml ne ,0 g tělesné hmotnosti. Po 7 dnech se zjistí počet mrtvých myší. Hodnotě střední letélní dávky /LD^q, mg/kg/ se počítá podle metody Behrens-Keerber. Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV.

Tabulka IV

Akutní toxicita u myší

Sloučenina	LD50 /mg/kg/
1	větší než 4 000
1'	větší než 4 000+
2	větší než 2 000+
B	210
C	větší než 2 000
D	větší než 2 000
E	1 516
F	větší než 5 000
G	větší než 4 000
H	větší než 5 000
J	3 000

vypočteno pro karboxylovou kyselinu

Z tabulky IV vyplývá:

1. Sloučeniny 1, 1' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, jsou mimořádně málo toxické.

2. Sloučenina B, která je odvozena od sloučeniny 1 připravené způsobem podle vynálezu tak, že se zavede methylové skupina do polohy 4 1-plperazlnové skupiny sloučeniny 1, mé ekvivalentní nebo vyšší antibakteriální účinnost než sloučeniny podle vynélezu, jak ukazují tabulky I a II, mé však mimořádně vysokou toxicitu.

Příklad £

Subekutní toxicita

Sloučenina 1 se orálně podává 6 myším samicím /kmene JCL-LCR/, které mají střední tělesnou hmotnost 20 g, v dévce 2 g/kg jednou denně po dobu 14 dnů. Během testovaného období se měří tělesné hmotnost keždé myši. Patnáctý den se myši hematologlcky zkoumej!. Potom se myši usmrtí, zjletí se hmotnost orgánů e orgány se hi stopetologicky zkoumají. Zjištěny tyto skutečnosti:

U skupiny, které byla podána sloučenina 1, připravené způsobem podle vynélezu, nebyly nalezeny žádné abnormality, pokud jde o tělesnou hmotnost, hematolog!cké zkoumání a histopatologické pozorování, vzhledem ke kontrolní skupině. To odkládá vysokou bezpečnost sloučeniny 1, připravené způsobem podle vynélezu.

Příklad F

Hladina v plasmě

Dospělému psu /Beagle/, o hmotnosti 12 kg, se orélně podá tobolka obsahující sloučeninu 1 v množství 25 rag/kg s 200 ml mléka. Vzorky krve se odebírají žilou po 0,5, 1,2, 3, 6, 8 a 10 hodinách po podéní. Vzorky se individuálně odstředí, aby se oddělila plasma.

Hladina drogy se stanoví na deskéch s tenkou vrstvou ze použití Esoherichia coli Kp jako indikačního organismu.

Získané výsledky jsou v tabulce V.

Tabulka V.

Hladina v plasmě

Sloučenina	0,5 1	Doba po podání /h	10
2 3	6	8
1	0,6 2,4	5,5 5,9	4,2	3,7	2,4

Poznámka: Čísla v tabulce V udávají hladinu /koncentraci/ v plasmě v jug/ml.

Z výsledků uvedených v tabulce V vyplývá, že:

1. Sloučenina 1, připravené způsobem podle vynálezu, se v těle dobře a absorbuje při orálním podávání. Koncentrace těchto sloučenin v plasmě se udržuje na vysoké hodnotě poměrně po dlouhou dobu.

Sloučenina 1 vykazuje vyěěí koncentraci v plasmě než jsou hodnoty MIC /viz tabulka 1/ u většiny bakterií v období 1 až 10 hodin po podání. Například koncentrace v plasmě /5,9 /ug/ml/ sloučeniny 1 je asi 8x vyšší než MIC hodnoty na pseudomones eeruginose č. 12 a Staphylocoecus Aereue č. 50 774 a přibližně 6x vyšší než MIC hodnota na Esoheriohia coli P-5101.

2. Sloučenina 1 mé tak vysokou koncentraci v plasmě a takovou antibakteriální účinnost, že při nízkém dávkování dává nejlepší výsledky při léčení systémových infekcí způsobených různými bakteriemi.

Příklad G

Vylučování moči /urinélní sekrece/

Moč, vylučovaná psem podle příkladu P, se shromažčuje po dobu 24 hodin. Sloučenina 1 se ve shromážděné moči stanovuje stejně jako v příkladu F. Výsledky jsou uvedeny v tabulce VI.

•22

Tabulka VI

Vylučování moči

Sloučenina Koncentrace Zjug/ml/ Regenerace /%/

606 40,7

Z výsledků v tabulce VI vyplývá:

1. Vylučování sloučeniny 1, připravené způsobem, podle vynálezu, močí je poměrně dobré: přibližně 40 % orálně podaných sloučenin se vyloučí v moči do 24 hodin po podání.

2. Koncentrace sloučeniny 1 v moči /606 yug/ml/ je přibližně 51 až 6 OOOx vyšší než hodnoty MIC /0,1 až 12,5/ug/ml/ na různé bakterie, které j3ou uvedeny v tabulce I.

3. Sloučenina 1 vykazuje nejlepší účinky při nízkých dávkách při léčení infekcí močových cest způsobených různými bakteriemi.

Jak je doloženo v tabulkách I ež VI, sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu a zvláště sloučeniny 1 a 1 ' vykazují nejlepší terapeutické účinky na experimentální infekci grampozittvnímt a gramnegativními bakteriemi. Při orálním podávání tyto sloučeniny udržují vysokou hladinu v plasmě a v moči po dostatečně dlouhou dobu. Navíc mají nízkou toxicitu. Tyto sloučeniny jsou tedy účinné v nízkých dévkéch při infekci močových cest a systémových infekcí, které jsou způsobeny různými bakteriemi.

Naproti tomu jsou známé sloučeniny A e C zřetelně horší v entibakteriální účinnosti in vitro a také in vivo na grampozitivní i gramnegativní bakterie, jak dokládají tabulky I a II.

Sloučenina D je zřetelně horší než sloučeniny 1 a 1 ', připravené způsobem podle vynálezu, v terapeutických účincích při vzestupné infekci ledvin způsobené Pseudomonas aeruginosa. Nalidixová kyselina /sloučenina E/a pipemldové kyselina /sloučenina F/, tedy obchodně dostupná syntetické antibakteriální činidla, a Carindacillin /sloučenina G/ ampicilin /sloučenina H /a oephalexin /sloučenina J/tedy obchodně dostupné antibiotika, Jsou zřetelně horší než sloučeniny 1 a 1 * v terapeutických účincích /viz tabulka II/ in vivo na gramnegativní bakterie, zvláště na Pseudomonas aeruginosa.

Claims (3)

1. Způsob přípravy derivátů 1-ethyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nafthyrldinu obecného vzorce I

PŘEDMĚT VYNÁLEZU (II), kde znamená,

X atom fluoru nebo chloru e

R₂ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich netoxickýoh, farmaceuticky vhodných soli, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II /X η,-Ν ΓΤ Ν ^J \_/ kde X mé shora uvedený význem a kde znamená

Rj atom vodíku nebo chránící skupinu,

R^ karboxylovou skupinu, skupinu obecného vzorce

-COOR , nebo skupinu R^, kde znamená

R^ kyanoskupinu, kar.bamoylovou skupinu, amidinoskupinu nebo skupinu obecného vzorce

-C = NH

I

O - R

R znamená elkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s ethylačním činidlem e pek se reakční produkt, ve kterém R^ znamená skupinu R^ hydrolyzuje nebo se odstraňuje chránící skupina z produktu, ve kterém R^ znamená chránící skupinu a popřípadě se reakční produkt převádí na netoxiokou, farmaceutickou vhodnou sůl.

2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu derivátu 1-ethyl-6-helegen-1,4-dihydro-4-oxo-7-/,-piperazinyl/-1 ,8-nafthyridlnu obecného vzorce I, kde X a R₂ mají v bodu 1 uvedený význam, nebo jeho netoxické, farmaceuticky v.hodné soli, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde X a R^ mají v bodu 1 uvedený význam a kde znamené R^ karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

-COOR , kde R mé v bodu 1 uvedený význam, a ethylačním činidlem a pak se odstraní chránící skupina z reakčního produktu v případě, kdy Rj znamená chránící skupinu a popřípadě se reakční produkt převádí na svoji netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.

3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu derivátu 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piρerβzinyl/-1 ,8-nafthyridinu obecného vzorce I, kde X znamená atom fluoru a Rg mé v bodu 1 uvedený význam nebo jeho netoxické, farmaceuticky vhodné soli, vyznačený tím, Se se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX, kde znamená X atom fluoru a Rj má v bodu 1 uvedený význam B znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

-COOR , kde R má v bodu 1 uvedený význam, s ethylačním činidlem a v případě, kdy Rj znamená chránící skupinu se pak tato chránící skupina odStěpí a popřípadě se reakční produkt >

převádí na netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl. ‘