PT85257B - Processo para a preparacao de novos derivados de 4-piridona e dos seus sais e esteres fisiologicamente assimilaveis - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de 4-piridona e dos seus sais e esteres fisiologicamente assimilaveis Download PDF

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Description

na qual Rj_ significa metilamino, 4-fluorfenilo ou 2,4-diflurfenilo, R2 significa hidrogénio ou um átomo de enxofre que se encontra ligado ao átomo de azoto do anel por intermédio duma ponte de etileno, X significa hidrogénio ou um grupo éster fisiologicamente assimilável e Y significa uma base das
fórmulas gerais
lia Ilb em que R^ significa hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, ) formilo, acetonilo ou um radical da fórmula III
assim oomo dos sais de adição de ácido de compostos da fórmula geral I com âcidõs inorgânicos ou orgânicos farmacêuticamente aceitáveis ou bases, caracterizado por compreender a reacção dum composto da fórmula geral IV
0
F ^oor4
1 H
1 II
I» 1 *1 R2
jom um composto das fórmulas Va ou Vb
Vb a eliminação dum radical -B(R^Rg), quilo ou dum grupo de protecção do a eliminação dum grupo airadical amino, a metilação, formilação ou reacção com bromoacetona ou RyHal, em que R? significa o radical da fórmula III e transformação do composto assim obtido num dos seus sais fisiologicamente assimi láveis. Os compostos da fórmula I são antibacterianamente actil vos e podem ser utilizados em composições farmacêuticas para medicina humana e veterinária.
A presente invenção refere-se ao processo para a (preparação de novos derivados de 4-piridona e dos seus sais farmacologicamente utilizáveis.
Conhecem-se derivados de 4-piridona e, de entre estes, especialmente os derivados oxo de ácidos quinolinocarboxílicos, naftiridinocarboxílicos, benzoxazinocarboxílicos e benzoquinolizinocarboxílicos com propriedades ant ibac te ri afilas. Desta classe de compostos, por exemplo, na memória descritiva da Patente Norte-Americana N2. 4 146 719 deo©reveu-se derivados do ácido quinolono-3-carboxílico que, como elemento estrutural especial, possuem uma base azotada cíclica na po4
R j» sição 7 do anel de quinolona e apresentam actividade antibacteriana.
Na Patente Europeia Ne. 131 839 descrevem-se, entre outros, derivados de ácidos quinolonocarboxílicos que podem ser substituídos na posição 1 por p-fluorfenilo e que, como substituíntes característicos da posição 7, podem possuii um grupo heterocíclico alifático com a forma de anel. No entanto, não são mencionadas como substituíntes as bases bicíclicas ligadas em ponte.
Finalmente, por meio da Patente Europeia A-159174, são conhecidos ácidos quinolinocarboxílicos, naftiridinocarboxílicos e benzoxazinocarboxílicos que, como substituíntes característicos, têm na posição 7 do anel de quinôlina ou de naftiridina ou na posição 10 do anel de benzoxazina uma base azotada bicílica, ligada em ponte e são igualmente antibacterianamente activos.
Não obstante o grande número de derivados de 4-piridona antibacterianamente activos descritos na literatura, existe ainda a necessidade de descobrir novos compostos desta classe porque os derivados de 4-piridona conhecidos podem ser nelhorados relativamente à sua actividade, à sua acção contra ieterminados tipos de bactérias que provocam doenças, às suas propriedades farmacológicas e/ou à sua acçãosecundária tóxica.
A Requerente descobriu agora um processo para a preparação de novos derivados oxo substiiuídos por bases azotadas ligadas em ponte de ácidos quinolinocarboxílicos e benzoxazinocarboxílicos especiais que têm propriedades farmacológicas interessantes.
È portante objecto da presente invenção o processo para a preparação de novos derivados de 4«-piridona da fórmula geral I (I)
ΟΟΟΣ
Ο
na qual significa metilamino, 4-fluorfenilo ou 2,4-úifluorfenilo r2 significa um átomo de hidrogénio ou um átomo de enxofre que está ligado ao átomo de azoto do anel por intermédio duma ponte de etileno,
X significa um átomo de hidrogénio ou um grupo éster fisiologicamente aceitável e
Y significa uma base das fórmulas gerais lia ou Ilb
Ilb
Ila em que significa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, benzilo, formilo, acetonilo ou um radical da fórmula geral III
(III) assim como dos sais de adição de ácido dos compostos da fórmula geral I com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicos aced táveis do ponto de vista farmacêutico e/ou dos seus hidratos, que se caracteriza pelo facto de
a) se fazer reagir um composto da fórmula geral IV
na qual ^1 e ^2 as significações referidas na fórmula geral I,
L significa um grupo de saída nucleofílico tal como cloro ou flúor e
significa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior ou um complexo de boro de fórmula -B(R^Rg) em que R^ e Rg são iguais e significam flúor ou um radical de fórmula -0(C0)-alquilo inferior, com um composto duma das fórmulas
nas quais tem as significações mencionadas na fórmula I ou adicionalmente significa um grupo de protecção do radical amino, depois do que
b) se transforma um composto assim obtido, em que R^ significa um radical alquilo inferior ou o grupo de fórmula B(R^R^), num composto da fórmula I em que Σ significa um átomo de hidrogénio, mediante eliminação do grupo -B(R^Rg) ou do radical alquilo,
c) eventualmente num composto assim obtido, que na posição R^ possui um grupo de protecção do amino, se elimina, este,
d) eventualmente, se metila, benzila, formila ou se faz reagir com bromoacetona ou com um composto da fórmula geral RyHal, em que Ry significa um radical da fórmula III
— um composto da fórmula geral I, em que R^ significa um átomo de hidrogénio, assim obtido, e
e) caso se pretenda, se transforma qualquer dos compostos da fórmula geral I obtidos nas fases a) a d), num dos seus sais de adição de ácido ou de base aceitável do ponto de vista farmacêutico e/ou num dos seus ésteres fisiologicamente assimiláveis.
Na presente memória descritiva, pela expressão alquilo inferior entende-se um radical dum hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundário ou butilo terciário. A expressão grupo éster fisiologicamente assimilável compreende também ésteres que podem aumentar a ressorção da substância activa como, por exemplo, os ésteres de pivaloiloximetilo ou l-acetoxietilo.
Dos compostos da fórmula I são preferidos aqueles em que significa 4-fluorfenilo ou 2,4-ãifluorfenilo e Y significa uma base da fórmula geral lia em que R^ significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou formilo.
preferido o composto ácido 6-fluor-l-(4-fluor- } fenil)-l,4-di-hidro-7-(5-metil-2,5-diaza-biciclo(2.2.1)heptk2-il)-4-oxo-quinolino-3-carboxílico. São especialmente preferidos os compostos ácido 6-fluor~l-(2,4-difluorfenil)-l,4-di-hidro-7-(5-metil-2,5-diaza-biciclo(2.2.l)-hept-2-il)-4-oxo-quinolino-3-oarboxílico e ácido 7-(2,5-diaza-biciclo(2.2. l)-hept-2-il)-6-f 1UO2>1- (2,4-diíluorf enil)-l, 4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxilico.
Os compostos de acordo com a presente invenção possuem centros parcialmente ópticos e podem existir sob a forma de racematos ou dos seus isómeros ópticos. A invenção
compreende no seu âmbito tanto a preparação dos racematos como também a preparação dos isómeros ópticos.
Na reacção de compostos da fórmula geral IV com compostos da fórmula V de acordo com a fase de processo a) utilizam-se bases como agentes aceitadores de HX. Para essa finalidade, podem-se por exemplo usar bases das fórmulas gerais Va ou Vb em excesso. Então, por 1 mole do composto da fórmula geral IV, empregam-se 1 a 20 moles preferivelmente, 1 a 5 moles dos compostos da fórmula Va ou Vb. A base da fórmula geral Va ou Vb empregada em excesso pode em seguida ser recuperada por processamento da lixívia mãe.
Quando se utilizam quantidades equivalentes dos compostos da fórmula geral IV e das bases das fórmulas gerais Va ou Vb, emprega-se como agente de ligação de ácido por exem pio l,4-diaza-biciclo(2,2,2)octano, trietilamina ou 1,8-diaza-biciclo(5,4,0)undec-7-eno.
A reacção de acordo com a fase de processo a) realiza-se vantajosamente em presença de dissolventes ou de agentes diluentes, como por exemplo sulfóxido de dimetilo, 1,3-dimetil-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona, triamida do ácido hexametilfosfórico, sulfolano, piridina, lutidina ou colidina ou no seio de misturas destes dissolventes. É, no entanto, também possível usar uma das bases acima mencionadas ou misturas destas bases com um dos dissolventes acima referidos.
tempo de duração da reacção da fase de processo a) está em geral compreendido entre 1 a 5 horas e a temperatura de realização da reacção entre 100 e 200°0, de preferência entre 130 e 170°C.
Se, depois da realização da reacção, o produto aão cristalizar por arrefecimento e não puder ser obtido por 3imples filtração, o seu isolamento faz-se ou por destilação los componentes voláteis ou por precipitação do produto ou de um dos seus sais ou por uma combinação destes processos, à escolha.
De acordo com um método usado como variante da fase de processo a) especialmente preferido, com o fim de se aumentar a reactividade, empregam-se compostos da fórmula geral IV nos quais R^ significa o agrupamento -B(R^Rg). Quando se utilizam estes complexos de boro, o tempo de realização da reacção varia em geral entre 1 e 30 horas a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 50°C.
Se, na fase de processo a), se empregarem composI tos das fórmulas Va ou Vb, em que R^ tem a significação de áto mo de hidrogénio, não é necessário, mas no entanto em muitos casos é vantajoso, tornar os compostos das fórmulas Va ou Vb inertes contra a substituição nucleófila por meio de grupos de protecção do agrupamento amino antes desta reacção. Para essa finalidade podem-se utilizar por exemplo os seguintes grupos de protecção: grupos de ácidos carboxílicos como, por exemplo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo como por exemplo benziloxicarbonilo ou fenoxicarbonilo; e grupos como por exemplo trimêtilsililo, tritilo, p-toluenossulfonilo e benzilo.
A correspondente eliminação de R^ com a signifi} cação de alquilo inferior ou de agrupamento da fórmula -B(R^Rg) |na fase do processo b) rsaliza-se por aquecimento sob refluxo durante uma hora do produto obtido na fase do processo a) num excesso cerca de décuplo de solução de um hidróxido de metal alcalino diluída. Depois de se aquecer, neutraliza-se a solução com HC1, separa-se por filtração sob sucção o precipitado formado e processa-se a mistura reaccional de acordo com métodos correntes tais como lavagem ou recristalização.
A eliminação do grupo de protecção do grupo amino ie acordo com a fase de processo c) pode realizar-se de acor11
do com métodos em si conhecidos, antes ou. depois do isolamento do produto da fórmula I. Assim, por exemplo, o grupo etoxicarbonilo pode ser eliminado por hidrólise em meio ácido ou alcalino e o grupo tritilo pode ser eliminado por hidrogenólise.
A metilação de compostos da fórmula I, em que R^ tem a significação de átomo de hidrogénio,·de acordo com a fase de processo d), pode fazer-se com o auxílio dum agente de metilação corrente como iodeto de metilo ou sulfato de dimetilo ou por aquecimento da amina secundária a refluxo no seio de um excesso de cerca de 10 a 20 vezes duma mistura de ácido fórmico e de solução de aldeído fórmico a 40 por cento. 0 tempo de realização da reacção fica compreendido entre cei>ca de 0,5 θ 5 horas. 0 produto da reacção é em seguida evaporado à secura, retomado em água, regulado a pH 7 com amónia diluída e extraído por várias vezes com uma mistura de cloreto de metileno e clorofórmio. A evaporação dos dissolventes das fases orgânicas depois de reunidas e a sua recristalização, por exemplo, em metanol/éter originam o produto alquilado pretendido.
A formilação de compostos da fórmula I, em que tem a significação de átomo de hidrogénio, efectua-se com o auxílio de agentes de formilação correntes, como por exemplo do anidrido misto de ácido acético e de ácido fórmico. A reacção com bromoacetona ou com um composto da fórmula RyHal pode por exemplo realizar-se no seio dum agente diluente inerte como dimetilformamida com adição de agentes de ligação de áci-. do como por exemplo hidrogenocarbonato de potássio.
Caso assim se pretenda, numa fase de processo e), transformam-se os compostos obtidos de acordo com a) até d) que são anfotéricos, nos seus sais por reacção com ácidos ou com bases e/ou nos seus ésteres fisiologicamente aceitáveis. Como sais que se obtêm por meio da reacção de bases com o gru12 po carboxilo dos compostos de acordo com a presente invenção, interessam por exemplo os sais de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos, de amónio e de prata assim como os sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, como, entre outras, de colina, de dietanolamina, de etilenodiamina ou de guanidina.
Os sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis formara-se, por reacção no respectivo centro básico. São exemplos desses ácidos ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido metanossulfónico, etc.
A formação de ésteres fisiologicamente assimiláveis pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos.
As substâncias com a fórmula de estrutura IV, necessárias como compostos de partida são conhecidas ou podeim-se preparar de maneira análoga a processos conhecidos como por exemplo são descritos na Patente Europeia NS. 47005, na Patente Europeia NS. 159174, na Patente Europeia Γ2, 203, na Patente Europeia N2. 78362 e em J. Med. Chem. 1980, 23, 1358 ou J. Med. Chem. 1985, 28, 1558. 0 ácido 6,l-difluor-l-(4-fluorfenil)-l,4“di-hidro-4-oxo-çjuinolino-3-carboxílico foi preparado de acordo com o esquema reaccional II. Fez-se reagir o cloreto de ácido de fórmula VI
(VI) com o sal de magnésio do éster de etilo e de butilo terciário do ácido malónico de maneira a obter-se o éster do ácido acilmalónico da fórmula VII
(VII) que se transformou no éster de etilo do ácido aroil-acético da fórmula VIII
(VIII) mediante tratamento com ácido trifluoracético. Por condensação do composto da fórmula VIII com o o-formiato de trietilo/ /anidrido acético, obteve-se o 2-(2-cloro-4,5-difluor-benzoLl)-3“etoxi-acrilato de etilo de fórmula IX
(IX qu.e se fez reagir com 4-fluor-anilina da fórmula X
Ciclizou-se a enamina da fórmula X com hidreto de sódio como base, de modo a obter-se o éster de quinolona da fórmula XI
(R = etilo) que em seguida se saponificou de modo a obter-se o ácido pretendido da fórmula XI (R = H).
cloreto de 2-cloro-4,5-ó.ifluorbenzoílo da fórmula VI, utilizado como substância de partida para este esquema de síntese, foi obtido a partir do correspondente ácido por reacção com cloreto de tionilo.
ácido 2-cloro-4,5-difluor-benzóico foi obtido a partir do ácido 4,5-difluor-antranílico preparado de acordo com a Patente Europeia ftâ. 55629 por meio de uma reacção de Sandmeyer.
A preparação dos complexos de boro da fórmula geral IV é igualmente conhecida da literatura e pode realizar-se de acordo com os métodos descritos nos pedidos de Patentes Japonesas ΪΙ2. 82/233684, 83/188183 e Ne. 85/126290.
As bases da fórmula geral V são conhecidas da literatura e podem-se preparar de acordo com os processos descritos nas seguintes referências bibliográficas ou suas ligeiras alterações:
1) P. A. Sturm, D. W. Henry, P. E. Thompson, J. B. Zeigler e
J. W. McCall, J. Med. Chem. 1974, 17, 481;
/* // .(/ 16
2) R. Α. Barnes e Η. Μ. Fales, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 975;
3) R. J. Michaels e Η. Ξ. Zaugg, J. Org. Ghem., 1960, 25, 637;
4) H. Newman, J. Heterocycl. Chem., 1974, H, 449;
5) P. S. Portoghese e A. A. Mikhail, J. Org. Chem. 1966, 31, 1059;
6) P. C. Ruenitz e E. Ξ. Smissman, 1976, 13 1111.
As substâncias de acordo com a presente invenção possuem uma excelente acção antibãcteziaia contra diversas estirpes de bactérias patogénicas. São exemplos dessas estirpes os microrganismos Escherichia, IClebsiella, Enterobacter, Serrattia, Acinobacter, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium e Peptococcus.
Para a verificação da actividade antibacteriana, determinaram-se os valores das CIM (concentrações inibitórias mínimas) in vitro assim como os valores das ΒΞ^θ (doses eficazes SO) in vivo. Como substâncias de comparação utilizaram-se Giprofloxacina (a substância preferida da patente europeia EP 78 362), Pefloxacina (a substância preferida da memória descritiva publicada para inspecção pública da patente alemã BE-OS 2843066) e Enoxacina (a substância preferida da patente europeia EP 9425). A superioridade das substâncias de acordo com a presente invenção manifesta-se especialmente em relação às bactérias gram-positivas e na administração por via oral porque a ressorção dos compostos de acordo com a pre· sente invenção é nitidamente melhor do que a da Ciprofloxacina, Pefloxacina e Enoxacina.
Os compostos da fórmula geral I de acordo com a presente invenção podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de composições farmacêuticas que os con17
têm em mistura com um material auxiliar e/ou veicular orgânico ou inorgânico farmacêutico apropriado para administração por via entérica ou parentérica como, por exemplo, dissolventes farmaceuticamente aceitáveis, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos de origem vegetal, polialquilenoglicóis, vaselina e semelhantes.
As composições farmacêuticas podem ter a forma sólida, por exemplo, de comprimidos, drageias, supositórios, cápsulas e semelhantes, a forma semi-sólida, por exemplo, de pomada, ou a forma liquida, por exemplo, de soluções, suspensões ou emulsões. Eventualmente, são esterilizadas e contêm substâncias auxiliares tais como agentes conservantes, agentes estabilizantes ou agentes emulsionantes, sais para modificar a pressão osmótica ou semelhantes.
As composições farmacêuticas podem conter os comrpostos preparáveis de acordo com a presente invenção em mistura com outras substâncias activas terapeuticamente valiosas. Os compostos de acordo com a presente invenção misturados com estes ingredientes activos são formulados com as substâncias auxiliares e/ou veiculares acima mencionadas de modo a obterem-se as composições farmacêuticas contendo as combinações.
Exemplo 1
Agitam-se a 140^0 durante 3 horas 0,42 gramas (1,60 milimoles) de ácido 7-cloro-6-fluor-l,4-di-hidro-l-metilamino-4-oxo-quinolino-3-carboxílico, 0,60 gramas (4,8 miliaoles) de 8-metil-3,8-biciclo(3.2.1)octano e 1 mililitro de sulfóxido de dimetilo. Depois de se arrefecer, separam-se por filtração sob sucção os cristais que precipitaram, lavam-se com éter e recristalizam-se em ácido clorídrico 2 normal. Obté -se 0 cloridrato do ácido l,4-di-hidro-6-fluor-l-metilamino-7-
- (8-me t i 1- 3,8- diaz ab i c i c lo (3.2.1) o c t- 3- il) - 4-oxo-quinolino-3-carboxílico sob a forma de cristais amarelados com um ponto de fusão de 291 - 294°0 (com decomposição).
Rendimento; 0,25 grama (43 % da teoria).
Exemplo 2
Agitam-se a 140°C, 0,46 gramas (1,53 milimoles) de ácido 8-cloro-l,2-di-hidro-7-flu.or-5-oxo-5H-tiazolo(3,2-a)quinolino-4-carboxílico, 0,57 gramas (4,52 milimoles) de 8-metil-3,8-diaza-biciclo(3.2.1)-octano e 4,0 mililitros de sulfóxido de dimetilo; decorridos 30 minutos, a mistura está quase completamente solubilizada tornando-se no entanto novamente turva. Agita-se a 140°C durante ainda mais 2 horas. Em seguida, separa-se por filtração sob sucção o produto bruto cristalino que precipita por arrefecimento e lava-se com sulfóxido de dimetilo, metanol e éter. A recristalização em dimetilfoi> mamida origina ácido l,2-di-hidro-7-fluor-8-(8-mstil-3,&<liaza-biciclo(3.2.1)oct-3-il)-5-oxo-5H-tiazolo(3,2-a)quino lino-4-carboxílico com a forma de cristais levemente amarelados com o ponto de fusão de 308 - 311°C (com decomposição). ,
Rendimento: 0,32 gramas (54 % ha teoria).
Exemplo 3
Procede-se como se descreveu no Exemplo 2, usando 0,42 gramas (1,40 milimoles) de ácido 8-cloro-l,2-di-hidro-7-fluor-5-oxo-5H-tiazolo(3,2a)quinolino-4-carboxílico e 0,28 gramas (2,85 milimoles) de 2,5-diaza-biciclo(2.2.1)heptano. Depois de se recristalizar o produto bruto em dimetilformamids obtém-se, utilizando carvão activo e tratando com diciclo-he19
xílamina em acetona e ácido clorídrico 2 normal, o ácido 8- (2,5-diaza-biciclo (2.2. l)hept-2-il)-l,2-di-hidro-7-fluor-5-oxo-5H-tiazolo(3,2a)quinolino-4-carboxílico sob a forma do sal com 1 mole de diciclo-hexilamina e 2 moles de HC1 (decomposição a partir de 150°C).
Rendimento: 0,24 gramas (28 % da teoria).
Exemplo 4
à temperatura de 40°C, no seio de 20 mililitros de sulfóxido de dimetilo absoluto com 0,60 gramas (6,0 milimoles^ de trietilamina, agitaram-se a 40°C durante 24 horas 0,5 gramas de anidrido do ácido o,7-difluor-l-(4-fluorfenil)-l,4-di-hidro-4“Oxo-quinolino-3-carboxílico com ácido difluorbórico, preparado mediante aquecimento durante uma hora de ácido 6,7-difluor-1-(4-f1uorfenil)-l,4-ái-hídro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico, preparado de maneira análoga à referida por D. T. W. Chu e col., J. Med. Chem., 1985, 28, 1558, com eterato de trifluoreto de boro em acetonitrilo seguido por eliminação dos componentes voláteis por destilação, e 0,4 granas (2,0 milimoles) de dicloridrato de 8-metil-3,8-diaza-biciclo(3.2.1)-octano. Em seguida, evapora-se até à secura em vácuo e aquece-se o resíduo a refluxo ccm 30 mililitros de NaOH 1 normal durante uma hora. Depois de se adicionar carvão activo, filtra—se e acidula-se o filtrado com ácido clorídrico 2 normal; separa-se por filtração o precipitado assim obtido e recristaliza-se em água/dimetilformamida. Obtêm-se 0,28 gramas do dicloridrato de ácido 6-fluor-(4-fluorfenil)-l,4-di-hidro-7~(8-metil-3,8-diaza-biciclo(3.2.1)oct-3-il)~4-oxo-quinolino-3-carboxílico sob a forma de cristais incolores com um ponto de fusão igual a 280°C (decomposição).
Rendimento: 0,28 gramas (40 % da teoria).
Exemplo 5
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 4, muito embora usando 0,19 gramas (1,68 milimoles' de 2-metil-2,5-diaza-biciclo(2.2.1)heptano como substância de partida, obtêm-se 0,25 gramas de cloridrato de ácido 6-fluor-1- (4-f luorf enil)-l, 4-di-hidro-7- (5-metil-2,5-diaza-biciclo(2.2.1)hept-2-il)-4-oxo-quinolino-3-carboxílico com a forma de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 265°0 (decomposição) .
Rendimento: 0,48 gramas (56 % da teoria).
Exemplo 6
A uma solução de 1,5 gramas (4 milimoles) do anidrido misto do ácido 6,7-â.ifluor-l-(4-flu.orfenil)-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico e do ácido difluorbórico em 10 mililitros de sulfóxido de dimetilo adicionam-se 0,90 gramas (4,78 milimoles) de 2-(fenilmetil)-2,5-diaza-biciclo(2,2. .l)heptano e 0,40 gramas (4 milimoles) de trietilamina. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 4 horas, dilui-se a mistura reaccional com 150 mililitros de éter. Forma-se um precipitado que se separa por filtração. Dispersa-se o precipitado numa mistura de 60 mililitros de dioxano e 90 mililitros de solução 1,5 normal de NaOH e aquece-se a 100°0 durante uma hora. Riltra-se a solução para se eliminar o material não dissolvido. Em seguida, neutraliza-se com HC1 concentrado. Separa-se o precipitado formado por filtração, lava-se com água destilada e seca-se ao ar. Depois de se recristalizar em DMF, obtêm-se 1,23 gramas de ácido 6-fluor-l-(4-flnorfenil)-l,4~di-hidro-4-oxo-7-(5fenilmetil-2,5-diaza-biciclo(2.2.l)hept-2-il} -quinolino-3-carboxílico (ponto de fusão: 275 - 280°C com de21 composição).
Rendimento: 1,23 gramas (63 % da teoria).
Exemplo 7
Dissolvem-se 7,07 gramas (2,2 milimoles) de ácido
6- f 1 uo r-1- (4-f luorf enil )-1,4- di-hid.ro- 4- oxo-7- (2- f enilme til-2,5-diaza-biciclo(2.2.1)hept-2-il)-quinolino-3-carboxílico em 70 mililitros de etanol absoluto que contém 7 gramas de HC1. Adiciona-se 1 grama de catalisador de hidrogenação (carvão activo pulverizado contendo 10 % de paládio) e hidrogena-se a mistura assim obtida a 1,05 kg/cm^ (15 psi) e a 60°C durante 90 minutos. Separa-se o catalisador por filtração, evapora-se o filtrado até à secura em evaporador rotativo e retoma-se o resíduo em 30 mililitros de solução 1 normal de NaOH. Separa-se por filtração uma ligeira turvação e neutraliza-se a solução aquosa por adição de HC1 concentrado. Depois de se adicionar 50 mililitros de dimetilformamida, aquece-se a solução a 100°C até o produto gelatinoso se ter dissolvido de novo. Depois de se arrefecer, forma-se um precipitado cristalino de 0,68 gramas de ácido 7-(2,5-cLiaza-biciclo(2.2.1)hept-2-il) β-f luor-1- (4-f luorf enil)-l, 4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico mono-hidratado, com o ponto de fusão: 290 a 309° C (decomposição)
Rendimento: 0,68 gramas (74,4 % úa teoria).
Exemplo 8
A 1,2 gramas (3 milimoles) de ácido 7-(2,5-diaza-biciclo-(2.2.1) hept-2-il)-6-f luor-1-(4-f luorf enil)-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxíl.ico em 10 mililitros de ácido fórmico adicionam-se 2,64 gramas (30 milimoles) do anidrido misto de ácido acético e de ácido fórmico. Agita-se a mistura durante 6 horas. Em seguida, evapora-se até à secura e recris·· taliza-se o resíduo assim obtido em etanol. Obtêm-se 0,4 gramas de ácido 7-(5-formil-2,5-diaza-biciclo(2.2.1)hept-2-il)-β-fluor-1-(4-fluorfenil)-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico, ponto de fusão 274 - 276°0.
Rendimento: 0,4 gramas (31 % da teoria).
Exemplo 9
A 200 mililitros de sulfóxido de dimetilo isento de água adicionam-se, 15,0 gramas (37,36 milimoles) do anidrido misto de ácido 7-cloro-6-fluor-l-(2,4-difluorfenil)-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico e de ácido difluorbórico, preparado por aquecimento de ácido 7-cloro-6-fluor-l-(2,4-difluorfenil)-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxilico em ácido fluorbórico aquoso a 60 %, 15,36 gramas (56 milimoles) do dibromidrato de 2-metil~2,5-diaza-biciclo(2.2.1)hep~ tano e 31 mililitros (0,224 moles) de trietilamina e agita-se à temperatura ambiente durante 6 dias. Em seguida, despeja-se a mistura reaccional em SOO mililitros de água fria. Separa-se por filtração o precipitado que se forma, lava-se com água e depois aquece-se a refluxo durante uma hora numa mistura formada por 100 mililitros de dioxano e 150 mililitros de lixívia de hidróxido de sódio 3 normal. Depois de se arrefecer, adicionam-se sob agitação 500 mililitros de ácido clorídrico concentrado. Agita-se durante uma hora, separam-se por filtração os insolúveis e extrai-se o filtrado amarelo claro por várias vezes com cloreto de metileno. Dgpois regula-se a fase aquosa a pH 7,4 mediante adição de hidróxido de sódio sólido sob arrefecimento com gelo. Seguidamente, extrai-se com clorofórmio. Seca-se a fase clorofórmios, com sulfato de sódio e separa-se o clorofórmio por destilação em vácuo. 0 óleo castanho escuro assim obtido origina, depois de cristalização em 450 mililitros de etanol, 3,15 gramas de ácido 6-fluor-l- (2,4-difluorfenil)-l,4-di-hidro-7- (5-metil-2,5-diaza-biciclo(2.2.1)hept-2-il)-4-oxo-quinolino-3-carboxílico hidratado, ponto de fusão: 215 - 220°C (decomposição).
Rendimento: 3,15 gramas (18,8 % da teoria).
Exemplo 10
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 6, empregando 5,56 gramas (13,85 milimoles) do anidrido misto de ácido 7-cloro-5-f luor-l-( 2,4-difluorf enil)-l, 4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico e de ácido difluorbórico, 5,82 gramas (16,62 milimoles) de dibromidrato de 2-(fenímetil)“2,5-diaza-biciclo(2.2.1)heptano e 11,58 mililitros (83 milimoles) de trietilamina, no seio de 50 mililitros de sulfóxido de dimetilo, obtêm-se 2,73 gramas de ácido 6-fluor-1-(2,4-diflu.orf enil)-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(5-fenilmetil-2,5-diaza-biciclo(2.2.l)hept-2-il)-quinolino-3-carboxílico com um ponto de fusão de 233 - 238°C (decomposição) depois de recristalização em tolueno.
Exemplo 11
Dissolvem-se 2,57 gramas (5,08 milimoles) de ácidc 6-f luor-1- (2,4-difluorfenil)-l,4-di-hidro-4-oxo-7- (5-f enilmetil-2,5-diaza-biciclo(2.2.1)hept-2-il)~quinolino-3-carboxílico em 170 mililitros de etanol absoluto que contém 18 gramas de ácido clorídrico e adicionam-se 2,1 gramas de carvão activc p /paládio a 10 por cento. Kidrogena-se a 1,05 kg/cm (15 psi) € β
a 6C°C durante 2 horas. Depois de se separar o catalisador, evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Retoma-se em água o resíduo sólido em 80 mililitros de água e regula-se a um valor de pH igual a 7. Aquece-se a suspensão assim obtida a 60°C durante 20 minutos. Depois de se arrefecer, separa-se por filtração o precipitado formadc. Depois de se recristalizar em dimetilformamida, obtêm-se 1,53 gramas de ácido 7-(2,5--diaza-biciclo (2.2. l)hept-2-il)-6-f luor-1- (2,4-dif luorf enil)-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico hidratado com o ponto de fusão; 198 - 204°0 (decomposição).
Rendimento: 1,53 gramas (69,5 % da teoria).
Exemplo 12
Suspendemr-se 0,5 gramas (1,2 milimoles) de ácido
7-(2,5-diaza-biciclo(2.2.1)hept-2-il)-6-f luor-1-(2,4-difluorfenil)-l,4-di-hidro-3-oxo-quinolino-3-carboxílico em 20 mililitros de dimetilformamida e mistura-se com 3 mililitros de anidrido misto de ácido acético e de ácido fórmico. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 90 minutos, elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso solidifica depois de se triturar com éter e separa-se o sólido por filtração. A recristalização numa mistura constituída por 20 mililitros de dimetilformamida e 5 mililitros de ligroína origina 0,24 gramas de ácido 7-(5-formil-2,5-diaza-biciclo(2.2.1) he pt-2-i1)-6-f1uor-1-(2,4-dif1uorfenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico.
Ponto de fusão: 252 - 25S°C (decomposição).
Rendimento: 0,24 gramas (45,3 % da teoria).
Exemplo 13
A uma solução de 0,6 grama (1,5 milimoles) de ácido 7- (2, 5-diaza-biciclo (2.2. l)hept-2-il)-6-fluor-l- (4-fluorfenil)-l,4-di-hidro-4-cxo-quinolino-3-carboxílico em 60 mililitros de dimetilformamida adicionam-se 0,23 gramas (1,65 milimoles) de carbonato de potássio e 0,82 gramas (6 milimoles) de bromoacetona e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 6 horas. Em seguida, elimina-se a bromoacetona em excesso e a dimetilformamida sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo em NaOH 1 normal, filtra-se para clarificar e regula-se o filtrado a pH 6,5 com ácido clorídrico 4 normal. Separa-se por filtração o precipitado obtido, retoma-se em metanol e cromatografa-se em gel de sílica (agente eluente; benzeno / metanol na proporção de 5 ; 4). Obtêm-se 0,20 gramas de ácido 7-(5-acetonil-2,5-diaza-biciclo(2.2.1)hept-2-il)-6-f1uor-1-(4-fluorfenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico com o ponto de fusão de 200 - 205°C (decomposição).
Rendimento; 0,20 gramas (29,4 % da teoria).
Exemplo 14
Suspendem-se 188 miligramas (0,434 milimoles) de ácido 7-(2,5-diaza-biciclo(2.2.1)hept-2-il)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenil)-!,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico mono-hidratado (Exemplo 11) em 20 mililitros de dimetilformamida isenta de água, mistura-se com 96 miligramas (0,95 milimoles) de hidrogenocarbonato de potássio isento de água e com 92 miligramas (0,48 milimoles) de 4-bromometil-5-metil-l,3-dioxoleno-2-ona e agita-se à temperatura ambiente durante dez horas. Em seguida, despeja-se numa mistura de 150 mililitros de acetado de etilo e 50 mililitros de água e separam-se as fases. Lava-se a fase orgânica por cinco vezes com 30 mililitros de
água de cada vez, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se até à secura à temperatura ambiente sob pressão reduzida. A recristalização em acetato de etilo origina 63 miligramas de ácido l-(2,4-difluorfenil)-6-fluor-l,4~di-hidro-7- I 5-/(5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil7-2,5-diaza-biciclo (2.2. l)hept-2-il] -4-oxo-quinolino-3-carboxílico.
Ponto de fusão: 133 - 138°C (decomposição).
Rendimento: 63 miligramas (27,5 % da teoria).
Exemplo A
Determinação das propriedades antibacteriana ”in vitro”
Determinaram-se as propriedades antibacterianas do composto do Exemplo 5 (Composto 5) por meio do ensaio de determinação da CI1I (ensaio da Concentração Inibitória Mínima) de acordo com o método de diluição em abar em relação a várias estirpes de bactérias gram-positivas e anaeróbicas e compararam-se com Ciprofloxacina, Pefloxacina e com Enoxacina. Os resultados obtidos estão reunidos na Tabela I.
Tabela I
Valores das Concentrações Inibitórias 1'íni-·
Microrganismo mas (mcg/ml) para 90 % de inibição
50 / de Oomp. 5 inibição CF PF
Comp. 5 CE PE
a) Bactérias gram-positivas
Staphylococcus aureus MSSA 0,25 0,5 0,5 0,5 1 1
Staphylococcus aureus MRSA 0,25 1 0,5 1 1 8
Streptococcus beta-h.emolítico 1 0,5 4 4 1 8
Streptococcus pneumoniae 1 1 4 2 2 8
Streptococcus faecalis 4 1 4 8 2 8
b) Bactérias anaeró- bicas Comp. 5 CF EC Comp. 5 CF EC
Bacteroides fragilis 4 4 16 4 4 16
Bacteroides spp. 8 16 16 8 16 NE
Comp. 5: Composto do Exemplo 5
CF: Ciprofloxacina
PE: Pefloxacina
EC: Enoxacina
NE: não ensaiado.
Determinação das propriedades antibacterianas in vivo
Exemplo B
Determinaram-se as propriedades antibacterianas do composto do Exemplo 5 (Comp. 5) ”in vivo num ensaio com ratos contra infecções letais agudas em comparação com Ciprofloxacina e Pefloxacina. Para este efeito, a ratos do sexo feminino (peso 20 - 22 gramas) da estirpe Charles River CD1 administrou-se uma injecção intraperitoneal duma quantidade duma suspensão duma cultura de células que era suficiente para matar os animais não tratados ao fim de 24 - 48 horas. Ao fim de meia hora, os animais de ensaio obtiveram uma dose por via oral ou por via subcutânea dos compostos de ensaio em 0,5 ml de solução de agar a 0,2 por cento. No caso dua infecção por Streptococcus, aos animais administrou-se uma segunda dose ao fim de 3 horas. Em cada ensaio ensaiaram-se por dose 5 animais e cada ensaio realizou-se por três vezes. Calculou-se a a partir dos valores das taxas de sobrevivência ao fim de 7 dias. Para a apreciação da capacidade de ressorção das substâncias ensaiadas, determinou-se o quociente dos valores de DE^q no caso da administração por via oral e por via subcutânea.
Tabela II
Microrganismo que provoca Administração Quociente DE50 dose
a infecção em mg/kg
Comp. 5 OF PF
Escherichia coli 314 0. 0,96 0,52 0,8z
s. 0,67 0,07 0,48
o/s 1,4 7,4 1,7
Klebsiella Pneum.AD 0. 0,65 0,38 0,80
s. 0,54 0,07 0,71
o/s 1,1 4,8 1,1
Tabela II (continuação)
Microrganismo ^50 ^ose em que provoca a ' /kg
infecção Administração Quociente Comp. 5 CF PF
Staph. aureus
Smith 0. 1 9 X 4,3 3,8
s. 0,56 0,64 1,4
o/s 2 6,7 2,7
Staph. aureus
SSC-80-32 0. 0,75 5,9 n.e.
s. 0,46 0,71 n.e.
o/s 1,6 8,3
Strept. pneum. SVI o. 20 47 n.e.
s. 45 15 n.e.
o/s 0,44 3,1
Strept. pyogenes
C 203 0. 5,4 21 n.e.
s. 6,2 4 n.e.
o/s 0,87 5,3
o. : oral
s. : subcutânea
o/s: quociente dos valores de DF 5o na administra-
ção por via oral e por via subcutânea
Comp. 5: composto do Exemplo 5
CF: Ciprofloxacina
FF: Pefloxacina
n.e.: não ensaiado
Exemplo C
Determinação das -propriedades antibacterianas in vitro
Determinaram-se as propriedades antibacterianas dos compostos dos Exemplos 9 e 11 sobre diversas estirpes de bactérias gram-positivas e gram-negativas mediante o ensaio de determinação das C.I.M. (ensaio de diluição em agar, meio de acordo com Mttller-Hinton) e compararam-se com Pefloxacina. Os resultados estão reunidos na Tabela ΪΙΣ.
Tabela III
Microrganismos C.I.LI. (mcg/ml)
Oomposto 9 Composto 11 PP
Escherichia coli 1 0,015 0,008 0,060
2 0,015 0,008 0,060
□ 0,060 0,030 0,060
- 4 0,030 0,008 0,030
Klebsiella pneu-
moniae 1 0,060 0,030 0,120
2 0,060 0,060 0,120
_ >!_ 3 0,120 0,060 0,250
Enterobacter
cloacae 1 0,060 0,060 0,120
2 0,030 0,015 0,060
3 0,060 0,030 0,250
Serratia marces-
cens 1 0,120 0,060 0,060
2 4,000 4,000 4,000
0 0,500 0,250 0,250
gabela III (continuação)
Microrganismos Composto O.I.M. (mcg/ml) 9 Composto 11 PP
Morganella morganii 1 0,250 0,060 0,250
2 0,250 0,120 0,030
3 0,120 0,030 0,030
Proteus rettergi 0,060 0,030 0,120
Providentia stuartii 4,000 2,000 4,000
Citrobacter diversus 0,030 0,008 0,030
Pseudomonas aeruginosa 1 1,000 0,500 4,000
_n_ 2 4,000 1,000 8,000
0,500 0,250 2,000
Staphylococcus aureus Í 1 0,030 0,250 0,250
_iu 2 0,015 0,120 0,250
_ tu 3 0,500 0,250 2,000
4 0,030 0,250 0,250
Streptococcus faecalis 1 0,500 0,500 4,000
_ n_ n cl 0,500 0,500 2,000
— «U 3 0,500 0,500 4,000
PF.: Pefloxacina.

Claims (2)

  1. reivindicações
    1^, - Processo para a preparação de novos derivados de 4-piridona da fórmula geral I íl
    R na qual
    R^ representa metilamino, 4-fluorfenilo ou 2,4-difluorfenilo,
    Rg representa hidrogénio ou um átomo de enxofre que se encontra ligado ao átomo de anel através duma ponte de etileno,
    X representa hidrogénio ou um éster fisiologicainente aceitá·· vel e
    Y representa uma base das fórmulas gerais lia ou Ilb (lia) (Ilb) em que significa hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, formilo, acetonilo ou um radical da fórmula geral III assim como dos sais de adição de ácido de compostos da fórmula geral I com ácidos inorgânicos ou orgânicos aceitáveis do ponto de vista farmacológico e/ou dos seus hidratos, caracterizado pelo facto de
    a) se fazer reagir um composto da fórmula geral IV na qual
    Rj, e R2 ^m as significações mencionadas na fórmula geral I,
    I representa um grupo de saída nucleofílico tal como cloro ou flúor, e representa hidrogénio, alquilo inferior ou um complexo de boro de fórmula -B(R^Rg) em que R^ e Rg são iguais e significam flúor ou um radica.. -0( CO)-alquilo inferior, com um composto das fórmulas Va ou Vb nas quais
    R-β tem as significações mencionadas na fórmula I ou ainda um grupo de protecção do radical amino, no seio dum agente diluente inerte tal como dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, depois do que
    b) se transforma um composto assim obtido, em que R^ representa um radical alquilo inferior ou o grupo BCR^Rg), num composto da fórmula I, em que Σ representa hidrogénio, me· diante eliminação de -B(R^Rg) ou. de alquilo com uma lixívia alcalina aquosa ou com uma base orgânica, ou
    e) num composto assim obtido que possui na posição R^ um grupo de protecção do amino, se elimina este, ou
    d) eventualmente se metila, benzila, formila, ou faz reagir o composto da fórmula geral I, em que R^ significa hidrogénio com bromoacetona ou com um composto da fórmula
    Rylíal na qual
    Βγ significa o radical da fórmula III, e
    e) caso se pretenda, se transformar qualquer dos compostos da fórmula geral I num dos seus sais de adição de ácido com ácidos ou bases aceitáveis do ponto de vista fisioló35 gico e/ou nos seus ésteres fisiologicamente assimiláveis
  2. 2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na fase a) do processo, a reacção do composto da fórmula geral IV, em que R^ significa -B(R^Rg), com um composto das fórmulas gerais Va ou Vb se efectuar a uma temperatura compreendida desde a temperatura ambiente e 50°C durante um intervalo de tempo de 1 - 30 horas,
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