NO166130B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridonderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridonderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO166130B
NO166130B NO872778A NO872778A NO166130B NO 166130 B NO166130 B NO 166130B NO 872778 A NO872778 A NO 872778A NO 872778 A NO872778 A NO 872778A NO 166130 B NO166130 B NO 166130B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compounds
acid
formula
bases
Prior art date
Application number
NO872778A
Other languages
English (en)
Other versions
NO872778D0 (no
NO872778L (no
NO166130C (no
Inventor
Fritz Sauter
Ulrich Jordis
Manfred Rudolf
Josef Wieser
Karl Baumann
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Publication of NO872778D0 publication Critical patent/NO872778D0/no
Publication of NO872778L publication Critical patent/NO872778L/no
Publication of NO166130B publication Critical patent/NO166130B/no
Publication of NO166130C publication Critical patent/NO166130C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye 4-pyridonderivater, som anvendelse for behandling av bakterielle infeksjoner.
4-pyridonderivater og spesielt oksoderivater av substituerte kinolin-, naftyridin-, benzoksazin- og benzokinolinkarboksy1 - syrer med antibakteriell virkning er kjente. Fra denne forbindelsesklassen er, f.eks. i US-PS 4 146 719, beskrevet, derivater av kinolin-3-karboksylsyren, som som spesielt strukturelement oppviser en cyklisk nitrogenbase i 7-stilling på kinolinringen og har antibakteriell aktivitet.
I EP 131 839 beskrives blant andre antibakterielt virksomme kinolinkarboksylsyrederivater som i I-stilling kan være substituert med p-fluorfenyl, og som, som karakteristisk substituent i 7-stilling, kan bære en alifatisk, ringformig heterocyklisk gruppe. Brodannede, bicykliske baser nevnes imidlertid ikke som substituenter.
Endelig er fra EP-A-159174 oksoderivater av substituerte kinolin-, naftyridin- og benzoksazinkarboksylsyrer kjente, som som karakteristiske substituenter i 7-stilling av kinolin- eller naftyridinringen, hhv. i 10-stilling på benzoksazinringen, bærer en brodannet, bicyklisk nitrogenbase og disse er også antibakterielt virksomme.
På tross av det store antallet av de i litteraturen omtalte, antibakterielt virksomme 4-pyridonderivatene består fremdeles et behov for nye forbindelser fra denne stoffklassen, i det kjente 4-pyridonderivatene kan forbedres når det gjelder aktivitet, virksomhet mot bestemte typer av bakterielle sykdomsfremkallere, stabilitet, farmakokinetiske egenskaper og/eller toksiske bivirkninger.
Det er nå funnet nye, med brodannede nitrogenbaser substituerte oksoderivater av spesielt kinolin- og benzoksasinkarbok-sylsyrer, som oppviser, interessante farmakologiske egenskaper .
Ved foreliggende oppfinnelse fremstilles nye 4-pyridonderivater med den generelle formelen
der
Rj er 2,4-difluorfenyl og
Y er en base med den generelle formel
der
R2 er hydrogen, metyl,, benzyl, formyl, acetonyl eller en rest med den generelle formel
samt addisjonssalter av forbindelser med den generelle formel I med farmasøytisk godtagbare uorganiske eller organiske syrer eller baser og/eller av deres hydrater.
Av forbindelsene av formel I er slike foretrukket hvori Y står for en base av den generelle formel Ila hvori R2 står for hydrogen, metyl eller formyl.
Spesielt foretrukket er forbindelsene 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl )-l,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo-(2,2,1)hept-2-yl)-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og 7-(2,5-diazabicyklo(2,2,1 )hept-2-yl )-6-f luor-l-(2 ,4-dif luorferiy.1 )-1,4-dihydro-4-okso-;-kinolin-3-karboksylsyre.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har delvis optiske sentre og kan foreligge som racemater eller i form av optiske isomerer.
Forbindelsene med generell formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) omsetter forbindelser med den generelle formelen
der Ri har den ovenfor angitte betydning, L er en nukleofil avspaltbar gruppe klor eller fluor og R3 hydrogen eller et borkompleks -B(R4R5), der R4 og R5 er like og betyr fluor, med forbindelser med formelen
der R2 nar den ovenfor angitte betydning eller i tillegg betyr en aminobeskyttelsesgruppe, hvoretter man
b) 1 de således oppnådde forbindelser der R3 betyr gruppen
-B(R4R5), spalter av denne gruppe,
c) 1 de oppnådde forbindelser som 1 posisjon R2 bærer en aminobeskyttelsesgruppe, spalter av denne, d) eventuelt metylerer, benzylerer, formylerer eller omsetter med bromaceton eller en forbindelse R^, Hal der R5 er en rest
med formel III, de oppnådde forbindelser med den generelle formel I der R2 betyr hydrogen, og
eventuelt overfører de i trinnene a) til d) oppnådde forbindelser med den generelle formel I til et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt med syrer eller baser.
Ved omsetningen av forbindelsene av den generelle formel IV med forbindelser av formel V ifølge fremgangsmåtetrinn a) anvender man baser som HX-akseptorer. Som sådanne kan det f.eks. anvendes baser i overskudd av den generelle formelen Va eller Vb. For dette formålet anvendes det til 1 mol av forbindelen av den generelle formel IV 1-20 mol, fortrinnsvis 1-5 mol av forbindelsene av formelen Va eller Vb. Basen som anvendes i overskudd av.den generelle formel Va eller Vb kan deretter tilbakevinnes ved opparbeiding av moderluten. Ved anvendelse av ekvivalente mengder av forbindelsene av den generelle formel IV og basene av den generelle formel Va eller Vb tilsettes det som syrebindende middel eksempelvis 1,4 diazabicyklo(2,2,2)oktan, trietylamin eller 1,8-diaza-bicyklo(5,4,0)undec-7-en.
Omsetningen ifølge fremgangsmåtetrinn a) gjennomføres fordelaktig i nærvær av oppløsnings- eller fortynningsmidler som eksempelvis dimetylsulfoksyd, 1,3-dimetyl-tetrahydro-2(1H)-pyrlmidinon, heksametylfosforsyretriamid, sulfolan, pyridin, lutidin eller kollidin eller gjennomføres i blandinger av disse oppløsningsmidlene. Det er imidlertid også mulig som oppløsningsmiddel å anvende en av de ovenfor nevnte basene eller blandinger av disse basene med et av de ovenfor nevnte oppløsningsmidlene.
Reaksjonsvarigheten for reaksjonen I fremgangsmåtetrinn a) utgjør som regel 1 til 5 timer, reaksjonstemperaturen 100-200°C, hvorved 130-170°C er foretrukket.
Dersom produktet etter gjennomføring av reaksjonen ikke utkrystalliserer ved avkjøling og kan utvinnes ved en enkel filtrering, foregår isoleringen valgfritt ved avdestillering av den flyktige andelen eller ved utfelling av produktet eller et av dets salter, eller ved en kombinasjon av disse mulighetene.
Dersom det i fremgangsmåtetrinn a) anvendes forbindelser av formel Va eller Vb, hvori R£ står for hydrogen, er det ikke nødvendig, men i mange tilfeller fordelaktig, å gjøre forbindelsene av formel Va eller Vb inerte mot nukleofil substitusjon ved omsetning med aminobeskyttelsesgrupper. På denne måten kan f.eks. følgende beskyttelsesgrupper finne anvendelse: karboksyl syregrupper som f.eks. formyl, acetyl, trifluorace-tyl; alkoksykarbonylgrupper som f.eks. etoksykarbonyl , t-butyoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl; aryloksykarbo-nylgrupper som f.eks. benzyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl; og grupper som f.eks. trimetylsilyl, trityl, p-toluensulfonyl og benzyl.
Avspaltningen av R3 med betydningen -B(R4R5) ifølge f rem-gangsmåtetrinn b) foregår ved 1 times oppvarming under tilbakeløp av det under a) oppnådde produktet i et ca. 10 gangers overskudd av fortynnet alkalihydroksydoppløsning. Etter oppvarmingen nøytraliseres oppløsningen med HC1, det utfelte bunnfallet frasuges og opparbeides ved vanlige fremgangsmåter som vasking og omkrystallisering. Avspaltningen av aminobeskyttelsesgruppen Ifølge fremgangs-måtetrlnn c) kan foregå ved kjente fremgangsmåter før eller etter isolering av produktet av formel I. Følgelig avspaltes f.eks. etoksykarbonylgruppen ved hydrolyse i surt eller alkalisk miljø, tritylgruppen kan fjernes ved hydrogenolyse.
Metyleringen av forbindelser av formel I, hvori R2 nar betydningen hydrogen, ifølge fremgangsmåtetrinn d) kan foregå ved hjelp av vanlige metyleringsmidler som metyljodid eller dimetylsulfat eller ved oppvarming av det sekundære aminet under tilbakeløp i et 10-20 gangers overskudd i en blanding av maursyre og 40$ formaldehydoppløsningen. Reaksjonstiden utgjør 0,5-5 timer. Reaksjonsproduktet inndampes deretter, opptas i vann, bringes til pH 7 med fortynnet ammoniakk og ekstraheres flere ganger med en blanding av metylenklorid og kloroform. Inndampning av de samlede organiske fasene og omkrystallisasjon, f.eks. fra metanol/eter gir det ønskede alkylerte produktet.
Formyleringen av forbindelser av formel I hvori R2 har betydningen hydrogen, foregår ved hjelp av vanlige formyle-ringsmidler som eksempelvis de blandede anhydridene av eddiksyre og maursyre.. Omsetningen med bromaceton eller en forbindelse R^Hal kan eksempelvis foregå i et inert fortyn-ningsmiddel som dimetylformamid under tilsats av syrebindende midler som kaliumhydrogenkarbonat.
Om ønsket overfører man i et etterfølgende reaksjonstrinn de ifølge a) til d) oppnådde forbindelsene som er amfotære, med baser eller syrer til deres salter og/eller fysiologisk tålbare estere. Som salter som kan oppnås ved reaksjon av baser med karboksylgruppen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kommer eksempelvis alkali-, jordalkali-, ammoniakk- og sølvsalter, samt saltene med farmasøytisk tålbare baser som kollin, dietanolamin, etylendiamin, guanidin og andre på tale. Salter med farmasøytisk tålbare uorganiske eller organiske syrer dannes ved reaksjon ved basiske sentre. Eksempler på slike syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sltronsyre, oksalsyre, malonsyre, sal icylsyre, metansulfonsyre osv. Dannelsen av den fysiologisk tålbare esteren kan foregå ved generelt kjente fremgangsmåter.
Stoffer som trenges som utgangsforbindelser av strukturforme-len IV er kjente eller kan fremstilles analogt kjente fremgangsmåter, som eksempelvis beskrevet i EP 47005, EP 159174, EP 203, EP 78362 og i J.Med.Chem. 1980, 23, 135S eller J.Med.Chem. 1985, 28, 1558. 6,1 difluor-l-(2,4-fluorfenyl )-l ,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyren ble fremstilt ifølge formelskjema II. Syrekloridet VI ble omsatt med magnesiumsaltet av malonsyre-etyl-tert-butylesteren til acylmalonesteren VII, som ved behandling med trifluoreddik-syre ble overført til aroyleddiksyreetylesteren VIII. Ved kondensasjon av VIII med o-maursyre-trietylester/acetanhydrid ble 2-(2-klor-4,5-difluor-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyreetyl-esteren VIIII oppnådd, som ble omsatt med 2,4-fluor-anilin til enamin X. Enaminet X ble ringslutet med natriumhyririd som base til kinolonester XI (R = etyl), som deretter ble forsåpet til den ønskede.syren XI (R = H).
Det som utgangsmaterial for denne syntesen anvendte 2-klor-4,5-difluorbenzoylklorid VI ble oppnådd fra den tilsvarende syren med tionylklorid.
2-klor-4,5-difluorbenzosyren ble oppnådd ved Sandmeyer-reaksjon fra ifølge EP-55 629 fremstilt 4,5-difluorantranil-syre.
Fremstillingen av borkompleksene av den generelle formel IV er også kjent fra litteraturen og kan f.eks. foregå ved fremgangsmåten beskrevet i de japanske søknadene 82/233684, 83/188138 og 85/126290.
Basene av den generelle formel V er kjente fra litteraturen og kan fremstilles Ifølge de følgende referansene eller enkle modifikasjoner derav: 1) P.A. Sturm, D.W. Henry, P.E. Thompson, J.B. Zeigler og J.W. McCall
J. Med. Chem. 1974, 17, 481
2) R.A. Barnes og H.M. Fales
J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 975
3) R.J. Michaels og H.E. Zaugg
J. Org. Chem. 1960, 25, 637
4) H. Newman
J. Heterocycl. Chem. 1974, 11, 449
5) P.S. Portoghese og A.A. Mikhail
J. Org. Chem. 1966, 31, 1059
6) P.C. Ruenitz og E.E. Smissman
J. Heterocycl. Chem. 1976, 12, 1111
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har en fremragende antibakteriell virkning mot forskjellige patogene bakteriestammer. Eksempler på slike stammer er Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Serrattia, Acinetobacter, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Bacteroider, Clostridium og Peptococcus.
For bestemmelse av den antibakterielle virksomheten ble MHK-verdiene (minimale hemningskonsentrasjonsverdier) målt in vitro, samt EDso-verdiene in vivo. Som sammenligningsstoffer tjente ciprofloksasin (det foretrukne stoffet ifølge EP 78 362), pefloksasin (det foretrukne stoffet ifølge DE-OS 2843066), samt enoksasin (det foretrukne stoffet fra EP 9 425). Overlegenheten av stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser seg spesielt overfor gramposltive bakterier og ved oral tilførsel, idet resorpsjonen av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er betydelig forbedret sammenlignet med ciprofloksasin, pefloksasin og enoksasin.
EKSEMPEL 1
15,0 g (37,36 mmol ) av det blandede anhydridet av 7-klor-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og difluorborsyre, fremstilt ved oppvarming av 7-klor-6-fluor-l-(2,4-di fluorfeny1 )-l,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre i 60$ vandig fluorborsyre, 15,36 g (56 mmol) av dihydrobromidet av 2-metyl-2,5-diaza-bicyk1o-(2,2,1 )heptan og 31 ml (0,224 mol) trietylamin tilsettes til 200 ml tørr dimetylsulfoksyd og omrøres i 6 dager ved romtemperatur. Deretter helles reaksjonsblandingen i 800 ml kaldt vann. Bunnfallet som dannes frafUtreres, vaskes med vann og oppvarmes deretter i en blanding av 100 ml dioksan og 150 ml 3N natronlut i 1 time til tilbakeløp. Etter avkjøling tilsettes under omrøring 500 ml konsentrert saltsyre. Det omrøres i 1 time, de uoppløslige bestanddelene frafiltreres og det klart gule filtratet ekstraheres flere ganger med metylenklorid. Den vandige fasen bringes deretter under isavkjøling, ved tilsats av fast natriumhydroksyd, til pH-verdien 7,4. Deretter ekstraheres med kloroform. Kloroform-fasen tørkes med natriumsulfat og kloroformen avdestilleres i vakuum. Den derved oppnådde mørkebrune oljen gir etter krystallisasjon fra 450 ml etanol 3,15 g 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl )-l,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diaza-bicyk1o-(2,2,1)-hept-2-yl)-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre som hydrat, smeltepunkt 215-220°C (dekomponering).
Utbytte: 3,15 g (18,8& av teoretisk)
EKSEMPEL 2
Analogt eksempel 6 oppnås ved anvendelse av 5,56 g (13,85 mmol) av det blandede anhydridet av 7-klor-6-fluor-l-(2,4-dif luorf enyl )-l,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og difluorborsyre, 5,82 g (16,62 mmol) 2-fenylmetyl-2,5-diazabi-cyklo(2,2,1)heptan dihydrobromid og 11,58 ml (83 mmol) trietylamin i 50 ml tørr dimetylsulfoksyd, 2,73 g av 6-fluor-1-( 2 ,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-7-(5-fenylmetyl-2,5-diaza-bicyklo(2,2,1)hept-2-yl)kinolin-3-karboksylsyre med et smeltepunkt på 233-238°C (dekomponering) etter omkrystallisasjon fra toluen.
Utbytte: 2,73 g (39# av teoretisk)
EKSEMPEL 3
2,57 g (5,08 mmol) av 6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-7-(5-fenylmetyl-2,5-diazabicyklo(2,2,1)hept-2-yl )kinolin-3-karboksylsyre oppløses i 170 ml absolutt etanol som inneholder 18 g saltsyre og blandes med 2,1 g 10$ palladium-aktivt kull. Det hydreres i 2 timer ved 103,4 kPa og 60°C. Etter fjernelse av katalysatoren inndampes under redusert trykk. Det oppnådde faste stoffet opptas i 80 ml vann og innstilles på en pH-verdi på 7. Den oppnådde suspensjonen oppvarmes i 20 minutter til 60°C. Etter avkjøling frafiltreres bunnfallet. Etter omkrystallisasjon fra dimetylformamid oppnås 1,53 g 7-(2,5-diazabicyklo(2 ,2 ,1 )-hept-2-yl )-6-fluor-l-(2, 4-dif luorf enyl )-l, 4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre som hydrat, smeltepunkt 198-204°C (dekomponering).
Utbytte: 1,53 g (69,5^ av teoretisk)
EKSEMPEL 4
0,5 g (1,2 mmol) 7-(2,5-diazabicyklo(2,2,1)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl )-l , 4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksy1 syre suspenderes i 20 ml dimetylformamid og blandes med 3 ml blandet anhydrid av eddiksyre og maursyre. Etter 90 minut-ters omrøring ved romtemperatur avdestilleres oppløsningsmid-let under redusert trykk. Den oljeformige resten blir fast etter utrøring med eter og kan frafiltreres. Omkrystallisasjon fra en blanding av 20 ml dimetylformamid og 5 ml ligroin gir 0,24 g 7-(5-formyl-2,5-diazabicyklo(2,2,l)hept-2-yl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l, 4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre. Smeltepunkt: 252-258°C (dekomponering).
Utbytte: 0,24 (45,3# av teoretisk)
EKSEMPEL 5
188 mg (0,434 mmol) 7-(2,5-diazabicyklo(2,2,1)-hept-2-yl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyremonohydrat (eksempel 3) suspenderes i 20 ml tørr dimetylformamid, blandes med 96 mg (0,95 mmol) vannfritt kaliumhydrogenkarbonat og 92 mg (0,48 mmol) 4-brommetyl-5-metyl-1,3-dioksolen-2-on og omrøres i 10 timer ved romtemperatur. Deretter helles det på en blanding av 150 ml etylacetat og 50 ml vann, og fasene skilles. Den organiske fasen vaskes 5 ganger, hver gang med 30 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under redusert trykk ved romtemperatur. Omkrystallisasjon fra etylacetat gir 63 mg l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5((5-metyl-2-okso-1 ,3-dioksolen-4-yl)-metyl)-2,5-diazabicyklo(2,2,1 )hept-2-yl)-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 133-138°C (dekomponering)
Utbytte: 63 mg (27 ,556 av teoretisk).
EKSEMPEL
Bestemmelse av de antibakterielle in vitro-egenskapene.
De antibakterielle egenskapene for forbindelsene fra eksempler 1 og 3 ble bestemt ved MHK-forsøk (agarfortynningsfor-søk, medium ifølge Mtlller-Hinton) overfor forskjellige grampositive og gramnegative bakteriestammer og sammenlignet med pefloksasin. Resultatene er sammenfattet i tabell III.
Farmakologiske forsøk
I et sammenligningsforsøk ble forbindelsen l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diazabicyklo-[2,2,l]hept-2-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (forbindelse I) og 6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diazabicyklo-[2,2,l]hept-2-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (forbindelse II) testet med henblikk på deres antibakterielle virkning.
Testen for bestemmelse av den antibakterielle aktiviteten var standardtesten ved agar-fortynningsmetoden i en nærings-oppløsning ifølge Muller-Hinton, hvorved prøvene ble inkubert i 18 timer ved 37°C.
I de følgende tabellene er resultatene fra denne testen angitt i MIC-verdier (minimal inhibitory concentration) i mikrogram/ml.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive antibakterielt virksomme 4-pyridonderivater med den generelle formel der Ri er 2,4-difluorfenyl og Y er en base med den generelle formel der
    R2 er hydrogen, metyl, benzyl, formyl, acetonyl eller en rest med den generelle formel samt addlsjonssalter av forbindelser med den generelle formel I med farmasøytisk godtagbare uorganiske eller organiske syrer eller baser og/eller av deres hydrater, karakterisert ved at man a) omsetter forbindelser med den generelle formelen
    der Ri har den ovenfor angitte betydning, L er en nukleofil avspaltbar gruppe klor eller fluor og R3 hydrogen eller et borkompleks -B(R4R5), der R4 og R5 er like og betyr fluor, med forbindelser med formelen
    der R2 har den ovenfor angitte betydning eller i tillegg betyr en aminobeskyttelsesgruppe, hvoretter man b) i de således oppnådde forbindelser der R3 betyr gruppen —B(R4R5), spalter av denne gruppe, c) i de oppnådde forbindelser som i posisjon R2 bærer en aminobeskyttelsesgruppe, spalter av denne, d) eventuelt metylerer, benzylerer, formylerer eller omsetter med bromaceton eller en forbindelse R5 Hal der R5 er en rest med formel III, de oppnådde forbindelser med den generelle formel I der R2 betyr hydrogen, og eventuelt overfører de 1 trinnene a) til d) oppnådde forbindelser med den generelle formel I til et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt med syrer eller baser.
NO872778A 1986-07-04 1987-07-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridonderivater. NO166130C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3622509 1986-07-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO872778D0 NO872778D0 (no) 1987-07-02
NO872778L NO872778L (no) 1988-01-05
NO166130B true NO166130B (no) 1991-02-25
NO166130C NO166130C (no) 1991-06-05

Family

ID=6304401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872778A NO166130C (no) 1986-07-04 1987-07-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridonderivater.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5045549A (no)
EP (1) EP0251308B1 (no)
JP (1) JPH07103123B2 (no)
KR (1) KR880001595A (no)
AR (1) AR245450A1 (no)
AT (1) ATE58538T1 (no)
AU (1) AU608515B2 (no)
CS (1) CS277415B6 (no)
DD (1) DD262428A1 (no)
DE (1) DE3766299D1 (no)
DK (1) DK342187A (no)
ES (1) ES2018667B3 (no)
FI (1) FI88506C (no)
GR (1) GR3001097T3 (no)
HU (1) HU197907B (no)
IL (1) IL83049A (no)
MY (1) MY101261A (no)
NO (1) NO166130C (no)
NZ (1) NZ220950A (no)
PH (1) PH24239A (no)
PT (1) PT85257B (no)
SU (1) SU1551248A3 (no)
YU (1) YU45039B (no)
ZA (1) ZA874849B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (no) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
SI8810667A8 (en) * 1987-04-08 1996-04-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Anhydride of quinoline carboxylic acid of boron acid and process for their production.
JPH02131453A (ja) * 1988-04-15 1990-05-21 Asahi Glass Co Ltd ２―クロロ―４，５―ジフルオロベンゾイルアクリル酸誘導体
JPH072679B2 (ja) * 1988-04-15 1995-01-18 旭硝子株式会社 ２―クロロ―４，５―ジフルオロ安息香酸誘導体
WO1989012055A1 (en) * 1988-06-08 1989-12-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor agent
JPH02298946A (ja) * 1989-05-15 1990-12-11 Johoku Seihan Center:Kk 製版・版下作製材および製版・版下作製における貼付方法
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
JPH05506033A (ja) 1990-04-18 1993-09-02 ノーウィッチ、イートン、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 抗微生物性キノロニルラクタム類
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
TW252107B (no) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
ES2092963B1 (es) * 1995-04-12 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales.
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
WO2011031745A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
EP0058392B1 (en) * 1981-02-18 1985-11-21 Nippon Shinyaku Company, Limited Substituted carboxylic acid derivatives
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
DE3363711D1 (en) * 1982-03-31 1986-07-03 Sterling Drug Inc New quinolone compounds and preparation thereof
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
JPS6056959A (ja) * 1983-07-18 1985-04-02 アボツト　ラボラトリ−ズ キノリン抗菌性化合物
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
EP0181521A1 (en) * 1984-10-19 1986-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
IN166416B (no) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
US4962108A (en) * 1987-07-31 1990-10-09 Warner-Lambert Company Antibacterial quinoline compounds
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4962112A (en) * 1987-08-04 1990-10-09 Abbott Laboratories 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR880001595A (ko) 1988-04-25
IL83049A0 (en) 1987-12-31
MY101261A (en) 1991-08-17
HU197907B (en) 1989-06-28
PT85257A (en) 1987-08-01
FI88506B (fi) 1993-02-15
JPS6322580A (ja) 1988-01-30
AU608515B2 (en) 1991-04-11
ATE58538T1 (de) 1990-12-15
NO872778D0 (no) 1987-07-02
FI88506C (fi) 1993-05-25
DK342187A (da) 1988-01-05
JPH07103123B2 (ja) 1995-11-08
NO872778L (no) 1988-01-05
PH24239A (en) 1990-05-04
EP0251308B1 (de) 1990-11-22
DE3766299D1 (de) 1991-01-03
SU1551248A3 (ru) 1990-03-15
NO166130C (no) 1991-06-05
FI872897A0 (fi) 1987-07-01
YU124687A (en) 1988-12-31
FI872897A (fi) 1988-01-05
GR3001097T3 (en) 1992-04-17
AU7508087A (en) 1988-01-07
ZA874849B (en) 1988-03-30
US5045549A (en) 1991-09-03
NZ220950A (en) 1990-07-26
IL83049A (en) 1991-12-12
AR245450A1 (es) 1994-01-31
DK342187D0 (da) 1987-07-03
HUT45060A (en) 1988-05-30
CS277415B6 (en) 1993-03-17
YU45039B (en) 1991-06-30
DD262428A1 (de) 1988-11-30
CS505587A3 (en) 1992-08-12
EP0251308A1 (de) 1988-01-07
ES2018667B3 (es) 1991-05-01
PT85257B (pt) 1990-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0132845B1 (en) Novel 1,8-naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
NO170335B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazabicykloalkyl-kinolon-karboksylsyrer
JPH05271229A (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
IL75021A (en) Acid 1-) 2,4-difluorophenyl (-6-fluoro-7-halo-1,4-dehydro-4-osco-1,8-) naphthyridene-3-carboxylate and its esters.
NO166130B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridonderivater.
SK279950B6 (sk) Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny3-ch
CA1285279C (en) 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents
JP3174405B2 (ja) ８−ビニル−および８−エチニル−キノロン−カルボン酸類
NO168475B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolin-3-karboksylsyre-forbindelser.
US4840954A (en) 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
NO178149B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
US5498615A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
JP2848538B2 (ja) ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン
EP0549857A1 (en) Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
Bran̂a et al. Synthesis of benzimidazo‐substituted 3‐quinolinecarboxylic acids as antibacterial agents
US5631266A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
FI70219C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening
DE3721745A1 (de) Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
NO861172L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolinkarboksylsyre-derivater.
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
KR0169500B1 (ko) 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
KR100359151B1 (ko) 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민
KR960003610B1 (ko) 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법