CS277415B6 - 4-pyridone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them - Google Patents

4-pyridone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them Download PDF

Info

Publication number
CS277415B6
CS277415B6 CS875055A CS505587A CS277415B6 CS 277415 B6 CS277415 B6 CS 277415B6 CS 875055 A CS875055 A CS 875055A CS 505587 A CS505587 A CS 505587A CS 277415 B6 CS277415 B6 CS 277415B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
difluorophenyl
compound
dihydro
Prior art date
Application number
CS875055A
Other languages
English (en)
Other versions
CS505587A3 (en
Inventor
Fritz Dr Sauter
Ulrich Dr Dipl Ing Jordis
Manfred Dr Dipl Ing Rudolf
Josef Dr Wieser
Karl Dr Baumann
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Publication of CS505587A3 publication Critical patent/CS505587A3/cs
Publication of CS277415B6 publication Critical patent/CS277415B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast vynálezu
Vynález se týká nových 4-pyridonových derivátů a jejich solí a esterů, přijatelných z farmaceutického hlediska, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
4-pyridonové deriváty a zejména oxoderiváty substituovaných kyselin chinolinkarboxylových, naftyridinkarboxylových, benzoxazinkarboxylových a benzochinolizinkarboxylových s antibakteriálním účinkem jsou známé. Z této skupiny sloučeniny jsou popsány například v US patentovém spisu č. 4 146 719 deriváty kyseliny chinoIon-3-karboxylové, která má jako zvláštní strukturní složku cyklickou dusíkatou bázi v poloze 7 chinolinového kruhu a má také antibakteriální účinek.
V 'evropském patentovém spisu č. 131 839 jsou popsány antibakteriálně účinné deriváty kyseliny chinolonkarboxylové, které mohou být substituovány v poloze 1 p-fluorfenylovým zbytkem a které mají jako charakteristický substituent v poloze 7 alifatickou kruhovou heterocyklickou skupinu. Přemostěné bicyklické báze však jako substituenty nejsou uváděny.
V evropském patentovém spisu č. 159 174 jsou uvedeny oxoderiváty substituovaných kyselin chinolinkarboxylových, naftyridinkarboxylových a benzoxazinkarboxylových, které mají jako charakteristický substituent v poloze 7 naftyridinového nebo v poloze 10 benzoxazinového kruhu přemostěnou dicyklickou dusíkatou bázi a mají také antibakteriální účinek.
Přes velký počet 4-pyridinových derivátů, popsaných v literatuře a majících antibakteriální účinek, je stále zapotřebí nalézat nové sloučeniny z této skupiny, protože známé 4-pyridinové deriváty ještě nesplňují všechny požadavky pokud jde o účinnost vzhledem k určitým typům baktérii, stálost, farmakokinetické vlastnosti a/nebo toxické vedlejší účinky.
Podstata vynálezu
Nyní bylo prokázáno, že nové oxoderiváty kyselin 2,4difluorfenyl-chinolinkarboxylových a -benzoxazinkarboxylových, substituované přemostění dusíkatými bázemi mají zajímavé farmakologické účinky.
Předmět vynálezu tedy tvoří 4-pyridonové deriváty vzorce I
kde
Rj znamená
2,4-difluorfenylovou skupinu a znamená zbytek obecného vzorce
Ha nebo lib
(Ila) (lib) kde
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, formyl, acetonyl nebo zbytek vzorce III h3c ch2(III) o, o jakož i adiční soli těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, popřípadě bázemi, přijatelnými z farmaceutického hlediska a/nebo jejich hydráty.
Předmětem který spočívá vzorce IV vynálezu je rovněž způsob výroby těchto látek, v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného
C0QR4 (IV) kde Rj_ a R2 mají význam, uvedený ve vzorci I,
L znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, například atom chloru nebo fluoru a
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo zbytek vzorce -BF2, se sloučeninou obecného vzorce Va nebo Vb
-H
-H (Va) (Vb) kde
R3 má stejný význam jako svrchu R3 nebo může znamenat také ochrannou skupinu na aminoskupině, načež se
b) takto získané sloučeniny, v nichž R4 znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -BF2 převedou odštěpením této skupiny alkylového zbytku na sloučeniny obecného.vzorce I,
c) nebo se v takto získaných sloučeninách, které mají jako symbol R3 ochrannou skupinu na aminoskupině tato ochranná skupina odštěpí, nebo se
d) popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R3znaznamená atom vodíku, methyluje, formyluje nebo uvádí do reakce s bromacetonem nebo se sloučeninou obecného vzorce RyHal, v němž Ry znamená zbytek obecného vzorce lila
e) popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I, získané ve stupních
a) a b) převedou na adiční soli s kyselinami nebo bázemi nebo na své estery, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Podstatou vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky pro léčbu a profylaxi kateriálních infekcí, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahují sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s běžnými galenickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž R^ znamená 2,4-difluorfenyl, Y znamená bázi obecného vzorce Ila, v němž R3 znamená methyl nebo formyl.
Výhodnými sloučeninami jsou zejména kyselina 6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyklo-(2.2.1)hept-2-yl)-4-oxochinolin-3-karboxylová a 7-(2,5-diazabicyklo-(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová.
Část sloučenin získaných způsobem podle vynálezu obsahuje opticky aktivní centra a tyto látky se mohou vyskytovat jako racemátý nebo ve formě svých optických isomerů. Do oboru vynálezu spadá rovněž způsob výroby racemátu a způsob výroby jednotlivých optických isomerů.
Při reakci sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V podle stupně a) se jako příjemce sloučeniny HX užije báze. Je možno užít přímo přebytek báze obecného vzorce Va nebo Vb. V tomto případě se užívá na jeden mol sloučenin obecného vzorce IV 1 až 20 molu, s výhodou 1 až 5 molu sloučenin obecného vzorce Va nebo Vb. Báze obecného vzorce Va nebo Vb užitá v přebytku může být po skončení reakce získána zpět dodatečným zpracováním matečného louhu.
Při použití ekvivalentních množství sloučenin obecného vzorce IV a báze obecného vzorce Va nebo Vb se jako činidla, která váží kyselinu s výhodou užijí l,4-diazabicyklo(2,2,2)-oktan, triethylamin nebo l,8-diazabicyklo(5,4,0)undec-7-en.
Reakce podle stupně a) se s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, například dimethylsulfoxidu, 1,3-dimethyltetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu, triamidu kyseliny hexamehylfosforečné, sulfonanu, pyridinu, lutidinu nebo kolidinu nebo ve ve směsi těchto rozpouštědel. Je také možno jako rozpouštědlo po.užít některou z výše uvedených bází nebo směs těchto bází s jedním z výše uvedených rozpouštědel.
Reakce probíhá ve stupni a) zpravidla 1 až 5 hodin při reakční teplotě v rozmezí 100 až 200 °C, s výhodou 130 až 170 C.
V případě, že po provedení reakce produkt při zchlazení nevykrystalizuje, není jej tedy možno získat jednoduchou filtrací, je nutno produkt izolovat oddestilováním těkavých složek nebo vysrážením produktu některé z jeho solí nebo kombinací obou těchto postupů.
Ve zvláště výhodném provedení stupně aktivity užijí takové sloučeniny obecného znamená skupinu obecného vzorce -B(R5Rg). reakce 1 až 30 hodin při teplotě místnosti
a) se ke zvýšení revzorce IV, v němž R4 V tomto případě trvá až teplotě 50 °C.
V případě, že ve stupni a) se užijí sloučeniny obecného vzorce Va nebo Vb, v němž R3 znamená atom vodíku, není bezpodmínečně nutné, avšak v řadě případů je výhodné, postupovat tak, že se zavede do těchto látek ochranná skupina na aminoskupině, takže tyto sloučeniny se stanou inertními proti nukleofilní substituci. K tomuto účelu je možno užít například následujících ochranných skupin: zbytky karboxylových kyselin, například formyl, acetyl, nebo trifluoracetyl, alkoxykarbonylové skupiny, například ethoxykarbonyl, terč. butoxykarbonyl, 2,2,2-trichloethoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, jako je benzyloxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl a další skupiny, například trimethylsilyl, trityl, p-toluensulfonyl nebo benzyl.
Ve stupni b) je možno provádět odštěpení substituentu R4 ve významu nižší alkyl nebo skupina -B(R5Rg) hodinovým zahřátím produktu ze stupně a) na teplotu varu pod zpětným chladičem v přiCS 277415 B6 bližně desetinásobném přebytku zředěného roztoku hydroxidu alkalického kovu. Po zahřívání se roztok neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou, vytvořená sraženina se oddělí filtrací za odsávání a dále se zpracovává běžným způsobem, například promytím nebo překrystalováním.
Odštěpení ochranné skupiny na aminoskupinu ve stupni c) se provádí známým způsobem před nebo po izolaci sloučenin obecného vzorce I. Například ethoxykarbonylovou skupinu je možno odstranit hydrolýzou v kyselém nebo alkalickém prostředí, tritylovou skupinu je možno odstranit hydrogenolýzou.
Methylaci sloučenin obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku, je možno ve stupni b) provést pomocí běžných methylačních činidel, například methyljodidu nebo dimethylsulfátu nebo zahříváním sekundárního aminu na teplotu varu pod zpětným chladičem v přibližně 10 až 20-násobném přebytku směsi kyseliny mravenčí a 40% roztoku formaldehydu. Reakční doba je přibližně 0,5 až 5 hodin. Produkt se oddělí odpařením, smísí s vodou, směs se upraví amoniakem na pH 7, načež se opakovaně extrahuje směsí methylenhydrochloridu a chloroformu. Organické fáze se slijí, odpaří a produkt se nechá překrystalovat například ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá požadovaný alkylovaný produkt.
Formylace sloučenin obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku, se provádí působením formylačního činidla, například směsného anhydridů kyseliny octové a kyseliny mravenčí. Reakce s bromacetonem nebo sloučeninou obecného vzorce R-yHal je možno provádět například v inertním ředidle jako dimethylformamidu za přidání činidla, které váže kyselinu, například hydrogenuhličitanu draselného.
V reakčnim stupni e) se popřípadě sloučeniny, získané ve stupních a) až b) amfoterní povahy převedou působením bází nebo kyselin na soli a/nebo estery, přijatelné z fyziologického hlediska. Ze solí s bázemi v případě, že produkt obsahuje karboxylovou skupinu, je možno uvést alkalické soli, soli s kovy alkalických zemin, s amoniakem a soli stříbrné, je možno také užít organické báze, jako jsou cholin, diethanolamin, ethylen diamin, guanidin apod.
Soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, je možno vytvořit reakcí s bázickými centry. Z kyselin je možno užít například kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, šťavelovou, malonovou, salicylovou nebo methansulfonovou. Tvorba esterů, přijatelných z fyziologického hlediska probíhá známým způsobem.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé nebo je lze připravit způsobem analogickým známým postupům tak, jak jsou popsány například v evropských patentových spisech č. 47 005, 159 174, 203 a 78 362 a v publikaci J.Med.Chem. 1980, 23, 1358 nebo J. Med. Chem. 1985, 28, 1558. Kyselinu 6,1-difluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylovou je možno například vyrobit následujících způsobem:
Chlorid kyseliny vzorce VI
se uvede do reakce s horečnatou solí ethyl-terc.butylesteru kyše líny malonové na ester kyseliny acylmalonové vzorce VII
a tento ester se převede působením kyseliny trifluoroctové na ethylester kyseliny aryloctové vzorce VIII
Kondenzací sloučeniny vzorce VIII se směsí anhydridu kyseliny octové a triethylesteru kyseliny o-mravenčí se získá ethylester kyseliny 2”(2-chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-ethoxyakrylové vzorce IX
(IX) , který se uvede vzorce X do reakce se 4-fluoranilinem za vzniku enaminu
a tato sloučenina se pak převede působením hydridu sodíku jako zásady na ester chinolonu vzorce XI
v němž R znamená ethylový zbytek pomocí cyklizace, načež se tento produkt zmýdelní na požadovanou kyselinu vzorce XI, v němž R znamená atom vodíku.
2-Chlor-4,5-difluorbenzoylchlorid vzorce VI, užitý jako výchozí látka při tomto postupu, se získá z odpovídající kyseliny působením thionylchloridu.
Kyselina 2-chlor-4,5-difluorbenzoová se získá Sandmeyerovou reakcí z kyseliny 4,5-difluoranthranilové, získané podle evropského patentového spisu č. 55 629.
Výroba komplexu boru obecného vzorce IV je známa z literatury, například z japonských zveřejněných patentových přihlášek č. 82/233684, 83/188138 a 85/126290.
Báze obecného vzorce V jsou známy z literatury, a lze je vyrobit způsobem podle následujících publikací nebo malými modifikacemi těchto způsobů.
1) P. A. Sturm, D. W. Henry, P. E. Thompson, J. B. Ziegler a J. W. McCall, J. Med. Chem. 1974, 17, 481,
2) R.A. Barnes a Η. M. Faleš, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 975,
3) R. J. Michaels a Η. E. Zaugg, J. Org. Chem., 1960, 25, 637,
4) H. Newman, J. Heterocykl. Chem. 1974, 11, 449,
5) P. S. Portoghese a A. A. Mikhail, J. Org. Chem., 1966, 31,
1059,
6) P. C. Ruenitz a E. E.Smissman, J. Heterocykl. Chem., 1976, 13, 1111.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají vyjádřený antibakteriální účinek proti různým patogenním kmenům bakterií. Příkladem těchto členů mohou být Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Serrattia, Acinetobacter, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium a Peptococcus.
Ke stanovení antibakteriální účinnosti byly stanoveny hodnoty minimální inhibiční koncentrace in vitro a také hodnoty ED50 in vivo. Jako srovnávací látky byly užity Ciprofloxacin, kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin- 3 -karboxylová (výhodná látka z evropského patentového spisu č. 78 362). Pefloxacin, kyselina 6-fluor-7-(4-methylpiperazin)-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxocholin-3-karboxylová, výhodná látka z DOS
2843066) a Enoxacin, kyselina l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-l,8-naftyridin-3-karboxylová (výhodná látka z evropského patentu č. 9 425). Lepší účinek sloučenin, získaný způsobem podle vynálezu, se projevuje zejména při použití proti grampozitivním bakteriím a při perorálním podání, protože vstřebávání sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu je podstatně lepší než vstřebávání Ciprofloxacinu, Pefloxacinu a Enoxacinu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno užít jako léčiva, např. ve formě farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním pomocným činidlem a/nebo nosičem, vhodným pro perorální nebo parenterální podání, jako jsou například vhodná rozpouštědla, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škroby, stearan hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vaselina apod.
Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, např.
tablety, dražé, čípky, kapsle apod., polotuhou formu jako masti nebo kapalnou formu, jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze.
:9
Popřípadě jsou sterilizované a mohou obsahovat další pomocné látky jako konzervativní, stabilizační nebo emulgační činidla, soli ke změně osmotického tlaku apod.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat kromě sloučenin vzorce I ještě další účinné látky.
Příklad 1
0,42 g, 1,60 mmolu kyseliny 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-l-methylamino-4-oxochinolin-3-karboxylové, 0,60 g, 4,8 mmol
8-methyl~3,8-diazabicyklo(3.2.1)oktanu a 1 ml dimethylsulfoxidu se míchá 3 hodiny při teplotě 140 °C. Po zchlazení se vysrážená krystalická látka oddělí filtrací za odsávání, promyje se etherem a nechá se překrystalovat z 2N kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získá hydrochlorid kyseliny 1,4-dihydro-6-fluor-1methylamino-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo(3.2.1)okt-3-yl)-4-oxochinolin-3-karboxylové ve formě žlutavých krystalů s teplotou tání 291 až 294 °C za rozkladu.
Výtěžek je 0,25 g (43 % teoretického množství).
Příklad 2
0,46 g, 1,53 mmol 8-chlor-l,2-dihydro-7-fluor-5-oxo~5Hthiazolo(3,2-a)-chinolin-4-karboxylové kyseliny, 0,57 g,4,52 mmol 8-methyl-3,8-diazabicyklo(3.2.1)oktanu a 4,0 ml dimethylsulfoxidu se míchá při teplotě 140 °C, přičemž se po 30 minutách reakční směs na krátkou dobu úplně rozpustí, avšak později se znovu zakalí. Směs se míchá ješ-tě 2 hodiny při teplotě 140 “C, potom se zchladí, čímž se vysráži krystalický surový produkt, který se oddělí filtrací za odsávání a promyje se dimethylsulfoxidem, methanolem a etherem. Po překrystalováni z dimethylformamidu se získá kyselina 1,2-dihydro-7-fluor-8-(S-methyl-3,8-diazabicyklo(3.2.1) okt-3-yl)-5-oxo-5H-thiazolo-(3,2-a)-chinolin-4-karboxylové ve formě světle žlutavých krystalků s teplotou tání 308 až 311 °C za rozkladu.
Výtěžek je 0,32 g (54 % teoretického množství).
Příklad 3
Postupuje se způsobem podle příkladu 2 při použití kyseliny S-chlor-1,2-dihydro-7-fluor-5-oxo-5H-thiazol-(3.2-a)chinolin-4-karboxylové v množství 0,42 g, 1,40 mmol, jako druhá reakční složka se užije 0,28 g, 2,85 mmol 2,5-diazabicyklo(2.2.1)-heptanu. Po překrystalováni surového produktu z dimethylformamidu se při použití aktivního uhlí a dále dicyklohexylaminu v acetonu a 2N kyseliny chlorovodíkové získá kyselina 8-(2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept~2-yl)-l,2-dihydro-7-fluor-5-oxo-5H-thiazolo(3,2-a)chinolin)-4-karboxylová ve formě soli s 1 molem dicyklohexylaminu a 2 moly kyseliny chlorovodíkové. Produkt taje za rozkladu při teplotě vyšší než 150 °C.
Výtěžek je 0,24 g (28 % teoretického množství).
Příklad 4
0,5 g, 1,4 mmol anhydridu kyseliny 6,7-difluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové s kyselinou difluorboritou se získá hodinovým zahříváním kyseliny 6,7-difluor-1 -(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, získané podle publikace D. T. W. Chu a další, J. Med. Chem., 1985, 28, 1558, s etherátem trifluoridu boritého v acetonitrilu s následným oddestilováním těkavých složek a 0,4 g, 2,0 mmol 8-methyl3,8-diazabicyklo(3.2.1)oktandihydrochloridu' se potom míchá se svrchu uvedenou látkou ve 20 ml absolutního dimethylsulfoxidu a 0,60 g, 6,0 mmol triethylaminu 24 hodin při teplotě 40 °C, načež se směs odpaří ve vakuu do sucha a odparek se zahřívá 1 hodinu s 30 ml IN hydroxidu sodného na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po přidání aktivního uhlí se směs zfiltruje, filtrát se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou, vzniklá sraženina se odfiltruje a nechá překrystalovat ze směsi vody a dimethylformamidu. Tímto způsobem se získá 0,28 g, dihydrochloridu kyseliny 6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo (3,2,l)-okt-3-yl)-4-oxochinolin-3-karboxylové jako bezbarvé krystalky s teplotou tání 280 °C za rozkladu.
Výtěžek je 0,28 g (40 % teoretického množství).
Příklad 5
Postupuje se postupem podle příkladu 4, avšak vychází se z 0,19 g, 1,68 mmol 2-methyl-2,5-diazabicyklo(2.2.1)heptenu, čímž se získá 0,25 g hydrochloridu kyseliny 6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept-2-yl)-4-oxochinolin-3-karboxylové ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání 265 ’C za rozkladu.
Výtěžek je 0,48 g (56 % teoretického množství).
Příklad 6
K roztoku 1,5 g, 4 mmol směsného anhydridu kyseliny 6,7-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a kyseliny difluorborité v 10 ml dimethylsulfoxidu se přidá 0,9 g, 4,78 mmol 2-(fenylmethyl)-2,5-diazabicyklo(2.2.1)heptanu a 0,4 g, 4 mmol triethylaminu. Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční roztok zředí 150 ml etheru. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje. Potom se sraženina disperguje ve směsi 60 ml dioxanu a 90 ml 1,5N hydroxidu sodného, načež se směs zahřívá 1 hodinu na 100 °C. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a dále se směs neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se destilovanou vodou a usuší se na vzduchu. Po překrystalováni z dimethylformamidu se tímto způsobem získá 1,23 g, kyseliny 6-fluor-1-(4-fluorfenyl)1,4-dihydro-4-oxo-7-(5-fenylmethyl-2,5-diazabicyklo(2.2.1)-hept2-yl)-3-chinolin karboxylové s teplotou tání 275 až 280 ’C za rozkladu.
Výtěžek je 1,23 g (63 % teoretického množství).
Příklad 7
7,07 g, 2,2 mmol kyseliny 6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-didihydro-4-oxo-7-(2-fenylmethyl-2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept-2-yl) -3-chinolin karboxylové se rozpustí v 70 ml absolutního ethanolu s obsahem 7 g kyseliny chlorovodíkové, potom se přidá 1 g hydrogenačního katalyzátoru, kterým je práškované aktivní uhlí s 10 % paladia a vzniklá směs se míchá při tlaku 0,105 MPa, načež se hydrogenuje při témže.tlaku 90 minut při teplotě 60 °C. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří na rotačním odpařovači a odparek se rozpustí ve 38 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Lehký zákal se odfiltruje a vodný roztok se neutralizuje přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 50 ml dimethylformamidu a roztok se zahřeje na 100 °C na dobu, při níž se vzniklý gelovitý produkt znovu rozpustí. Po zchlazení se vytvoří krystalická sraženina, tvořená monohydrátem kyseliny 7-(2,5-diazabicyklo (2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxylové s teplotou tání 290 až 309 °C za rozkladu.
Výtěžek je 0,68mg (74,4 % teoretického množství).
Příklad 8
K 1,2 g, 3 mmol kyseliny 7-(2,5-diazabicyklo(2.2.l)hept-2-yl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové v 10 ml kyseliny mravenčí se přidá 2,64 g, 30 mmol směsného anhydridu kyseliny octové a kyseliny mravenčí. Směs se míchá 6 hodin, načež se odpaří a získaný odparek se nechá překrystalizovat z ethanolu. Tímto způsobem se získá 0,4 g kyseliny
7-(5-formyl-2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové v 10 ml kyseliny mravenčí se přidá 2,64 g, 30 mmol směsného anhydridu kyseliny octové a kyseliny mravenčí. Směs se míchá 6 hodin, načež se odpaří a získaný odparek se nechá překrystalizovat z ethanolu. Tímto způsobem se získá 0,4 g kyseliny 7-(5-formyl-2,5-diaza-bicyklo(2.2.1)hept-2~yl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové s teplotou tání 274 až 276 ’C.
Výtěžek je 0,4 g (31 % teoretického množství).
Příklad 9
15,0 g, 37,36 molu směsného anhydridu kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-diluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a difluorborité, získaného zahříváním kyseliny 7-chlor-6-fluor-1- (2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové v 60% vodném roztoku kyseliny fluorborité, 15,36 g, 56 mmol dihydrobromidu 2-methyl-2f5-diazabicyklo(2.2.1)heptanu a 31 ml, 0,224 mol triethyleminu se přidá ke 200 ml bezvodého dimethylsulfoxidu a směs se míchá 6 dnů při teplotě místnosti. Potom se do reakčni směsi vlije 800 ml chladné vody. vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se vodou, načež se zahřívá ve směsi 100 ml dioxanu a 150 ml 3N hydroxidu sodného 1 hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se za stálého míchání přidá 500 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se ještě 1 hodinu míchá, nerozpustný podíl se odfiltruje a čirý žlutý filCS 277415 B6 . 12 trát se ještě několikrát extrahuje methylenchloridem. Vodná fáze se dále upraví za chlazení ledem přidáváním pevného hydroxidu sodného na pH 7,4. Potom se směs extrahuje chloroformem. Chloroformová fáze se vysuší síranem sodným a chloroform se oddestiluje ve vakuu. Takto získaná tmavě hnědá olej ovitá kapalina se nechá krystalizovat ze 450 ml ethanolu, čímž se získá 3,15 g hydrátu kyseliny 6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5 -diaza-bicyklo-(2.2.1)hept-2-yl)-4-oxochinolin karboxylové s teplotou tání 215 až 220 ’C za rozkladu.
Výtěžek je 3,15 g (18,8 % teoretického množství).
Příklad 10
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 6, užije se však 5,56 g, 13,85 mmol směsného anhydridu kyseliny 7-chlor-6fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a difluorborité, 5,82 g, 16,62 mmol dihydrobromidu 2-(fenylmethyl)-2,5-diazabicyklo(2.2.1)heptanu a 11,58 ml 83 mmol triethylaminu v 50 ml bezvodého dimethylsulfoxidu, čímž se získá po překrystalování z toluenu 2,73 g kyseliny 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(5-fenylmethyl-2,5-diazabi-cyklo(2.2. -l)hept-2-yl-3--chinolin karboxylové s teplotou tání 23 3 až 238 °C.
Výtěžek je 2,73 g (39 % teoretického množství).
Příklad 11
2,57 g, 5,08 mmol kyseliny 6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4dihydro-4-oxo-7-(5-fenylmethyl-2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept-2-yl)-3-chinolinkarboxylové se rozpustí ve 170 ml absolutního ethanolu s obsahem 18 g kyseliny chlorovodíkové a roztok se smísí s 2,1 g 10% paladia na aktivním uhlí. Směs se hydrogenuje 2 hodiny při tlaku 0,105 MPa při teplotě 60 °C. Po odstranění katalyzátoru se směs odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se smísí s 80 ml vody a upraví na pH 7. Vzniklá suspenze se zahřívá 20 minut na teplotu 60 °C. Po zchlazení se sraženina odfiltruje. Po překrystalování z dimethylformamidu se tímto způsobem získá 1,53 g kyseliny 7-(2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové ve formě hydrátu s teplotou tání 198 až 204 ’C za rozkladu.
Výtěžek je 1,53 g (69,5 % teoretického množství).
Příklad 12
0,5 g, 1,2 mmol kyseliny 7-(2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor ' - (2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové se uvede do suspenze ve 20 ml dimethylformamidu, načež se přidají ml směsného anhydridu kyseliny octové a mravenčí. Po 90 minutách míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se změní po smísení s etherem na pevnou látku a je možno ji odfiltrovat. Po překrystalování ze směsi 20 ml dimethylformamidu a 5 ml ligroinu se získá 0,24 g kyseliny 7-(5-formyl-2,5-diaza-bicyklo(2.2.1)hept -2-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-313 karboxylové s teplotou tání 252 až 258 °C za rozkladu.
Výtěžek je 0,24 g (45,3 % teoretického množství).
Příklad 13
K roztoku 0,6 g, 1,5 mmol kyseliny 7-(2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové v 60 ml dimethylformamidu se přidá 0,23 g, 1,65 mmol uhličitanu draselného a 0,82 g, 6 mmol bromacetonu a reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Přebytečný bromaceton a dimethylformamid se odpaří za sníženého tlaku a odparek se smísí s IN hydroxidem sodným, roztok se zfiltruje a filtrát se upraví 4N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,5. Získaná sraženina se odfiltruje, smísí s methanolem a roztok se chromatografuje na silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se užije směs benzenu a methanolu v poměru 5:4. Tímto způsobem se získá 0,20 g kyseliny 7-(5-acetonyl-2,5-diazabicyklo(2.2.1)-hept-2-yl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové s teplotou tání 200 až 205 °C za rozkladu.
Výtěžek je 0,20 g (29,4 % teoretického množství).
Příklad 14
188 mg, 0,434 mmol monohydrátu kyseliny 7-(2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxocinolin-3-karboxylové (příklad 11) se uvede do suspenze ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu, přidá se 96 mg, 0,95 mmolu bezvodého hydrogenuhličitanu draselného a 92 mg, 0,48 mmol
4-brommethyl-5-methyl-l,3-dioxolen-2-onu a směs se 10 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se směs vlije do směsi 150 ml ethylacetátu a 50 ml vody a fáze se oddělí. Organická fáze se pětkrát promyje vždy 30 ml vody, načež se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří se při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Po překrystalování z ethylacetátu se tímto způsobem získá 63 mg kyseliny 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-(5-methyl2-oxo-l,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept-2-yl)-4 -oxochinolin-3-karboxylové teplotou tání 133 až 138 °C za rozkladu.
Výtěžek je 63 mg (27,5 % teoretického množství).
Příklad A
Stanovení antibakteriálních vlastností in vitro
Antibakteriální vlastnosti sloučeniny v příkladu 5 (sloučenina 5) byly použity po ředění na agaru ke stanovení minimální inhibiční koncentrace proti různým grampozitivním a anaerobním kmenům bakterií, jako srovnávací sloučeniny byly užity Ciprofloxacin, Pefloxacin a Enoxacin. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I.
Tabulka I
Organismus Minimální inhibiční koncentrace (pg/ml)
50% inhibice 90% inhibice
a) grampozitivní bakterie slouč.5 CF PF slouč.5 CF PF
Staphylococcus aureus MSSA 0,25 0,5 0,5 0,5 1 1
Staphylococcus aureus MTSA 0,25 1 0,5 1 1 2
Streptococcus β-hemolyticus 1 0,5 4 4 1 8
Streptococcus pneumoniae 1 1 4 2 2 8
Streptococcus faecalis 4 1 4. 8 2 8
b) anareobní bakterie slouč.5 CF EC slouč.5 CF EC
Bacteroides fragilis 4 4 16 4 4 16
Bacteroides spp. 8 16 16 8 16 n.t.
Slouč.5: sloučenina z příkladu 5
CF: Ciprofloxacin
PF: Pefloxacin
EC: Enoxacin
n.t.: nebylo testováno
Příklad B
Stanovení antibakteriálních vlastností in vivo
Antibakteriální vlastnosti sloučeniny z příkladu 5 byly zkoumány in vivo v testu na myších proti akutní letální infekci, pro srovnání byl užit Ciprofloxacin a Pefloxacin. K pokusu byly užity myší samice o hmotnosti 20±2 g kmene Charles River CD 1, myším byla podána intraperitoneální injekce suspenze bakteriální buněčné kultury v dávce, která neošetřená zvířata usmrtí v průběhu 24 až 48 hodin. Po j hodině bylo pokusným zvířatům perorálně nebo podkožně podáno 0,5 ml 0,2% agarového roztoku se zkoumanou dávkou účinné dávky. U streptokokové infekce byla zvířatům podána po 3 hodinách ještě druhá dávka. V každém pokusu bylo pro jednu dávku užito 5 zvířat a každý test byl třikrát opakován. Hodnota ED50 byla vypočítána z počtu přežívajících myší po sedmi dnech.
K zjištění vstřebávání zkoumaných látek byl zkoumán také poměr uvedených hodnot při perorálním a podkožním podání.
Tabulka II
ED50 mg/kg
Infekce podání poměr slouč.5 CF PF
Escherichia coli 314 o 0,96 0,52 0,84
s 0,67 0,07 0,48
o/s 1,4 7,4 1,7
Klebsiella pneum. AD o 0,65 0,38 0,80
s 0,54 0,07 0,71
o/s 1,1 4,8 1,1
Staph. aureus Smith o 1,1 4,3 3,8
s 0,56 0,64 1,4
o/s 2 6,7 2,7
Staph. aureus SSC-80-32 o 0,75 5,9. n.t.
s 0,46 0,71 n. t.
o/s 1,6 8,3
Strept. pneum. SVI o 20 47 n.t.
s 45 15 n.t.
o/s 0,44 3,1
Strept. pyogenes C 203 o 5,4 21 n.t.
s 6,2 4 n.t.
o/s 0,87 5,3
o: perorálni, s: podkožně, o/s: poměr ED50 při perorálním a podkožním podání, CF: Ciprofloxacin,
PF: Pefloxacin, n.t.: nebylo testováno.
Příklad C
Stanovení antibakteriálních vlastností in vitro
Antibakteriální vlastnosti sloučeniny z příkladu 9 a 11 byly sledovány stanovením minimální inhibiční koncentrace při ředění agaru v Muller-Hintonově prostředí proti různými grampozitivním a gramnegativním bakteriálním kmenům. Jako srovnávací sloučenina byl užit Pefloxacin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
Organismus Minimální inhibiční koncentrace (μg/ml)
slouč. 9 slouč. 11 PF
Escherichia coli 1 0,016 0,008 0,060
Escherichia coli 2 0,015 0,008 0,060
Escherichia coli 3 0,060 0,030 0,060
Escherichia coli 4 0,030 0,008 0,030
Klebsiella pneumoniae 1 0,060 0,030 0,120
Klebsiella pneumoniae 2 0,060 0,060 0,120
Klebsiella pneumoniae 3 0,120 0,060 0,250
Pokračování tabulky III
Enterobacter cloacae 1 0,060 0,060 0,120
Enterobacter cloacae 2 0,030 0,015 0,060
Enterobacter cloacae 3 0,060 0,030 0,250
Serratia marcescens 1 0,120 0,060 0,060
Serratia marcescens 2 4,000 4,000 4,000
Serratia marcescens 3 0,500 0,250 0,250
Morganella morganii 1 0,250 0,060 0,250
Morganella morganii 2 0,250 0,120 0,030
Morganella morganii 3 0,120 0,030 0,030
Próteus rettergi 0,060 0,030 0,120
Providentla stuartii 4,000 2,000 4,000
Citrobacter diversus 0,030 0,008 0,030
Pseudomonas aeruginosa 1 1,000 0,500 4,000
Pseudomonas aeruginosa 2 4,000 1,000 8,000
Pseudomonas aeruginosa 3 0,500 0,250 2,000
Staphylococcus aureus 1 0,030 0,250 0,250
Staphylococcus aureus 2 0,015 0,120 0,250
Staphylococcus aureus 3 0,500 0,250 2,000
Staphylococcus aureus 4 0,030 0,250 0,250
Streptococcus faecalis 1 0,500 0,-500 4,000
Streptococcus faecalis 2 0,500 0,500 2,000
Streptococcus faecalis 3 0,500 0,500 4,000
PF: Pefloxacin

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-pyridonové deriváty obecného vzorcte I
    COOH (I) kde
    R^ znamená 2,4-difluorfenylovou skupinu a Y znamená zbytek obecného vzorce Ila nebo lib (Ila) (lib) kde
    Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, formyl, acetonyl nebo zbytek vzorce III jakož i adiční soli těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, popřípadě bázemi, přijatelnými z farmaceutického hlediska a/nebo jejich hydráty.
  2. 2. 4-pyridonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R-]_ znamená 2,4 difluorfenyl a Y znamená zbytek obecného vzorce Ila, v němž Rg znamená atom vodíku, methyl nebo for’· myl.
  3. 3. 6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept-2-yl)-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.
  4. 4. 7-(2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept-2-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfeny1)-1,4-dihydro-4-oxochino1in-3-karboxylová kyselina.
  5. 5. Způsob výroby 4-pyridonových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
    a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV
    R (IV) kde R-j. a r2 mají význam, uvedený ve vzorci I,
    L znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, například atom chloru nebo fluoru a
    R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo zbytek vzorce -BF2, se sloučeninou obecného vzorce Va nebo Vb (Va) (Vb) kde R^ má stejný význam jako svrchu R3 nebo může znamenat také ochrannou skupinu na aminoskupině, načež se
    b) takto získané sloučeniny, v nichž R4 znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -BF2 převedou odštěpením této skupiny alkylového zbytku na sloučeniny obecného vzorce I,
    c) nebo se v takto získaných sloučeninách, které mají jako symbol R'3 ochrannou skupinu na aminoskupině tato ochranná skupina odštěpí, nebo se
    d) popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku, methyluje, formyluje nebo uvádí do reakce s bromacetonem nebo se sloučeninou obecného vzorce R7Hal, v němž R? znamená zbytek obecného vzorce lila
    e) popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I, získané ve stupních a) a b) převedou na adiční soli s kyselinami nebo bázemi nebo na své estery, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se ve stupni a) reakce sloučenin obecného vzorce IV, v němž R4 znamená skupinu -BF2 se sloučeninami obecného vzorce Va nebo Vb provádí při teplotě místnosti až teplotě 50 °C po dobu 1 až 30 hodin.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek užije sloučenin obecných vzorců Va a Vb, v nichž R'3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyl.
  8. 8. Farmaceutické prostředky pro léčbu a profylaxi bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahují sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s běžnými galeniclíými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
  9. 9. Použití sloučenin obecného vzorce I, jako účinných složek pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu a profylaxi bakteriálních infekcí.
CS875055A 1986-07-04 1987-07-03 4-pyridone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them CS277415B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3622509 1986-07-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS505587A3 CS505587A3 (en) 1992-08-12
CS277415B6 true CS277415B6 (en) 1993-03-17

Family

ID=6304401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS875055A CS277415B6 (en) 1986-07-04 1987-07-03 4-pyridone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5045549A (cs)
EP (1) EP0251308B1 (cs)
JP (1) JPH07103123B2 (cs)
KR (1) KR880001595A (cs)
AR (1) AR245450A1 (cs)
AT (1) ATE58538T1 (cs)
AU (1) AU608515B2 (cs)
CS (1) CS277415B6 (cs)
DD (1) DD262428A1 (cs)
DE (1) DE3766299D1 (cs)
DK (1) DK342187A (cs)
ES (1) ES2018667B3 (cs)
FI (1) FI88506C (cs)
GR (1) GR3001097T3 (cs)
HU (1) HU197907B (cs)
IL (1) IL83049A (cs)
MY (1) MY101261A (cs)
NO (1) NO166130C (cs)
NZ (1) NZ220950A (cs)
PH (1) PH24239A (cs)
PT (1) PT85257B (cs)
SU (1) SU1551248A3 (cs)
YU (1) YU45039B (cs)
ZA (1) ZA874849B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (cs) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
SI8810667A8 (en) * 1987-04-08 1996-04-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Anhydride of quinoline carboxylic acid of boron acid and process for their production.
JPH02131453A (ja) * 1988-04-15 1990-05-21 Asahi Glass Co Ltd ２―クロロ―４，５―ジフルオロベンゾイルアクリル酸誘導体
JPH072679B2 (ja) * 1988-04-15 1995-01-18 旭硝子株式会社 ２―クロロ―４，５―ジフルオロ安息香酸誘導体
WO1989012055A1 (en) * 1988-06-08 1989-12-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor agent
JPH02298946A (ja) * 1989-05-15 1990-12-11 Johoku Seihan Center:Kk 製版・版下作製材および製版・版下作製における貼付方法
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
KR100204987B1 (ko) 1990-04-18 1999-06-15 제이코버스 코넬리스 레이서 항미생물성 퀴놀로닐 락탐
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
TW252107B (cs) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
ES2092963B1 (es) * 1995-04-12 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales.
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
WO2011031745A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
DE3267485D1 (en) * 1981-02-18 1986-01-02 Nippon Shinyaku Co Ltd Substituted carboxylic acid derivatives
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
EP0090424B1 (en) * 1982-03-31 1986-05-28 Sterling Drug Inc. New quinolone compounds and preparation thereof
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
JPS6056959A (ja) * 1983-07-18 1985-04-02 アボツト　ラボラトリ−ズ キノリン抗菌性化合物
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
EP0181521A1 (en) * 1984-10-19 1986-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
IN166416B (cs) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
US4962108A (en) * 1987-07-31 1990-10-09 Warner-Lambert Company Antibacterial quinoline compounds
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4962112A (en) * 1987-08-04 1990-10-09 Abbott Laboratories 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
PH24239A (en) 1990-05-04
KR880001595A (ko) 1988-04-25
ATE58538T1 (de) 1990-12-15
GR3001097T3 (en) 1992-04-17
FI872897A0 (fi) 1987-07-01
HUT45060A (en) 1988-05-30
AU608515B2 (en) 1991-04-11
AU7508087A (en) 1988-01-07
FI88506B (fi) 1993-02-15
CS505587A3 (en) 1992-08-12
NO166130C (no) 1991-06-05
IL83049A0 (en) 1987-12-31
ES2018667B3 (es) 1991-05-01
DE3766299D1 (de) 1991-01-03
YU124687A (en) 1988-12-31
NO872778D0 (no) 1987-07-02
NO872778L (no) 1988-01-05
DK342187D0 (da) 1987-07-03
FI872897A7 (fi) 1988-01-05
SU1551248A3 (ru) 1990-03-15
IL83049A (en) 1991-12-12
DD262428A1 (de) 1988-11-30
JPS6322580A (ja) 1988-01-30
PT85257B (pt) 1990-03-30
ZA874849B (en) 1988-03-30
FI88506C (fi) 1993-05-25
HU197907B (en) 1989-06-28
PT85257A (en) 1987-08-01
US5045549A (en) 1991-09-03
JPH07103123B2 (ja) 1995-11-08
EP0251308A1 (de) 1988-01-07
AR245450A1 (es) 1994-01-31
NO166130B (no) 1991-02-25
NZ220950A (en) 1990-07-26
EP0251308B1 (de) 1990-11-22
MY101261A (en) 1991-08-17
DK342187A (da) 1988-01-05
YU45039B (en) 1991-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87457C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
FI80453C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
SK278605B6 (en) Substituted bridged diazabicycloalkylquinolone carboxylic acids, method of producing and pharmaceutical compositions containing them
CZ192892A3 (en) Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
JPH072739B2 (ja) 抗菌剤
HU179927B (en) Process for preparing naphthyridine derivatives
CS215139B2 (en) Method of making the new 1,8-naphtyridine derivatives
CS277415B6 (en) 4-pyridone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them
AU611400B2 (en) 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
NO178149B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer
JP2948660B2 (ja) 新規なピリドンカルボン酸誘導体
DE3601567A1 (de) 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
US6313299B1 (en) Quinolone carboxylic acid derivatives
IE61624B1 (en) Tricyclic compounds
EP0622367A1 (en) Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
EP0549857A1 (en) Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
CZ256895A3 (en) Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids, process of their preparation pharmaceutical compositions containing thereof and their use
DE3721745A1 (de) Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
FI70219B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening
JPH0770110A (ja) ５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH08253480A (ja) １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体
CS235545B2 (cs) Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu