HU197907B - Process for producing new 4-pyridone derivatives, their physiologically tolerable acid addition salts and esters - Google Patents
Process for producing new 4-pyridone derivatives, their physiologically tolerable acid addition salts and esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU197907B HU197907B HU873023A HU302387A HU197907B HU 197907 B HU197907 B HU 197907B HU 873023 A HU873023 A HU 873023A HU 302387 A HU302387 A HU 302387A HU 197907 B HU197907 B HU 197907B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 4-piridon-származékok és gyógyszerészetileg használható savaddíciós sóik előállítására.
4-Piridon-származékok, és ezek közül különösen a szubsztituált naftiridin-, benzoxazin- és benzokinolizin-karbonsavak antibakteriális hatású oxo-származékai ismeretesek. A 4 146 719 sz. észak-amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás például a kinolon-3-karbonsav olyan származékait írja le, amelyek különös szerkezetelemként a kinolongyűrű 7-es helyzetében ciklikus nitrogénbázisból származó csoportot tartalmaznak, és amelyeknek antibakteriális hatásuk van.
A 131 839 sz. európai szabadalmi leírás többek között olyan, antibakteriális hatású kinolonkarbonsav-származékokat ír le, amelyek 1-helyzetben p-fluor-fenil-csoporttal lehetnek szubsztituálva, és amelyek 7-helyzetű, jellegzetes szubsztituensként alifás, gyűrűs heterociklusos csoportot tartalmazhatnak. Áthidalt, biciklusos aminocsoportokat azonban a leírás szubsztituensként nem említ.
Végül a nyilvánosságra hozott 159 174 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismeretesek olyan szubsztituált kinolin-, naftiridin'és ben zoxazin ka rbonsav-oxo-származékok, amelyek a kinolin- vagy naftiridingyűrű jellegzetes, 7-helyzetű, illetve a benzoxazingyűrű 10-helyzetű szubsztituenseként áthidalt, biciklusos nitrogénbázist tartalmaznak, és úgyszintén antibakteriális hatásúak.
Az irodalomban leírt, antibakteriális hatású 4-piridon-származékok nagy száma ellenére még mindig igény van ebbe a csoportba tartozó új vegyületek iránt, mert az ismert 4-piridon-származékok aktivitása, bizonyos típusú baktériumokkal szembeni hatásossága, stabilitása, farmakokinetikai tulajdonságai és/vagy toxikus mellékhatásai még javíthatók.
Eljárást dolgoztunk ki olyan különleges kinolin- és benzotiazin-karbonsavak új, áthidalt nitrogénbázisokból levezethető csoportokkal szubsztituált oxoszármazékainak előállítására, amelyeknek érdekes farmakokinetikai tulajdonságaik vannak.
A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás új, (I) általános képletű — ahol Rt jelentése metil-amino-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy ·
R2 olyan kénatom, amely etilénhídon át kapcsolódik a gyűrű-nitrogénatomhoz,
X jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
Y jelentése (Ha) vagy (Ilb) általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, benzil-, formil-, acetonitrilcsoport vagy valamely (III) általános képletű csoport —
4-piridon-származékok, valamint az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg közömbös szervetlen vagy szerves savakkal képzett addíciós sói és/vagy ezek hidrátjai előállítására.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (IV) általános képletű — ahol R, és R, jelentése az fi) általános képlettel kapcsolatban megadoit, L jelentése valamely nukleofil kilépő csoport, előnyösen klór- vagy fluoratom és R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy olyan -B(R5R6) általános képletű csoport, melyben R5 és R6 jelentése azonos és fluoratomot vagy -O(CO)-rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek — vegyületet egy (Va) vagy (Vb) általános képletű — ahol R3 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott — vegyülettel iners hígítószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban reagáltatunk, és egy így nyert olyan vegyületet, melyben R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy -B(R5R6) általános képletű csoport, a -Ó(R5R6) vagy az alkilcsoport vizes lúgoldattal vagy szerves bázissal végzett lehasítása útján olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, melyben X jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, metilezünk, formilezünk vagy bróm-acetonnal vagy valamely R7Hal általános képletű vegyülettel — ahol R7 jelentése (III) képletű csoport — reagáltatunk, és kívánt esetben kapott (I) általános képletű vegyületet savval képezett gyógyszerészetileg elviselhető addíciós sójává vagy alkil észterévé alakítunk át.
A jelen leírásban „rövidszénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos, telített szénhidrogéncsoportot, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butit-, izobutil-, szek-butil-, vagy terc-butil-csoportot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R, jelentése 4-fluor-fenil- vagy 2,4-difluor-fenil-csoport, Y jelentése valamely olyan (Ha) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy formilcsoport. Előnyös vegyület a 6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-7- (5-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-il) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav. Különösen előnyös a 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-7- (5-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és a 7- (2,5 diaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-il) -6-f luor-1-(2,4 difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav.
A találmány szerinti vegyületek optikailag aktív centrumokat tartalmaznak és racemátok vagy optikai izomerek alakjában lehetnek jelen. A találmány tárgyát képezi á racemátok és optikai izomerek előállítási eljárása is.
A (IV) általános képietü vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekkel való reagáltatásához bázisokat használunk HY-akceptorként. Ilyen akceptorként például fölös mennyiségben alkalmazott (Va) vagy (Vb) általános képletű bázisok használhatók. Ilyenkor 1 mól (IV) általános képletű vegyülethez 1—20 mól, előnyösen 1—5 mól
-2197907 (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyületet használunk. Az alkalmazott (Va) vagy (Vb) általános képletű bázis fölöslege ezt követően az anyalúgok feldolgozása útján visszanyerhető.
Ekvivalens mennyiségű (IV) általános képletű vegyület és (Va) vagy (Vb) általános képletű bázis használata esetén savmegkötőszerként például 1,4-diaza-biciklo [2,2,2] oktánt, trietil-amint vagy 1,8-diaza-biciklo[5,4,0] undec-7-ént alkalmazunk.
Az említett eljárási lépés szerinti reakciót előnyösen oldó- vagy hígítószer, így például dimetil-szulfoxid, 1,3-dimetil-tetrahidro-2(lH)-pirimidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, piridin, lutidin vagy kollidin vagy ezen oldószerek elegye jelenlétében hajtjuk vé^re. Oldószerként azonban a fentnevezett bázisok vagy e bázisoknak a fentnevezett oldószerek valamelyikével képezett elegyei is használhatók.
Az említett eljárási lépés szerinti reakció reakcióideje általában 1—5 óra, a reakcióhőmérséklet 100—200°C,' előnyösen 130— J70°C.
Abban az esetben, ha a reakció végrehajtása után a termék lehűléskor nem kristályosodik ki és egyszerű szűréssel nem nyerhető ki, akkor az izolálást vagy az illó komponensek ledesztillálása vagy a termék valamely sójának kicsapása, vagy e módszerek kombinálása útján hajtjuk vegre.
Ezen eljárási lépés egy különösen előnyös variánsánál a reakcióképesség fokozása céljából olyan (IV) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben R4 jelentése -B(R5R6) csoport. A reakció időtartama e bórkomplexek használata esetén 1—30 óra, szobahőmérséklettől 50°C-ig terjedő hőmérsékleten.
Abban az esetben, ha a fenti eljárási lépésnél olyan (Va) vagy (Vb) általános képletü vegyületeket használunk, amelyekben R^ jelentése hidrogénatom, akkor nem szükséges, de sok esetben előnyös, ha az (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyületet e reakció előtt amino-védőcsoportokkal inerssé tesszük egy nukleofil szubsztitúcióval szemben. Ily módon például a következő védőcsoportok alkalmazhatók:
karboxilcsoportok, mint példáula formil-, acetil-, trifluor-acetil-csoport; alkoxi-karbonil-csoportok, mint például az etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport; ariloxi-karbonil-csoportok, mint például a benziloxi-karbonil-csoport; továbbá olyan csoportok, mint például a trimetil-szilil-, trietil-, p-toluolszulfonil- és benzilcsoport.
A rövidszénláncú alkilcsoport vagy -B(R5R6) jelentésű R4 szubsztituens lehasítása az előző eljárási lépésben kapott terméknek kb. tízszeres fölöslegben alkalmazott híg alkálifém-hidroxid-oldatban végzett egy órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralása utján történik. A forralás után az oldatot hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük, kívánt csapadékot leszivatjuk, és a szokásos módszerekkel, így mosással vagy átkristályosítással feldolgozzuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek metilezését, melyekben R3 jelentése hidrogénatom, a szokásos metilezőszerekkel, mint metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal vagy a szekunder aminnak 10—20-szoros fölöslegben alkalmazott hangyasav — 40%-os formaldehidoldat-eleggyel, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralásával végezzük. A reakcióidő 0,5—5 óra. A reakcióterméket ezután bepároljuk, vízben felvesszük, híg ammónium-hidroxid-oldattal pH=7-re állítjuk be, és metilén-klorid-kloroform-elegygyel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisok bepárlása es például metanol/éter oldószerelegyből végzett átkristályosítása a kívánt alkifezett terméket szolgáltatja.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek formiíezését, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, a szokásos formilezőszerekkel, így például ecetsav-hangyasav-(vegyes anhidrid)-del hajtjuk végre. A brómacetonnal vagy R7Hal általános képletű vegyülettel történő reakciót például valamely iners oldószerben, így dimetil-formamidban savmegkötőszer, így kálium-hidrogén-karbonát hozzáadása mellett végezzük.
Az említett eljárási lépések után nyert amfoter vegyületeket kívánt esetben savakkal sóikká és/vagy fiziológiásán elviselhető észtereikké alakítjuk át.
A gyógyszerészetileg elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal képezett sókat a bázikus centrumon képezzük. Ilyen savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, metánszulfonsav és hasonlók.
A fiziológiásán elviselhető észterek általánosan ismert módszerekkel képezhetők.
A kiindulási anyagként szükséges (IV) általános képletű vegyületek ismertek és ismert eljárásokkal, így például a 47005, 159174 78362 sz. európai szabadalmi leírásokban, valamint a J. Med. Chem. 23. köt. (1980), 1358. old.-án vagy a J. Med. Chem. 28. köt. (1985), 1558. old.-án ismertetett eljárások szerint állíthatók elő. A 6,7-difluor-1 - (4-fluorfenil) -l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat a II reakcióséma szerint állítottuk elő. A (VI) képletű savkloridot a malonsav-etil-terc-butil-észter magnéziumsójával (VII) képletü acilmalonészterré reagáltattuk, amelyet azután trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel a (VIII) képletű aroil-ecet^av-etilészterré alakítottuk át. A (VIII) képletű vegyület o-hangyasav-trietil-észterrel és ecetsavanhidriddel végzett kondenzációja útján (IX) képletű 2- (2-klór-4,5-difluor-benzoil) -3-etoxi-akrilsav-etilésztert kaptunk, amelyet 4-fluor-anilinnel a (X) képletű enaminná reagáltattunk. A (X) képletű enamint nátrium-hidriddel, mint bázissal (XI) képletű (R jelentése etilcsoport) kinolonészterré ciklizáltuk, majd ezt a (IX) általános képletű (R jelentése hidrogénatom) kívánt savvá szappanosítottuk el.
Az ehhez a szintézishez kiindulási anyagként használt (VI) képletű 2-klór-4,5-difluor-benzoil-kloridot a megfelelő savból tionilkloriddal állítottuk elő.
-3197907
A 2-klór-4,5-difluor-benzoesavat az 55629 számú európai szabadalmi leírás szerint nyert 4,5-difluor-antranilsavból Sandmeyer-féle reakcióval nyertük.
A (IV) általános képletű bórkomplexek előállítása az irodalomból szintén ismert és például a 82/233684, 83/488138 és 85/126290 számú japán szabadalmi eljárás szerint végezhető.
Az (Va) és (Vb) általános képletű bázisok az irodalomból ismertek, és a következő irodalmi közlemények vagy azok kismérvű módosítása útján állíthatók elő:
1) P. A. Sturm, D. W. Henry, P. E. Thompson, J. B. Zeigler és J. W. McCall J. Med. Chem. 1974, 17, 481
2) R. A. Barnes és Η. M. Fales J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 975
3) R. J. Michaels és Η. E. Zaugg J. Org. Chem. 1960, 25, 637
4) H. Newman J. Heterocycl. Chem. 1974, 11, 449
5) P. S. Portoghese és A. A. Mikhail J. Org. Chem. 1966, 31, 1059
6) P. C. Ruenitz és Ε. E. Smissman J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 111
A találmány szerinti anyagoknak kiváló antibakteriális hatásuk van különböző baktériumtörzsekkel szemben. Ilyen törzsek például az Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Serrattia, Acinetobacter, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium és Peptococcus baktériumtörzsek.
Az antibakteriális hatás meghatározására in vitro MGK-értékeket (minimális gátlási koncentráció-értékeket), valamint in vivő ED„0-értékeket mértünk, összehasonlító anyagokként a Ciprofloxacin (a 78362 sz. európai szabadalmi leírás szerint előnyös anyag), a Pefloxacin (a 2 843 066 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerinti előnyös anyag), valamint az Enoxacin (a 9425 sz. európai szabadalmi leírás szerinti előnyös anyag) szolgált. A találmány szerinti vegyületek fokozott hatása különösen gram pozitív baktériumokkal, szemben, és orális adagolásnál mutatkozik, mert a találmány szerinti vegyületek reszorpciója a Ciprofloxacinhoz, Pefloxacinhoz és Enoxacinhoz képest egyértelműen jobb.
Az (I) általános képletű vegyületek olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók, amelyek ezeket keverék formájában enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen, iners segéd- és/vagy hordozóanyagokkal, mint például gyógyszerészetileg megengedhető oldószerekkel, zselatinnal, gumiarabikummal, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilén-glikolokka 1 vazelinnel és hasonlókkal együtt tartalmazzák.
A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd alakúak, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák és hasonlók, lehetnek félszilárd alakúak, például krémek vagy folyékony alakúak, például oldatok, szuszpenziók, vagy emulziók. Adott esetben e készítmények ste4 rilizáltak és segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomást befolyásoló szereket, és hasonlókat tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítmények különösen a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyéb gyógyászatilag értékes anyagokkal képezett kombinációját is tartalmazhatják. Ilyen, egyéb gyógyászatilag értékes anyagokkal és a fentiekben nevezett segédés/vagy hordozóanyagokkal a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kombinációs készítményeket képezhetnek.
1. példa
0,42 g (1,60 mmól) 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-1 -metiIamino-4-oxo-kínolín-3-karbonsavat, 0,60 g (4,8 mmól) 8-metil-3,8-diaza-biciklo [3,2,1 ] oktánt és 1 ml dimetil-szulfoxidot 3 órán át 140°C-on keverünk. Lehűlés után a kicsapódott kristályokat leszivatjuk, éterrel mossuk, és 2n sósavból kikristályosítjuk. Az l,4-dihidro-6-fluoro-l-metilamino-7- < 8-metil-3,8-diaza-biciklo [3,2,1 ] okt-3-il) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav hidrokloridját kapjuk sárgás, 291—294°C olvadáspontú (bomlás) kristályok alakjában.
Kitermelés: 0,25 g (az elméleti érték 43%-a).
2. példa
0,46 g (1,53 mmól) 8-klór-l,2-dihidro-7-fluor-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] kinolin-4-karbonsavat, 0,57 g (4,52 mmól) 8-metil-3,8-diaza-biciklo [3,2,1] oktánt és 4,0 ml dimetil-szulfoxidot 140°C-on keverünk. A reakcióelegy 30 perc múlva rövid időre teljesen feloldódik, majd ismét zavarossá válik. A reakcióelegyet még 2 órán át 140°C-on keverjük Ezután a lehűtéskor kiváló kristályos nyersterméket leszivatjuk, és dimetil-szulfoxiddal, metanollal és éterrel mossuk. Dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után 1,2 dihidro-7-fluor-8- (8-metil-3,8-diaza-biciklo [3,2,1 ] okt-3-il) -5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] kinolin-4-karbonsavat kapunk, enyhén sárgás, 308—311°C (bomlás) olvadáspontú kristályok alakjában.
A kitermelés 0,32 g volt (az elméleti érték 54%-a).
3. példa
A 2. példában leírt módon 0,42 g (1,40 mmól) 8-klór-l,2-dihidro-7-fluor-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] kinolin-4-karbonsavval és 0,28 g (2,85 mmól) 2,5-diaza-biciklo [2,2,1] heptánnal dolgozunk. A nyerstermék dimetil-formamidból végzett átkristályosítása után aktívszén felhasználása, valamint diciklohexil-aminnal acetonban és 2n sósavval végzett kezelés után 8- (2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il) -l,2-dihidro-7-fl.uor-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] kinolin-3-karbonsavat kapunk mmól diciklohexil-aminnal és 2 mól HC1al képezett só alakjában (150°C-tól bomlik). Kitermelés: 0,24 g (az elméleti érték 28%-á). 4 példa
A 6,7-difluor-1 - (4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav bórtrifluorid-éte-4197907 ráttal acetonitrilben végzett egy órás hevítése, majd az illő komponensek ledesztillálása útján, D. T. W. Chn és mások, J. Med. Chem. 1985, 28, 1558 módszerével analóg módon előállított 0,5 g (1,4 mmól) 6,7-dif 1 uor-1 - (4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-difluorbórsav-anhidridet és 0,4 g (2,0 mmól) 8-metil-3,8-diaza-biciklo[3,2,1] oktán-dihidrokloridot 20 ml abszolút dimetil-szulfoxidban 0,60 g (6,0 mmól) trietil-aminnal 24 órán át 40°C-on keverünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk be, és a maradékot 30 ml In nátrium-hidroxiddal egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Aktívszén hozzáadása után szűrjük, a szürletet 2n sósavval megsavanyítjuk, a kapott csapadékot leszűrjük és víz/dimetil-formamid elegyből átkristályosítjuk. 0,28 g 6-fluor-fenil) -1,4-dihidro-7- (8-metil-3,8-diaza-biciklo[3,2,1 j okt-3-il) -4-oxo-kinol in-3-ka rbonsav-dihidrokloridot kapunk színtelen, 280°C olvadáspontú (bomlás) kristályok alakjában. Kitermelés: 0,28 g (az elméleti érték 40%-a). 5 példa
A 4. példában leírt előírttal analóg módon, de 0,19 g (1,6 mmól) 2-metil-2,5-diazabiciklo [2,2,1 ] heptánból, mint kiindulási anyagból kiindulva 0,25 g 6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-7- (5-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2, ] hept-2-il) -4-oxo-kinol in-3-ka rbonsav-hidrokloridot kapunk színtelen, 265°C olvadáspontú (bomlás), színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 0,48 g (az elméleti érték 56%-a).
6. példa
1,5 g (4 mmól) 6,7-difluor-1 - (4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxokinol in-3-karbonsav-difluorbórsav-(vegyes anhidridjhez 10 ml dimetil-szulfoxidban 0,9 g (4,78 mmól) 2-fenil-metil) -2,5-diaza-biciklo [2,2,1] heptánt és 0,4 g (4 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml éterrel hígítjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, 60 ml dioxánból és 90 ml l,5n nátrium-hidroxid-oldatból készült elegyben diszpergáljuk és egy órán át 100°C-on melegítjük. Az oldatot a fel nem oldódott anyag eltávolítása céljából szűrjük, majd koncentrált hidrogén-kloriddal semlegesítjük. A nyert csapadékot leszűrjük, desztillált vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után 1,23 g 6-fluor-1 - (4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-7- [5- (fenil-metil)-2,5-didiaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-il] -kinolin-3-karbonsavat nyerünk (olvadáspont: 275—280°C, bomlás mellett).
Kitermelés: 1,23 g (az elméleti érték 63%-a).
példa
7,07 g (2,2 mmól) 6-f luor-1 - (4-f 1 uor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-7- [2- (fenil-metil)-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il] kinolin-3-karbonsavat 70 ml, 7 g hidrogénkloridot tartalmazó abszolút etanolban oldunk fel. Hozzáadunk 1 g hidrogénező katalizátort (10% palládium tartalmú porított aktívszenet), és a reakcióele8 gyet 15 psi nyomáson és 60°C-on 90 percig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrretet rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk és 30 ml In nátrium-hidroxidban oldjuk. Az enyhe zavarodástól leszűrjük és a vizes oldatot koncentrált hidrogén-klorid hozzáadásával semlegesítjük. 50 ml dimetil-formamid hozzáadása után az oldatot 100°C-ra melegítjük, míg a gélszerű termék .ismét feloldódik. Lehűlés után 0,68 g 7-(2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-il) -6-fluor-1- (4-fi uor-fenil )-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-ka rbonsav-monohidrát válik ki kristályos csapadék alakjában. Olvadáspont: 290—309°C (bomlás). Kitermelés: 0,68 g (az elméleti érték 74,4%-a).
8. példa
1,2 g (3 mmól) 7-(2,5-diaza-biciklo[2,2,l] hept-2-il) -6-f luor-1- (4-fi uor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz 10 ml hangyasavban hozzáadunk 2,64 g (30 mmól) ecetsav-hangyasav-(vegyes anhidrid)et. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd bepároljuk és a kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,4 g 7- (5-formil-2,5-diazabiciklo [2,2,1 ] hept-2-il) -6-fluor-l- (4-fi uor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinol in-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 274—276°C.
Kitermelés: 0,4 g (az elméleti érték 31%-a).
9. példa
7-klór-6-fluor-l- (2,4-difluor-fenil) -1,4-dibidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 60%-os vizes fluorbórsav hevítésével előállított 15,0 g (37,36 mmól) 7-klór-6-f 1 uor-1 - (2,4-difluorrenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-ka rbonsavdifluorbórsav-(vegyes anhidrid)et, 15,36 g (56 mmól) 2-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] heptán-dihidrobromidot és 31 g (0,224 mól) trietilamint hozzáadunk 200 ml száraz dimetil-szulfoxidhoz és a reakcióelegyet 6 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután azt 300 ml hideg vízre öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd 100 ml dioxán és 150 ml 3n nátronlúg elegyében egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után keverés közben 500 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Egy órán át keverjük, a nem oldódó anyagot leszűrjük, és az átlátszó sárgaszínű szűrletet metilén-kloriddal még többször extraháljuk. A vizes fázist ezután jéghütés mellett szilárd nátrium-hidroxid hozzáadásával pH=7-re állítjuk be. Ezután kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és a kloroformot vákuumban ledesztilíáljuk. Az így nyert sötétbarna színű olaj 450 ml etanolból végzett kristályosítás után 3,15 g 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-7- (5-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat ad hidrát 'alakjában. Olvadáspont: 215—220°C (bomlás).
10. példa
A 6. példában leírttal analóg módon 5,56 g (13,85 mmól) 7-klór-6-fluor-1 - (2,4-difi uor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-diíluorbórsav-(vegyes anhidrid) bői, 5,82 g (16,62 mmól) 2-(fenil-metil)-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] heptán-dihidrobromidból és 11,58 g
-5197907
10 (83 mmól) trietil-aminból 50 ml száraz dfmetil-szulfoxidban 2,73 g 6-fluor-l - (2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-7- [5- (fenil-metil)-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il] -kinolin-3-karbonsavat kapunk toluoiból végzett átkristályosítás után.
Olvadáspont: 233—238°C (bomlás). Kitermelés: 2,73 g (az elméleti érték 39%-a).
11. példa
2,57 g (5,08 mmól) 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-7- [5- (fenil-metil) -2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il] -kinolin-3-karbonsavat 170 ml 18 g sósavat tartalmazó abszolút etanolban oldunk és 2,1 g 10%os palládiumos aktívszenet adunk hozzá. 2 órán át 15 psi nyomáson és 60°C-on hidrogénezzük. A kapott szilárd anyagot 80 ml vízben vesszük fel és pH=7-re állítjuk be. A kapott szuszpenziót 20 percen át 60°C-on melegítjük. Lehűlés után a csapadékot leszűrök. Dimetil-formamidból végzett átkristáyosítás után 1,53 g 7- (2,5-diaza-biciklo[2,2,1 ] hept-2-il) -6-f 1 uor-1 - (2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk hidrátalakban. Olvadáspont: 198—204°C (bomlás) .
Kitermelés: téknek).
1,53 g (96,5%-a az elméleti érI. TÁBLÁZAT
12. példa
0,5 g (1,2 mmól) 7-(2,5-diaza-biciklo [2,2, 1] hept-2-il) -6-fluor-1 - (2,4-diíluor-fenil) -1,4-dih:dro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat 20 ml di5 metil-formamidban szuszpendálunk és 3 ml vegyes ecetsav-hangyasav-anhidridet adunk hozzá. 90 perc szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradék éter10 rel végzett dörzsölésre megszilárdul és leszűrhető. 20 ml dimetil-formamid és 5 ml Ugróin keverékéből végzett átkristályosítással 0,24 g 7-(5-formil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ]hept-2-il) -6- fi uor-1 - (2,4-dif luor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 252—258°C (bomlás) Kitermelés: 0,24 g (az elméleti érték 45,3% -a).
A. példa
Az in vitro antibakteriális tulajdonságok meghatározása.
Az 5. példa szerinti vegyület antibakteriális hatását különböző gram-pozitív és anaerob baktériumtörzsekkel szemben az MGK-tesz ttel (minimális gátlási koncentráció teszt25 tel),az agar hígítási módszerrel határoztuk meg és a Ciprofloxacinnal és Perfloxacinnal, illetve Enoxacinnal hasonlítottuk össze. Az ered ményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
MGK (mcg/ml)
Organizmus 50 fó-os gátláshoz 90 %-os gátláshoz
a) gram-pozitiv baktériumok | 5. példa szerinti vegyület | CF | PF 5. példa szerinti vegyület | CF | PF |
Staphylococous aureus MSSA | 0,25 | 0,5 | 0,5 0,5 | 1 | 1 |
Staphylococous aureus MRSA | 0,25 | 1 | 0,5 1 | 1 | 2 |
Streptococcus B-hemolytie 1 | 0,5 | 4 4 | 1 | 8 | |
Streptococcus pneumoniae | , 1 | 1 | 4 2 | 2 | 8 |
Streptococcus faecalis | 4 | 1 | 4 8 | 2 | 8 |
b) anaerob baktérimok | 5.p. vegy | CF | EC 5.p. vegy | CF | EC |
Bacteroides fragilis | 4 | 4 | 16 4 | 4 | 16 |
Bacteroides spp. | 8 16 | 16 8 | 16 | n.v. |
CF: Ciprofloxacin PF: Pe^loxacin EC: Enoxacin
n.v.: nem vitáit
-6197907
B. példa
Az in vívó antibakteriális tulajdonságok meghatározása.
Az 5. példa szerinti vegyület antibakteriális hatását in vivő akut letkolefertőzéssel szemben egereken vizsgáltuk és Ciprofloxacinnal, valamint Pefloxacinnal hasonlítottuk össze. Ehhez Charles River CDI törzshöz tartozó nőstény egereket (súly 20 g) használtuk fel, amelyeknek interperitoneális injekciós alakjában egy baktériumsejttenyészet szuszpenziójának olyan mennyiségét adtuk be, amely alkalmas volt arra, hogy nem keli. τ Á b l Á z zelt állatokat 24—48 órán belül megöljön. Fél óra múlva a kísérleti állatoknak a kísérleti vegyületek 0,2%-os agaroldatának 0,5 miét adtuk orális vagy szubkután dózisban. 5 Streptococcus fertőzés esetén az állatok 3 óra múlva egy második dózist kaptak. Minden tesztnél dózisonként 5 állatot vizsgáltunk és minden tesztet háromszor végeztünk el. Az ED50 értékeket a 7 napos túlélési rátából szájq mítottuk ki. A tesztelt vegyületek reszorbeálhatóságának megbecslése céljából az orális és szubkután adagolásnál kapott ED50 értékek viszonyát képeztük.
fertőzés adagolás arány
ED^0 ing/kg dózis
5. példa CF PF szerinti vegyület
Esoheriohia ooli | orális | 0,96 | 0,52 | 0,84 | |
314 | szubkután | jED„0 értékek aránya orális ésszubkután adagolásnál | 0,67 | O,O7 | . 0,48 |
1Λ | 7,4 | 1,7 | |||
Klebsiella | orális | o,65 | o,38 | 0,80 | |
pneuiu . AD | szubkután | ED,- értékek aránya orális és3 szubkután adagolásnál | 0,54 | 0,07 | 0,71 |
1,1 | 4,8 | 1,1 | |||
Staph.aureus Smith orális | 1,1 | 4,3 | 3,8 | ||
szubkután | ED,- értékek aránya orális és3 szubkután adagolásnál | 0,56 | 0,64 | 1 ,4 | |
2 | 6,7 | 2,7 | |||
Staph.aureus | orális | o,75 | 5,9 | n.v. | |
SSC-80-32 | szubkután | ED„0 értékek aránya orális és3 szubkután adagolásnál | 0,46 | 0,71 | n. v. |
1,6 | 8,3 | ||||
S tr ep t.pneum.SVI | orális | 20 | 47 | n. v. | |
szubkután | 45 | 15 | n.v. | ||
Εϋ,θ értékek aránya orális ős3 szubkután adagolásnál | |||||
o,44 | 3,1 | ||||
Strept. pyogsn.es | orális | 5,4 | 21 | n. v. | |
C 203 | szubkután | ED„0 értékek aránya orális és3 szubkután adagolásnál | 6,2 | 4 | n. v. |
0,87 | 5,3 |
= Ciprofloxaoin = Pefloxaoin = nem vizsgált.
13. példa
0,6 g (1,5 mmól) 7-(2,5-diaza-biciklo[2,2,1] hept-2-il)-6-f 1 uor-1 - (4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,23 g (1,65 mmól) kálium-karbonátot és 0,82 g (6 mmól) bróm-acetont adunk és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a fölös bróm-acetont és a dimetiFformamidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot In nátrium-hidroxidban felvesszük, átlátszó oldattá szűrjük, és a szűrlet pH-ját 4n sósavval 6,5-re állítjuk be. A kapott csapadékot leszűrjük, metanolban feloldjuk, és kovasavgélen kromatografáljuk (eluálószer: benzol/metanol 5:4 arányú keveréke). 0,20 g 7-(5-acetonil-2,5-diaza5θ -biciklo [2,2,1] hept-2-il ) -6-fluor-I - (4-fluor-fenil! -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk. Olvadáspont: 200—205°C (bomlás).
Kitermelés: 0,20 g (az elméleti érték 29,4% -a).
14. példa
188 mg (0,434 mmól) 7-(2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il)-6-f 1 uor-1 - (2,4-difi uor-f enil )-l,4-dihidro-4-oxo-kinol in-3-karbonsav50 -monohidrátot (11. példa) 20 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk 96 mg (0,95 mmól) vízmentes kálium-hidrogén-karbonátot és 92 mg (0,48 mmól) 4-brómmetil-5-metil-l,3-dioxolen-2-ont, és a reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután azt 150 ml etil-acetát
-7197907 és 50 ml víz elegyébe öntjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist ötször, egyenként 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten besűrűsítjük. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 63 mg 1 -(2,4-difluor-fenil) -6-fluor-l,4-dihidro-7- [5- (5- metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il-metil) -2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-il] -4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk.
Olvadáspont: 133—138°C (bomlás). Kitermelés: 63 mg (az elméleti érték 27,5%-a)
C. példa
Az in vitro antibakteriális tulajdonságok meghatározása:
A 9. és 11. példákban leírt vegyületek an5 tibakteriális hatását különböző gram-pozitív és gram-negatív baktériumtörzsekkel szemben az MGK-teszttel (agarhígítási teszt, Mülier-Hinton-féle közeg) határoztuk meg és Perfloxacinnal hasonlítottuk össze. Az ered10 ményeket a III. táblázat foglalja össze.
in. τ Á | B L Á Z | A T | ||
Organizmus | MGK (mog/ml) 9. példa 11. példa szerinti szerinti vegyület vegyület | PP | ||
Escherichia coli 1 | 0,015 | 0,008 | 0,060 | |
Escherichia coli 2 | 0,015 | 0,008 | 0, 060 | |
Escherichia coli 3 | 0,060 | 0,030 | 0,060 | |
Escherichia coll li | 0,030 | 0,008 | 0,030 | |
Klebsiella pneumoniae | 1 | 0,060 | 0,030 | 0,120 |
Klebsiella pneumoniae | 2 | 0, 060 | 0,060 | 0,120 |
Klebsiella pneumoniae | 3 | 0,120 | 0,060 | 0,250 |
Enterobacter cloacae | 1 | 0,060 | 0,060 | 0,1 20 |
Enterobacter cloacae | 2 | o, 030 | 0,015 | 0,060 |
Enterobacter cloacae | 3 | 0,060 | 0,030 | 0,250 |
Serratia marcescens | 1 | 0, 120 | 0, 060 | 0,060 |
Serratia marcescens | 2 | 4, ooo | 4,000 | 4,000 |
Serratia marcescens | 3 | 0,500 | 0,250 | 0,250 |
Morganella morganii | 1 | 0,250 | 0,060 | 0,250 |
Morganella- morganii | 2 | 0,250 | 0,120 | 0,030 |
Morganella morganii | 3 | 0, 120 | 0,030 | 0,030 |
Proteus rettergi | 0,060 | 0,030 | 0,120 | |
Providentia stuartii | 4,000 | 2,000 | 4,000 | |
Citrobacter diversus | 0,030 | 0,008 | 0,030 | |
Pseudomonas aeruginosa | 1 | 1,000 | 0,500 | 4,000 |
Pseudomonas seruginosa | 2 | 4, ooo | 1,000 | 8,000 |
Pseudomonas aeruginosa 3 | 0,500 | 0,250 | 2,000 | |
Staphylococcus aureus | 1 | o, 030 | 0,250 | 0,250 |
Staphylococcus aureus | 2 | 0,015 | 0,120 | 0,250 |
Staphylooooous aureus | 3 | 0,500 | 0,250 | 2,000 |
Staphylococcus aureus | 4 | 0,030 | 0,250 | 0,250 |
Sfcreptooocous faeoalis 1 | 0,500 | 0,500 | 4,000 |
-8197907
III, TÁBLÁZAT (f oly tatása)
Organizmus | MGK | (mcg/ml) | |
9. példa | 11. példa | PF | |
szerinti | szerinti | ||
vegyület | vegyület |
Straptoooocus faecalis 2 | O,5OO | 0,500 | 2,000 |
Straptooocous faecalis 3 | 0,500 | 0,500 | U,000 |
PF s Pefloxacin
15. példa
- (2,4-Difi uor-fenil) -1,4-dihidro-6-fluor-7- [ (1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-i 1] -4-oxo-kinolín-3-karbonsav-etil-észt er-hidroklorid g 1 - (2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-6-fluor-7- [ (1 S,4S) -5-metil-2,5-diaza-bicikio [2,2,1 ] hept-2-il] -4-oxo-kinoIin-3-karbonsav-monohidrát 100 ml etanollal készített szuszpenzióját először 2 ml etanolos hidrogén-klorid-oldattal (350 g HCl/liter), majd 0—5°C-on 10 ml tionil-kloriddal elegyítjük és ezután 15 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk.
Lehűlés után az illő komponenseket forgó elpárologtatón eltávolítjuk és a maradékot megoszlatjuk telített nátrium-karbonát-oldat és kloroform között. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal még háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk és a maradékot etanolos hid rogén-klorid -ol d atból (100 g HCl/liter) kristályosítjuk.
Olvadáspont: 184—190°C (bomlás). Kitermelés: 2,5 g színtelen kristály.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás új, (I) általános képletű — ahol R, jelentése metil-amino-, 4-f luor-fenil-, 2,4-dif luor-fenil-csoport,R2 jelentése hidrogénatom vagyR2 olyan kénatom, amely etilénhídon át kapcsolódik a gyűrű-nitrogénatomhoz,X jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése (Ha) vagy (Ilb) általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, benzil-, formil-, acetonilcsoport vagy valamely (III) általános képletű csoport —4-piridon-származékok, valamint az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg közömbös szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sói és/vagy ezek hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű — aholR, és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, L jelentése valamely nukleofil kilépő csoport, előnyösen klór- vagy fluoratom és R4 jelentése hidrogénatom, rö2q vidszénláncú alkilcsoport vagy olyan -B(R5R6) általános képletű csoport, melyben R5 és R6 jelentése azonos és fluoratomot vagy -O(CO)-rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek — vegyületet egy (Va) vagy (Vb) általános képletű — ahol R3 jelentése az (I) 25 általános képlettel kapcsolatban megadott — vegyülettel iners hígítószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban reagáltatunk, és egy így nyert olyan vegyülefet, melyben R4 jelentése rövidszénláncú al3o kilcsoport vagy -B(R5R6) általános képletű csoport, a -B(R5R6) vagy az alkilcsoport vizes lúgoldattal vagy szerves bázissal végzett lehasítása útján olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, melyben X jelentéig se hidrogénatom, kívánt esetben egy R3 helyen levő benzilcsoportot eltávolítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, metilezünk, formilezünk vagy bróm-acetonnal vagy valamely R7Hal általános képletű vegyülettel — ahol R7 jelentése (III) képletű csoport, Hal jelentese halogénatom — reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval képezett gyógysze45 részetileg elviselhető addíciós sójává és/vagy 1—4 szénatomos alkilészterévé, illetve annak sójává alakítunk át.(E: 1987.07.03.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal50 jellemezve, hogy az olyan (IV) általános képletű vegyületet, melyben R4 jelentése -B(R5R6) általános képletű csoport, az (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyülettel szobahőmérséklettől 50°C-ig terjedő hőmérsékleten, 1—3055 órás reakcióidő alatt reagáltatjuk.(E: 1987.07.03.)
- 3. Eljárás új, (I) általános képletű — ahol R, jelentése metil-amino-, 4-f luor-fenil-, 2,4-d ifi uor-fenil-csoport, βθ R2 jelentése hidrogénatom vagyR2 olyan kénatom, amely etilénhídon át kapcsolódik a gyűrű-nitrogénatomhoz,X jelentése hidrogénatom vagy I—4 szénatomos alkilcsoport ésY jelentése (Ila) vagy (Ilb) általános kép®5 letü csoport, amelyben-9197907R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, benzil-, acetonilcsoport vagy valamely (III) általános képletű csoport —
- 4-piridon-származékok, valamint az (I) általános képletű vegyületek gyógyszereszetileg közömbös szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sói és/vagy ezek hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű — aholR, és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, L jelentése valamely nukleofil kilépő csoport, előnyösen klór- vagy fluoratom és R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy olyan -B(R5R6) általános képletű csoport, melyben R5 és R6 jelentése azonos és fluoratomot vagy -O(CO)-rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek — vegyületet egy (Va) vagy (Vb) általános képletű — ahol R3 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott — vegyülettel iners hígítószerben, így dimetilformamidban vagy dimetil-szulfoxidban reagáltatunk, és egy így nyert olyan vegyületet, melyben R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy -B(R5R6) általános képletű csoport, a -B(R5R6) vagy alkilcsoport vizes lúgoldattal vagy szerves bázissal végzett lehasítása útján olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, melyben X jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy R3 helyén le5 vő benzilcsoportot eltávolítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, metilezünk, vagy bróm-acetonnal vagy valamely R7Hal általános jq képletű vegyülettel — ahol R7 jelentése (III) képletű csoport, Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval képezett gyógyszerészetileg elviselhető addíciós sójává és/vagy15 1 — 4 szénatomos alkil-észterévé, illetve annak sójává alakítunk át.(E: 1986.07.04.)4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (IV) általános kép20 letű vegyületet, melyben R4 jelentése -B (R5R6) általános képletű csoport, az (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyülettel szobahőmérséklettől 50°C-ig terjedő hőmérsékleten, 1—30 órás reakcióidő alatt reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3622509 | 1986-07-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT45060A HUT45060A (en) | 1988-05-30 |
HU197907B true HU197907B (en) | 1989-06-28 |
Family
ID=6304401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU873023A HU197907B (en) | 1986-07-04 | 1987-07-03 | Process for producing new 4-pyridone derivatives, their physiologically tolerable acid addition salts and esters |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5045549A (hu) |
EP (1) | EP0251308B1 (hu) |
JP (1) | JPH07103123B2 (hu) |
KR (1) | KR880001595A (hu) |
AR (1) | AR245450A1 (hu) |
AT (1) | ATE58538T1 (hu) |
AU (1) | AU608515B2 (hu) |
CS (1) | CS277415B6 (hu) |
DD (1) | DD262428A1 (hu) |
DE (1) | DE3766299D1 (hu) |
DK (1) | DK342187A (hu) |
ES (1) | ES2018667B3 (hu) |
FI (1) | FI88506C (hu) |
GR (1) | GR3001097T3 (hu) |
HU (1) | HU197907B (hu) |
IL (1) | IL83049A (hu) |
MY (1) | MY101261A (hu) |
NO (1) | NO166130C (hu) |
NZ (1) | NZ220950A (hu) |
PH (1) | PH24239A (hu) |
PT (1) | PT85257B (hu) |
SU (1) | SU1551248A3 (hu) |
YU (1) | YU45039B (hu) |
ZA (1) | ZA874849B (hu) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN166416B (hu) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
YU46451B (sh) * | 1987-04-08 | 1993-10-20 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Ter Mekek Gyara Rt. | Postupak za dobivanje mešovitih anhidrida hinolin-karboksilne i borne kiseline |
JPH02131453A (ja) * | 1988-04-15 | 1990-05-21 | Asahi Glass Co Ltd | 2―クロロ―4,5―ジフルオロベンゾイルアクリル酸誘導体 |
JPH072679B2 (ja) * | 1988-04-15 | 1995-01-18 | 旭硝子株式会社 | 2―クロロ―4,5―ジフルオロ安息香酸誘導体 |
WO1989012055A1 (en) * | 1988-06-08 | 1989-12-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor agent |
JPH02298946A (ja) * | 1989-05-15 | 1990-12-11 | Johoku Seihan Center:Kk | 製版・版下作製材および製版・版下作製における貼付方法 |
EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
EP0525057B1 (en) | 1990-04-18 | 2000-06-14 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl lactams |
FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
TW252107B (hu) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
ES2092963B1 (es) * | 1995-04-12 | 1997-12-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales. |
SE0003795D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
DE3267485D1 (en) * | 1981-02-18 | 1986-01-02 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Substituted carboxylic acid derivatives |
US4499091A (en) * | 1982-03-31 | 1985-02-12 | Sterling Drug Inc. | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
DE3363711D1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-07-03 | Sterling Drug Inc | New quinolone compounds and preparation thereof |
JPS6056959A (ja) * | 1983-07-18 | 1985-04-02 | アボツト ラボラトリ−ズ | キノリン抗菌性化合物 |
US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
NZ208470A (en) * | 1983-07-18 | 1988-06-30 | Abbott Lab | 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such |
US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
EP0181521A1 (en) * | 1984-10-19 | 1986-05-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds |
US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
IN166416B (hu) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
DE3601567A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
US4962108A (en) * | 1987-07-31 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Antibacterial quinoline compounds |
US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
US4962112A (en) * | 1987-08-04 | 1990-10-09 | Abbott Laboratories | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds |
US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
-
1987
- 1987-07-01 DE DE8787109461T patent/DE3766299D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-01 FI FI872897A patent/FI88506C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 AT AT87109461T patent/ATE58538T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 IL IL83049A patent/IL83049A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 ES ES87109461T patent/ES2018667B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-01 EP EP87109461A patent/EP0251308B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 NO NO872778A patent/NO166130C/no unknown
- 1987-07-02 YU YU1246/87A patent/YU45039B/xx unknown
- 1987-07-03 SU SU874203001A patent/SU1551248A3/ru active
- 1987-07-03 JP JP62165560A patent/JPH07103123B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 PH PH35494A patent/PH24239A/en unknown
- 1987-07-03 DK DK342187A patent/DK342187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-03 AR AR87308059A patent/AR245450A1/es active
- 1987-07-03 NZ NZ220950A patent/NZ220950A/xx unknown
- 1987-07-03 HU HU873023A patent/HU197907B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 PT PT85257A patent/PT85257B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 ZA ZA874849A patent/ZA874849B/xx unknown
- 1987-07-03 AU AU75080/87A patent/AU608515B2/en not_active Ceased
- 1987-07-03 MY MYPI87000937A patent/MY101261A/en unknown
- 1987-07-03 CS CS875055A patent/CS277415B6/cs unknown
- 1987-07-04 KR KR1019870007133A patent/KR880001595A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-06 DD DD87304673A patent/DD262428A1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-06 US US07/070,351 patent/US5045549A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-23 GR GR90400603T patent/GR3001097T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI104174B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 7-£S,S|-2,8-diatsabisyklo£4.3.0|nonaani-isomeeriven valmistamiseksi | |
CA1168241A (en) | Naphthyridine derivatives, intermediates thereof and processes for preparation thereof | |
EP0132845B1 (en) | Novel 1,8-naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof | |
FI87457C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat | |
US4794120A (en) | Antiparasitic nitrofuran derivatives | |
US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
SK667886A3 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkylquinolonecarboxylic acids, process for producing and pharmaceutical compositions containing the same | |
LU85871A1 (en) | 1,4-DIHYDRO-4-OXONAPHTYRIDINE DERIVATIVES AND SALTS THEREOF, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING THEM | |
HU197907B (en) | Process for producing new 4-pyridone derivatives, their physiologically tolerable acid addition salts and esters | |
HUT66376A (en) | Quinolone-carboxylic acids | |
US4840954A (en) | 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids | |
DE3601567A1 (de) | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate | |
HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
Laborde et al. | Quinolone antibacterials: synthesis and biological activity of carbon isosteres of the 1-piperazinyl and 3-amino-1-pyrrolidinyl side chains | |
JPH04282384A (ja) | 7−(2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクチル)−3−キノロン及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
IE61624B1 (en) | Tricyclic compounds | |
EP0549857A1 (en) | Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives | |
EP0319906A2 (en) | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them | |
JPS61137885A (ja) | 1,8−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
DE3721745A1 (de) | Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
JPS6270370A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
US3313817A (en) | 4-alkyl (and alkenyl)-1-oxo-1, 4-dihydro-4, 7-phenanthroline-2-carboxylic acid derivatives | |
JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
KR100332527B1 (ko) | 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |