HU197907B - Process for producing new 4-pyridone derivatives, their physiologically tolerable acid addition salts and esters - Google Patents

Process for producing new 4-pyridone derivatives, their physiologically tolerable acid addition salts and esters Download PDF

Info

Publication number
HU197907B
HU197907B HU873023A HU302387A HU197907B HU 197907 B HU197907 B HU 197907B HU 873023 A HU873023 A HU 873023A HU 302387 A HU302387 A HU 302387A HU 197907 B HU197907 B HU 197907B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
group
alkyl
Prior art date
Application number
HU873023A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT45060A (en
Inventor
Fritz Sauter
Ulrich Jordis
Manfred Rudolf
Josef Wieser
Karl Baumann
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Publication of HUT45060A publication Critical patent/HUT45060A/hu
Publication of HU197907B publication Critical patent/HU197907B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 4-piridon-származékok és gyógyszerészetileg használható savaddíciós sóik előállítására.
4-Piridon-származékok, és ezek közül különösen a szubsztituált naftiridin-, benzoxazin- és benzokinolizin-karbonsavak antibakteriális hatású oxo-származékai ismeretesek. A 4 146 719 sz. észak-amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás például a kinolon-3-karbonsav olyan származékait írja le, amelyek különös szerkezetelemként a kinolongyűrű 7-es helyzetében ciklikus nitrogénbázisból származó csoportot tartalmaznak, és amelyeknek antibakteriális hatásuk van.
A 131 839 sz. európai szabadalmi leírás többek között olyan, antibakteriális hatású kinolonkarbonsav-származékokat ír le, amelyek 1-helyzetben p-fluor-fenil-csoporttal lehetnek szubsztituálva, és amelyek 7-helyzetű, jellegzetes szubsztituensként alifás, gyűrűs heterociklusos csoportot tartalmazhatnak. Áthidalt, biciklusos aminocsoportokat azonban a leírás szubsztituensként nem említ.
Végül a nyilvánosságra hozott 159 174 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismeretesek olyan szubsztituált kinolin-, naftiridin'és ben zoxazin ka rbonsav-oxo-származékok, amelyek a kinolin- vagy naftiridingyűrű jellegzetes, 7-helyzetű, illetve a benzoxazingyűrű 10-helyzetű szubsztituenseként áthidalt, biciklusos nitrogénbázist tartalmaznak, és úgyszintén antibakteriális hatásúak.
Az irodalomban leírt, antibakteriális hatású 4-piridon-származékok nagy száma ellenére még mindig igény van ebbe a csoportba tartozó új vegyületek iránt, mert az ismert 4-piridon-származékok aktivitása, bizonyos típusú baktériumokkal szembeni hatásossága, stabilitása, farmakokinetikai tulajdonságai és/vagy toxikus mellékhatásai még javíthatók.
Eljárást dolgoztunk ki olyan különleges kinolin- és benzotiazin-karbonsavak új, áthidalt nitrogénbázisokból levezethető csoportokkal szubsztituált oxoszármazékainak előállítására, amelyeknek érdekes farmakokinetikai tulajdonságaik vannak.
A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás új, (I) általános képletű — ahol Rt jelentése metil-amino-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy ·
R2 olyan kénatom, amely etilénhídon át kapcsolódik a gyűrű-nitrogénatomhoz,
X jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
Y jelentése (Ha) vagy (Ilb) általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, benzil-, formil-, acetonitrilcsoport vagy valamely (III) általános képletű csoport —
4-piridon-származékok, valamint az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg közömbös szervetlen vagy szerves savakkal képzett addíciós sói és/vagy ezek hidrátjai előállítására.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (IV) általános képletű — ahol R, és R, jelentése az fi) általános képlettel kapcsolatban megadoit, L jelentése valamely nukleofil kilépő csoport, előnyösen klór- vagy fluoratom és R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy olyan -B(R5R6) általános képletű csoport, melyben R5 és R6 jelentése azonos és fluoratomot vagy -O(CO)-rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek — vegyületet egy (Va) vagy (Vb) általános képletű — ahol R3 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott — vegyülettel iners hígítószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban reagáltatunk, és egy így nyert olyan vegyületet, melyben R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy -B(R5R6) általános képletű csoport, a -Ó(R5R6) vagy az alkilcsoport vizes lúgoldattal vagy szerves bázissal végzett lehasítása útján olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, melyben X jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, metilezünk, formilezünk vagy bróm-acetonnal vagy valamely R7Hal általános képletű vegyülettel — ahol R7 jelentése (III) képletű csoport — reagáltatunk, és kívánt esetben kapott (I) általános képletű vegyületet savval képezett gyógyszerészetileg elviselhető addíciós sójává vagy alkil észterévé alakítunk át.
A jelen leírásban „rövidszénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos, telített szénhidrogéncsoportot, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butit-, izobutil-, szek-butil-, vagy terc-butil-csoportot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R, jelentése 4-fluor-fenil- vagy 2,4-difluor-fenil-csoport, Y jelentése valamely olyan (Ha) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy formilcsoport. Előnyös vegyület a 6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-7- (5-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-il) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav. Különösen előnyös a 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-7- (5-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és a 7- (2,5 diaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-il) -6-f luor-1-(2,4 difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav.
A találmány szerinti vegyületek optikailag aktív centrumokat tartalmaznak és racemátok vagy optikai izomerek alakjában lehetnek jelen. A találmány tárgyát képezi á racemátok és optikai izomerek előállítási eljárása is.
A (IV) általános képietü vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekkel való reagáltatásához bázisokat használunk HY-akceptorként. Ilyen akceptorként például fölös mennyiségben alkalmazott (Va) vagy (Vb) általános képletű bázisok használhatók. Ilyenkor 1 mól (IV) általános képletű vegyülethez 1—20 mól, előnyösen 1—5 mól
-2197907 (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyületet használunk. Az alkalmazott (Va) vagy (Vb) általános képletű bázis fölöslege ezt követően az anyalúgok feldolgozása útján visszanyerhető.
Ekvivalens mennyiségű (IV) általános képletű vegyület és (Va) vagy (Vb) általános képletű bázis használata esetén savmegkötőszerként például 1,4-diaza-biciklo [2,2,2] oktánt, trietil-amint vagy 1,8-diaza-biciklo[5,4,0] undec-7-ént alkalmazunk.
Az említett eljárási lépés szerinti reakciót előnyösen oldó- vagy hígítószer, így például dimetil-szulfoxid, 1,3-dimetil-tetrahidro-2(lH)-pirimidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, piridin, lutidin vagy kollidin vagy ezen oldószerek elegye jelenlétében hajtjuk vé^re. Oldószerként azonban a fentnevezett bázisok vagy e bázisoknak a fentnevezett oldószerek valamelyikével képezett elegyei is használhatók.
Az említett eljárási lépés szerinti reakció reakcióideje általában 1—5 óra, a reakcióhőmérséklet 100—200°C,' előnyösen 130— J70°C.
Abban az esetben, ha a reakció végrehajtása után a termék lehűléskor nem kristályosodik ki és egyszerű szűréssel nem nyerhető ki, akkor az izolálást vagy az illó komponensek ledesztillálása vagy a termék valamely sójának kicsapása, vagy e módszerek kombinálása útján hajtjuk vegre.
Ezen eljárási lépés egy különösen előnyös variánsánál a reakcióképesség fokozása céljából olyan (IV) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben R4 jelentése -B(R5R6) csoport. A reakció időtartama e bórkomplexek használata esetén 1—30 óra, szobahőmérséklettől 50°C-ig terjedő hőmérsékleten.
Abban az esetben, ha a fenti eljárási lépésnél olyan (Va) vagy (Vb) általános képletü vegyületeket használunk, amelyekben R^ jelentése hidrogénatom, akkor nem szükséges, de sok esetben előnyös, ha az (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyületet e reakció előtt amino-védőcsoportokkal inerssé tesszük egy nukleofil szubsztitúcióval szemben. Ily módon például a következő védőcsoportok alkalmazhatók:
karboxilcsoportok, mint példáula formil-, acetil-, trifluor-acetil-csoport; alkoxi-karbonil-csoportok, mint például az etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport; ariloxi-karbonil-csoportok, mint például a benziloxi-karbonil-csoport; továbbá olyan csoportok, mint például a trimetil-szilil-, trietil-, p-toluolszulfonil- és benzilcsoport.
A rövidszénláncú alkilcsoport vagy -B(R5R6) jelentésű R4 szubsztituens lehasítása az előző eljárási lépésben kapott terméknek kb. tízszeres fölöslegben alkalmazott híg alkálifém-hidroxid-oldatban végzett egy órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralása utján történik. A forralás után az oldatot hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük, kívánt csapadékot leszivatjuk, és a szokásos módszerekkel, így mosással vagy átkristályosítással feldolgozzuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek metilezését, melyekben R3 jelentése hidrogénatom, a szokásos metilezőszerekkel, mint metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal vagy a szekunder aminnak 10—20-szoros fölöslegben alkalmazott hangyasav — 40%-os formaldehidoldat-eleggyel, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralásával végezzük. A reakcióidő 0,5—5 óra. A reakcióterméket ezután bepároljuk, vízben felvesszük, híg ammónium-hidroxid-oldattal pH=7-re állítjuk be, és metilén-klorid-kloroform-elegygyel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisok bepárlása es például metanol/éter oldószerelegyből végzett átkristályosítása a kívánt alkifezett terméket szolgáltatja.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek formiíezését, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, a szokásos formilezőszerekkel, így például ecetsav-hangyasav-(vegyes anhidrid)-del hajtjuk végre. A brómacetonnal vagy R7Hal általános képletű vegyülettel történő reakciót például valamely iners oldószerben, így dimetil-formamidban savmegkötőszer, így kálium-hidrogén-karbonát hozzáadása mellett végezzük.
Az említett eljárási lépések után nyert amfoter vegyületeket kívánt esetben savakkal sóikká és/vagy fiziológiásán elviselhető észtereikké alakítjuk át.
A gyógyszerészetileg elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal képezett sókat a bázikus centrumon képezzük. Ilyen savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, metánszulfonsav és hasonlók.
A fiziológiásán elviselhető észterek általánosan ismert módszerekkel képezhetők.
A kiindulási anyagként szükséges (IV) általános képletű vegyületek ismertek és ismert eljárásokkal, így például a 47005, 159174 78362 sz. európai szabadalmi leírásokban, valamint a J. Med. Chem. 23. köt. (1980), 1358. old.-án vagy a J. Med. Chem. 28. köt. (1985), 1558. old.-án ismertetett eljárások szerint állíthatók elő. A 6,7-difluor-1 - (4-fluorfenil) -l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat a II reakcióséma szerint állítottuk elő. A (VI) képletű savkloridot a malonsav-etil-terc-butil-észter magnéziumsójával (VII) képletü acilmalonészterré reagáltattuk, amelyet azután trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel a (VIII) képletű aroil-ecet^av-etilészterré alakítottuk át. A (VIII) képletű vegyület o-hangyasav-trietil-észterrel és ecetsavanhidriddel végzett kondenzációja útján (IX) képletű 2- (2-klór-4,5-difluor-benzoil) -3-etoxi-akrilsav-etilésztert kaptunk, amelyet 4-fluor-anilinnel a (X) képletű enaminná reagáltattunk. A (X) képletű enamint nátrium-hidriddel, mint bázissal (XI) képletű (R jelentése etilcsoport) kinolonészterré ciklizáltuk, majd ezt a (IX) általános képletű (R jelentése hidrogénatom) kívánt savvá szappanosítottuk el.
Az ehhez a szintézishez kiindulási anyagként használt (VI) képletű 2-klór-4,5-difluor-benzoil-kloridot a megfelelő savból tionilkloriddal állítottuk elő.
-3197907
A 2-klór-4,5-difluor-benzoesavat az 55629 számú európai szabadalmi leírás szerint nyert 4,5-difluor-antranilsavból Sandmeyer-féle reakcióval nyertük.
A (IV) általános képletű bórkomplexek előállítása az irodalomból szintén ismert és például a 82/233684, 83/488138 és 85/126290 számú japán szabadalmi eljárás szerint végezhető.
Az (Va) és (Vb) általános képletű bázisok az irodalomból ismertek, és a következő irodalmi közlemények vagy azok kismérvű módosítása útján állíthatók elő:
1) P. A. Sturm, D. W. Henry, P. E. Thompson, J. B. Zeigler és J. W. McCall J. Med. Chem. 1974, 17, 481
2) R. A. Barnes és Η. M. Fales J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 975
3) R. J. Michaels és Η. E. Zaugg J. Org. Chem. 1960, 25, 637
4) H. Newman J. Heterocycl. Chem. 1974, 11, 449
5) P. S. Portoghese és A. A. Mikhail J. Org. Chem. 1966, 31, 1059
6) P. C. Ruenitz és Ε. E. Smissman J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 111
A találmány szerinti anyagoknak kiváló antibakteriális hatásuk van különböző baktériumtörzsekkel szemben. Ilyen törzsek például az Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Serrattia, Acinetobacter, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium és Peptococcus baktériumtörzsek.
Az antibakteriális hatás meghatározására in vitro MGK-értékeket (minimális gátlási koncentráció-értékeket), valamint in vivő ED„0-értékeket mértünk, összehasonlító anyagokként a Ciprofloxacin (a 78362 sz. európai szabadalmi leírás szerint előnyös anyag), a Pefloxacin (a 2 843 066 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerinti előnyös anyag), valamint az Enoxacin (a 9425 sz. európai szabadalmi leírás szerinti előnyös anyag) szolgált. A találmány szerinti vegyületek fokozott hatása különösen gram pozitív baktériumokkal, szemben, és orális adagolásnál mutatkozik, mert a találmány szerinti vegyületek reszorpciója a Ciprofloxacinhoz, Pefloxacinhoz és Enoxacinhoz képest egyértelműen jobb.
Az (I) általános képletű vegyületek olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók, amelyek ezeket keverék formájában enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen, iners segéd- és/vagy hordozóanyagokkal, mint például gyógyszerészetileg megengedhető oldószerekkel, zselatinnal, gumiarabikummal, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilén-glikolokka 1 vazelinnel és hasonlókkal együtt tartalmazzák.
A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd alakúak, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák és hasonlók, lehetnek félszilárd alakúak, például krémek vagy folyékony alakúak, például oldatok, szuszpenziók, vagy emulziók. Adott esetben e készítmények ste4 rilizáltak és segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomást befolyásoló szereket, és hasonlókat tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítmények különösen a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyéb gyógyászatilag értékes anyagokkal képezett kombinációját is tartalmazhatják. Ilyen, egyéb gyógyászatilag értékes anyagokkal és a fentiekben nevezett segédés/vagy hordozóanyagokkal a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kombinációs készítményeket képezhetnek.
1. példa
0,42 g (1,60 mmól) 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-1 -metiIamino-4-oxo-kínolín-3-karbonsavat, 0,60 g (4,8 mmól) 8-metil-3,8-diaza-biciklo [3,2,1 ] oktánt és 1 ml dimetil-szulfoxidot 3 órán át 140°C-on keverünk. Lehűlés után a kicsapódott kristályokat leszivatjuk, éterrel mossuk, és 2n sósavból kikristályosítjuk. Az l,4-dihidro-6-fluoro-l-metilamino-7- < 8-metil-3,8-diaza-biciklo [3,2,1 ] okt-3-il) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav hidrokloridját kapjuk sárgás, 291—294°C olvadáspontú (bomlás) kristályok alakjában.
Kitermelés: 0,25 g (az elméleti érték 43%-a).
2. példa
0,46 g (1,53 mmól) 8-klór-l,2-dihidro-7-fluor-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] kinolin-4-karbonsavat, 0,57 g (4,52 mmól) 8-metil-3,8-diaza-biciklo [3,2,1] oktánt és 4,0 ml dimetil-szulfoxidot 140°C-on keverünk. A reakcióelegy 30 perc múlva rövid időre teljesen feloldódik, majd ismét zavarossá válik. A reakcióelegyet még 2 órán át 140°C-on keverjük Ezután a lehűtéskor kiváló kristályos nyersterméket leszivatjuk, és dimetil-szulfoxiddal, metanollal és éterrel mossuk. Dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után 1,2 dihidro-7-fluor-8- (8-metil-3,8-diaza-biciklo [3,2,1 ] okt-3-il) -5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] kinolin-4-karbonsavat kapunk, enyhén sárgás, 308—311°C (bomlás) olvadáspontú kristályok alakjában.
A kitermelés 0,32 g volt (az elméleti érték 54%-a).
3. példa
A 2. példában leírt módon 0,42 g (1,40 mmól) 8-klór-l,2-dihidro-7-fluor-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] kinolin-4-karbonsavval és 0,28 g (2,85 mmól) 2,5-diaza-biciklo [2,2,1] heptánnal dolgozunk. A nyerstermék dimetil-formamidból végzett átkristályosítása után aktívszén felhasználása, valamint diciklohexil-aminnal acetonban és 2n sósavval végzett kezelés után 8- (2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il) -l,2-dihidro-7-fl.uor-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] kinolin-3-karbonsavat kapunk mmól diciklohexil-aminnal és 2 mól HC1al képezett só alakjában (150°C-tól bomlik). Kitermelés: 0,24 g (az elméleti érték 28%-á). 4 példa
A 6,7-difluor-1 - (4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav bórtrifluorid-éte-4197907 ráttal acetonitrilben végzett egy órás hevítése, majd az illő komponensek ledesztillálása útján, D. T. W. Chn és mások, J. Med. Chem. 1985, 28, 1558 módszerével analóg módon előállított 0,5 g (1,4 mmól) 6,7-dif 1 uor-1 - (4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-difluorbórsav-anhidridet és 0,4 g (2,0 mmól) 8-metil-3,8-diaza-biciklo[3,2,1] oktán-dihidrokloridot 20 ml abszolút dimetil-szulfoxidban 0,60 g (6,0 mmól) trietil-aminnal 24 órán át 40°C-on keverünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk be, és a maradékot 30 ml In nátrium-hidroxiddal egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Aktívszén hozzáadása után szűrjük, a szürletet 2n sósavval megsavanyítjuk, a kapott csapadékot leszűrjük és víz/dimetil-formamid elegyből átkristályosítjuk. 0,28 g 6-fluor-fenil) -1,4-dihidro-7- (8-metil-3,8-diaza-biciklo[3,2,1 j okt-3-il) -4-oxo-kinol in-3-ka rbonsav-dihidrokloridot kapunk színtelen, 280°C olvadáspontú (bomlás) kristályok alakjában. Kitermelés: 0,28 g (az elméleti érték 40%-a). 5 példa
A 4. példában leírt előírttal analóg módon, de 0,19 g (1,6 mmól) 2-metil-2,5-diazabiciklo [2,2,1 ] heptánból, mint kiindulási anyagból kiindulva 0,25 g 6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-7- (5-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2, ] hept-2-il) -4-oxo-kinol in-3-ka rbonsav-hidrokloridot kapunk színtelen, 265°C olvadáspontú (bomlás), színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 0,48 g (az elméleti érték 56%-a).
6. példa
1,5 g (4 mmól) 6,7-difluor-1 - (4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxokinol in-3-karbonsav-difluorbórsav-(vegyes anhidridjhez 10 ml dimetil-szulfoxidban 0,9 g (4,78 mmól) 2-fenil-metil) -2,5-diaza-biciklo [2,2,1] heptánt és 0,4 g (4 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml éterrel hígítjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, 60 ml dioxánból és 90 ml l,5n nátrium-hidroxid-oldatból készült elegyben diszpergáljuk és egy órán át 100°C-on melegítjük. Az oldatot a fel nem oldódott anyag eltávolítása céljából szűrjük, majd koncentrált hidrogén-kloriddal semlegesítjük. A nyert csapadékot leszűrjük, desztillált vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után 1,23 g 6-fluor-1 - (4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-7- [5- (fenil-metil)-2,5-didiaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-il] -kinolin-3-karbonsavat nyerünk (olvadáspont: 275—280°C, bomlás mellett).
Kitermelés: 1,23 g (az elméleti érték 63%-a).
példa
7,07 g (2,2 mmól) 6-f luor-1 - (4-f 1 uor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-7- [2- (fenil-metil)-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il] kinolin-3-karbonsavat 70 ml, 7 g hidrogénkloridot tartalmazó abszolút etanolban oldunk fel. Hozzáadunk 1 g hidrogénező katalizátort (10% palládium tartalmú porított aktívszenet), és a reakcióele8 gyet 15 psi nyomáson és 60°C-on 90 percig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrretet rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk és 30 ml In nátrium-hidroxidban oldjuk. Az enyhe zavarodástól leszűrjük és a vizes oldatot koncentrált hidrogén-klorid hozzáadásával semlegesítjük. 50 ml dimetil-formamid hozzáadása után az oldatot 100°C-ra melegítjük, míg a gélszerű termék .ismét feloldódik. Lehűlés után 0,68 g 7-(2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-il) -6-fluor-1- (4-fi uor-fenil )-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-ka rbonsav-monohidrát válik ki kristályos csapadék alakjában. Olvadáspont: 290—309°C (bomlás). Kitermelés: 0,68 g (az elméleti érték 74,4%-a).
8. példa
1,2 g (3 mmól) 7-(2,5-diaza-biciklo[2,2,l] hept-2-il) -6-f luor-1- (4-fi uor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz 10 ml hangyasavban hozzáadunk 2,64 g (30 mmól) ecetsav-hangyasav-(vegyes anhidrid)et. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd bepároljuk és a kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,4 g 7- (5-formil-2,5-diazabiciklo [2,2,1 ] hept-2-il) -6-fluor-l- (4-fi uor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinol in-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 274—276°C.
Kitermelés: 0,4 g (az elméleti érték 31%-a).
9. példa
7-klór-6-fluor-l- (2,4-difluor-fenil) -1,4-dibidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 60%-os vizes fluorbórsav hevítésével előállított 15,0 g (37,36 mmól) 7-klór-6-f 1 uor-1 - (2,4-difluorrenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-ka rbonsavdifluorbórsav-(vegyes anhidrid)et, 15,36 g (56 mmól) 2-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] heptán-dihidrobromidot és 31 g (0,224 mól) trietilamint hozzáadunk 200 ml száraz dimetil-szulfoxidhoz és a reakcióelegyet 6 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután azt 300 ml hideg vízre öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd 100 ml dioxán és 150 ml 3n nátronlúg elegyében egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után keverés közben 500 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Egy órán át keverjük, a nem oldódó anyagot leszűrjük, és az átlátszó sárgaszínű szűrletet metilén-kloriddal még többször extraháljuk. A vizes fázist ezután jéghütés mellett szilárd nátrium-hidroxid hozzáadásával pH=7-re állítjuk be. Ezután kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és a kloroformot vákuumban ledesztilíáljuk. Az így nyert sötétbarna színű olaj 450 ml etanolból végzett kristályosítás után 3,15 g 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-7- (5-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat ad hidrát 'alakjában. Olvadáspont: 215—220°C (bomlás).
10. példa
A 6. példában leírttal analóg módon 5,56 g (13,85 mmól) 7-klór-6-fluor-1 - (2,4-difi uor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-diíluorbórsav-(vegyes anhidrid) bői, 5,82 g (16,62 mmól) 2-(fenil-metil)-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] heptán-dihidrobromidból és 11,58 g
-5197907
10 (83 mmól) trietil-aminból 50 ml száraz dfmetil-szulfoxidban 2,73 g 6-fluor-l - (2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-7- [5- (fenil-metil)-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il] -kinolin-3-karbonsavat kapunk toluoiból végzett átkristályosítás után.
Olvadáspont: 233—238°C (bomlás). Kitermelés: 2,73 g (az elméleti érték 39%-a).
11. példa
2,57 g (5,08 mmól) 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-7- [5- (fenil-metil) -2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il] -kinolin-3-karbonsavat 170 ml 18 g sósavat tartalmazó abszolút etanolban oldunk és 2,1 g 10%os palládiumos aktívszenet adunk hozzá. 2 órán át 15 psi nyomáson és 60°C-on hidrogénezzük. A kapott szilárd anyagot 80 ml vízben vesszük fel és pH=7-re állítjuk be. A kapott szuszpenziót 20 percen át 60°C-on melegítjük. Lehűlés után a csapadékot leszűrök. Dimetil-formamidból végzett átkristáyosítás után 1,53 g 7- (2,5-diaza-biciklo[2,2,1 ] hept-2-il) -6-f 1 uor-1 - (2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk hidrátalakban. Olvadáspont: 198—204°C (bomlás) .
Kitermelés: téknek).
1,53 g (96,5%-a az elméleti érI. TÁBLÁZAT
12. példa
0,5 g (1,2 mmól) 7-(2,5-diaza-biciklo [2,2, 1] hept-2-il) -6-fluor-1 - (2,4-diíluor-fenil) -1,4-dih:dro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat 20 ml di5 metil-formamidban szuszpendálunk és 3 ml vegyes ecetsav-hangyasav-anhidridet adunk hozzá. 90 perc szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradék éter10 rel végzett dörzsölésre megszilárdul és leszűrhető. 20 ml dimetil-formamid és 5 ml Ugróin keverékéből végzett átkristályosítással 0,24 g 7-(5-formil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ]hept-2-il) -6- fi uor-1 - (2,4-dif luor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 252—258°C (bomlás) Kitermelés: 0,24 g (az elméleti érték 45,3% -a).
A. példa
Az in vitro antibakteriális tulajdonságok meghatározása.
Az 5. példa szerinti vegyület antibakteriális hatását különböző gram-pozitív és anaerob baktériumtörzsekkel szemben az MGK-tesz ttel (minimális gátlási koncentráció teszt25 tel),az agar hígítási módszerrel határoztuk meg és a Ciprofloxacinnal és Perfloxacinnal, illetve Enoxacinnal hasonlítottuk össze. Az ered ményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
MGK (mcg/ml)
Organizmus 50 fó-os gátláshoz 90 %-os gátláshoz
a) gram-pozitiv baktériumok 5. példa szerinti vegyület CF PF 5. példa szerinti vegyület CF PF
Staphylococous aureus MSSA 0,25 0,5 0,5 0,5 1 1
Staphylococous aureus MRSA 0,25 1 0,5 1 1 2
Streptococcus B-hemolytie 1 0,5 4 4 1 8
Streptococcus pneumoniae , 1 1 4 2 2 8
Streptococcus faecalis 4 1 4 8 2 8
b) anaerob baktérimok 5.p. vegy CF EC 5.p. vegy CF EC
Bacteroides fragilis 4 4 16 4 4 16
Bacteroides spp. 8 16 16 8 16 n.v.
CF: Ciprofloxacin PF: Pe^loxacin EC: Enoxacin
n.v.: nem vitáit
-6197907
B. példa
Az in vívó antibakteriális tulajdonságok meghatározása.
Az 5. példa szerinti vegyület antibakteriális hatását in vivő akut letkolefertőzéssel szemben egereken vizsgáltuk és Ciprofloxacinnal, valamint Pefloxacinnal hasonlítottuk össze. Ehhez Charles River CDI törzshöz tartozó nőstény egereket (súly 20 g) használtuk fel, amelyeknek interperitoneális injekciós alakjában egy baktériumsejttenyészet szuszpenziójának olyan mennyiségét adtuk be, amely alkalmas volt arra, hogy nem keli. τ Á b l Á z zelt állatokat 24—48 órán belül megöljön. Fél óra múlva a kísérleti állatoknak a kísérleti vegyületek 0,2%-os agaroldatának 0,5 miét adtuk orális vagy szubkután dózisban. 5 Streptococcus fertőzés esetén az állatok 3 óra múlva egy második dózist kaptak. Minden tesztnél dózisonként 5 állatot vizsgáltunk és minden tesztet háromszor végeztünk el. Az ED50 értékeket a 7 napos túlélési rátából szájq mítottuk ki. A tesztelt vegyületek reszorbeálhatóságának megbecslése céljából az orális és szubkután adagolásnál kapott ED50 értékek viszonyát képeztük.
fertőzés adagolás arány
ED^0 ing/kg dózis
5. példa CF PF szerinti vegyület
Esoheriohia ooli orális 0,96 0,52 0,84
314 szubkután jED„0 értékek aránya orális ésszubkután adagolásnál 0,67 O,O7 . 0,48
1Λ 7,4 1,7
Klebsiella orális o,65 o,38 0,80
pneuiu . AD szubkután ED,- értékek aránya orális és3 szubkután adagolásnál 0,54 0,07 0,71
1,1 4,8 1,1
Staph.aureus Smith orális 1,1 4,3 3,8
szubkután ED,- értékek aránya orális és3 szubkután adagolásnál 0,56 0,64 1 ,4
2 6,7 2,7
Staph.aureus orális o,75 5,9 n.v.
SSC-80-32 szubkután ED„0 értékek aránya orális és3 szubkután adagolásnál 0,46 0,71 n. v.
1,6 8,3
S tr ep t.pneum.SVI orális 20 47 n. v.
szubkután 45 15 n.v.
Εϋ,θ értékek aránya orális ős3 szubkután adagolásnál
o,44 3,1
Strept. pyogsn.es orális 5,4 21 n. v.
C 203 szubkután ED„0 értékek aránya orális és3 szubkután adagolásnál 6,2 4 n. v.
0,87 5,3
= Ciprofloxaoin = Pefloxaoin = nem vizsgált.
13. példa
0,6 g (1,5 mmól) 7-(2,5-diaza-biciklo[2,2,1] hept-2-il)-6-f 1 uor-1 - (4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,23 g (1,65 mmól) kálium-karbonátot és 0,82 g (6 mmól) bróm-acetont adunk és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a fölös bróm-acetont és a dimetiFformamidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot In nátrium-hidroxidban felvesszük, átlátszó oldattá szűrjük, és a szűrlet pH-ját 4n sósavval 6,5-re állítjuk be. A kapott csapadékot leszűrjük, metanolban feloldjuk, és kovasavgélen kromatografáljuk (eluálószer: benzol/metanol 5:4 arányú keveréke). 0,20 g 7-(5-acetonil-2,5-diaza5θ -biciklo [2,2,1] hept-2-il ) -6-fluor-I - (4-fluor-fenil! -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk. Olvadáspont: 200—205°C (bomlás).
Kitermelés: 0,20 g (az elméleti érték 29,4% -a).
14. példa
188 mg (0,434 mmól) 7-(2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il)-6-f 1 uor-1 - (2,4-difi uor-f enil )-l,4-dihidro-4-oxo-kinol in-3-karbonsav50 -monohidrátot (11. példa) 20 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk 96 mg (0,95 mmól) vízmentes kálium-hidrogén-karbonátot és 92 mg (0,48 mmól) 4-brómmetil-5-metil-l,3-dioxolen-2-ont, és a reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután azt 150 ml etil-acetát
-7197907 és 50 ml víz elegyébe öntjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist ötször, egyenként 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten besűrűsítjük. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 63 mg 1 -(2,4-difluor-fenil) -6-fluor-l,4-dihidro-7- [5- (5- metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il-metil) -2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-il] -4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk.
Olvadáspont: 133—138°C (bomlás). Kitermelés: 63 mg (az elméleti érték 27,5%-a)
C. példa
Az in vitro antibakteriális tulajdonságok meghatározása:
A 9. és 11. példákban leírt vegyületek an5 tibakteriális hatását különböző gram-pozitív és gram-negatív baktériumtörzsekkel szemben az MGK-teszttel (agarhígítási teszt, Mülier-Hinton-féle közeg) határoztuk meg és Perfloxacinnal hasonlítottuk össze. Az ered10 ményeket a III. táblázat foglalja össze.
in. τ Á B L Á Z A T
Organizmus MGK (mog/ml) 9. példa 11. példa szerinti szerinti vegyület vegyület PP
Escherichia coli 1 0,015 0,008 0,060
Escherichia coli 2 0,015 0,008 0, 060
Escherichia coli 3 0,060 0,030 0,060
Escherichia coll li 0,030 0,008 0,030
Klebsiella pneumoniae 1 0,060 0,030 0,120
Klebsiella pneumoniae 2 0, 060 0,060 0,120
Klebsiella pneumoniae 3 0,120 0,060 0,250
Enterobacter cloacae 1 0,060 0,060 0,1 20
Enterobacter cloacae 2 o, 030 0,015 0,060
Enterobacter cloacae 3 0,060 0,030 0,250
Serratia marcescens 1 0, 120 0, 060 0,060
Serratia marcescens 2 4, ooo 4,000 4,000
Serratia marcescens 3 0,500 0,250 0,250
Morganella morganii 1 0,250 0,060 0,250
Morganella- morganii 2 0,250 0,120 0,030
Morganella morganii 3 0, 120 0,030 0,030
Proteus rettergi 0,060 0,030 0,120
Providentia stuartii 4,000 2,000 4,000
Citrobacter diversus 0,030 0,008 0,030
Pseudomonas aeruginosa 1 1,000 0,500 4,000
Pseudomonas seruginosa 2 4, ooo 1,000 8,000
Pseudomonas aeruginosa 3 0,500 0,250 2,000
Staphylococcus aureus 1 o, 030 0,250 0,250
Staphylococcus aureus 2 0,015 0,120 0,250
Staphylooooous aureus 3 0,500 0,250 2,000
Staphylococcus aureus 4 0,030 0,250 0,250
Sfcreptooocous faeoalis 1 0,500 0,500 4,000
-8197907
III, TÁBLÁZAT (f oly tatása)
Organizmus MGK (mcg/ml)
9. példa 11. példa PF
szerinti szerinti
vegyület vegyület
Straptoooocus faecalis 2 O,5OO 0,500 2,000
Straptooocous faecalis 3 0,500 0,500 U,000
PF s Pefloxacin
15. példa
- (2,4-Difi uor-fenil) -1,4-dihidro-6-fluor-7- [ (1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-i 1] -4-oxo-kinolín-3-karbonsav-etil-észt er-hidroklorid g 1 - (2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-6-fluor-7- [ (1 S,4S) -5-metil-2,5-diaza-bicikio [2,2,1 ] hept-2-il] -4-oxo-kinoIin-3-karbonsav-monohidrát 100 ml etanollal készített szuszpenzióját először 2 ml etanolos hidrogén-klorid-oldattal (350 g HCl/liter), majd 0—5°C-on 10 ml tionil-kloriddal elegyítjük és ezután 15 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk.
Lehűlés után az illő komponenseket forgó elpárologtatón eltávolítjuk és a maradékot megoszlatjuk telített nátrium-karbonát-oldat és kloroform között. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal még háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk és a maradékot etanolos hid rogén-klorid -ol d atból (100 g HCl/liter) kristályosítjuk.
Olvadáspont: 184—190°C (bomlás). Kitermelés: 2,5 g színtelen kristály.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás új, (I) általános képletű — ahol R, jelentése metil-amino-, 4-f luor-fenil-, 2,4-dif luor-fenil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy
    R2 olyan kénatom, amely etilénhídon át kapcsolódik a gyűrű-nitrogénatomhoz,
    X jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése (Ha) vagy (Ilb) általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, benzil-, formil-, acetonilcsoport vagy valamely (III) általános képletű csoport —
    4-piridon-származékok, valamint az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg közömbös szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sói és/vagy ezek hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű — ahol
    R, és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, L jelentése valamely nukleofil kilépő csoport, előnyösen klór- vagy fluoratom és R4 jelentése hidrogénatom, rö2q vidszénláncú alkilcsoport vagy olyan -B(R5R6) általános képletű csoport, melyben R5 és R6 jelentése azonos és fluoratomot vagy -O(CO)-rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek — vegyületet egy (Va) vagy (Vb) általános képletű — ahol R3 jelentése az (I) 25 általános képlettel kapcsolatban megadott — vegyülettel iners hígítószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban reagáltatunk, és egy így nyert olyan vegyülefet, melyben R4 jelentése rövidszénláncú al3o kilcsoport vagy -B(R5R6) általános képletű csoport, a -B(R5R6) vagy az alkilcsoport vizes lúgoldattal vagy szerves bázissal végzett lehasítása útján olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, melyben X jelentéig se hidrogénatom, kívánt esetben egy R3 helyen levő benzilcsoportot eltávolítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, metilezünk, formilezünk vagy bróm-acetonnal vagy valamely R7Hal általános képletű vegyülettel — ahol R7 jelentése (III) képletű csoport, Hal jelentese halogénatom — reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval képezett gyógysze45 részetileg elviselhető addíciós sójává és/vagy 1—4 szénatomos alkilészterévé, illetve annak sójává alakítunk át.
    (E: 1987.07.03.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal
    50 jellemezve, hogy az olyan (IV) általános képletű vegyületet, melyben R4 jelentése -B(R5R6) általános képletű csoport, az (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyülettel szobahőmérséklettől 50°C-ig terjedő hőmérsékleten, 1—30
    55 órás reakcióidő alatt reagáltatjuk.
    (E: 1987.07.03.)
  3. 3. Eljárás új, (I) általános képletű — ahol R, jelentése metil-amino-, 4-f luor-fenil-, 2,4-d ifi uor-fenil-csoport, βθ R2 jelentése hidrogénatom vagy
    R2 olyan kénatom, amely etilénhídon át kapcsolódik a gyűrű-nitrogénatomhoz,
    X jelentése hidrogénatom vagy I—4 szénatomos alkilcsoport és
    Y jelentése (Ila) vagy (Ilb) általános kép®5 letü csoport, amelyben
    -9197907
    R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, benzil-, acetonilcsoport vagy valamely (III) általános képletű csoport —
  4. 4-piridon-származékok, valamint az (I) általános képletű vegyületek gyógyszereszetileg közömbös szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sói és/vagy ezek hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű — ahol
    R, és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, L jelentése valamely nukleofil kilépő csoport, előnyösen klór- vagy fluoratom és R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy olyan -B(R5R6) általános képletű csoport, melyben R5 és R6 jelentése azonos és fluoratomot vagy -O(CO)-rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek — vegyületet egy (Va) vagy (Vb) általános képletű — ahol R3 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott — vegyülettel iners hígítószerben, így dimetilformamidban vagy dimetil-szulfoxidban reagáltatunk, és egy így nyert olyan vegyületet, melyben R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy -B(R5R6) általános képletű csoport, a -B(R5R6) vagy alkilcsoport vizes lúgoldattal vagy szerves bázissal végzett lehasítása útján olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, melyben X jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy R3 helyén le5 vő benzilcsoportot eltávolítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, metilezünk, vagy bróm-acetonnal vagy valamely R7Hal általános jq képletű vegyülettel — ahol R7 jelentése (III) képletű csoport, Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval képezett gyógyszerészetileg elviselhető addíciós sójává és/vagy
    15 1 — 4 szénatomos alkil-észterévé, illetve annak sójává alakítunk át.
    (E: 1986.07.04.)
    4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (IV) általános kép20 letű vegyületet, melyben R4 jelentése -B (R5R6) általános képletű csoport, az (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyülettel szobahőmérséklettől 50°C-ig terjedő hőmérsékleten, 1—30 órás reakcióidő alatt reagáltatjuk.
HU873023A 1986-07-04 1987-07-03 Process for producing new 4-pyridone derivatives, their physiologically tolerable acid addition salts and esters HU197907B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3622509 1986-07-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45060A HUT45060A (en) 1988-05-30
HU197907B true HU197907B (en) 1989-06-28

Family

ID=6304401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873023A HU197907B (en) 1986-07-04 1987-07-03 Process for producing new 4-pyridone derivatives, their physiologically tolerable acid addition salts and esters

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5045549A (hu)
EP (1) EP0251308B1 (hu)
JP (1) JPH07103123B2 (hu)
KR (1) KR880001595A (hu)
AR (1) AR245450A1 (hu)
AT (1) ATE58538T1 (hu)
AU (1) AU608515B2 (hu)
CS (1) CS277415B6 (hu)
DD (1) DD262428A1 (hu)
DE (1) DE3766299D1 (hu)
DK (1) DK342187A (hu)
ES (1) ES2018667B3 (hu)
FI (1) FI88506C (hu)
GR (1) GR3001097T3 (hu)
HU (1) HU197907B (hu)
IL (1) IL83049A (hu)
MY (1) MY101261A (hu)
NO (1) NO166130C (hu)
NZ (1) NZ220950A (hu)
PH (1) PH24239A (hu)
PT (1) PT85257B (hu)
SU (1) SU1551248A3 (hu)
YU (1) YU45039B (hu)
ZA (1) ZA874849B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (hu) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
YU46451B (sh) * 1987-04-08 1993-10-20 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Ter Mekek Gyara Rt. Postupak za dobivanje mešovitih anhidrida hinolin-karboksilne i borne kiseline
JPH02131453A (ja) * 1988-04-15 1990-05-21 Asahi Glass Co Ltd ２―クロロ―４，５―ジフルオロベンゾイルアクリル酸誘導体
JPH072679B2 (ja) * 1988-04-15 1995-01-18 旭硝子株式会社 ２―クロロ―４，５―ジフルオロ安息香酸誘導体
WO1989012055A1 (en) * 1988-06-08 1989-12-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor agent
JPH02298946A (ja) * 1989-05-15 1990-12-11 Johoku Seihan Center:Kk 製版・版下作製材および製版・版下作製における貼付方法
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
EP0525057B1 (en) 1990-04-18 2000-06-14 Procter &amp; Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactams
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
TW252107B (hu) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
ES2092963B1 (es) * 1995-04-12 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales.
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
WO2011031745A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
DE3267485D1 (en) * 1981-02-18 1986-01-02 Nippon Shinyaku Co Ltd Substituted carboxylic acid derivatives
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
DE3363711D1 (en) * 1982-03-31 1986-07-03 Sterling Drug Inc New quinolone compounds and preparation thereof
JPS6056959A (ja) * 1983-07-18 1985-04-02 アボツト　ラボラトリ−ズ キノリン抗菌性化合物
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
EP0181521A1 (en) * 1984-10-19 1986-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
IN166416B (hu) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
US4962108A (en) * 1987-07-31 1990-10-09 Warner-Lambert Company Antibacterial quinoline compounds
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4962112A (en) * 1987-08-04 1990-10-09 Abbott Laboratories 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE58538T1 (de) 1990-12-15
NO872778D0 (no) 1987-07-02
FI88506C (fi) 1993-05-25
YU45039B (en) 1991-06-30
US5045549A (en) 1991-09-03
JPH07103123B2 (ja) 1995-11-08
MY101261A (en) 1991-08-17
EP0251308B1 (de) 1990-11-22
EP0251308A1 (de) 1988-01-07
NO166130C (no) 1991-06-05
NO166130B (no) 1991-02-25
ES2018667B3 (es) 1991-05-01
PH24239A (en) 1990-05-04
CS505587A3 (en) 1992-08-12
AU608515B2 (en) 1991-04-11
FI872897A (fi) 1988-01-05
GR3001097T3 (en) 1992-04-17
SU1551248A3 (ru) 1990-03-15
YU124687A (en) 1988-12-31
KR880001595A (ko) 1988-04-25
FI88506B (fi) 1993-02-15
DK342187D0 (da) 1987-07-03
ZA874849B (en) 1988-03-30
NO872778L (no) 1988-01-05
DD262428A1 (de) 1988-11-30
PT85257A (en) 1987-08-01
PT85257B (pt) 1990-03-30
AU7508087A (en) 1988-01-07
NZ220950A (en) 1990-07-26
DK342187A (da) 1988-01-05
IL83049A (en) 1991-12-12
DE3766299D1 (de) 1991-01-03
CS277415B6 (en) 1993-03-17
HUT45060A (en) 1988-05-30
AR245450A1 (es) 1994-01-31
IL83049A0 (en) 1987-12-31
JPS6322580A (ja) 1988-01-30
FI872897A0 (fi) 1987-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI104174B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 7-£S,S|-2,8-diatsabisyklo£4.3.0|nonaani-isomeeriven valmistamiseksi
CA1168241A (en) Naphthyridine derivatives, intermediates thereof and processes for preparation thereof
EP0132845B1 (en) Novel 1,8-naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof
FI87457C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat
US4794120A (en) Antiparasitic nitrofuran derivatives
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
CZ192892A3 (en) Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
SK667886A3 (en) Substituted bridged diazabicycloalkylquinolonecarboxylic acids, process for producing and pharmaceutical compositions containing the same
LU85871A1 (en) 1,4-DIHYDRO-4-OXONAPHTYRIDINE DERIVATIVES AND SALTS THEREOF, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING THEM
HU197907B (en) Process for producing new 4-pyridone derivatives, their physiologically tolerable acid addition salts and esters
HUT66376A (en) Quinolone-carboxylic acids
US4840954A (en) 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
DE3601567A1 (de) 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
Laborde et al. Quinolone antibacterials: synthesis and biological activity of carbon isosteres of the 1-piperazinyl and 3-amino-1-pyrrolidinyl side chains
JPH04282384A (ja) ７−（２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクチル）−３−キノロン及びナフチリドンカルボン酸誘導体
IE61624B1 (en) Tricyclic compounds
EP0549857A1 (en) Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
EP0319906A2 (en) Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
DE3721745A1 (de) Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPS6270370A (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US3313817A (en) 4-alkyl (and alkenyl)-1-oxo-1, 4-dihydro-4, 7-phenanthroline-2-carboxylic acid derivatives
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
KR100332527B1 (ko) 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee