FI104174B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 7-£S,S|-2,8-diatsabisyklo£4.3.0|nonaani-isomeeriven valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 7-£S,S|-2,8-diatsabisyklo£4.3.0|nonaani-isomeeriven valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI104174B FI104174B FI930049A FI930049A FI104174B FI 104174 B FI104174 B FI 104174B FI 930049 A FI930049 A FI 930049A FI 930049 A FI930049 A FI 930049A FI 104174 B FI104174 B FI 104174B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- acid
- dihydro
- oxo
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 title claims description 45
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 [S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- OEMVSDLRBSREDN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical class C1CCNN2CCCC21 OEMVSDLRBSREDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=C1 HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLIYUISORGCVCB-MEDUHNTESA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 WLIYUISORGCVCB-MEDUHNTESA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFYZAHZKOFBVLE-UONOGXRCSA-N (4as,7as)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C([C@H]1NCCC[C@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 AFYZAHZKOFBVLE-UONOGXRCSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 6
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 5
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 5
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 5
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 5
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 241000588774 Providencia sp. Species 0.000 description 5
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 5
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RRBLNPCNHNHAFW-NEPJUHHUSA-N (4ar,7as)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound O=C([C@H]1NCCC[C@H]1C1=O)N1CC1=CC=CC=C1 RRBLNPCNHNHAFW-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 3
- QAPHOFIEVHTDAB-QYDSKQJFSA-N (4as,7as)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1NCCC[C@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 QAPHOFIEVHTDAB-QYDSKQJFSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRGHUMUCDDVDNE-LREBCSMRSA-N C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O)(=O)O.CCCCCCCCC Chemical compound C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O)(=O)O.CCCCCCCCC IRGHUMUCDDVDNE-LREBCSMRSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRBLNPCNHNHAFW-NWDGAFQWSA-N (4as,7ar)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound O=C([C@@H]1NCCC[C@@H]1C1=O)N1CC1=CC=CC=C1 RRBLNPCNHNHAFW-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- QVLUVOZDWSAEIP-JGVFFNPUSA-N (4as,7as)-1-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound CN1CCC[C@H]2CNC[C@@H]12 QVLUVOZDWSAEIP-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- QAPHOFIEVHTDAB-DXLMOZQFSA-N (4as,7as)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine;(2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.C([C@H]1NCCC[C@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 QAPHOFIEVHTDAB-DXLMOZQFSA-N 0.000 description 2
- SQSRQTPCRMVTJJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(Br)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SQSRQTPCRMVTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRXORHRXNRJZCQ-ZUZCIYMTSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 VRXORHRXNRJZCQ-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JCZPOYAMKJFOLA-IMJSIDKUSA-N (3s,4s)-pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound O[C@H]1CNC[C@@H]1O JCZPOYAMKJFOLA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- QAPHOFIEVHTDAB-FDHYPBRKSA-N (4ar,7ar)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@@H]1NCCC[C@@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 QAPHOFIEVHTDAB-FDHYPBRKSA-N 0.000 description 1
- XXZBYFNVWRHBFG-JEZSKILTSA-N (4as,7ar)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dione;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O=C([C@@H]1NCCC[C@@H]1C1=O)N1CC1=CC=CC=C1 XXZBYFNVWRHBFG-JEZSKILTSA-N 0.000 description 1
- OUPOBONEBFRSPF-LSDHHAIUSA-N (4as,7as)-6-benzyl-1-methyl-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)C)N1CC1=CC=CC=C1 OUPOBONEBFRSPF-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NVWKPSRZUJVEQM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound N1CCCC2C(=O)NC(=O)C21 NVWKPSRZUJVEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COFMBBYARPOGBA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 COFMBBYARPOGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical class N1CCCC2CNCC21 KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSQFCJLDFYDOGY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1Br CSQFCJLDFYDOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLVURBOAHUGHCH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(C(Cl)=O)C(Br)=C1F FLVURBOAHUGHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBIXRKZHZQGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 HJBIXRKZHZQGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVFFZQQWIZURIO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LVFFZQQWIZURIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAORVUMOXXAMPL-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound COC(C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOAQNGVMXFVRN-JOYOIKCWSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 BEOAQNGVMXFVRN-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 1
- SMYPVKHVMMUVNK-OEQYQXMYSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SMYPVKHVMMUVNK-OEQYQXMYSA-N 0.000 description 1
- VRVNVZDRMUJTGT-IINYFYTJSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C2)CCN[C@@H]1CN2C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CC)C2=C1F VRVNVZDRMUJTGT-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- IQZPDDYRGMBPDI-PKKHVXKMSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=2N1C1CC1 IQZPDDYRGMBPDI-PKKHVXKMSA-N 0.000 description 1
- IDCUHOXUSMHTOK-OEQYQXMYSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=C(Cl)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 IDCUHOXUSMHTOK-OEQYQXMYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LIFSOXMKCSRWBX-OEQYQXMYSA-N C(C)(=O)O.ClC=1C(=C(C=C2C(C(=CN(C12)C1CC1)C(=O)O)=O)F)N1C[C@@H]2CCCN[C@@H]2C1 Chemical compound C(C)(=O)O.ClC=1C(=C(C=C2C(C(=CN(C12)C1CC1)C(=O)O)=O)F)N1C[C@@H]2CCCN[C@@H]2C1 LIFSOXMKCSRWBX-OEQYQXMYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAQVHNZEONHPQG-ZETCQYMHSA-N N-benzoyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UAQVHNZEONHPQG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GWSYMTZCHHLRGA-IAERISNQSA-N O.O.O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1NCCC[C@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1NCCC[C@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 GWSYMTZCHHLRGA-IAERISNQSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOFFCSPKSIEQPL-OEQYQXMYSA-N S(=O)(=O)(O)O.ClC=1C(=C(C=C2C(C(=CN(C12)C1CC1)C(=O)O)=O)F)N1C[C@@H]2CCCN[C@@H]2C1 Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.ClC=1C(=C(C=C2C(C(=CN(C12)C1CC1)C(=O)O)=O)F)N1C[C@@H]2CCCN[C@@H]2C1 NOFFCSPKSIEQPL-OEQYQXMYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000981 basic dye Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- FAEZVIMSZVCUOP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1Br FAEZVIMSZVCUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- JZNPQRHPQJCBOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl)-3-(cyclopropylamino)prop-2-enoate Chemical compound FC=1C(F)=C(F)C(F)=C(Br)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 JZNPQRHPQJCBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHTQWJYMOPTFOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl)-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1Br BHTQWJYMOPTFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKBISNMFDIGTPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1Br SKBISNMFDIGTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZSVCOSSFQKKHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(Br)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 YZSVCOSSFQKKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWTMXIJJJQGOMU-YVEFUNNKSA-N ethyl 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 GWTMXIJJJQGOMU-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
! -104174
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 7-[S,S]-2,8-diatsa-bi-syklo[4.3.0]nonaani-isomeerien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihapon 7- [S,S]-2,8-diatsabisyklo-[4.3.0]nonaani-isomeerien valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
10 f O
FnAA>/COOR2
JkJC Jj (u
4 H λ-ΑΓ yN
jossa A1 on H, F, Cl tai -0CH3, X1 on H, halogeeni, NH2 tai CH3, 20 R1 on C^-alkyyli tai syklopropyyli, R2 on H tai C^-alkyyli, ja R4 on H tai C^-alkyyli, t·.^ sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hydraattien ja • · · happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
* « · ;;; 25 EP-hakemusjulkaisusta 0 350 733 ovat tunnettuja • « *···1 kinoloni- ja naftyridonikarboksyylihapot, joiden 7-asema *·..· on substituoitu kaksirenkaisella amiinitähteellä.
• · · • Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat uudet
Ml !eJ : yhdisteet, joilla on yleinen kaava (I) , 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät hydraatit ja hap- ' ;1·1. poadditiosuolat ovat vahvasti bakteerinvastaisia. Keksin- nön mukaisesti saataville yhdisteille on erityisesti omi- • · · naista, että ne vaikuttavat myös vahvasti levossa oleviin « « *·.' ja resistentteihin taudinaiheuttajiin.
• · 1 • · · · 1 1 t · 2 104174
Suomalaisessa patenttijulkaisussa 94 251 kuvataan raseemisia 7-(2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yylisubstatuoituja) 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoja. Niiden terapeuttiset ominaisuudet eivät kuitenkaan ole 5 läheskään yhtä hyvät kuin uusien kaavan (I) mukaisten yh disteiden ja näiden hydraattien ja suolojen terapeuttiset ominaisuudet.
Edullisia ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa 10 X1 on H, F, Cl, Br, NH2 tai CH3, R1 on C2H5 tai syklopropyyli ja R2 on H, CH3 tai C2HS.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt-15 tävien hydraattien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava (V) f 0 f JLX/coor2 20 I T J (v)
xJ^V"N
A1 A.
• f I
' t jossa A1, R1, R2 ja X1 merkitsevät samaa kuin edellä, ja r;tj 25 X2 on halogeeni, varsinkin fluori tai kloori, *...· saatetaan reagoimaan enantiomeeripuhtaan yhdisteen kanssa, ·...· jolla on kaava (VI) • · ·
• 4 I
* · • · ·
V ; H
30 N
»77 V~H (VI) V ·' R N y 35 • i I I > « t « > * 104174 3 jossa R4 on H tai C^-alkyyli, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnä ollessa.
Kun lähtöaineina käytetään esimerkiksi 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-5 karboksyylihappoa ja [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa- nia, niin reaktion kulkua voidaan esittää seuraavalla kaaviolla:
O
F II COOH H H
10 VyY 1 /V -► /SV L wnh
F ci A (Y
15 O
H /—
A
20 Lähtöaineina käytetyt bisykliset amiinit (VI) ovat enantiomeeripuhtaina yhdisteinä uusia. Niitä voidaan vai- • · · · mistaa seuraavilla menetelmillä: 2.1. Raseeminen bisyklinen amiini (a) : :25 .
;;; δ OCNH (a)> • « · • · · • · · jossa R4 on H tai C^-alkyyli, ... 30 voidaan saattaa reagoimaan enantiomeeripuhtaan hapon, esi- • · · 5 '·]/ merkiksi karboksyylihapon tai sulfonihapon kanssa, kuten • · · *·[ 2 N-asetyyli-L-glutamiinihapon, N-bentsoyyli-L-alaniinin, :3: 3-bromikamferi-9-sulfonihapon, kamferi-3-karboksyylihapon,
IM
cis-kamferihapon, kamferi-10-sulfonihapon, Ο,Ο'-dibent- . ·. 35 soyyliviinihapon, D- tai L-viinihapon, mantelihapon, « · « • · · · 2 • · 3 • 1 · 104174 4 α-metoksifenyylietikkahapon, 1-fenyylietaanisulfonihapon, α-fenyylimeripihkahapon kanssa diastereomeeristen suolojen seokseksi, jotka suolat voidaan fraktiokiteyttämällä erottaa diastereomeerisesti puhtaiksi suoloiksi (katso P.
5 Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Com pounds, vol. 1). Amiinin ja enantiomeeripuhtaan hapon moo-lisuhde voi vaihdella laajoissa rajoissa. Käsittelemällä näitä suoloja alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydrok-sideilla voidaan enantiomeeripuhtaat amiinit vapauttaa.
10 2.2. Samankaltaisella menetelmällä kuin kohdassa 2.1 kuvattiin voidaan edellä esitetyillä enantiomeeripuh-tailla hapoilla suorittaa sellaisten emäksisten välivaiheiden rasemaattierotus, joita saadaan valmistettaessa raseemisia bisyklisiä amiineja. Esimerkki tällaisesta 15 emäksisestä välivaiheesta on:
H
20 Ö>C0 ω
Seuraava kaavio kuvaa esimerkkinä 8-bentsyyli-cis-.· 2,8-diatsabisyklo [4.3.0] nonaanin rasemaatin jakamisen tartraatin välityksellä enantiomeereiksi ja niiden'muutta-25 misen enantiomeeripuhtaiksi cis-2,8-diatsabisyklo [4.3.0]- nonaaneiksi: • 1 · • · · • · · • · « · • · · • · · • · · • · · • · 1 • · · • · · · · • · · « • · · « · • · · « • · • · · • · · # • 1 104174 5
H
^^j^N-CH2-Ph 5 L (+)- Γ-^ \ I. Kiteytys 2. Kiteytys Emäliuos
1) NaOH
1) Yksi uudelleenkiteytys yksi uudelleen- 2) D(-)-20 2) NaOH Ljciteytys viinihappo
u jfNaOH
H H
ΝΪ I N-CH2-Ph I N-CH2-Ph
1 H
H
20 H2/ Pd-C H2/Pd-C
" 1Γ
H H ? H
a” Ct> Ck“-H
•V: A H
'« · • · · : e.e.> 99 % e.e.> 99 % R,R-konf iguraatio S,S-konfiguraatio ... 30 • « · ''1·2 2.3. Sekä raseemiset amiinit (a) että emäksiset vä- • · t • · · *·] 1 lituotteet (c) voidaan valinnaisesti asyloinnin jälkeen ' kiraalisten kantaja-aineiden välityksellä erottaa kromato- « « t ·:· grafisesti (katso esim. G. Blaschke, Angew. Chem. %2., 14 . 1. 35 [1980]).
• · · · 2 t 104174 6 2.4. Sekä raseeraiset amiinit (a) että emäksiset välituotteet (c) voidaan liittämällä kemiallisesti kiraali-siin asyylitähteisiin muuttaa diastereomeeriseoksiksi, jotka voidaan erottaa tislaamalla, kiteyttämällä tai kro- 5 matografisesti diastereomeeripuhtaiksi asyylijohdannaisik si, joista saippuoimalla saadaan eristettyä enantiomeeri-puhtaat amiinit. Esimerkkejä reagensseista, jotka voidaan kytkeä kiraalisten asyylitähteiden kanssa, ovat: a-metok-si-a-trifluorimetyylifenyyliasetyylikloridi, mentyyli- 10 isosyanaatti, D- tai L-a-fenyylietyyli-isosyanaatti, kloo- rimuurahaishappomentyyliesteri, kamferi-10-sulfonihappo-kloridi.
2.5. Bisyklisten amiinien (a) synteesiä suoritettaessa voidaan myös ei-kiraalisten suojaryhmien sijasta 15 liittää kiraalisia suojaryhmiä. Tällä tavalla saadaan dia- stereomeereja, jotka voidaan erottaa toisistaan. Esimerkiksi cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin synteesissä bentsyylitähde voidaan korvata R- tai S-konfiguraation omaavalla a-fenyylietyylitähteellä: 20
H
0CN-f-O ~~ 0ο*-~θ 'i ru cis cii ,'25 ^“3 v-nj • · · • · • · · · 2.6. Enantiomeeripuhtaat amiinit (VI) voidaan myös • · valmistaa enantiomeeripuhtaista esiasteista, kuten esim.
• · · [R,R]- tai [S,S]-3,4-dihydroksipyrrolidiinista, jonka typ-... 30 piatomin tulee olla suojattu suojaryhmällä.
• · m ’·]/ Kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (VI) • · · mukaisen yhdisteen kanssa, joka voi olla myös suolan muo-dossa, esim. hydrokloridina, suoritetaan edullisesti lai- • « · ....j mentimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, N, N-dime tyyli- ·. 35 formamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, heksametyylifosfo- « « · • i a · 104174 7 rihappotrisamidissa, sulfolaanissa, asetonitriilissä, vedessä, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-pro-panolissa, isopropanolissa, glykolimonometyylieetterissä tai pyridiinissä. Voidaan myös käyttää näiden laimentimien 5 seoksia.
Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Niihin kuuluvat edullisesti alkalimetallihydroksidit, alkalimetallikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja amidiinit. 10 Erityisen edullisina mainittakoon erikseen: trietyyliamii- ni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO), 1,8-ditsabi-syklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) tai ylimäärin käytetty amiini (VI).
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa ra-15 joissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa 20 - 200 °C, edullisesti 80 - 180 °C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita noin 100 - 10 000 kPa, edullisesti 100 - 1 000 kPa.
20 Tämän menetelmän suorituksessa käytetään kaavan (V) mukaisen yhdisteen 1 moolia kohti 1-15 moolia, edullisesti 1-6 moolia kaavan (VI) mukaista yhdistettä.
' Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja ..1:1 valmistetaan tavallisella tavalla esimerkiksi liuottamalla
• « I
:^:25 betaiini vesipitoiseen happoon ja saostamalla suola veteen :***; sekoittuvalla orgaanisella liuottimella, kuten metanolil- • · « «'.*· la, etanolilla, asetonilla, asetonitriilillä. Voidaan myös • · kuumentaa ekvivalettisia määriä betaiinia ja happoa vedessä tai alkoholissa, kuten glykolimonometyylieetterissä ja ... 30 sen jälkeen haihduttaa seos kuiviin tai suodatta saostunut • · · • · · suola. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimer- • » · **! ' kiksi kloorivetyhapon, rikkihapon, etikkahapon, glykoliha- pon, maitohapon, meripihkahapon, sitruunahapon, viiniha- ·: pon, metaanisulfonihapon, 4-tolueenisulfonihapon, galaktu- · « · · • » · > ’ i m • · • I · 8 104174 ronihapon, glukonihapon, embonihapon, glutamiinihapon tai asparagiinihapon suolat.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat vahvasti antibioottisesti vaikuttavia yhdisteitä, joiden 5 myrkyyllisyys on vähäistä ja joiden vaikutus on laajas- pektristä grampositiivisia ja gramnegatiivisia bakteereja, varsinkin enterobakteereja, vastaan; ennen kaikkea ne vaikuttavat myös sellaisiin bakteereihin, jotka ovat resistenttejä erilaisten antibioottien, kuten esim. penisillii-10 nien, kefalosporiinien, aminoglykosidien, sulfonamidien, tetrasykliinien, suhteen.
Nämä arvokkaat ominaisuudet tekevät mahdolliseksi niiden käytön kemoterapeuttisina vaikuttavina aineina lääketieteessä epäorgaanisten ja orgaanisten materiaalien 15 säilytysaineina, varsinkin kaikenlaisten orgaanisten ai neiden, kuten polymeerien, voiteluaineiden, värien, kuitujen, nahan, paperin ja puun, elintarvikkeiden ja veden, säilytysaineina.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet vaikuttavat 20 erittäin laajaan mikro-organismien spektriin. Niiden avul la voidaan torjua gramnegatiivisten ja grampositiivisten bakteerien ja bakteerinkaltaisten mikro-organismien haitat • · * '.* · ja ehkäistä niiden aiheuttamat taudit ja/tai parantaa nämä taudit.
« · a : .,:25 Keksinnön mukaisesti saataville yhdisteille on omi- :***: naista vahvistunut vaikutus levossa oleviin ja resistent- • · · ·*·*; teihin mikro-organismeihin. Levossa oleviin bakteereihin, • a .·;·. siis bakteereihin, joilla ei voida osoittaa olevan min- • · · käänlaista kasvua, yhdisteet vaikuttavat huomattavasti ... 30 alhaisempina konsentraatioina kuin tähän asti tunnetut • · · *,. aineet. Tämä ei päde ainostaan käytettyyn ainemäärään näh- • a · *·* * den vaan myöskin tappamisnopeuteen. Tällaisia tuloksia :***: voitiin havaita grampositiivisilla ja -negatiivisilla bak- i « i -:··· teereilla, varsinkin seuraavilla: Staphylococcus aureus, * a · • a a I I · a I a a a a a a · a 9 104174
Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis ja Escherichia coli.
Myös sellaisten bakteerien suhteen, joiden herkkyys vertailukelpoisten aineiden vaikutukselle on selvästi 5 alempiasteista, varsinkin resistenttien Staphylococcus aureus-, Escherichia coli-, Pseudomonas aeruginosa- ja Enterococcus faecalis -bakteerien suhteen, keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat osoittaneet yllättävää tehon paranemista.
10 Erityisen tehokkaita keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat bakteereja ja bakteerienkaltaisia mikro-organismeja vastaan. Ne ovat siten erityisen sopivia käytettäviksi ihmis- ja eläinlääketieteessä sellaisten paikallisten ja systeemisten infektioiden ehkäisyyn ja kemotera-15 piaan, joita nämä mikro-organismit aiheuttavat.
Yhdisteet sopivat myös alkueläinten ja matojen torjuntaan.
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisissa farmaseuttisissa valmisteissa. Edulli-20 sista farmaseuttisista valmisteista mainittakoon tabletit, drageet, kapselit, pillerit, rakeet, suppositorit, liuokset, suspensiot ja emulsiot, pastat, salvat, geelit, voi- < i i '·' ' teet, vedet, jauheet ja suihkeet.
.,.:1 Seuraavat tulokset osoittavat keksinnön mukaisesti •’,./25 saatavien yhdisteiden yllättävät edut siprofloksasiiniin ja/tai vastaaviin raseemisiin yhdisteisiin verrattuna.
;’·*· Taulukoissa 1-6 esitetään minimiestopitoisuusarvoja (mg/1 • · tai μg/ml) , jotka on saatu agarlaimennusmenetelmällä Den- ley'n Multipoint-inokulaattorissa käyttämällä Iso-sensi- #...>30 test-agaria. Taulukoissa 1-5 yhdisteet I, III, V, VII ja • · · IX ovat uusia kaavan (I) mukaisia isomeerejä ja yhdisteet • 4 9 * II, IV, VI, VIII ja X ovat vastaavia raseemisia yhdistei- :tä, jotka tunnetaan FI-patenttijulkaisusta 94 251.
• « « • ·
« 4 I
• · · * . » m » · • « * »
Taulukko 1 10 104174
Laji Kanta I II
Escherichia coli Neumann 0,004 0,008 5 ATCC 25922 0,008 0,015
Klebsiella sp. 8085 0,015 0,03 63 0,03 0,03
Enterobacter cloac. 2427 0,03 0,06 aerug. ICB5240 1 1 10 Providencia sp. 12012 0,03 0,06
Acinetobacter sp 14068 0,015 0,03
Pseudomonas aerug. Walter 0,5 1
Staph, aureus 133 0,015 0,015
Enterococcus faec. 9790 0,06 0,06 15 = --- • ( 4 4 ::::: ° fi
20 Fv;rvAr'COOH
'•T! «ίχΐ1i <X-° a ...
·· · -· · · • · · :.. 25 • · · • « · S,S-enantiomeeri rasemaatti ««« 'm m • · • · ·
·:··: yhdiste I yhdiste II
• 1 • · · I « · · v r « » 104174
Talukko 2
Laji Kanta III IV
Escherichia coli Neumann 0,008 0,015 5 455/7 1 2
Klebsiella sp. 8085 0,015 0,03 63 0,03 0,03
Enterobacter cloac. 2427 0,03 0,125 aerug. ICB5240 4 8 10 Providencia sp. 12012 0,03 0,06
Acinetobacter sp 14068 0,03 0,06
Pseudomonas aerug. Walter 0,25 0,5
Staph, aureus 133 0,6 0,6
Enterococcus faec. 9790 0,125 0,25 15
§ FrrY00H FrrVC00H
:-/ 09 A «ne, 09 a XHCI
• · · · 1 « • · · • · · • · · 25 S, S-enantiomeeri rasemaatti • 1 · m m ···
yhdiste III yhdiste IV
· · • · · « · · « • « · « · 12 , .. , 104174
Taulukko 3
La j i Kanta V VI
Escherichia coli Neumann 0,004 0,008 5 455/7 0,25 0,5
Klebsiella sp. 8085 0,008 0,015 63 0,008 0,03
Enterobacter cloac. 2427 0,015 0,03 aerug. ICB5240 2 4 10 Providencia sp. 12012 0,015 0,03
Acinetobacter sp 14068 0,008 0,015
Pseudomonas aerug. Walter 0,25 0,5
Staph, aureus 133 0,03 0,03
Enterococcus faec. 9790 0,06 0,125 15 ~ ~~
’·!· 0 O
FvY^O^C00H
·...· 20 <5? TA
\_/h ^ xHCI >-'H xHCI
• · · • * · * · · • « · • · « 25 S, S-enantiomeeri rasemaatti • · · • m ·· m
yhdiste V yhdiste VI
I t · ·
Laji Kanta VII VIII
Taulukko 4 104174
Escherichia coli Neumann 0,004 0,004 5 455/7 0,25 0,5
Klebsiella sp. 8085 0,008 0,015 63 0,008 0,015
Enterobacter cloac. 2427 0,03 0,03 aerug. ICB5240 2 4 10 Providencia sp. 12012 0,03 0,03
Acinetobacter sp 14068 0,008 0,015
Pseudomonas aerug. Walter 0,5 0,5
Staph, aureus 133 0,015 0,015
Enterococcus faec. 9790 0,06 0,06 15 • · · o o
20 H H Η Η J
k ϋτη ..
• «· · · · « · « m 25 S, S-enantiomeeri rasemaatti • · « ··♦
yhdiste VII yhdiste VIII
• « * • I I I < · · • I · <11
Taulukko 5
Laj i Kanta IX X
104174
Escherichia coli Neumann £0,002 0,004 5 455/7 0,25 0,25
Klebsiella sp. 8085 0,004 0,015 63 0,008 0,015
Enterobacter cloac. 2427 0,015 0,015 aerug. ICB5240 2 4 10 Providencia sp. 12012 0,008 0,015
Acinetobacter sp 14068 0,004 0,008
Pseudomonas aerug. Walter 0,25 0,5
Staph, aureus 133 0,008 0,015
Enterococcus faec. 9790 0,03 0,06 15 nh2 o nh2 o
**··* 20 H H
% l 0/u ··· • * · • · « 25 • · · S,S-enantiomeeri rasemaatti • ·· • · • ·
yhdiste IX yhdiste X
« · · « * • *
Taulukko 6 15 104174
O
FV\A/C00H
5 R-VV
Cl A
Keksinnön mukainen yhdiste esimerkistä 2; A
10 CH3
R = / T , tunnettu EP-A-julkaisusta 0 350 733: B
Siprofloksasiini C
15
Yhdiste
Laji Kanta ABC
Bacteroides ES 25 0,25 1 8 ,,, 20 fragilis * .:. DSM2151 0,25 0,5 4 ί".’·· Clostrodium 1024027 0,125 0,5 0,5 perfringens ·· · “ - 1 .----1 -—“----— — • ·’ Bact. thetai- DSM 0,5 2 8 • · · V : 25 otaomicron 2079 ·· · V * (Minimiestoarvot μg/ml; agarlaimennuskoe Multipoint-inoku- • · · ί#ί : laattorissa (Denley) ; Isosensitest-agar) .
··· • · * · • · · · a · * • 4 · · f I · • · « « • · · ie 104174
Esituotteiden valmistus Esimerkki A
[5.5] -2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani
5 'H
r Ή CJf>
H
1) [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa- 10 ni
Menetelmä I: a) Diastereomeeristen suolojen erotus: 3,0 g (20 mmol) D(-)-viinihappoa liuotetaan di-metyyliformamidiin (10 ml) kuumentamalla 80 °C:ssa ja 15 liuokseen lisätään cis-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0]nonaanin (2,16 g, 10 mmol) liuos dimetyyliformami-dissa (3 ml) . Lisäyksen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 0 °C:ssa, sitten seos suodatetaan ja sakka pestään dime- tyyliformamidilla ja metoksietanolilla.
20 Saanto: 1,93 g.
Sp. 146 - 151 °C, [a] d3 = -19,3° (c = 1, H20) .
Kerran uudelleenkiteyttämällä metoksietanolista 9 saadaan diastereomeeripuhdas [S, S] -8-bentsyyli-2,8-diatsa- • « ;;; 25 bisyklo[4.3.0]nonaani-D-tartraatti.
[«]” = -22,7° (c = 1, h2o), ·* sp. 148 - 154 °C.
* b) Emäksen vapauttaminen [5.5) -8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani- ϊ#ί : 30 D-tartraatti (40 g) liuotetaan veteen (250 ml) ja liuok- seen lisätään 32 g 45-%:ista NaOH-liuosta. Erottunut öljy y„ liuotetaan tert-butyylimetyylieetteriin (150 ml), vesifaa- '··. si uutetaan vielä kerran tert-butyylimetyylieetterillä (150 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan nat-: 35 riumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös vakuumitislataan.
I l * · • · • il 17 104174
Saanto: 18,5 g [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]-nonaania, sp. 107 - 109 °C/10 Pa [α]β4 = 17,3° (laimentamaton) .
5 Menetelmä II: 75,0 g (0,5 mol) L(+)-viinihappoa liuotetaan 80 °C:ssä dimetyyliformamidiin (250 ml) ja liuokseen tiputetaan cis-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (54,1 g, 0,25 mol) liuos dimetyyliformamidissa (75 ml). 10 Seos jäähdytetään hitaasti 20 °C:seen ja kidesuspensiota sekoitetaan vielä tunnin ajan. Kiteet ([R,R]-8-bentsyyli- 2.8- diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-L-tartraatti) suodatetaan ja suodos haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös liuotetaan veteen (500 ml) ja liuosta käsitellään 45-%:isella 15 NaOH-liuoksella (63 g) samoin kuin menetelmässä I.
Saanto: 25,2 g [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]-nonaania; tuote sisältää 3,6 % R,R-enantiomeeria (määritetty kaasukromatografialla käyttäen kloorimuurahaishap-pomentyyliesterijohdannaista) .
20 Yhdiste voidaan muuttaa menetelmällä I D(-)-viini- hapon avulla diastereomeeripuhtaaksi [S,S]-8-bentsyyli- 2.8- diatsabisyklo [4.3.0] nonaani-D-tartraatiksi . Uudelleen- « kiteytys ei tällöin ole tarpeen.
··· Menetelmä III: • t !!! 25 L ( + )-viinihapon (102,9 g, 0,685 mol) liuokseen di- • · metyyliformamidissa (343 ml) tiputetaan 80 - 90 °C:ssa « i i • ·* cis-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (73,6 g, ’.* * 0,34 mol) liuos dimetyyliformamidissa (111 ml). Seokseen lisätään ymppikiteiksi [R,R]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyk- • · · ϊ#ϊ · 30 lo [4.3.0] nonaani-L-tartraattia ja sisäinen lämpötila alen- netaan hitaasti 18 °C:seen. Kiteet suodatetaan, suodokseen ^.1.^ lisätään ympiksi [S, S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo- t i [4.3.0] nonaani-L-tartraattia ja seosta sekoitetaan, kunnes kiteytyminen on täydellinen (emäliuoksesta voidaan kui-\ \ : 35 viinhaihduttamisen ja emäksen vapauttamisen jälkeen mene- t · i • « • «
• I
18 104174 telmässä I kuvatulla tavalla saada D(-)-viinihapolla puhdistamalla [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]no-naani-D-tartraatti). Kiteet suodatetaan, pestään dimetyy-liformamidilla ja isopropanolilla ja ilmakuivataan. Kiteet 5 kiteytetään uudelleen 88-%:isesta etanolista. Saadaan 52 g [S, S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-L-tart-raatti-trihydraattia, sp. 201 - 204 °C.
[a] |3 = +5,2 (c = 1, H20) .
Suola voidaan muuttaa enantiomeeripuhtaaksi [S,S]-10 8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaaniksi menetelmäs sä I (emäksen vapauttaminen) kuvatulla menetelmällä. Menetelmä IV: a) cis-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabxsyklo- [4.3.0]nonaanin enantiomeerierotus [IS,6R]-8-bentsyylx-15 7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaaniksi
Menetellään analogisesti esimerkin B (menetelmä a) kanssa, jolloin kiraalisena apureagenssina käytetään D(-)-viinihappoa, tai menetellään seuraavasti: [1R,6S]-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo-20 [4.3.0]nonaani-L-tartraatin emäliuos ja pesuneste (esimer kistä B, menetelmä a) haihdutetaan yhdessä kuiviin, jään-nös liuotetaan veteen ja uutetaan 3 kertaa tolueenilla.
. ·
Tolueenifaasit hylätään. Vesifaasiin lisätään kyllästettyä .··. natriumvetykarbonaattiliuosta pH-arvoon 7 - 8 ja sitten !!! 25 uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt mety- • · leenikloridifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haih- • i · • ·* dutetaan kuiviin.
• · · • · · *·* ’ Saanto: 14,4 g (60 % teoreettisesta alunperin käytetyn ra- seemisen cis-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyk- « · V : 30 lo[4.3.0]nonaanin määrästä laskettuna).
:T: [oc]d3 = -4,5° (c = 5, etanoli).
y,.' Tämä 14,4 g (59 mmol) kiteytetään D(-) -viinihapon • » (8,6 g, 57 mmol) kanssa 120 ml:sta etanolia analogisesti • . esimerkin B (menetelmä a) kanssa, f {j 35 Saanto: 8,9 g (77 % teoreettisesta) [IS,6R]-8-bentsyyli- • Il 19 104174 7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-D-tartraattia. [α] I3 = -46,2° (c = 0,5, 1-n HC1) ; kiteytyksen jälkeen etanoli/glykolimonometyylieetteriseok-sesta saadaan lisäpudistus: 5 [α] I3 = -59,3° (c = 0,5, 1-n HCl) .
5,0 g (12,7 mmol) tällä tavalla saatua diastereo-meeripuhdasta tartraattia muutetaan esimerkissä B menetelmässä a kuvatulla tavalla vapaaksi amiiniksi:
Saanto: 3,0 (96 % teoreettisesta) [IS,6R]-8-bentsyyli-7,9-10 diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania, sp. 60 - 61 °C, [a]” = -22,2° (c = 5, etanoli).
Kloorimuurahaishappomentyyliesterijohdannaisen kaasukromatografia-analyysi osoitti enantiomeeriylimäärän olevan 96,6 % ee.
15 b) [1S,6R]-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyk- lo[4.3.0]nonaanin pelkistys [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo [4.3.0]nonaaniksi
Menetellään analogisesti esimerkin B (menetelmä b) kanssa, jolloin eduktina käytetään kuitenkin [lS,6R]-8- 20 bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania.
Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä saatu raakatuote osoittautui kloorimuurahaishappomentyyliesterijohdannai- seksi valmistamisen jälkeen [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsa- /··, bisyklo [4.3.0] nonaaniksi. Pelkistyksessä ei havaittu rase- « · .'!! 25 moitumista.
• · ,**· 2) [S, S]-2,8-diatsabisyklo [4.3.0] nonaani • · ♦ •t#;* [S, S] -8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo [4.3.0] nonaani « · « V * (28,4 g, 0,131 mol) hydrataan 190 ml:ssa metanolia 5-pro- senttisen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (5,8 g) läsnä oi- e ·· ί,ί ί 30 lessa 90 °C:ssa ja 9 MPa:n paineessa 5 tuntia. Sitten ka- jTi talysaattori suodatetaan pois, pestään metanolilla ja suo- dos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimessa. Jäännös « · » · tislataan ilman fraktiointia.
t « * · · • · • · • » · • · i < I < · f i I f t « · • I t 20 104174
Saanto: 15,0 g (90,5 % teoreettisesta) [S,S]-2,8-diatsabi-syklo[4.3.0]nonaania, kp.: 44 - 59°/18 Pa, [α]£2 = -2,29° (laimentamaton) .
ee > 99 % (kaasukromatografialla muodostamalla Mosher-rea-5 genssilla johdannainen).
Menetelmä V: 3,75 g (25 mmol) L(+)-viinihappoa liuotetaan dime-tyyliformamidiin (50 ml) 80 °C:ssa ja liuokseen tiputetaan cis-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (10,82 g, 10 50 mmol) liuos dimetyyliformamidissa (15 ml). Seokseen lisätään [R,R]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaa-ni-L-tartraatin ymppikiteitä, seosta sekoitetaan tunnin ajan noin 72 °C:ssa kideytimien muodostumisen täydellistä-miseksi. Sitten jäähdytetään hitaasti 15 °C:seen, kiteet 15 suodatetaan ja pestään dimetyyliformamidilla (2 x 13 ml).
Suodokset yhdistetään ja kuumennetaan 80 °C:seen ja niihin lisätään vielä 3,75 g (25 mmol) L(+)-viinihappoa. Seosta kuumennetaan vielä 119 °C:ssa, kunnes saadaan kirkas liuos, sitten jäähdytetään hitaasti huoneenlämpötilaan 20 samalla lisäten [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0]nonaani-L-tartraatin ymppikiteitä. Kiteet suodate-taan, pestään peräkkäin dimetyyliformamidilla, 2-metoksi-etanolilla ja etanolilla ja ilmakuivataan.
« ,··, Saanto: 9,59 g.
25 sp. ιββ - 192 °c.
« 1 .;*·* Kiteet kiteytetään uudelleen 95 ml:sta 80-%:ista « · « ·' etanolia. Saadaan 8,00 g [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabi- • · · V* syklo [4.3.0] nonaani-L-tartraatti-trihydraattia (76 % teo reettisesta), joka sulaa 112 - 118 °C:ssa vaahtoa muo- 49Ψ Σ 30 dostaen ja jälleen jähmettyy ja sulaa uudelleen 199 - :T: 201 °C:ssa.
[a]£3 = = 4,5° (c = l, vesi), • · *”, ee: 98,0 % (kaasukromatografialla muodostamalla kloori- muurahaishappomentyyliesterijohdannainen).
• t • ♦ » t I f • i< · f * · « # • · • t $ 2i 104174
Esimerkki B
a) cis-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0]nonaanin enantiomeerierotus [1R, 6S]-8-bentsyyli- 7.9- diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaaniksi 5 24,1 g (98,8 mmol) cis-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8- diatsabisyklo[4.3.0]nonaania kuumennetaan kolmikaulakol-vissa palautusjäähdyttäen ja sekoittaen etanolin (410 ml) ja asetonitriilin (25 ml) seoksessa. Sitten lisätään yhtenä annoksen 14,8 g (98,8 mmol) L(+)-viinihappoa. Kun koko 10 viinihappomäärä on täysin liuennut, lopetetaan aluksi kuu mennus, mutta kolvi jätetään öljyhauteeseen. Kun systeemi on jäähtynyt sen verran, ettei liuos enää kiehu, sekoittaja pysäytetään. Lämpötilassa 50 °C alkaa kiteytyminen ymp-pikiteitä lisättäessä. Seoksen annetaan seistä yön yli ja 15 jäähtyä huoneenlämpötilaan, jonka jälkeen saostuneet ki teet suodatetaan, pestään vähäisellä määrällä etanoli/pet-rolieetteriseosta (1:1) ja kuivataan 2 tuntia 80 °C:ssa. Saanto: 9,8 g (50 % teoreettisesta) [1R,6S]-8-bentsyyli- 7.9- diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-L-tartraattia.
20 [a] d3 = +47,7° (c = 0,5, 1-n HC1) .
Kaksi kertaa uudelleenkiteyttämällä etanolin ja glykolimonometyylieetterin seoksesta yhdiste saadaan puh-• j. taampana: [a]d3 = +58,6° (c = 0,5, 1-n HCl) .
."'.25 ^-NMR (DMSO) : 7,22 - 7,35 (2m, 2H, aryyli-H) , 4,55 (s, 2H, .1]^ bentsyyli-CH2) , 4,28 (s, 2H, viinihappo-CH) , 3,91 (d, 1H, 1-CH) , 2,97 (dd, 1H, 6-CH) , 2,53 - 2,66 (m, 2H, 3-CH2) , M · · '·* * 1,78 ja 1,68 (2m, 2H, 5-CH2) , 1,42 ja 1,28 ppm (2m, 2H, 4 - CH2 ) · *.* * 30 C18H22N208 (394) - :T: laskettu: C 54,4, H5,6, N7,l, O 32,5 .···. saatu: C 54,7, H 5,8, N 7,1, O 32,4 « *
Absoluuttinen konfiguraatio määritettiin röntgen- t · . rakenneanalyysillä: • · • I i » · « t · * « • * · 104174 22
H
' H o HO C02H
X jT
LlN ~\ HO C02H
5 H ° Q
Emäksen vapauttamiseksi tällä tavoin saatu diaste-reomeeripuhdas tartraatti (3,6 g, 9,1 mmol) liuotetaan veteen ja liuokseen lisätään kyllästettyä natriumvetykar-10 bonaattiliuosta pH-arvoon 7-8. Vesiliuos uutetaan mety- leenikloridilla (4 x 20 ml). Yhdistetyt metyleenikloridi-faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.
Saanto: 2,2 g (99 % teoreettisesta) [1R,6S]-8-bentsyyli-15 7,9-diokso-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania, sp. 60 61 °c.
[a]” = +21,8° (c = 5, etanoli).
Muodostamalla kloorimuurahaishappomentyyliesterin kanssa johdannainen saatiin kaasukromatografisesti enan- 20 tiomeeriylimääräksi 93,8 % ee.
b) [1R,6S]-8-bentsyyli-7,9-diokso-2,8-diatsabisyk- : lo[4.3.0]nonaanin pelkistys [R,R] -8-bentsyyli~2,8-diatsa- ·)· bisyklo [4.3.0] nonaaniksi • « · < .**. Kuumentamalla kuivattuun kolviin lisätään N2-kehässä .<.25 0,34 g (9 mmol) litiumaluminiumhydridiä 18 ml:ssa vedetön- .1”^ tä tetrahydrofuraania ja sitten tipoittain [1R,6S]-8-bent- • · *.,* syyli-7, 9-diokso-2,8-diatsabisyklo [4.3.0] nonaanin (0,73 g, • · · 3 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa. Seosta keitetään sitten palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Seoksen • * * *30 jatkokäsittely suoritetaan tiputtamalla seokseen 0,34 ml :.· · vettä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, 0,34 ml 10-%:ista .···. NaOH-vesiliuosta ja 1,02 ml vettä. Sakka suodatetaan, pes- • 9 tään tetrahydrofuraanilla ja suodos haihdutetaan kuiviin.
. Jäännöksenä saadaan 0,7 g epäpuhdasta (GC-pitoisuus: 99 %) :.· : 35 [R,R]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo [4.3.0] nonaania.
• < t • · 23 1 04 1 74
Kaasukromatografisesti määritettäessä enantiomeeri-puhtaus kloorimuurahaishappomentyyliesterillä ei voitu todeta lainkaan rasemoitumista.
Esimerkki C
5 [S,S]-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani CH3
Ih
f NH
10 H
1) [S,S]-8-bentsyyli-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0]nonaani [S,S]-8-bentsyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0] nonaaniin 15 (43,2 g, 0,2 mol) lisätään 37-%:ista formaldehydiliuosta (20 ml), vettä (40 ml) ja etikkahappoa (24 g) ja seosta hydrataan 5-%risen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (2 g) läsnä ollessa 20 °C:ssa 2 MPam paineessa 10 tuntia. Sitten seos suodatetaan, suodos tehdään alkaliseksi kalium-20 karbonaatilla ja tuote uutetaan tert-butyylimetyylieette- rillä. Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jäännös vakuumitislataan.
Saanto: 14,8 g, kp.: 114 - 124 °C/14 Pa.
.•••, 2) [S,S] -2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani .•«,25 [S, S] -8-bentsyyli-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo- • · .VI' [4.3.0] nonaani (12,9 g, 56 mmol) hydrataan 90 ml:ssa meta- • · nolia 5-%risen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (1,1 g) läs- • · · nä ollessa 90 °C:ssa 9 MPa:n paineessa. Sitten seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja jään- • · · ·.· *30 nös vakuumitislataan.
* · · 'm· i Saanto: 5,5 g enantiomeeripuhdasta [S, S]-2-metyyli-2,8- .···. diatsabisyklo [4.3.0] nonaania (osoitettu Moscher-reagens- • · silla valmistetulla johdannaisella), kp.: 78 - 81 °C/l,4 . kPa.
* · < « f « « · « f · » « « · < » • · • » ·
Esimerkki D
24 104174 5-bromi-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Br O
F A
10 1) 2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyylikloridi 365 g. (1,33 mol) 2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribent-soehappoa [Tetrahedron 21, 4719 (1967)] lisätään 2 litraan tionyylikloridia ja seosta kuumennetaan 11 tuntia palau-tusjäähdyttäen, kunnes kaasunkehitys lakkaa. Ylimääräinen 15 tionyylikloridi poistetaan vakuumissa ja jäännös tisla taan .
Saanto: 330 g (85 % teoreettisesta), kp. 81 - 85 °C/300 -500 Pa.
2) (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)maloni-20 happodietyyliesteri 15,9 g (0,167 mol) magnesiumkloridia lisätään 150 ;‘: ml:aan vedetöntä asetonitriiliä (kuivattu zeoliitilla) ja siihen tiputetaan jäähdyttäen 26,9 g (0,167 mol) ma-lonihappodietyyliesteriä. Seos jäähdytetään 0 °C:seen, 4 · siihen tiputetaan 46 ml (33,7 g, 0,33 mol) trietyyliamii- • « .1" nia ja sitä sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Sitten seok- · seen tiputetaan 48,9 g (0,168 mol) 2-bromi-3,4,5,6-tetra- • « · *·* * fluoribentsoyylikloridia, sekoittamista jatketaan vielä tunnin ajan 0 °C:ssa ja seoksen annetaan lämmetä huoneen- • · · :30 lämpötilaan yön yli. Seokseen lisätään 100 ml 5-n kloori- : vetyhappoa, seos uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla, ,···. kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin va- • · kuumissa.
• · . Saanto: 62,7 g raakatuotetta.
• · « « « l»l « : · · « · • ♦ • » » 25 104174 3) (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)etikka-happoetyyliesteri 60 g epäpuhdasta (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribent-soyyli)malonihappodietyyliesteriä sekoitetaan 150 ml:aan 5 vettä, seokseen lisätään 0,6 g 4-tolueenisulfonihappoa ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Seos uutetaan metyleenikloridilla, uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.
Saanto: 46 g raakatuotetta, kp. (koetislaus kuulaputkes-10 sa): 150 - 160 °C (uuni)/300 Pa, massaspektri: m/e 342 (M+) , 297 (M*-OC2H5) , 263 (M+-Br) , 257, 255 (M+-CH2C02C2H5) , 235 (263 - 28).
4) 2-(2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)-3-etoksiakryylihappoetyyliesteri 15 Epäpuhdas (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)- etikkahappoetyyliesteri (45 g) lisätään etikkahappoanhyd-ridin (32,2 g, 0,31 mol) ja ortomuurahaishappotrietyylies-terin (28,4 g, 0,19 mol) seokseen ja seosta kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Ylimääräinen reagenssi poiste-20 taan aluksi vakuumissa ja sitten suurvakuumissa (haudeläm- pötila 120 - 130 °C) ja raakatuotetta käytetään seuraavasti : sa reaktiovaiheessa.
* ;· Saanto: 50,7 g raakatuotetta.
• IIP
5) 2-(2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)-3-syk- i > , * ·.2 5 lopropyyliaminoakryylihappoetyyliesteri • · ;’4.# Vaiheessa 4) saatuun raakatuotteeseen (50,7 g) eta- · nolissa (90 ml) lisätään tipoittain jäillä jäähdyttäen *·’* 8,6 g (0,15 mol) syklopropyyliamiinia, seosta sekoitetaan vielä huoneenlämpötilassa ja se jätetään sitten yöksi sei- V '30 somaan, jäähdytetään jälleen hyvin, kiteet suodatetaan, • * · ·.· ' pestään kylmällä etanolilla ja kuivataan.
.·**. Saanto: 29 g (42 % neljässä vaiheessa) , sp. 103 - 105 °C
ti],; (etanolista) .
« 4 « · I I I 4 4 f I I 4 · «rt • · • « 26 104174 6) 5-bromi-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri 2-(2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)-3-syklo-propyyliaminoakryylihappoetyyliesterin (28 g, 68 mmol) ja 5 DMF:n (88 ml) seokseen lisätään 6,9 g (164 mmol) natrium- fluoridia ja seosta kuumennetaan 6 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen, saostunut sakka (punainen) suodatetaan, pestään runsaalla vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa kiertoilmauunissa.
10 Saanto: 27,3 g raakatuotetta, sp. 150 - 175 °C; sp. kitey tyksen jälkeen glykolimonometyylieetteristä; 187 - 191 °C.
7) 5-bromi-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 26,7 g (68 mmol) epäpuhdasta 5-bromi-l-syklopropyy-15 li-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok- syylihappoetyyliesteriä lisätään etikkahapon (165 ml) , veden (110 ml) ja väkevän rikkihapon (18 ml) seokseen ja seosta kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttaen. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan jääveteen, saostunut sakka suo-20 datetaan, pestään runsaalla vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa kiertoilmauunissa.
Saanto: 19,7 g (80 % teoreettisesta), sp. : 208 - 210 °C
(hajoaa) ; sp. kiteytyksen jälkeen glykolimonometyylieette- « > * ristä: 212 - 214 °C (hajoaa);
III
25 "H-NMR (DMSO) : 8,73 (s, lHC-2:ssa), 4,16 (m, 1H, syklopro- < a V/. pyyli) , 1,2 (m, 4H, , syklopropyyli) [ppm] .
’···* Massaspektri: m/e 361 (M+-H20) , 317 (M-C02) , 41 (100 %, : V c3h5) .
» ·· · Lopputuotteiden valmistus 30 Esimerkki 1
O
*:!/ f>^vvA^cooh
IT J
H rN^f N
> ’'fr' λ f « · « · · • » a · 4 · • · • > · 27 104174 A. l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] non-8-yyli)-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo 141,5 g (0,5 mol) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-5 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumenne taan palautusjäähdyttäen tunnin ajan ( + )-[S,S]-2,8-diat-sabisyklo[4.3.0]nonaanin (ee 99,5 %, GC 99,8-%:inen) (69,25 g, 0,55 mol) kanssa asetonitriilin (1 500 ml) ja dimetyyliformamidin (750 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyklo-10 [2.2.2]oktaanin (55 g, 0,5 mol) läsnä ollessa. Suspensio jäähdytetään, sakka suodatetaan, pestään vedellä, sekoitetaan sitten veden kanssa (1 1, pH 7). Sakka suodatetaan ja kuivataan 60 °C:ssa kiertoilmauunissa.
Saanto: 163,4 g (84 % teoreettisesta), sp. 249 - 251 °C 15 (hajoaa).
B. (-)-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo- [4.3.0] non-8-yyli)-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-hydrokloridi 60 g (15,4 mmol) l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diat-20 sabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-l, 4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa liuotetaan väkevän kloo-rivetyhapon (20 ml) ja veden (20 ml) seokseen 60 °C:ssa ja hydrokloridiliuos suodatetaan. Suodos haihdutetaan puoleen tilavuuteen, jäähdytetään jäillä ja laimennetaan etanolil-25 la (40 ml) . Keltaiset kiteet suodatetaan, pestään etano- • · I” lilla ja kuivataan 60 °C:ssa suurvakuumissa, jolloin ki- · ]··;1 teiden väri vaalenee. Saadaan 5,51 g (84 % teoreettisesta) • 1 « : ·1 hydrokloridia jo sangen puhtaana tuotteena.
• · « ·.· 1 Edelleenpuhdistamiseksi se liuotetaan kuumentamalla 30 veteen (50 ml) . Keltaiseen liuokseen lisätään väkevän : kloorivetyhapon ja veden 1:1 seosta (5 ml), seos jäähdyte- tään jäillä, saostuneet kiteet suodatetaan, pestään hyvin etanolilla ja kuivataan aluksi huoneenlämpötilassa ja sit- • t ten 100 °C:ssa suurvakuumissa.
f « • « « « · « « · • · « · « · « · • » • · · 28 104174
Saanto: 4,64 (70,8 % teoreettisesta), sp. 324 - 325 °C
(hajoaa), DC (silikageeli, dikloorimetaani/raetanoli/17-%:inen vesipitoinen ammoniakki = 30:8:1): yhtenäinen, Rf-arvo: 0,3, 5 [a]§5 = -256° (c = 0,5, vesi), pitoisuus (HPLC): 99,4 %.
C20H21F2N3Ö3.HC1 (425,5) laskettu: C 56,4, H 5,2, N 9,9, Cl 8,3 saatu: C 56,3, H 5,4, N 9,8, Cl 8,3.
10 Esimerkki 2
O
FvaA/™11 ,r TT /- C1 λ A. 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabi-syklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-ki-20 noliinikarboksyylihappo
Seuraavan kokoiset 2 annosta valmistetaan ja käsitellään lopputuotteeksi rinnakkain: 180 g (0,6 mol) 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-di-
III
fluori -1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa * *"! 25 kuumennetaan palautusjäähdyttäen (sisälämpötila 90,5 °C) "I tunnin ajan ( + )- [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin • « *···1 (84 g, 0,67 mol) kanssa asetonitriilin (1,8 1) ja dimetyy- • · « i liformamidin (900 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]- ·«· V · oktaanin (DABCO) (99 g, 0,88 mol) läsnä ollessa. Keltainen 30 liuos jäähdytetään, siihen lisätään ymppikiteitä (saatu :1·1: 5 ml:n näytteestä, joka haihdutettiin kuiviin; jäännöstä j1«1j hierrettiin asetonitriilissä) . Seosta sekoitetaan 2 tuntia noin 3 °C:ssa, saostunut sakka suodatetaan molemmista f · '···] eristä heti, pestään asetonitriilillä ja lisätään jääve- * 135 teen (1,5 1). Aluksi ohut, helposti sekoitettava suspensio • · « · · 9 9 9
• » · I
I · • « • 9 I · 29 104174 muuttuu noin 10 minuutissa vaikeasti sekoitettavaksi massaksi, joka laimennetaan vielä 150 ml :11a vettä. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa kier-toilmakuivauskaapissa.
5 Saanto: 402 g (82,7 % teoreettisesta) heikosti kellertävää tuotetta; sp. 193 - 196 °C (hajoaa), R£-arvo (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/17-%:inen vesipitoinen NH3 =30:8:1): 0,4.
B. 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabi- 10 syklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-ki- noliinikarboksyylihappo-hydrokloridi 13,1 g (32 mmol) 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa suspendoidaan 50 15 ml:aan vettä ja suspensio liuotetaan lisäämällä väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seosta (50 ml). Liuos suodatetaan lasisintterisuodattimellä, haihdutetaan vakuumissa kuiviin ja jäännös sekoitetaan noin 300 ml:aan vedetöntä etanolia. Suspensio jäähdytetään jäissä, sakka suodate-20 taan, pestään etanolilla ja kuivataan ensin huoneenlämpö- tilassa ja sitten 100 °C:ssa vakuumissa.
Saanto: 13,4 g (93,8 % teoreettisesta), sp.: 328 - 330 °C (hajoaa);
Rf-arvo (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/17-%:inen ”1! 25 vesipitoinen NH3 = 30:8:1): 0,4.
pitoisuus (HPLC) : 99,9 %, 1 [aH4 · -164° (c = 0,45, vesi).
• · · ** : V C20H21ClFN3O3.HCl (442,3) : laskettu: C 54,3, H5,0, N 9,5, Cl 16,0 30 saatu: C 54,3, H5,0, N9,5, Cl 16,0.
C. Analogisesti voidaan valmistaa esimerkiksi myös ·1·1. seuraavat suolat: • · · 8-kloori-l-syklopropyyli-7- ( [S, S] -2,8-diatsabisyk- • · lo [4.3.0] ηοη-8-yyli) - 6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino- * 135 liinikarboksyylihappo-metaanisulfonaatti, • · • « · f 4 « • r » · · · • « • · • · · 30 104174 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-tolueenisulfonaatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-5 lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino- liinikarboksyylihappo-sulfaatti, 8kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk- 10 [4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-asetaatti, 10 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk- lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-1iinikarboksyylihappo-laktaatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-15 liinikarboksyylihappo-sitraatti, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino- 11 inikarboksyylihappo-erabonaa11 i.
Esimerkki 3 20
O
axj
• · . u f— N v N
A
• · · ··» * · *··-1 Analogisesti esimerkin 1 menetelmän kanssa saadaan «· 1 : käyttämällä l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4- • »· '·/· i okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa: 30 A. l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyk- ·1:’· lo [4.3.0] non-8-yyli) - 6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kino- .•Γ. liinikarboksyylihappo, sp.: 256 - 257 °C (hajoaa).
• · '·«·1 B. l-syklopropyyli-7-( [S, S]-2,8-diatsabisyklo- ’’ ‘35 [4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolii- • 1 · • » a • < · a « • · 31 104174 nikarboksyylihappo-hydrokloridi, sp.: >320 °C (hajoaa), [a] D6 = -90,6° (c = 0,48, vesi).
Esimerkki 4
5 F O
F JULgooh H Γ~ „ -#. "k A. l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetrafluori-l,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (6 g, 20 mmol) kuumennetaan palautus jäähdyttäen tunnin ajan (+)-[S,S]-2,8-diat-15 sabisyklo[4.3.0]nonaanin (2,7 g, 21,4 mmol) kanssa aseto- nitriilin (40 ml) ja N-metyylipyrrolidonin (20 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin (2,2 g, 20 mmol) läsnä ollessa. Saatu suspensio jäähdytetään, sakka suodatetaan, pestään asetonitriilillä ja kuivataan 100 °C:ssa 20 vakuumissa (1,2 kPa).
Saanto: 6,7 g (82,3 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7- · ([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0] non-8-yyli)-5,6,8-tri-fluori-1,4 -dihydro-4-okso-3-kinoli inikarboksyylihappoa, sp.: 257 - 259 °C (hajoaa); kiteyttämisen jälkeen glykoli- • · · *' *25 monometyylieetteristä sp. : 260 - 265 °C (hajoaa) .
• · · .·.! B. Vaiheessa A saatu tuote (1,5 g, 3,7 mmol) lisä- • · · ·...* tään 1-n kloorivetyhappoon (6 ml) . Lyhyen ajan kuluttua • · · ϊ.,.ϊ hydrokloridi saostuu, se suodatetaan, pestään etanolilla (2x5 ml) ja kuivataan 100 °C:ssa vakuumissa (1,2 kPa) .
• «
Saanto: 1,4 g (85,7 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-5,6,8-trifluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydro- t i · kloridia, sp. : >310 °C (hajoaa), '. [a]o6 = -272 (c = 0,5, vesi).
• · * • « • « « i · • · • · · • · · • · · ·
• I I
• · • > · 104174 32
Esimerkki 5
NH2 O
F Js/ΧΧΟΟΗ ^ H Γ~ ’ k 'm
Esimerkin 4 A tuotteeseen (5,2 g, 13 mmol) 80 10 ml.-ssa pyridiiniä lisätään autoklaavissa 15 ml nestemäistä ammoniakkia ja seosta kuumennetaan 12 tuntia 130 °C:ssa. Seos jäähdytetään, autoklaavin paine alennetaan normaali-paineeksi, seos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä käsitellään asetonitriilissä ultraäänihauteessa. Liukenematon 15 sakka suodatetaan, jäännös liuotetaan kuumentamalla noin 150 ml:aan vettä, liuos suodatetaan ja lisäämällä suodok-seen väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seosta (10 ml) saostetaan hydrokloridi, se suodatetaan ja kuivataan 100 °C:ssa kiertoilmakuivauskaapissa Saatu tuote suspen-20 doidaan 110 - 115 °C:ssa 100 ml:aan glykolimonometyylieet- teriä ja liuotetaan lisäämällä 38 ml väkevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seosta. Liuos suodatetaan kuumana lasi-sintterisuodattimella, suodos jäähdytetään ja erottuneet ,,, keltaiset kiteet suodatetaan, pestään etanolilla ja kuiva- '25 taan 120 °C:ssa/l,2 kPa.
...i Saanto: 2,5 g (44 % teoreettisesta) 5-amino-l-syklopropyy- li-7-([S,S]-2,8 -diatsabisyklo [4.3.0] non-8-yyli) -6,8-di-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hyd-rokloridia, sp. : > 335 °C (hajoaa; värjäytyy tummaksi jo 30 alle 335 °C) , [a] o8 = -280,8° (c = 0,53, vesi).
• · · • · · • · · « • · « I i · ·
Esimerkki 6 33 104174
O
F CO2C2H5 5 H γ-Ν'Τ^Ν “-»g»' λ 1,52 g (5 mmol) l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-10 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyylieste- riä saatetaan reagoimaan asetonitriilissä (30 ml) 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin (550 mg, 5 mmol) ja ( + )- [S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin kanssa 50 °C:ssa 2 tunnin ajan ja sitten 60 °C-.ssa 2 tunnin ajan. Saadun 15 suspension annetaan jäähtyä, se suodatetaan, sakka pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa 90 °C:ssa.
Saanto: 0,99 g (47,5 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-([S, S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyylieste-20 riä, sp. 194 - 195 °C (asetonitriilistä), [a] |3 = -188,9° (c = 0,51, CHCI3) .
Esimerkki 7 ·:· H /-N>V^hr 0 H I a OCH, ««· ~ :*·*: l-syklopropyyli-6,7-difluori-l, 4-dihydro-8-metoksi- • · ·"·** 30 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan m analogisesti esimerkin 1 kanssa ja reaktiotuote puhdiste-taan kromatografisesti (silikageeli, liuotin: metyleeni- • · · kloridi/metanoli/17-% : inen NH3-vesiliuos = 30:8:1).
Saadaan l-syklopropyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo- « < « :...:35 [4.3.0] non-8-yyli) -6-f luori-1,4-dihydro-8-metoksi-4-okso- « · • * • · · • · · 1 t t « * I » * · 34 104174 3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 203 - 208 °C (hajoaa).
[a] g3 = -193° (c = 0,4, CHCl3) .
Esimerkki 8 5 ? 10
Esimerkin 1 A kanssa analogisesti l-etyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihaposta saadaan l-etyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-15 syylihappo, sp. 236 - 239 °C (hajoaa) (kiteytys glykolimo- nometyylieetteristä); [a] ” = -186,3° (c = 0,3, CHC13) .
Esimerkki 9 ch3 o I*>co“ Λ * ''/25 ···* 0,56 g (2 mmol) l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4- • · · dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuu- • *· :...· mennetaan 2 tuntia [S, S]-2,8-diatsabisyklo [4.3.0] nonaanin i*·*: (0,38 g, 3 mmol) ja 1,4-diatsabisyklo [2.2.2]oktaanin (0,45 30 g, 4 mmol) kanssa 3,5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Seoksen « jäähdyttyä liuotin poistetaan suurvakuumissa. Jäännös liuotetaan asetonitriiliin. Kiinteä aine erotetaan, pes- • · · i.. tään asetonitriililä ja kuivataan 60 - 80 °C:ssa.
I I I ^ « ( «
Saanto: 0,5 g (65 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7- I I < :(ll:35 ( [S, S] - 2,8-diatsabisyklo [4.3.0] non-8-yyli) - 6-f luori-1,4- « » · r * » · * f < · * i i · • · • · • I · 35 1 04 1 74 dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 217 - 219 °C (hajoaa), [a] D = -119° (c = 0,5, DMF) .
Esimerkki 10
5 O
FvAA'COOH
H
>0 F A
» O
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan [S,S]-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanista: A. l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7- 15 ([S, S] -2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp.: 230 - 233 °C (hajoaa) (kiteytys glykolimonometyylieetteristä); B. l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-([S, S]-2-metyyli-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4- 20 okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridi, sp.: 258 - 260 °C (hajoaa), [a] o5 = -216,3° (c = 1, vesi).
I i < r i ( i i i I I I • · · · • · · • · • · • · · • 4 m • · • · ·· « I · I • · · • · • * • · · • · f • I I • • · « • · · • · · * f I f 1*1 «Il lit « *
4 I
* I t < f · I I f I · • · f If· f « « « • · • · • · ·
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 7-[S,S]-2,8-5 diatsabisyklo-[4.3.0]nonaani-isomeerien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) f ° F li^c°°R2
10 TTT < H /-Ν'Ττ N T» 1 15 jossa A1 on H, F, Cl tai -OCH3, X1 on H, halogeeni, NH2 tai CH3, R1 on C^-alkyyli tai syklopropyyli, R2 on H tai C^-alkyyli, ja
20 R4 on H tai C^-alkyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hydraattien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (V) 25. o F JL X ^.COOR2 I Γ J) <v> ··': Ai I • · Di 30 jossa A1, R1, R2 ja X1 merkitsevät samaa kuin edellä, ja X2 on halogeeni, varsinkin fluori tai kloori, • i · saatetaan reagoimaan enantiomeeripuhtaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VI) • « « « · « « « • » « · · < · · · 1 · • · m 9 • » » 37 104 174 H N
5 H-p) -4-H (VI, rO jossa R4 on H tai C^-alkyyli, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnä ollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-1-syklopro-pyyli-7-([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori -1, 4 -dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-7- ( [S, S] - 2,8-diatsabisyklo[4.3.0] non-8-yyli)-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo tai sen suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-7- ([S, S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo tai sen suola.
... 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • · · * . 25 n e t t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-7- •"I ([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-5,6,8-tri- m m *···' fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo tai • · sen suola. ·· « • 1.·
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- ··« : 30 n e t t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-7- ([S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-1,4-;1·1· dihydro-8-metoksi-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo tai sen suola. • 4 · • « · · f 1 · « · » • · I I t • « « lt« · 1 · « · • · 38 1 04 1 74
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI971012A FI971012A7 (fi) | 1992-01-10 | 1993-01-07 | 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaiset ja niiden käyttö |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4200414A DE4200414A1 (de) | 1992-01-10 | 1992-01-10 | Chinolon- und naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| DE4200414 | 1992-01-10 | ||
| DE4208789 | 1992-03-19 | ||
| DE4208792 | 1992-03-19 | ||
| DE4208789A DE4208789A1 (de) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| DE4208792A DE4208792A1 (de) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI930049A0 FI930049A0 (fi) | 1993-01-07 |
| FI930049A7 FI930049A7 (fi) | 1993-07-11 |
| FI104174B true FI104174B (fi) | 1999-11-30 |
| FI104174B1 FI104174B1 (fi) | 1999-11-30 |
Family
ID=27203290
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI930049A FI104174B1 (fi) | 1992-01-10 | 1993-01-07 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 7-[S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-isomeeriven valmistamiseksi |
| FI990207A FI110943B (fi) | 1992-01-10 | 1999-02-03 | Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset |
| FI20020059A FI113771B (fi) | 1992-01-10 | 2002-01-11 | Enantiomeeripuhdas (1S,6S) -2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI990207A FI110943B (fi) | 1992-01-10 | 1999-02-03 | Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset |
| FI20020059A FI113771B (fi) | 1992-01-10 | 2002-01-11 | Enantiomeeripuhdas (1S,6S) -2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0550903A1 (fi) |
| JP (3) | JPH05271229A (fi) |
| KR (1) | KR100251886B1 (fi) |
| CN (3) | CN1043142C (fi) |
| AU (1) | AU669502B2 (fi) |
| CA (1) | CA2086914C (fi) |
| CZ (1) | CZ289076B6 (fi) |
| FI (3) | FI104174B1 (fi) |
| HU (1) | HU219488B (fi) |
| MX (1) | MX9207604A (fi) |
| MY (1) | MY115416A (fi) |
| NO (1) | NO301420B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ245640A (fi) |
| PL (1) | PL174853B1 (fi) |
| SK (3) | SK285155B6 (fi) |
| TW (1) | TW209865B (fi) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04445A (ja) | 1990-04-17 | 1992-01-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法 |
| EP0458131B1 (en) | 1990-05-09 | 1997-08-06 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Photographic processing composition and processing method using the same |
| DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| JP3268098B2 (ja) * | 1992-12-25 | 2002-03-25 | 第一製薬株式会社 | 二環性環状アミン誘導体 |
| KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
| DE4301246A1 (de) * | 1993-01-19 | 1994-07-21 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
| JP3372994B2 (ja) | 1993-06-11 | 2003-02-04 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法 |
| DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| DE4418510A1 (de) * | 1994-05-27 | 1995-11-30 | Bayer Ag | 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate |
| AU6221296A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Testing device for determining the susceptibility of microor ganisms to inhibitory agents |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
| DE19735198A1 (de) * | 1997-08-14 | 1999-02-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin |
| DK1017392T3 (da) * | 1997-09-25 | 2002-10-21 | Bayer Ag | Lægemiddel |
| DE19751948A1 (de) | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
| DE19821039A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| AR020661A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento |
| US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
| US6509327B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-01-21 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections |
| US6716830B2 (en) | 1998-09-30 | 2004-04-06 | Alcon, Inc. | Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin |
| BR9915208A (pt) * | 1998-11-10 | 2001-07-31 | Bayer Ag | Preparado farmacêutico de moxifloxacina |
| AU3192700A (en) | 1999-03-17 | 2000-10-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions |
| DE19927412A1 (de) * | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan |
| DE19931115A1 (de) | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Bayer Ag | Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin |
| DE19962470A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-07-12 | Schulz Hans Herrmann | Verwendung von Chemotherapeutika |
| DE10226923A1 (de) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
| ES2319125T3 (es) * | 2003-11-20 | 2009-05-04 | Chemi S.P.A. | Polimorfos del clorhidrato del acido 1-ciclopropil-7-((s,s)-2,8-diazadiciclo(4.3.0)-non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina carboxilico y metodos para la preparacion de los mismos. |
| CN1244582C (zh) * | 2004-04-21 | 2006-03-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 |
| US7759362B2 (en) | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
| ES2284380B1 (es) * | 2006-03-10 | 2008-11-01 | Quimica Sintetica S.A. | Procedimiento para la preparacion de moxifloxacino y moxifloxacino clorhidrato. |
| PL2032521T3 (pl) | 2006-06-27 | 2010-05-31 | Sandoz Ag | Nowy sposób wytwarzania soli |
| AU2007320997B2 (en) | 2006-11-13 | 2012-11-08 | Cipla Limited | Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride |
| WO2008059521A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Msn Laboratories Limited | Novel process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and a novel polymorph of moxifloxacin |
| US7692015B2 (en) | 2007-01-05 | 2010-04-06 | Zheqing Wang | Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer |
| WO2008102188A1 (en) | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Tibor Nagy | Procedure to manufacture and use beer and other types liquids treated with neodimium magnet |
| EP2083010A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof |
| EP2154137A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-17 | Chemo Ibérica, S.A. | Crystalline form of moxifloxacin base |
| IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
| WO2010122774A1 (ja) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | 株式会社カネカ | (１ｓ,６ｓ)または(１ｒ,６ｒ)-シス-２,８-ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよびその中間体の製造法 |
| IT1398952B1 (it) * | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN101941969B (zh) * | 2010-09-30 | 2012-05-23 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 盐酸莫西沙星的制备方法 |
| CN102675308A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 |
| CN102675307A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种制备手性化合物8-苯乙基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 |
| ITTO20110705A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Italiana Sint Spa | Procedimento di preparazione della moxifloxacina cloridrato e relativi intermedi |
| CN102964346B (zh) * | 2011-09-01 | 2015-04-22 | 中国中化股份有限公司 | 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 |
| CN103044418B (zh) * | 2011-10-14 | 2015-02-04 | 上海朴颐化学科技有限公司 | (s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法 |
| CN102408427B (zh) * | 2011-10-22 | 2012-12-12 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 莫西沙星中间体〔1s，6r〕—8—苄基—7，9—二氧—2，8—二氮杂双环［4．3．0］壬烷的制备方法 |
| BRPI1106900A2 (pt) | 2011-12-26 | 2013-11-05 | Ems Sa | Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção |
| FR2992218B1 (fr) | 2012-06-22 | 2015-01-23 | Rivopharm Sa | Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procede de preparation |
| EP2928892B1 (en) | 2012-12-04 | 2018-03-21 | Mankind Pharma Ltd. | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| CN103012452B (zh) * | 2012-12-25 | 2015-12-02 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法 |
| UA106556C2 (uk) * | 2013-05-13 | 2014-09-10 | Наталья Николаевна Деркач | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ |
| CN103724262B (zh) * | 2013-12-10 | 2016-05-18 | 广东省第二人民医院 | 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途 |
| CN104860944A (zh) * | 2015-06-09 | 2015-08-26 | 内蒙古东北六药集团有限公司 | 盐酸莫西沙星的生产方法 |
| CN108872413B (zh) * | 2018-04-27 | 2021-06-08 | 山东齐都药业有限公司 | 检测(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法 |
| CN110627768B (zh) * | 2018-06-22 | 2021-11-09 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种莫西沙星降解杂质j的制备方法 |
| CN110183445B (zh) * | 2019-06-28 | 2021-08-24 | 昆明学院 | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 |
| RU2713932C1 (ru) * | 2019-10-31 | 2020-02-11 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами |
| CN112939849B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-05-03 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方法和应用 |
| CN110981874A (zh) * | 2020-03-05 | 2020-04-10 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 |
| CN112409352B (zh) * | 2020-11-20 | 2022-05-24 | 华南理工大学 | 一类莫西沙星类药物衍生物及其制备方法和应用 |
| CN112574197B (zh) * | 2020-12-07 | 2021-12-31 | 泰安汉威集团有限公司 | 一种化合物c的手性纯化方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0754229B2 (ja) * | 1987-09-28 | 1995-06-07 | 松下冷機株式会社 | 冷蔵庫 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| AU5123690A (en) * | 1989-03-13 | 1990-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| JPH03188080A (ja) * | 1989-12-15 | 1991-08-16 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体 |
-
1992
- 1992-10-12 TW TW081108103A patent/TW209865B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 NO NO924978A patent/NO301420B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-28 EP EP92122058A patent/EP0550903A1/de not_active Withdrawn
- 1992-12-29 SK SK221-2000A patent/SK285155B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 SK SK3966-92A patent/SK282971B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 CZ CS19923966A patent/CZ289076B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 MX MX9207604A patent/MX9207604A/es unknown
- 1992-12-29 SK SK223-2000A patent/SK285223B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-05 JP JP5015917A patent/JPH05271229A/ja active Pending
- 1993-01-06 AU AU31054/93A patent/AU669502B2/en not_active Expired
- 1993-01-07 FI FI930049A patent/FI104174B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-01-07 CA CA002086914A patent/CA2086914C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-08 HU HU9300034A patent/HU219488B/hu unknown
- 1993-01-08 PL PL93297338A patent/PL174853B1/pl unknown
- 1993-01-08 NZ NZ245640A patent/NZ245640A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-09 KR KR1019930000227A patent/KR100251886B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-09 CN CN93100215A patent/CN1043142C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-10 MY MYPI93000039A patent/MY115416A/en unknown
-
1997
- 1997-12-20 CN CN97108773A patent/CN1061351C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-29 CN CN98109504A patent/CN1075499C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-03 FI FI990207A patent/FI110943B/fi not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-11 FI FI20020059A patent/FI113771B/fi not_active IP Right Cessation
- 2002-05-20 JP JP2002144273A patent/JP2003026574A/ja active Pending
- 2002-05-20 JP JP2002144576A patent/JP4111431B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104174B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 7-£S,S|-2,8-diatsabisyklo£4.3.0|nonaani-isomeeriven valmistamiseksi | |
| RU2114832C1 (ru) | Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли | |
| SK190192A3 (en) | Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives | |
| HU197907B (en) | Process for producing new 4-pyridone derivatives, their physiologically tolerable acid addition salts and esters | |
| RU2145604C1 (ru) | Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли с антибактериальной активностью, производные изоиндола в качестве промежуточных соединений для получения указанных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты | |
| RU2105770C1 (ru) | Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция | |
| US5545642A (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthridonecarboxylic acid | |
| US5605910A (en) | Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| KR100270898B1 (ko) | 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체 | |
| FI97386B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi | |
| CA2443307C (en) | Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives | |
| JPH08253480A (ja) | １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT Free format text: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT Free format text: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| MA | Patent expired |