CZ289076B6 - Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové - Google Patents
Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289076B6 CZ289076B6 CS19923966A CS396692A CZ289076B6 CZ 289076 B6 CZ289076 B6 CZ 289076B6 CS 19923966 A CS19923966 A CS 19923966A CS 396692 A CS396692 A CS 396692A CZ 289076 B6 CZ289076 B6 CZ 289076B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- cyclopropyl
- acid
- oxo
- dihydro
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 28
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- -1 naphthyridone carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 4
- WEXQOLCYKFJAJZ-ZUZCIYMTSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 WEXQOLCYKFJAJZ-ZUZCIYMTSA-N 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 3
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEOAQNGVMXFVRN-JOYOIKCWSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 BEOAQNGVMXFVRN-JOYOIKCWSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 48
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 40
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 39
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 11
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- AFYZAHZKOFBVLE-UONOGXRCSA-N (4as,7as)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C([C@H]1NCCC[C@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 AFYZAHZKOFBVLE-UONOGXRCSA-N 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 8
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RRBLNPCNHNHAFW-NEPJUHHUSA-N (4ar,7as)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound O=C([C@H]1NCCC[C@H]1C1=O)N1CC1=CC=CC=C1 RRBLNPCNHNHAFW-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 7
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 7
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 7
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N (2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound C([C@](O)([C@@H](CN(C)C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GXVSLYAKJGKRCK-QWHCGFSZSA-N (4as,7ar)-4-benzyl-3,4a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound N1([C@H]2CNC[C@H]2OCC1)CC1=CC=CC=C1 GXVSLYAKJGKRCK-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 4
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSCPLKVBWDOSAI-RQJHMYQMSA-N (4ar,7ar)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@@H]2CNC[C@@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- RRBLNPCNHNHAFW-NWDGAFQWSA-N (4as,7ar)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound O=C([C@@H]1NCCC[C@@H]1C1=O)N1CC1=CC=CC=C1 RRBLNPCNHNHAFW-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQSRQTPCRMVTJJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(Br)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SQSRQTPCRMVTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- ZBCMUHWEHQJMNT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylnonanoate Chemical compound CCCCCCCC(C)C(=O)OC(C)(C)C ZBCMUHWEHQJMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- QVLUVOZDWSAEIP-JGVFFNPUSA-N (4as,7as)-1-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound CN1CCC[C@H]2CNC[C@@H]12 QVLUVOZDWSAEIP-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- OUPOBONEBFRSPF-LSDHHAIUSA-N (4as,7as)-6-benzyl-1-methyl-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)C)N1CC1=CC=CC=C1 OUPOBONEBFRSPF-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXSIBAIBBZICDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(F)=CC=2N1C1CC1 MXSIBAIBBZICDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYCZAVASRDQKKC-RTBURBONSA-N 2-[(3r,4r)-1-benzoyl-4-bromopyrrolidin-3-yl]oxyethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCO[C@H]1[C@H](Br)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C1 YYCZAVASRDQKKC-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- FLVURBOAHUGHCH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(C(Cl)=O)C(Br)=C1F FLVURBOAHUGHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXQOLCYKFJAJZ-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 WEXQOLCYKFJAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIUGXXFNXRQDRZ-IFXJQAMLSA-N 7-[(4aS,7aS)-1-(3-oxobutyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C(=C(C=C2C(C(=CN(C12)C1CC1)C(=O)O)=O)F)N1C[C@@H]2CCCN([C@@H]2C1)CCC(C)=O JIUGXXFNXRQDRZ-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 2
- VRXORHRXNRJZCQ-BMIGLBTASA-N 7-[(4ar,7ar)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3C[C@@H]4NCCC[C@@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 VRXORHRXNRJZCQ-BMIGLBTASA-N 0.000 description 2
- KJMDWKUAJVIUFV-UONOGXRCSA-N 7-[(4as,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3C[C@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KJMDWKUAJVIUFV-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- GYTRGKYBBBFASY-UONOGXRCSA-N 7-[(4as,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3C[C@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 GYTRGKYBBBFASY-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- ZYFQZJPFWHFSPY-MEDUHNTESA-N 7-[(4as,7as)-1-methyl-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)C)N1C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 ZYFQZJPFWHFSPY-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKODQDSICBVRLS-PWSUYJOCSA-N ClC=1C(=C(C=C2C(C(=CN(C12)C1CC1)C(=O)O)=O)F)[C@@H]1C[C@@H]2CCCNN2C1 Chemical compound ClC=1C(=C(C=C2C(C(=CN(C12)C1CC1)C(=O)O)=O)F)[C@@H]1C[C@@H]2CCCNN2C1 KKODQDSICBVRLS-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDXGOPMOYMFNRN-VXGBXAGGSA-N [(3r,4r)-3-bromo-4-(2-hydroxyethoxy)pyrrolidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1[C@@H](Br)[C@H](OCCO)CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 IDXGOPMOYMFNRN-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 2
- YZSVCOSSFQKKHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(Br)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 YZSVCOSSFQKKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JCZPOYAMKJFOLA-IMJSIDKUSA-N (3s,4s)-pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound O[C@H]1CNC[C@@H]1O JCZPOYAMKJFOLA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- UMIZTIYZNFUATK-PHDIDXHHSA-N (4ar,7ar)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCN[C@@H]2CNC[C@H]21 UMIZTIYZNFUATK-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- QAPHOFIEVHTDAB-FDHYPBRKSA-N (4ar,7ar)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@@H]1NCCC[C@@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 QAPHOFIEVHTDAB-FDHYPBRKSA-N 0.000 description 1
- KXFOELXPYXZMLA-KXSOTYCDSA-N (4as,7ar)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCN[C@H]2CNC[C@H]21 KXFOELXPYXZMLA-KXSOTYCDSA-N 0.000 description 1
- QAPHOFIEVHTDAB-QYDSKQJFSA-N (4as,7as)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1NCCC[C@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 QAPHOFIEVHTDAB-QYDSKQJFSA-N 0.000 description 1
- UELJESJYQMCSFF-ZALBZXLWSA-N (7aS)-7a-(1-phenylethyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C)[C@@]12NCCCC2CNC1 UELJESJYQMCSFF-ZALBZXLWSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OEMVSDLRBSREDN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1CCNN2CCCC21 OEMVSDLRBSREDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRIUWQPJVPYSO-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3,4-diol Chemical compound C1C(O)C(O)CN1CC1=CC=CC=C1 QJRIUWQPJVPYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CBr CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSIQFSQFXLPDJ-NEAIJXHWSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-7-[1-[[(1R)-1-phenylethyl]carbamoyl]-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)F)N1CC2CCCN(C2C1)C(=O)N[C@H](C)C1=CC=CC=C1)F)=O)C(=O)O MCSIQFSQFXLPDJ-NEAIJXHWSA-N 0.000 description 1
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COFMBBYARPOGBA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 COFMBBYARPOGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCCC2CNCC21 KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGHUMUCDDVDNE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid nonane Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.CCCCCCCCC IRGHUMUCDDVDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOVSOCHTORAIK-WOJBJXKFSA-N 2-[(3r,4r)-4-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl]oxyethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCO[C@H]1[C@H](Br)CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C1 MIOVSOCHTORAIK-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- WOEMERKEWBHJPS-JTQLQIEISA-N 2-[[(1s)-1-phenylethyl]carbamoyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=NC=CC=C1C(O)=O WOEMERKEWBHJPS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CSQFCJLDFYDOGY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1Br CSQFCJLDFYDOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DUDDSQWCOXUGBB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 DUDDSQWCOXUGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVFFZQQWIZURIO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LVFFZQQWIZURIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGOYBJJLVSJIC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCl MAGOYBJJLVSJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVRIEWDDMODMGA-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCl XVRIEWDDMODMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYZAHZKOFBVLE-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1C2CCCNC2CN1CC1=CC=CC=C1 AFYZAHZKOFBVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXQOLCYKFJAJZ-BMIGLBTASA-N 7-[(4ar,7ar)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3C[C@@H]4NCCC[C@@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 WEXQOLCYKFJAJZ-BMIGLBTASA-N 0.000 description 1
- WLIYUISORGCVCB-BZNIZROVSA-N 7-[(4ar,7ar)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3C[C@@H]4NCCC[C@@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 WLIYUISORGCVCB-BZNIZROVSA-N 0.000 description 1
- GXVPQOGIIMLCRK-DLBZAZTESA-N 7-[(4as,7ar)-4-(2-oxopropyl)-2,3,4a,5,7,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1OCCN([C@H]1C1)CC(=O)C)N1C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 GXVPQOGIIMLCRK-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- RRZDFVOTCHLZPM-APPDUMDISA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F RRZDFVOTCHLZPM-APPDUMDISA-N 0.000 description 1
- NXYHAKICNOZSLH-SWLSCSKDSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=CC=2N1C1CC1 NXYHAKICNOZSLH-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- VRXORHRXNRJZCQ-ZUZCIYMTSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 VRXORHRXNRJZCQ-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- BYUIVLNZCHFQGA-SCLBCKFNSA-N 7-[(4as,7as)-1-(2-cyanoethyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3C[C@H]4N(CCC#N)CCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 BYUIVLNZCHFQGA-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 1
- AJJMDVLGIFSMLX-SCLBCKFNSA-N 7-[(4as,7as)-1-(2-oxopropyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)CC(=O)C)N1C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 AJJMDVLGIFSMLX-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 1
- OOIYHZNFCMOVHV-IFXJQAMLSA-N 7-[(4as,7as)-1-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC(=O)OCC)N1C(C=1Cl)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 OOIYHZNFCMOVHV-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 1
- OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WTOGKZBLNLFWAF-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(C(C1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)Br)=O)CC)=O Chemical compound C(C)OC(C(C(C1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)Br)=O)CC)=O WTOGKZBLNLFWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URSRAJSGKZVNKN-KOLCDFICSA-N C1(CC1)N1C=C(C(C2=C(C(=C(C(=C12)F)[C@@H]1C[C@@H]2CCCNN2C1)F)F)=O)C(=O)O Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=C(C(=C(C(=C12)F)[C@@H]1C[C@@H]2CCCNN2C1)F)F)=O)C(=O)O URSRAJSGKZVNKN-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- BRLADISBMZUFHV-ADDHZHGLSA-N C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)F)N1C[C@H]2N(CCO[C@@H]2C1)\C=C\C(=O)OC)F)=O)C(=O)O Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)F)N1C[C@H]2N(CCO[C@@H]2C1)\C=C\C(=O)OC)F)=O)C(=O)O BRLADISBMZUFHV-ADDHZHGLSA-N 0.000 description 1
- TVSOXIJFESLZEY-YPMHNXCESA-N C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)[C@@H]1C[C@@H]2CCCNN2C1)F)=O)C(=O)O Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)[C@@H]1C[C@@H]2CCCNN2C1)F)=O)C(=O)O TVSOXIJFESLZEY-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- SLZMCWLORGUUCX-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(=O)OC)C(C1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)Br)=O)=O Chemical compound COC(C(C(=O)OC)C(C1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)Br)=O)=O SLZMCWLORGUUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXZOOEVKHFECTG-IYJPBCIQSA-N CS(=O)(=O)O.ClC=1C(=C(C=C2C(C(=CN(C12)C1CC1)C(=O)O)=O)F)[C@@H]1C[C@@H]2CCCNN2C1 Chemical compound CS(=O)(=O)O.ClC=1C(=C(C=C2C(C(=CN(C12)C1CC1)C(=O)O)=O)F)[C@@H]1C[C@@H]2CCCNN2C1 WXZOOEVKHFECTG-IYJPBCIQSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYNVXRVCTMRXIM-YLAFAASESA-N Cl.C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)[C@@H]1C[C@@H]2CCCNN2C1)F)=O)C(=O)O Chemical compound Cl.C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)[C@@H]1C[C@@H]2CCCNN2C1)F)=O)C(=O)O QYNVXRVCTMRXIM-YLAFAASESA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZKBBUZRGPULIRN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)C(=O)OCC ZKBBUZRGPULIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQDOTSNFYFMQJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,3-diethylbutanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(CC)C(=O)OCC PYQDOTSNFYFMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEZVIMSZVCUOP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1Br FAEZVIMSZVCUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- FGICMAMEHORFNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 FGICMAMEHORFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNPQRHPQJCBOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl)-3-(cyclopropylamino)prop-2-enoate Chemical compound FC=1C(F)=C(F)C(F)=C(Br)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 JZNPQRHPQJCBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHTQWJYMOPTFOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoyl)-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1Br BHTQWJYMOPTFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- MCQOWYALZVKMAR-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 MCQOWYALZVKMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- CJIVCSBYIRBJSG-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-3,3-diol Chemical compound OC1(O)CCNC1 CJIVCSBYIRBJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASZTFGYDXJWBT-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 DASZTFGYDXJWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVZVETBYUFHWDL-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 YVZVETBYUFHWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVROVDQWRUAIID-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 KVROVDQWRUAIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000015339 staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
Abstract
e en se t²k enantiomer deriv t kyseliny chinolonkarboxylov a nafthyridonkarboxylov obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy, zp sobu jejich v²roby, jejich pou it pro v²robu antibakteri ln ch inidel a nov²ch meziprodukt pro jejich v²robu.\
Description
Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové
Oblast techniky
Vynález se týká enantiomerů derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, způsobu jejich výroby, antibakteriálních prostředků a přídavků do krmiv, obsahujících uvedené látky a nových meziproduktů pro jejich výrobu.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A-0 350 733 jsou známé chinolonkarboxylové kyseliny a nafthyridonkarboxylové kyseliny, které jsou v poloze 7 substituované bicyklickým aminovým zbytkem.
V JP 03188080 jsou popisovány podobné sloučeniny, u kterých se však vzhledem k přítomnosti dvou asymetrických uhlíkových atomů v molekule jedná o racemické sloučeniny a ne o čisté enantiomery.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I
ve kterém
A značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 nebo N,
R1 značí ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu, nebo
A a R1 mohou společně značit můstek struktury
-O-CH2-CH(CH3}-,
R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
B značí zbytek vzorců
-1 CZ 289076 B6
ve kterých
Y značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, 5-methyl-2-oxo- l,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, nebo skupiny CH2-CO-CH3, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2CO2R', RO2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R'
I
- nebo CHzCHr-CN, přičemž
R' značí alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Uvedené sloučeniny mají vysoký antibakteriální účinek. Jejich obzvláštním znakem je silný účinek na klidové a rezistentní kmeny.
Výhodný je derivát kyseliny chinolonkarboxylové obecného vzorce I, kterým je kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-8-methoxy-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídající karboxylové kyseliny s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Dále jsou výhodné deriváty kyseliny chinolonkarboxylové obecného vzorce I, kterými jsou kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová, kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a kyselina l-cyk!opropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů chinolonkarboxylových a nafthyridonkarboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterém
A značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 nebo N,
-2CZ 289076 B6
R1 značí ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu, nebo
A a R1 mohou společně značit můstek struktury
-O-CH2-CH(CH3}-,
R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
B značí zbytky vzorců
ve kterých
Y značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, 5-methyl-2-oxo- l,3-dioxol-4—yl-methylovou skupinu, nebo skupiny CH2-CO-CH3, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2CO2R', RO2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R'
I nebo CH2CH2-CN, přičemž
R' značí alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jehož podstata spočívá v tom, že se pro výrobu sloučenin, ve kterých R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
(V), ve kterém mají A, R1, R2 a X1 výše uvedený význam a X2 značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, s enantiomemě čistými sloučeninami obecných vzorců VI
-3CZ 289076 B6
ve kterých
Y značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a
R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny, a reakční produkt se popřípadě potom nechá reagovat dále se sloučeninou obecného vzorce lila
R4-X3 (lila), ve kterém
X3 značí atom halogenu a
R4 značí 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, nebo skupiny CH2-CO-CH3,
CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R' a CH2CH2-CN, přičemž
R' značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, nebo s Michaelovým akceptorem, jako je dialkylester kyseliny acetylendikarboxylové s 1 až 3 uhlíkovými atomy v obou alkylech, alkylesterem kyseliny propiolové s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu nebo se sloučeninou obecného vzorce IV
CH2=CH-R5 (IV), ve kterém
R5 značí skupinu COCH3, CO2R' nebo CN.
Když se například použijí jako výchozí sloučeniny kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, může se průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schématu:
-4CZ 289076 B6
Když se jako výchozí látky použijí například kyselina 6,8-difluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4dihydro-7-([ 1 S,6R]-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)—4-oxo-3-chinolinkarboxylová a diethylester kyseliny acetylendikarboxylové, může se průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schématu:
COOH + CjHjOjC-CsC-COjCjHj
COOH
F
Racemické sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky, jsou zvětší části známé. Enantiomemí sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou se získat různými způsoby:
-5CZ 289076 B6
1. Nechá se reagovat racemická sloučenina obecného vzorce II senantiomemě čistým pomocným činidlem, vzniklé diastereomery se oddělí například chromatografícky a z požadovaných diastereomerů se chirální pomocná skupina opět oddělí. Jako příklad je možno uvést následující reakci:
COOH
COOH dělení diastereomerů
COOH
2. Bicyklické aminy obecného vzorce VI jsou jako enantiomemě čisté sloučeniny nové. Mohou se vyrobit pomocí dále uvedeného postupu.
2.1 Racemické bicyklické aminy obecného vzorce a ζΐ> w·
-6CZ 289076 B6 ve kterém značí
R4 vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, se mohou nechat zreagovat s enantiomemě čistými kyselinami, například karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina N-acetyl-L-glutamová, N-benzoyl-Lalanin, kyselina 3-bromcamfer-9-sulfonová, kyselina camfer-3-karboxylová, kyselina ciscamferová, kyselina camfer-10-sulfonová, kyselina Ο,Ο'-dibenzoylvinná, kyselina Dvinná, kyselina L-vinná, kyselina mandlová, kyselina α-methoxy-fenyloctová, kyselina 1fenyl-ethansulfonová a kyselina α-fenyljantarová, na směs diastereomemích solí, které se dají frakcionovanou krystalizací rozdělit na diastereomemě čisté soli (viz P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Volume 1). Molámí poměr mezi aminem a enantiomemě čistou kyselinou se může pohybovat v širokém rozmezí. Zpracováním této soli s hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin se dají uvolnit enantiomemě čisté aminy.
2.2 Podobným způsobem, jako je popsáno v odstavci 2.1, se dá provádět štěpení racemátů bazických mezistupňů, které se vyskytují při výrobě racemických bicyklických aminů, pomocí výše uvedených enantiomemě čistých kyselin. Jako příklady takovýchto bazických mezistupňů je možno uvést následující sloučeniny (b) až (e).
V následujícím reakčním schématu je jako příklad štěpení racemátů znázorněno rozdělení 8benzyl-cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu přes tartáty na enantiomery a jejich převedení na enantiomemě čisté cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonany:
Z
1. krystalizace
1) 1 x rekryst.
2) NaOH
L(+)- vinná kyselina —I—
H2/Pd-C u
Hj/Pd-C v
e.e.> 99 % RJR-Konfigurace
e.e.> 99 % S,S-Konfigurace
2.3 Jak racemické aminy (a), tak také bazické meziprodukty (b) - (e), se mohou chromatograficky rozdělovat přes chirální nosičové materiály (viz například G. Blaschke, 5 Angew, Chem. 92,14/1980/).
2.4. Jak racemické aminy (a), tak také bazické meziprodukty (b), (c), (e), se mohou převést chemickou vazbou s chirálními acylestery na směsi diastereomerů, které se dají rozdělit na diastereomemě čisté acylderiváty pomocí destilace, krystalizace nebo chromatografie a io z těchto se dají zmýdelněním izolovat enantiomemě čisté aminy. Jako příklady reagencií pro vazbu s chirálními acylestery je možno uvést a-methoxy-a-trifluormethyl-pentacetylchlorid, methylizokyanát, D-a-fenyl-ethyl-izokyanát, L-a-fenyl-ethyl-izokyanát, methylester kyseliny chlormravenčí a chlorid kyseliny camfer-10-sulfonové.
-8CZ 289076 B6
2.5 V průběhu syntézy bicyklických aminů (a) se mohou zavést namísto achirálních také chirální ochranné skupiny. Tímto způsobem se dospěje k diastereomerům, které se dají dělit. Například je možno při syntéze cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu nahradit benzylový zbytek R-konfigurovaným nebo S-konfígurovaným α-fenylovým zbytkem:
2.6 Enantiomemě čisté aminy obecného vzorce VI se mohou také vytvořit z enantiomemě čistých předstupňů, jako je například [R,R]-3,4-dihydroxypyrrolidin nebo [S,S]—3,4— dihydroxypyrrolidin, který musí být na dusíkovém atomu chráněný ochrannou skupinou.
Jako příklad pro syntézu enantiomemě čistého aminu, když se vychází z enantiomemě čistého 1benzyl-3,4-dihydroxy-pyrrolidinu, je možno uvést následující reakční schéma:
/ \ O N-Bzl
I CO
/“Ά O N-H
CO
I
R
R = například skupina (CH3)3C-O a: H2, Pd/akt. uhlí b: acylace c: NaH, BrCH2COOC2H5 nebo d: L1BH4 e: tosylchlorid, NEt3 f: benzylamin, xylen, reflux g: hydrolýza h: H2, Pd/akt. uhlí.
c: CH2=CH-CH2Br, NaH d:O3, NaBH4
-9CZ 289076 B6
Jako příklady sloučenin obecného vzorce Vije možno uvést následující: cis-2,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan, cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, S,S-2,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan,
R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan,
S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan,
R,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.0.0Jnonan a
S,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan.
Reakce sloučenin obecného vzorce V se sloučeninami obecného vzorce VI, při které se sloučeniny obecného vzorce VI mohou použít také ve formě svých solí, například ve formě hydrochloridů, se výhodně provádí ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, voda, nebo v alkoholech, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, nebo v glykolmonomethyletheru nebo pyridinu. Rovněž tak je možno použít směsí těchto zřeďovacích činidel.
Jako látky vázající kyseliny se mohou použít všechna obvyklá anorganická a organická činidla, vázající kyseliny. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy a organické amidiny. Jako obzvláště výhodné je možno jednotlivě jmenovat triethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0Jundec7-en (DBU) nebo přebytečný amin obecného vzorce VI.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí, obvykle se však pracuje při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C, výhodně 80 až 180 °C.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, ale také za zvýšeného tlaku. Všeobecně se pracuje za tlaku v rozmezí 0,1 až 10 MPa, výhodně 0,1 až 1 MPa.
Při provádění uvedeného způsobu se používá na jeden mol sloučeniny obecného vzorce V 1 až 15 mol, výhodně 1 až 6 mol sloučeniny obecného vzorce VI.
Jako příklady sloučenin obecného vzorce II, které se mohou použít jak jako racemáty, tak také jako diastereomemě čisté nebo enantiomemě čisté sloučeniny, je možno jmenovat následující sloučeniny:
| R1 | R2 | X1 | Y | A |
| Cyklopropyl | c2h5 | H | ch2 | C-H |
| F-CH2CH2 | H | H | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | c2h5 | H | ch2 | C-Cl |
-10CZ 289076 B6
| R1 | R2 | X1 | Y | A |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | c-och3 |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | c-ch3 |
| Cyklopropyl | c2h5 | H | ch2 | N |
| Cyklopropyl | H | Br | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | Cl | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | ch3 | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | c2h5 | nh2 | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | C-H |
| Cyklopropyl | c2h5 | H | 0 | C-F |
| c2h5 | H | H | 0 | C-Cl |
| ch3 | H | H | 0 | c-och3 |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | c-ch3 |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | N |
| Cyklopropyl | H | Br | 0 | C-F |
| Cyklopropyl | H | Cl | 0 | C-F |
| Cyklopropyl | H | ch3 | 0 | C-F |
| Cyklopropyl | H | nh2 | 0 | C-F |
| Ř1 | R2 | X1 | Y | A |
| Cyklopropyl | ch3 | H | ch2 | C-H |
| Cyklopropyl | ch2ch2oh | H | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | ch2ch2oh | H | ch2 | C-Cl |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | c-och3 |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | c-ch3 |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | N |
| Cyklopropyl | H | Br | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | F | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | ch3 | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | nh2 | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | C-H |
| Cyklopropyl | ch3 | H | 0 | C-F |
| c2h5 | H | H | 0 | C-Cl |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | c-och3 |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | c-ch3 |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | N |
| Cyklopropyl | H | Br | 0 | C-F |
| Cyklopropyl | H | Cl | 0 | C-F |
| Cyklopropyl | H | ch3 | 0 | C-F |
| c2h5 | H | nh2 | 0 | C-F |
-11CZ 289076 B6
| R* | R2 | X1 | Y | A |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | C-H |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | C-Cl |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | c-och3 |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | c-ch3 |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | N |
| Cyklopropyl | H | Br | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | F | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | ch3 | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | nh2 | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | C-H |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | C-F |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | C-Cl |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | c-och3 |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | c-ch3 |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | N |
| Cyklopropyl | H | Br | 0 | C-F |
| Cyklopropyl | H | F | o | C-F |
| Cyklopropyl | H | ch3 | 0 | C-F |
| Cyklopropyl | H | nh2 | 0 | C-F |
COOR2
| R* | R2 | X1 | Y | A |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | C-H |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | C-Cl |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | C-OCH3 |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | c-ch3 |
| Cyklopropyl | H | H | ch2 | N |
| Cyklopropyl | H | Br | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | F | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | ch3 | ch2 | C-F |
-12CZ 289076 B6
| Ř1 | R2 | X1 | Y | A |
| Cyklopropyl | H | nh2 | ch2 | C-F |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | C-H |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | C-F |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | C-Cl |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | c-och3 |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | c-ch3 |
| Cyklopropyl | H | H | 0 | N |
| Cyklopropyl | H | Br | 0 | C-F |
| Cyklopropyl | H | F | 0 | C-F |
| Cyklopropyl | H | ch3 | 0 | C-F |
| Cyklopropyl | H | nh2 | 0 | C-F |
| -Ř1 | R2 | >C | Y | A |
| 2,4-Difluorfenyl | H | Cl | ch2 | C-F |
| 2,4-Difluorfenyl | H | ch3 | ch2 | C-F |
| 2,4-Difluorfenyl | H | H | ch2 | c-ch3 |
| 2,4-Difluorfenyl | H | H | 0 | C-F |
| 2,4-Difluorfenyl | H | H | 0 | C-Cl |
| 4-Fluorfenyl | H | H | 0 | CH |
| 2,4-Difluorfenyl | H | H | 0 | N |
| 2,4-Difluorfenyl | H | H | 0 | c-och3 |
| 2,4-Difluorfenyl | H | H | 0 | c-ch3 |
| 2,4-Difluorfenyl | H | H | ch2 | C-F |
| 2,4-Difluorfenyl | H | F | ch2 | C-F |
| 2,4-Difluorfenyl | H | H | ch2 | C-Cl |
| 2,4-Difluorfenyl | H | H | 0 | C-Cl |
| 2,4-Difluorfenyl | H | H | ch2 | N |
| 2,4-Difluorfenyl | H | H | 0 | N |
| 2,4-Difluorfenyl | H | H | 0 | C-H |
| 2,4-Difluorfenyl | c2h5 | H | 0 | C-F |
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III a IV jsou známé. Jako příklady je možno uvést:
chloraceton, 4-chlor-2-butanon, 5-chlor-2-pentanon, l-brom-2-butanon, fenacylchlorid, methylester kyseliny akrylové, ethylester kyseliny akrylové, akrylonitril, methylvinylketon, 10 dimethylester kyseliny acetylendikarboxylové, diethylester kyseliny acetylendikarboxylové, methylester kyseliny propiolové a ethylester kyseliny propiolové.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se výhodně provádí ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N
-13CZ 289076 B6 methylpyrrolidon, triamin kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, voda, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propanol, izopropanol, glykolmonomethylether nebo pyridin, za přítomnosti prostředku vázajícího kyseliny. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.
Jako činidla vázající kyseliny se mohou použít všechny obvyklé anorganické a organické prostředky vázající kyseliny. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy a amidiny. Jako obzvláště výhodné je možno jednotlivě uvést triethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin obecného vzorce VI.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí asi 20 až 200 °C, výhodně v rozmezí 60 až 130 °C.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, ale také za tlaku zvýšeného. Obvykle se pracuje za tlaku v rozmezí asi 0,1 až 10 MPa, výhodně 0,1 až 1,0 MPa.
Při provádění tohoto způsobu se používá na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II 1 až 15 mok výhodně 1 až 6 mol sloučeniny vzorce III.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s Michaelovým akceptorem vzorce TV se výhodně provádí ve zřeďovacím činidle, jako je například acetonitril, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo izopropylalkohol nebo glykolmonomethylether.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí asi 20 až 150 °C, výhodně 40 až 100 °C.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, ale také za tlaku zvýšeného. Obvykle se pracuje za tlaku v rozmezí asi 0,1 až 10 MPa, výhodně 0,1 až 1,0 MPa.
Při provádění tohoto způsobu se používá najeden mol sloučeniny obecného vzorce II 1 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol sloučeniny vzorce IV.
Výroba adičních solí sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami probíhá obvyklým způsobem, například rozpuštěním betainu ve vodné kyselině a vysrážením soli organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, aceton nebo acetonitril. Mohou se také zahřát ekvivalentní množství betainu a kyseliny ve vodě nebo v alkoholu, jako je například glykolmonomethylether a potom odpařit do sucha, nebo vysráženou sůl odsát. Jako farmaceuticky použitelné soli se rozumí například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou.
Soli karboxylových kyselin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin se například získají rozpuštěním betainu v přebytečném hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, filtrací nerozpuštěného betainu a odpařením filtrátu do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou soli sodné, draselné a vápenaté. Reakcí solí s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin s vhodnou stříbrnou solí, jako je například dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.
Popsanými způsoby se mohou kromě účinných látek, uvedených v příkladové části, vyrobit například také sloučeniny uvedené v následující tabulce (popřípadě v cis- nebo trans-formě).
-14CZ 289076 B6
COOH
| Ř3 | X1 | A |
| C2H5O2C-CH2-CH2- | H | C-F |
| CH3O2C-CH=CH- | H | C-F |
| NC-CH2-CH2- | H | C-F |
| 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl- | H | C-F |
| CHj-CO-CHz- | H | C-Cl |
| 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl- | H | C-Cl |
| CH3-CO-CH2-CH2- | H | C-H |
| CH3-CO-CH2- | H | C-H |
| c2h5o2c-ch2-ch2 | H | C-H |
| c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 I | H | C-H |
| 1 CH3O2C-CH=CH- | H | C-H |
| c2h5o2c-ch=ch- | F | C-F |
| ch3-co-ch2ch2- | nh2 | C-F |
| C2H5O2C-CH2CH2- | nh2 | C-F |
| ch3o2c-ch=c-co2ch3 I | nh2 | C-F |
| 1 C2H3O2C-CH=C-CO2C2H5 I | nh2 | C-F |
| 1 C2H5O2C-CH=CH- | nh2 | C-F |
| CH3-CO-CH2CH2- | H | N |
| C2H5O2C-CH2-CH2- | H | N |
| nc-ch2ch2- | H | N |
| C2H5O2C-CH=C-CO2C2H5 I | H | N |
| 1 CH3O2C-CH=CH- | H | N |
| CH3-CO-CH2CH2- | ch3 | C-H |
| ch3-co-ch2- | ch3 | C-H |
| c2h5o2c-ch2ch2- | ch3 | C-H |
| c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 I | ch3 | C-H |
| 1 . CH3O2C-CH=C-CO2CH3 I | ch3 | C-H |
| 1 C2H5O2C-CH=CH- | ch3 | C-H |
| ch3o2c-ch=ch- | ch3 | C-F |
| c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 1 | ch3 | N |
-15CŽ 289076 B6
X1
As.COOH
T ‘N A
| RJ | x1------------------ | A |
| CH3-CO-CH2CH2- | H | C-F |
| ch3-co-ch2- | H | C-F |
| CíHjOíC-CHjCH^ | H | C-F |
| NC-CH2CH2- | H | C-F |
| ch3o2c-ch=ch- | H | C-F |
| ch3o2c-ch=c-co2ch3 I | H | C-F |
| 1 C2H5O2C-CH=C-CO2C2H5 I | H | C-F |
| 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl- | H | C-F |
| CH3-CO-CH2CH2- | H | C-Cl |
| ch3-co-ch2- | H | C-Cl |
| C2H5O2C-CH2CH2- | H | C-Cl |
| nc-ch2ch2- | H | C-Cl |
| ch3o2c-ch=ch- | H | C-Cl |
| ch3o2c-ch=c-co2ch3 I | H | C-Cl |
| C2H5O2C-CH=C-CO2C2H5 I | H | C-Cl |
| 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl- | H | C-Cl |
| C2H5O2C-CH=C-CO2C2H3 I | H | C-H |
| C2H5O2C-CH=CH- | H | C-H |
| ch3o2c-ch=ch- | F | C-F |
| C2H5O2C-CH2-CH2- | F | C-F |
| c2h5o2c-ch=ch- | nh2 | C-F |
| c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 I | nh2 | C-F |
| 1 CH3-CO-CH2CH2- | ch3 | C-H |
| C2HsO2C-CH=CH- | ch3 | C-H |
| c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 I | ch3 | C-H |
| 1 CH3O2C-CH=C-CO2C2H5 I | ch3 | N |
| CH3-CO-CH2CH2- | H | c-och3 |
| C2HjO2C-CH=CH- | H | c-och3 |
| c2h5o2c-ch=ch | H | N |
| nc-ch2ch2 | H | N |
| ch3-co-ch2ch2 | H | N |
-16CZ 289076 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum proti grampozitivním a gramnegativním zárodkům, obzvláště proti enterobakteriím, především však proti takovým, které jsou rezistentní vůči různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy a tetracykliny.
Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v medicíně, jakož i ke konzervování anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materiálů všeho druhu, například polymerů, mazadel, barev, vláken, kůže, papíru a dřeva, potravin a vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné proti velmi širokému spektru mikroorganismů. Sjejich pomocí lze potírat gramnegativní a grampozitivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit onemocnění, vyvolaná těmito původci.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují zesíleným účinkem na klidové a rezistentní zárodky. U klidových bakterií, tedy bakterií, které nevykazují žádný prokazatelný růst, působí tyto sloučeniny hluboko pod koncentrací dosud známých substancí. Toto se týká nejen použitého množství, ale také rychlosti usmrcování. Takovéto výsledky bylo možno pozorovat u grampozitivních a gramnegativních bakterií, obzvláště u Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.
Obzvláště proti bakteriím, které jsou vůči srovnatelným substancím zařazovány jako málo citlivé, obzvláště rezistentní kmeny Staphylococcus aureus, Escherchia coli, Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalis, vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivé spektrum účinku.
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu proti bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou tedy obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou vyvolávány těmito původci.
Uvedené sloučeniny jsou také vhodné pro potírání protozoonos a helmintos.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspenze, emulze, pasty, masti, želé, krémy, pleťové přípravky, pudry a spreje.
Následující tabulka dokládá překvapivé výhody sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání s Ciprofloxacinem na modelu myší, infikovaných Staphylococcus aureus.
Tabulka
Účinnost při infekci Staphylococcus aureus u myší (mg/kg)
| Substance | p.o. | s.c. |
| Ciprofoxacin | 80 | 80 |
| příklad 27 | 10 | 2,5 |
| příklad 29A | 5 | 5 |
| příklad 31 | 10 | 10 |
| příklad 33 | 10 | 5 |
| příklad 35 | 2,5 | 2,5 |
-17CZ 289076 B6
COOH
Sloučenina podle vynálezu dle příkladu 2:
ch3
Ciprofloxacin:
, známé z EP-A-0 350 733: B C
Tabulka
| sloučenina | ||||
| Mikroorganismus | kmen | A | B | C |
| Bacteroides fragilis | ES 25 | 0,25 | 1 | 8 |
| DSM 2151 | 0,25 | 0,5 | 4 | |
| Clostridium perfringens | 1024027 | 0,125 | 0,5 | 0,5 |
| Bact. thetaiotaomicron | DSM 2079 | 0,5 | 2 | 8 |
(MHK-hodnoty v pg/ml; agarový zřeďovací test v multibodovém inokulátoru (Denley); Isosensitest-agar)
Příklady provedení vynálezu
Výroba předproduktů
Příklad A [S,S]-2,8-Diazabicyklo[4.3.0]nonan
-18CZ 289076 B6
1) [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
Metoda I
a) Dělení diastereomemích solí
3,0 g (20 mmol) kyseliny D-(-)-vinné se za zahřátí na teplotu 80 °C rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a smísí se s roztokem 2,16 g (10 mmol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 3 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, potom se odsaje produkt a promyje se diethylformamidem a methoxyethanolem.
Výtěžek: 1,93 g, teplota tání: 146 až 151 °C, [a]D 23 = -19,3° (c = 1, H2O).
Jednoduchou krystalizací z methoxyethanolu se získá diastereomemě čistý [S,S]-8-benzyl-2,8diazabicyklo[4.0.3]nonan.
[a]D 23 = -22,7° (c=1,H2O).
teplota tání: 148 až 154 °C.
b) Uvolnění báze g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se rozpustí ve 250 ml vody a smísí se se 32 g 45% hydroxidu sodného. Vysrážená olejovitá kapalina se vyjme do 150 ml terc.-butylmethyletheru, vodná fáze se ještě jednou extrahuje 150 ml terc.-butyl-methyletheru a spojené organické fáze se po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného zahustí. Potom se zbytek destiluje za vakua.
Výtěžek: 18,5 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, teplota varu: 107 až 109 °C/10 Pa, [a]D 24 = 17,3° (nezředěno).
Metoda II
75,0 g (0,5 mol) kyseliny L-(+)-vinné se rozpustí při teplotě 80 °C ve 250 ml dimethylformamidu a přikape se 54,1 g (0,25 mol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu jako roztoku v 75 ml dimethylformamidu. Reakční směs se pomalu ochladí na teplotu 20 °C a vytvořená suspenze krystalů se míchá ještě po dobu jedné hodiny. Vytvořené krystaly [R,R]-8benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu se odsají a filtrát se zahustí na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v 500 ml vody a zpracuje se 63 g 45% hydroxidu sodného, jako je popsáno v metodě 1.
Výtěžek: 25,2 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu;
produkt obsahuje 3,6 % R,R-enantiomeru (po derivatizaci methylesterem kyseliny chlormravenčí stanoveno pomocí plynové chromatografie).
Sloučenina se může podle metody I nechat reagovat s kyselinou D-(-)-vinnou na diastereomemě čistý [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-D-tartát. Krystalizace zde není potřebná.
Metoda III
K roztoku 102,9 g (0,685 mol) kyseliny L-(+)-vinné ve 343 ml dimethylformamidu se přikape při teplotě v rozmezí 80 °C až 90 °C 73,6 g (0,34 mol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu jako roztoku ve 111 ml dimethylformamidu. Zaočkuje se pomocí [R,R]-8-19ČZ 289076 B6 benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu a pomalu se ochladí až na vnitřní teplotu 18 °C. Vytvořené krystaly se odsají, filtrát se zaočkuje pomocí [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu a směs se míchá až do úplného proběhnutí krystalizace. (Z matečného roztoku se může po zahuštění a uvolnění báze získat podle metody I čištěním s kyselinou D-(-)-vinnou [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-D-tartát). Potom se krystaly odsají, promyjí se dimethylformamidem a izopropylalkoholem a na vzduchu se usuší. Krystaly se překrystalizují z 88% ethylalkoholu. Získá se takto 52 g [S,S]-8-benzyl-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartát-trihyďrátu.
Teplota tání: 201 až 204 °C, [a]D 23 =+5,2° (c = 1, H2O).
Sůl se může zpracovat, jak je popsáno v metodě I (uvolnění báze), na enantiomemě čistý [S.S]8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan.
Metoda IV
a) Dělení enantiomerů cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [lS,6R]-8benzyk7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
Postupuje se analogicky jako je uvedeno v příkladě B, (metoda ΙΙ/a), přičemž se jako chirální pomocné činidlo použije kyselina D-(-)-vinná, nebo se postupuje následujícím způsobem:
Matečný louh a promývací louh z [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanL-tartátu (z příkladu B, metoda ΙΙ/a) se společně zahustí, vyjme se do vody a třikrát se extrahuje toluenem. Toluenová fáze se odstraní a vodná fáze se smísí s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, kterým se nastaví hodnota pH na 7 až 8. Potom se extrahuje čtyřikrát methylenchloridem, spojené methylenchloridové fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se.
Výtěžek: 14,4 g (60 % teorie původně vsazeného cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu), [a]o23 = -4,5° (c = 5, ethanol).
Těchto 14,4 g (59 mmol) kyseliny D-(-)-vinné se krystalizuje ze 120 ml ethylalkoholu analogicky jako je uvedeno v příkladě B (metoda Il/a).
Výtěžek: 8,9 g (77 % teorie) [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-Dtartátu, [a]D 23 = -46,2° (c = 0,5, ln HC1);
po krystalizaci ze směsi ethylalkoholu a glykolmonomethyletheru se dosáhne bez dalšího čištění:
[a]D 23 = -59,3° (c = 0,5, ln HC1).
5,0 g (12,7 mmol) uvedeným způsobem získaného diastereomemě čistého tartátu se převede na volný amin pomocí postupu, popsaného v příkladě B, metoda Il/a.
Výtěžek: 3,0 g (96 % teorie) [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, teplota tání: 60 až 61 °C, [a]D 23 = 22,2° (c = 5, ethanol).
Pomocí plynové chromatografie byl po derivatizaci methylesterem kyseliny chlormravenčí zjištěn přebytek enantiomerů 96,6 %.
-20CZ 289076 B6
b) Redukce [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [S,S]-8-benzyl-
2.8- diazabicyklo[4.3 .OJnonan
Postupuje se analogicky jako v příkladě B (metoda ΙΙ/b), přičemž se však jako edukt použije [ 1 S,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan.
Surový produkt, získaný po zpracování, se ukázal při derivatizaci s methylesterem kyseliny chlormravenčí jako [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan. Racemizace nebyla při redukci pozorována.
2) [S,S]-2,8-Diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
28,4 g (0,131 mol) [S,Sj-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se ve 190 ml methylalkoholu hydrogenuje za přítomnosti 5,8 g palladia na aktivním uhlí (5%) při teplotě 90 °C a tlaku 9 MPa po dobu 5 hodin. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje se methylalkoholem a filtrát se zahustí na rotační odparce. Zbytek se bez frakcionace destiluje.
Výtěžek: 15,0 g (90,5 % teorie) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0jnonanu, teplota varu: 44 až 59 °C/18 Pa, [a jo22 = -2,29° (neředěno), ee > 99 % (zjištěno plynovou chromatografií po derivatizaci Mosherovým činidlem).
Metoda V
3,75 g (25 mmol) kyseliny L-(+)-vinné se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu při teplotě 80 °C a přikape se 10,82 g (50 mmol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátem a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě asi 72 °C, dokud se neukončí tvorba zárodečných krystalů. Potom se směs pomalu ochladí na teplotu 15 °C, odsaje se a dvakrát se promyje vždy 13 ml dimethylformamidu. Spojené filtráty se zahřejí na teplotu 80 °C a smísí se s dalšími 3,75 g (25 mmol) kyseliny L-(+)-vinné. Zahřeje se ještě na teplotu 119°C, dokud nevznikne čirý roztok, a opět se pomalu ochlazuje na teplotu místnosti za zaočkování [S,S]-8-benzyl-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátem. Vytvořené krystaly se odsají, postupně se promyjí dimethylformamidem, 2-methoxyethanolem a ethylalkoholem a na suchu se usuší.
Výtěžek: 9,59 g, teplota tání: 188 až 192 °C.
Krystaly se překrystalizují z 95 ml 80% ethylalkoholu, přičemž se získá 8,0 g [S,Sj-8-benzyl-
2.8- diazabicyklo[4.3.0jnonan-L-tartát-trihydrátu (76% teorie), který taje za vypěnění při teplotě v rozmezí 112 až 118 °C, potom znovu ztuhne a opět taje při teplotě v rozmezí 199 až 201 °C.
[a]D 23 = 4,5° (c = 1, voda), ee: 98,0 % (zjištěno plynovou chromatografií po derivatizaci methylesterem kyseliny chlormravenčí).
-21CZ 289076 B6
Příklad B [R,R]-2,8-Diazabicyklo[4.3 .OJnonan
1) [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan
Metoda I
Krystaly [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, získané podle příkladu A, metody II, se promyjí dimethylformamidem a methoxyethanolem (49,2 g) a překrystalizují se ze 300 ml methoxyethanolu. Získá se takto 45,6 g enantiomemě čistého [R,R]-8-benzyl-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu, čistota enantiomerů stanovena plynovou chromatografií po derivatizaci methylesterem kyseliny chlormravenčí.
Teplota tání: 121 až 124 °C, [a]D 23 = +22,3° (c = 1, H2O).
Získaná sůl (44,5 g) se stejně, jako je uvedeno v příkladě A, metoda lb, převede na volnou bázi. Získá se takto 20,2 g [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu.
Teplota varu: 107 až 111 °C/4 Pa, [a]D 23 --17,5° (neředěno).
Metoda II
a) Dělení enantiomerů cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [lR,6S]—8— benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
24,1 g (98,8 mmol) cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se ve směsi 410 ml ethylalkoholu a 25 ml acetonitrilu zahřívá ve tříhrdlé baňce za míchání k varu pod zpětným chladičem. Potom se najednou přidá 14,8 g (98,8 mmol) kyseliny L-(+)-vinné. Potom, co se veškeré množství kyseliny vinné úplně rozpustí, se nejprve odstraní zahřívání, baňka se ale ponechá v olejové lázni. Když se systém tak dalece ochladí, že roztok již nevře, přeruší se míchání. Při teplotě 50 °C nastává krystalizace po přídavku zárodečných krystalů. Směs se ponechá stát přes noc, přičemž se ochladí na teplotu místnosti, vysrážené krystaly se odsají, promyjí se malým množství směsi petroletheru a ethylalkoholu (1 : 1) a suší se po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C.
Výtěžek: 9,8 g (50 % teorie) [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L·tartátu, [a]D 23 = +47,7° (c = 0,5, IN HC1).
Dvojnásobnou rekrystalizací ze směsi ethylalkoholu a glykolmonomethyletheru se dá uvedená sloučenina ještě dále vyčistit:
[a]D 23 = +58,6° (c = 0,5, ln HC1).
-22CZ 289076 B6 'H-NMR (DMSO): 7,22 - 7,35 (2m, 2H, aryl-H); 4,55 (s, 2H, benzyl-CH2); 4,28 (s, 2H, kys. vinná-CH); 3,91 (d, IH, 1-CH); 2,97 (dd, IH, 6-CH); 2,53 -2,66 (m, 2H, 3-CH2); 1,78 a 1,68 (2m, 2H, 5-CH2); 1,42 a 1,28 ppm (2m, 2H, 4-CH2).
CI8H22N2O8(394) vypočteno C 54,4 H 5,6 N 7,1 0 32,5 zjištěno C 54,7 H5,8 N7,l 0 32,4
Stanovení absolutní konfigurace se provádí rentgenovou strukturní analýzou:
3,6 g (9,1 mmol) tímto způsobem získaného diastereomemě čistého tartátu se pro uvolnění báze rozpustí ve vodě a smísí se s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dokud se nedosáhne hodnoty pH 7 až 8. Vodný roztok se čtyřikrát extrahuje vždy 20 ml methylenchloridu a spojené methylenchloridové fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a vysuší se.
Výtěžek: 2,2 g (99 % teorie) [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, [a]D 23 = +21,8° (c = 5, ethanol).
Pomocí plynové chromatografie se po derivatizaci methylesterem kyseliny chlormravenčí zjistí přebytek jednoho enantiomeru 93,8 %.
b) Redukce [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [R,R]-8-benzyl-
2.8- diazabicyklo[4.3.0]nonan
Do vyhřívané baňky se pod dusíkovou atmosférou předloží 0,34 g (9 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 18 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přikape se 0,73 g (3 mmol) [lR,6S]-8-benzyl-
7.9- dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu jako roztok ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Zpracování se provede přikapáním 0,34 ml vody v 10 ml tetrahydrofuranu, 0,34 ml 10% hydroxidu sodného a 1,02 ml vody. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se tetrahydrofúranem a získaný filtrát se zahustí. Jako zbytek se získá 0,7 g surového [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonanu.
Při stanovení čistoty enantiomerů s methylesterem kyseliny chlormravenčí pomocí plynové chromatografie se nezjistí žádná racemizace.
2) [R,R]-2,8-Diazabicyklo[4.3.0]nonan
Podle předpisu v příkladu A, 2 se hydrogenuje 19,4 g (0,09 mol) [R,R]-8-benzyl-2,8diazabicyklo[4.3 .Ojnonanu.
Výtěžek: 9,61 g(85 % teorie) [R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonanu, teplota varu: 45 až 48 °C/8 Pa, [a]D 23 = +2,30° (neředěno).
-23CZ 289076 B6
Příklad C [S,S]-2-Methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan ch3
1) [S,S]-8-Benzyl-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
43,2 g (0,2 mmol) [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se smísí se 20 ml 37% roztoku formaldehydu, 40 ml vody a 24 g ledové kyseliny octové a hydrogenuje se po dobu 10 hodin při teplotě 20 °C a tlaku 2,0 MPa za použití 2 g palladia na aktivním uhlí (5%). Potom se katalyzátor odsaje, filtrát se zalkalizuje uhličitanem draselným a produkt se extrahuje terc.-butylmethyletherem. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se roztok zahustí a zbytek se destiluje ve vakuu.
Výtěžek: 14,8 g, teplota varu: 114 až 124 °C/14 Pa.
2) [S,S]-2-Methyl-2,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan
12,9 g (56 mmol) [S,S]-8-benzyl-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se hydrogenuje v 90 ml methylalkoholu při teplotě 90 °C a tlaku 9,0 MPa za použití palladia na aktivním uhlí (5%). Potom se směs přefiltruje, filtrát se zahustí na rotační odparce a zbytek se destiluje ve vakuu.
Výtěžek: 5,5 g enantiomemě čistého [S,S]-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (důkaz derivatizací Mosherovým činidlem), teplota varu: 78 až 81 °C/1,4 kPa.
Příklad D [R,R]-2-Methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
Uvedená sloučenina se vyrobí podle předpisu z příkladu C, přičemž se vychází ze 43,2 g (0,2 mol) [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu.
Výtěžek: 4,9 g [R,R]-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, teplota varu: 30 až 33 °C/12 Pa.
-24CZ 289076 B6
Příklad E cis-7,9-Dioxo-8-([lS]-l-fenyl-ethyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
1) ([lS]-l-Fenyl-ethyl)imid kyseliny pyridin-2,3-dikarboxylové
74,5 g (0,5 mol) anhydridu kyseliny pyridin-2,3-dikarboxylové se při teplotě 20 °C rozpustí v 500 ml dioxanu a přikape se 60,5 g (0,5 mol) S-(-)-l-fenyl-ethylaminu, čímž stoupne teplota na 33 °C. Reakční směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny, potom se zahustí na rotační odparce a zbylé rozpouštědlo se odstraní při teplotě 40 °C/0,l mbar. Získaný zbytek se vyjme do 245 g (2,4 mol) acetanhydridu, smísí se se 4,9 g (0,06 mol) bezvodého octanu sodného a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se za dobrého míchání vlije do jednoho litru ledové vody, odsaje se, promyje se studenou vodou a hexanem a na vzduchu se usuší.
Surový produkt (114 g, teplota tání: 112 až 114°C) se nechá překrystalizovat ze 285 ml methylalkoholu.
Výtěžek: 96,3 g (76 % teorie), teplota tání: 115 až 117 °C, [a]D 22 - -46,9° (c - 2, ethanol).
2) cis-7,9-Dioxo-8-([ 1 S]-l-fenyl-ethyl)-2,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan
79,7 g (0,316 mol) ([lS]-l-fenyl-ethyl)-imidu kyseliny pyridin-2,3-dikarboxylové se hydrogenuje v 600 ml tetrahydrofúranu při teplotě 90 °C/10 MPa za použití 10 g palladia na aktivním uhlí (5%). Katalyzátor se po ukončení přijímání vodíku odfiltruje a filtrát se úplně zahustí. Získá se takto 83,7 g viskózního zbytku.
Obsah: 95 %, ’Η-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,4 - 1,7 (m, 3H); 1,82 a 1,83 (2d, 3H); 1,9-2,05 (m, 1H); 2,28 (šir. S, 1H); 2,54 - 2,86 (m, 3H); 3,77 (d, 1H); 5,39 (q, 1H); 7,24 - 7,48 ppm (m, 5H).
Příklad F cis-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.0.0]nonan
-25CZ 289076 B6
1) trans-l-Benzoyl-3-brom-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin
Rozpustí se 95 g (0,55 mol) l-benzoyl-3-pyrrolidinu ve 380 g ethylenglykolu a při teplotě místnosti se k tomuto roztoku přidá v průběhu 2 hodin v pětigramových porcích 101 g (0,57 mol) N-bromsukcinimidu. Reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do vody, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a výsledný roztok se zahustí. Získaný zbytek (188 g) se chromatografuje na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové.
Výtěžek: 136,5 g (78 % teorie), obsah po GC: 99 %.
2) trans-1 -Benzoyl-3-brom-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidin
V 750 ml toluenu se rozpustí 92 g (0,239 mol) trans-l-benzoyl-3-brom-4-(2-hydroxyethoxy)pyrrolidinu, 32 g (0,316 mol) triethylaminu a 1 g 4-dimethylaminopyridinu a k tomuto roztoku se přikape 60 g (0,31 mol) tosylchloridu ve 450 ml toluenu. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě místnosti, přidá se voda a vodná fáze se oddělí a extrahuje se toluenem. Spojené toluenové roztoky se promyjí 10% kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, přefiltruje se přes silikagel a filtrát se zahustí.
Výtěžek: 125 g (91 % teorie).
Podle chromatografie na tenké vrstvě se jedná o jednotnou sloučeninu.
3) cis-8-Benzoyl-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
Zahřívá se 124 g (0,265 mol) trans-l-benzoyl-3-brom-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidinu s 86 g (0,8 mol) benzylaminu v 1,5 1 xylenu přes noc pod zpětným chladičem. Soli benzylaminu se odsají a filtrát se zahustí. Surový výtěžek: 91,2 g.
4) cis-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
Zahřívá se 91 g (0,265 mol) cis-8-benzoyl-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu s 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 140 ml vody přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odsaje kyselina benzoová, roztok se zahustí na polovinu objemu, zalkalizuje se pomocí uhličitanu draselného, extrahuje se chloroformem, vysuší se pomocí uhličitanu draselného, zahustí se a předestiluje.
Výtěžek: 30,7 g (48,8 % teorie), teplota varu: 134 až 142 °C/60 Pa, obsah podle GC: 92 %.
5) cis-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrochlorid
Hydrogenuje se 26 g (0,11 mol, 92%) cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 180 ml ethylalkoholu a 19 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za použití 3 g palladia na aktivním uhlí (10% Pd) při teplotě 100 °C a tlaku vodíku 10,0 MPa. Katalyzátor se potom odsaje, filtrát se zahustí a vyloučené krystaly se vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 17,1 g (77 % teorie), teplota tání: 244 až 250 °C.
-26CZ 289076 B6
Příklad G
Dělení enantiomerů cis-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu
150.1 g (1 mol) kyseliny D-(-)-vinné se předloží při teplotě v rozmezí 60 až 65 °C do 700 ml methylalkoholu a přikape se 218,3 g (1 mol) cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu jako roztok ve 300 ml methylalkoholu. Potom se nechá směs pomalu zchladnout na teplotu 49 °C, kdy se roztok zakalí, zaočkuje se krystaly, získanými z předchozího pokusu, lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nbnan-D-tartátu a míchá se po dobu 30 minut při této teplotě do vytvoření zárodečných kiystalů, načež se pomalu ochladí až na teplotu 0 až 3 °C. Po odsátí krystalů se tyto promyjí směsí 200 ml ethylalkoholu a 100 ml ethylalkoholu, ochlazenou na teplotu 0 °C a potom třikrát vždy 300 ml ethylalkoholu. Nakonec se produkt usuší na vzduchu.
Výtěžek: 160,3 g (87 % teorie) lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-tartátu, teplota tání: 174,5 až 176,5 °C, ee > 97 % (po derivatizaci 1-fenyl-ethylizokyanátem a vyhodnocení pomocí HPLC), [a]D 23 +24,0° (c = 1, methanol).
156,9 g prvního krystalizátu se překrystalizuje z 1500 ml methylalkoholu.
Výtěžek: 140,0 g (89 % získáno zpět), teplota tání: 176 až 177 °C, [a]D 23 = +25,2° (c = 1, methanol).
Metanolický matečný roztok z první krystalizace se zahustí na rotační odparce. Získaný sirupovitý zbytek (236 g) se rozpustí v 500 ml vody a pomocí 250 ml 6 n hydroxidu sodného se hodnota pH nastaví na 12 až 13. Tento roztok se třikrát extrahuje vždy 350 ml toluenu, extrakt se vysuší pomocí uhličitanu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se 113,1 g zbytku ve formě hnědé olejovité kapaliny, obsahujícího podle zkoušky plynovou chromatografií 97 % cis-5-benzyl-2oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, který se bez čištění použije pro výrobu lS,6R-enantiomerů.
113.1 g (0,518 mol) surového obohaceného lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se rozpustí ve 155 ml methylalkoholu a přikape se ke vroucímu roztoku 77,8 g (0,518 mol) kyseliny L-(+)-vinné ve 363 ml methylalkoholu. Již během přikapávání se pozvolna tvoří krystalová kaše. Získaná směs se nechá míchat ještě jednu hodinu při teplotě 60 °C a potom se pomalu v průběhu 2 hodin ochladí na teplotu 0 °C. Krystaly se potom odsají, promyjí se směsí ethylalkoholu a methylalkoholu (2 : 1), ochlazenou na teplotu 0 °C a potom třikrát ethylalkoholem, načež se na vzduchu usuší.
Výtěžek: 145,5 g (79% teorie) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu, teplota tání: 174,5 až 176,5 °C, ee > 97 % (po derivatizaci 1-fenyl-ethylizokyanátem a vyhodnocení pomocí HPLC), [a]D 23 = -24,0° (c = 1, methanol).
Uvolnění enantiomemě čistých bází:
144 g (0,39 mol) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-tartátu se rozpustí ve 250 ml vody a přidá se 175 ml (1,05 mol) 6 n hydroxidu sodného. Vyloučená olejovitá kapalina se vyjme do 500 ml toluenu, organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 250 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí uhličitanu sodného, přefiltrují se a filtrát se odpaří na rotační odparce. Získaný zbytek se za vysokého vakua destiluje přes 20 cm dlouhou Vigreuxovu kolonu.
-27CZ 289076 B6
Výtěžek: 81,6 g (96 % teorie) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, teplota varu: 120 až 139 °C/4 až 7 Pa, obsah: 100 % (stanoveno plynovou chromatografií), hustota: δ = 1,113 g/ml, [a]D 23 = -60,9° (neředěno), destilační zbytek: 0,12 g.
Stejným způsobem se získá ze 139,2 g (0,376 mol) lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nonan-tartátu 76,0 g (93 % teorie) lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3 .OJnonanu.
[a]D 23 ~ +61,2° (neředěno).
Dělení enantiomerů, popsané pro cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0.]nonan, se může analogicky provádět také s trans-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem na R,Ra S,S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan.
PříkladH
1) Terc.-butylester kyseliny 3S,4S-4-allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové
Předloží se 16,5 g (0,55 mol) 80% hydridu sodného do 500 ml absolutního dioxanu a při teplotě 60 °C se přikape roztok 107,5 g (0,53 mol) terc.-butylesteru kyseliny S,S-3,4-dihydroxypyrrolidin-l-karboxylové (DE-A-3 403 194) v horkém absolutním dioxanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C a potom se přikape 64 g (0,53 mol) allylbromidu, načež se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve 200 ml vody a 600 ml methylalkoholu. Roztok se třikrát extrahuje vždy 200 ml pentanu, methanol se odtáhne na rotační odparce, zředí se 200 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a získaný zbytek se rozpustí v terc.-butylmethyletheru (200 ml). Přes noc vykrystalizuje 9 g eduktu (44 mol). Etherový roztok se zahustí a destiluje.
Výtěžek: 83 g (80 % teorie, vztaženo na opět získaný edukt a diallylether), teplota varu: 149 °C/70 Pa až 159 °C/90 Pa.
Destilát obsahuje 5 % eduktu a 4 % diallyletheru. Pentanový extrakt poskytuje 17 g směsi 15 % požadovaného produktu a 84 % diallyletheru.
[a]D 23 = -10,5° (c = 1, methanol).
2) Terc.-butylester kyseliny 3S,4S-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pynOlidin-l-karboxylové
Rozpustí se 64 g (0,24 mol, 91%) kyseliny 3S,4S-4-allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové ve 250 ml methylalkoholu, roztok se ochladí na teplotu 0 °C a zavádí se do něj ozon, dokud dále zařazená promývačka s roztokem jodidu draselného neindikuje výskyt ozonu a tím úplné proběhnutí reakce. Zbytky ozonu se potom vytěsní proudem dusíku a vzniklý ozonid se redukuje 18 g natriumborhydridu, který se přidává v jednogramových porcích. Potom se míchá ještě přes noc při teplotě místnosti, vsázka se zahustí, zředí se vodou a smísí se se 20 g uhličitanu draselného, načež se pětkrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se.
Výtěžek: 65,8 g (100 % teorie), produkt je 91% (zjištěno pomocí plynové chromatografíe), [a]D 20 = -15,2° (c = 0,97, methanol).
-28CZ 289076 B6
3) 3S,4S-l-Terc.-butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidin
Předloží se 2,7 g (10 mmol, 91%) terč.-butylesteru kyseliny 3S,4S-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin-l-karboxylové ve 30 ml methylenchloridu, smísí se se 6 ml 45% hydroxidu sodného a 0,1 g benzyltriethylamoniumchloridu a potom se za chlazení přikape roztok 2,86 g (20 mmol) tosylchloridu v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, vlije se do 20 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se.
Výtěžek: 5 g (90 % teorie), produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotný.
4) Terc.-butylester kyseliny lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8karboxylové
Pod zpětným chladičem se přes noc zahřívá v jednom litru xylenu 87 g (156 mmol) 3S,4S-1terc.-butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidinu s 58 g (0,54 mol) benzylaminu. Potom se reakční směs ochladí, odsají se vysrážené soli benzylaminu a zbytek se zahustí.
Výtěžek: 43 g (58 % teorie), produkt je podle plynové chromatografie 67%.
5) 1 S,6R-5-Benzyl-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan g (90 mmol) terc.-butylesteru kyseliny lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonan-8-karboxylové ve 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 35 ml vody se zahřívá pod zpětným chladičem až do ukončení vývinu oxidu uhličitého. Potom se reakční směs zalkalizuje pomocí uhličitanu draselného, extrahuje se chloroformem, organický extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a dvakrát se destiluje přes Vigreuxovu kolonu o délce 20 cm.
Výtěžek: 11,1 g (55 % teorie), teplota varu: 108 až 115 °C/7 Pa, [a]D 26 = -58,3° (neředěno).
Příklad I
1) Terc.-butylester kyseliny 3R,4R-4-allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové
Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě Hl) s terc.-butylesterem kyseliny R,R3,4-dihydroxypyrrolidin-l -karboxylové:
teplota varu: 145 °C/10 Pa, [a]D 23 = +9,5° (c = 1,0, methanol), produkt je podle plynové chromatografie 95%.
2) Terc.-butylester kyseliny 3R,4R-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin-l-karboxylové
Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě H2) s terc.-butylesterem kyseliny 3R,4R-allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové:
-29CZ 289076 B6
Výtěžek: 99 % teorie (0,175 molámí vsázka), [a]D 20 = +16,5° (c = 0,94, methanol).
3) 3R,4R-l-Terc.-butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidin
Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě H3) s terc.-butylesterem kyseliny 3R,4R-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin-l-karboxylové:
Výtěžek: kvantitativní (0,11 molámí vsázka).
4) Terc.-butylester kyseliny lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8karboxylové
Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě H4) s 3R,4R-l-terc.-butoxykarbonyl3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidinem:
Výtěžek: 40 % teorie (0,1 molámí vsázka).
5) 1 R,6S-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě H5) s terc.-butylesterem kyseliny 1 R,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-karboxylové:
Výtěžek: 63 % teorie (40 molámí vsázka), teplota varu: 120 °C/6 Pa, produkt je podle plynové chromatografie 95%, [a]D 23 = +58,5° (neředěno).
Příklad J
1) 1 S,6R-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan-dihydrochlorid
Hydrogenuje se 7,5 g (34,4 mmol) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 200 ml ethylalkoholu za přídavku 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za použití 1 g palladia na aktivním uhlí (10 % Pd) při teplotě 100 °C a tlaku 10 MPa. Katalyzátor se potom odfiltruje a promyje se několikrát vodou, spojené filtráty se zahustí a získaný zbytek se nechá vykrystalizovat. Krystaly se rozetřou s ethylalkoholem, odsají se a na vzduchu se usuší.
Výtěžek: 4,6 g (66,5 % teorie), teplota tání: 233 až 235 °C.
2) lS,6R-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonan
V 500 ml ethylalkoholu se hydrogenuje 59 g (0,27 mol) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu za použití 5 g palladia na aktivním uhlí (10% Pd) při teplotě 120 °C a tlaku 12 MPa. Katalyzátor se potom odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se destiluje.
Výtěžek: 32,9 g (95 % teorie), teplota varu: 65 °C/3 Pa, otáčivost: [a]D 28 = +8,2° (neředěno), ee > 99,5 % (derivatizací pomocí Mosherova činidla).
-30CZ 289076 B6
Příklad K
1) 1 R,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan-dihydrochlorid
Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě JI) s lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3 .OJnonanem:
Výtěžek: 77 % teorie (23,8 molámí vsázka), teplota tání: 230 až 232 °C.
2) 1 R,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
Reakce se provádí analogicky jako je uvedeno v příkladě J2) s lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3 .OJnonanem:
Výtěžek: 93,3 % teorie (1,58 molámí vsázka), teplota varu: 63 - 65 °C/3 Pa, otáčivost: [a]D 23 = -8,4° (neředěno), hodnota ee: > 99,5 % (derivatizací s Mosherovým činidlem).
Analogicky je možno získat lR,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan a lS,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3 .Ojnonan.
Příklad L lR,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromid
1) lR,6S-5-(lR-Fenethyl)-8-tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonan
Přes noc se zahřívá pod zpětným chladičem 101,8 g (0,198 mol) trans-3-brom-l-tosyl-4-(2tosyloxyethoxyj-pyrrolidinu a 72 g (0,584 mol) R-(+)-l-fenylethy laminu v 900 ml xylenu. Ochlazený roztok se promyje 2 n hydroxidem sodným, vysuší se pomocí uhličitanu draselného, vysoušeči prostředek se odstraní a roztok se zahustí. Při ochlazení se ze zbytku vyloučí krystaly, které se odsají a nechají se vykrystalizovat ze směsi 750 ml technického benzinu a 200 ml n.butanolu.
Výtěžek: 15 g (39,6 % teorie opticky čistého materiálu), teplota tání: 188 °C, otáčivost: [aJD 28 = +103,7° (c = 1, CHCL3).
2) 1 R,6S-8-Tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
Při teplotě 100 °C a tlaku 40 MPa se hydrogenuje 13 g (33,6 mmol) lR,6S-5-(lR-fenethyl)-8tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu ve 200 ml ethylalkoholu za použití 2,5 g palladia na aktivním uhlí (10% Pd). Katalyzátor se potom odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se krystalizuje ze 30 ml toluenu.
Výtěžek: 7,5 g (79 % teorie), teplota tání: 160 až 161 °C, otáčivost: [a]D 23 = +17,5° (c = 1,21, CHCL3).
GZ 289076 B6
3) lR,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromid
Rozpustí se 7 g (24,8 mmol) lR,6S-8-tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 25 ml 33% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové, přidá se 5 g fenolu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí diizopropyletherem, vykrystalizovaná sůl se odsaje a na vzduchu se usuší.
Výtěžek: 5,5 g.
Derivatizace Mosherovým činidlem a analýza plynovou chromatografií dává pouze jeden detekovatelný enantiomer (ee > 99,5 %).
Příklad M
Kyselina 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylová
Br O
COOH
1) 2-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoylchlorid
365 g (1,33 mol) kyseliny 2-brom-3,4,5,6-tetrafluorbenzoové (Tetrahedron 23, 4719 /1967/) se vnese do 2 litrů thionylchloridu a směs se zahřívá po dobu 11 hodin pod zpětným chladičem až do ukončení vývinu plynu. Přebytečný thionylchlorid se potom ve vakuu odtáhne a zbytek se destiluje.
Výtěžek: 330 g (85 % teorie), teplota varu: 81 až 85 °C/300 až 500 Pa.
2) Dimethylester kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-malonové
Předloží se 15,9 g (0,167 mol) chloridu hořečnatého do 150 ml bezvodého acetonitrilu (vysušeného pomocí zeolitu) a za chlazení se přikape 26,9 g (0,167 mol) diethylesteru kyseliny malonové. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C, přikape se 46 ml (33,7 g = 0,33 mol) triethylaminu a míchá se ještě po dobu 30 minut. Potom se přikape 48,9 g (0,168 mol) 2-brom3,4,5,6-tetrafluorbenzoylchloridu, ještě jednu hodinu se míchá při teplotě 0 °C a směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti. Potom se smísí se 100 ml 5 n kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se třikrát methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Surový výtěžek: 62,7 g.
3) Ethylester kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-octové g surového diethylesteru kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-malonové se vnese do 150 ml vody, smísí se s 0,6 g kyseliny 4-toluensulfonové a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Potom se extrahuje methylenchloridem, extrakt se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
-32CZ 289076 B6
Surový výtěžek: 46 g, teplota varu (zkušební destilace na kuličkové koloně): 150 až 160 °C/300 Pa, hmotové spektrum: m/e 342 (Nf), 297 (M+-OC2H5), 263 (Mf-Br), 257, 255 (M+-CH2CO2C2H5), 235 (263-28).
4) Ethylester kyseliny 2-(2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-ethoxy-akrylové g surového ethylesteru kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-octové se vnese do 32,2 g (0,31 mol) anhydridu kyseliny octové a 28,4 g (0,19 mol) triethylesteru kyseliny orthomravenčí a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Přebytečné reagencie se odtáhnout nejprve za vakua a potom za vysokého vakua (teplota lázně 120 až 130 °C) a získaný surový produkt se nechá reagovat v následujícím stupni.
Surový výtěžek: 50,7 g.
5) Ethylester kyseliny 2-(2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylové
50.7 g surového produktu ze stupně 4) se v 90 ml ethylalkoholu smísí po kapkách za chlazení ledem s'8,6g (0,15 mol) cyklopropylaminu, směs se nechá ještě míchat při teplotě místnosti a potom se nechá stát přes noc. Dále se ještě jednou dobře ochladí, krystalizát se odsaje, promyje se studeným ethylalkoholem a usuší se.
Výtěžek: 29 g (42 % přes 4 stupně), teplota tání: 103 až 105 °C (z ethanolu).
6) Ethylester kyseliny 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové g (68 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylové se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem v 88 ml dimethylformamidu se 6,9 g (164 mmol) fluoridu sodného. Reakční směs se po ochlazení vlije do vody, vypadlá sraženina (červená) se odsaje, promyje se větším množstvím vody a vysuší se v horkovzdušné oběhové sušárně při teplotě 80 °C.
Surový výtěžek: 27,3 g, teplota tání: 150 až 175 °C, teplota tání po rekrystalízaci z glykolmonomethyletheru: 187 až 191 °C.
7) Kyselina 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
26.7 g (68 mmol) surového ethylesteru kyseliny 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se vnese do směsi 165 ml kyseliny octové, 110 ml vody .a 18 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se .vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se potom vlije do ledové vody, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se větším množstvím vody a vysuší se v oběhové sušárně při teplotě 80 °C.
Výtěžek: 19,7 g (80 % teorie), teplota tání: 208 až 210 °C (rozklad), teplota tání po kiystalizaci z glykolmonomethyletheru: 212 až 214 °C (rozklad), ’Η-NMR (DMSO): 8,73 s (1H na C-2), 4,16 m (1H, cyklopropyl), 1,2 m (4H, cyklopropyl)/ppm/, hmotové spektrum: m/e 361 (M^-^O) 3,17 (M-C02), 41 (100 %, C3H5).
-33GZ 289076 B6
Výroba konečných sloučenin
Příklad 1
COOH
A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l ,4- dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
141,5 g. (0,5 mol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem ve směsi 1500 ml acetonitrilu a 750 ml dimethylformamidu za přítomnosti 55 g (0,5 mol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu se 69,25 g (0,55 mol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (ee 99,5 %, GC 99,8%). Suspenze se potom ochladí, sraženina se odsaje, promyje se vodou a potom se ještě rozmíchá s jedním litrem vody (pH 7). Nakonec se odsaje a usuší se v oběhové sušárně při teplotě 60 °C.
Výtěžek: 163,4 g (84 % teorie), teplota tání: 249 až 251 °C (rozklad).
B. Hydrochlorid kyseliny (-)-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
6,0 g (15,4 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí ve 40 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 60 °C a roztok hydrochloridu se odfiltruje. Filtrát se zahustí na polovinu, ochladí se ledem a smísí se se 40 ml ethylalkoholu. Žlutý krystalizát se odsaje, promyje se ethylalkoholem a vysuší se při teplotě 60 °C za vysokého vakua, přičemž barva zesvětlí. Získá se takto 5,51 g (84 % teorie) hydrochloridu, který je již velmi čistý.
Pro další čištění se uvedená sloučenina rozpustí za tepla v 50 ml vody. Žlutý roztok se smísí s 5 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, ochladí se ledem, vysrážený krystalizát se odsaje, dobře se promyje ethylalkoholem a suší se nejdříve při teplotě místnosti a potom za vysokého vakua při teplotě 100 °C.
Výtěžek: 4,64 g (70,8 % teorie), teplota tání: 324 až 325 °C (rozklad),
DC (silikagel, dichlormethan/methanol/17% vodný amoniak = 30 : 8 : 1): jednotný produkt, Rr=0,3, otáčivost: [a]D 25 = -256° (c = 0,5, H2O), obsah (HPLC): 99,4%.
C20H2IF2N3O3. HC1 (425,5) vypočteno C 56,4 H 5,2 N 9,9 Cl 8,3 zjištěno C 56,3 H5,4 N9,8 Cl 8,3
-34CZ 289076 B6
Příklad 2
A. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
Paralelně se provádějí dvě vsázky následujících velikostí a společně se zpracovávají:
180 g (0,6 mol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxýlové se ve směsi z 1,8 1 acetonitrilu a 900 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem (vnitřní teplota 90,5 °C) za přítomnosti 99 g (0,88 mol) 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) s 84 g (0,67 mol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Takto získaný žlutý roztok se ochladí a smísí se s očkovacími krystaly, získanými z 5 ml vzorku, který se zahustí a zbytek se rozetře s acetonitrilem. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě asi 3 °C, vypadlá sraženina z obou vsázek se ostře odsaje, promyje se acetonitrilem a vnese se do 1,5 1 ledové vody. Suspenze, která je nejprve řídká a dobře míchatelná, se po 10 minutách přemění na těžce míchatelnou hmotu, která se zředí dalšími 150 ml vody. Potom se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 80 °C se usuší v oběhové sušárně.
Výtěžek: 402 g (82,7 % teorie), slabě žlutého produktu, teplota tání: 193 až 196 °C (rozklad),
Rf (silikagel; methylenchlorid/methanol/17% vodnýNH3 = 30 : 8 : 1) = 0,4.
B. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
13,1 g (32 mmol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se suspenduje v 50 ml vody a přídavkem 50 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové se převede do roztoku. Tento se přefiltruje přes skleněnou fritu, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se rozmíchá s asi 300 ml absolutního ethylalkoholu. Suspenze se ochladí ledem, sraženina se odsaje, promyje se ethylalkoholem a suší se nejprve při teplotě místnosti a potom za vakua při teplotě 100 °C.
Výtěžek: 13,4 g (93,8 % teorie), teplota tání: 328 až 330 °C (rozklad), Rf (silikagel; methylenchlorid/methanol/17% vodný NH3 = 30:8: 1) = 0,4, obsah (HPLC).99% otáčivost: [a]D 24: -164,4° (c = 0,45, H2O).
C20H2iC1FN3O3 . HC1 (442,3) vypočteno C 54,3 H5,0 N 5,0 Cl 16,0 zjištěno C 54,3 H5,0 N9,5 Cl 16,0
-35CZ 289076 B6
C. Analogicky je možno například vyrobit také následující soli:
methansulfonát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl)-6fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, toluensulfonát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, sulfát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-<Íiazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, acetát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S5S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, laktát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, citrát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydror74-oxo-3-chinolinkarboxylové a embonát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
Příklad 3
COOH
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se získá s kyselinou l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou
A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 256 až 258 °C (rozklad),
B. -Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxyIové, teplota tání: > 320 °C (rozklad), otáčivost: [a]D 26 = -90,6° (c = 0,48, H2O).
-36CZ 289076 B6
Příklad 4
COOH
A. 6 g (20 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem ve 40 ml acetonitrilu a 20 ml N-methylpyrrolidonu za přítomnosti 2,2 g (20 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu se
2,7 g (21,4 mmol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Takto získaná suspenze se ochladí, sraženina se odsaje, promyje se acetonitrilem a usuší se při teplotě 100 °C/1,2 kPa.
Výtěžek: 6,7 g (82,3 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 257 až 259 °C (rozklad; po rekrystalizaci z glykolmonomethyletheru teplota tání: 260 až 265 °C (rozklad).
B. 1,5 g (3,7 mmol) produktu ze stupně A se vnese do 6 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové, přičemž po krátké době se vysráží hydrochlorid, který se odsaje, dvakrát se promyje vždy 5 ml ethylalkoholu a usuší se při teplotě 100 °C/1,2 kPa.
Výtěžek: 1,4 g (85,7 % teorie) hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: > 310 °C (rozklad), otáčivost: [a]D 26 = -272° (c = 0,5, H2O).
Příklad 5
COOH xHCl
5,2 g (13 mmol) produktu z příkladu 4A v 80 ml pyridinu se v autoklávu smísí s 15 ml kapalného amoniaku a po dobu 12 hodin se zahřívá na teplotu 130 °C. Potom se ochladí, autokláv se zbaví tlaku a reakční směs se zahustí. Získaný zbytek se zpracuje acetonitrilem v ultrazvukové lázni. Nerozpuštěná sraženina se odsaje, zbytek se za horka rozpustí vaši 150 ml vody, roztok se přefiltruje a vysráží se hydrochlorid přidáním 10 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odsaje a usuší se při teplotě 100 °C v horkovzdušné oběhové sušárně. Takto získaný produkt se suspenduje při teplotě v rozmezí 110 až 115 °C ve 100 ml glykolmonomethyletheru a přídavkem 38 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové se převede do roztoku. Roztok se za horka přefiltruje přes skleněnou fritu, ochladí se a vysrážený žlutý krystalizát se odsaje, promyje se ethylalkoholem a při teplotě 120 °C/1,2 kPa se usuší.
-37CZ 289076 B6
Výtěžek: 2,5 g (44 % teorie) hydrochloridu kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-7-([S,S]diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: > 335 °C (rozklad, již pod teplotou 335 °C hnědé zbarvení), otáčivost: [a]D 28 = -280,8° (c = 0,53, H2O).
Příklad 6
COOH xHCl
1,4 g (5 mmol) kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin3-karboxylové se míchá v 15 ml acetonitrilu s 1,3 g (10,3 mmol) (+)—[S,SJ—2,8— diazabicyklo[4.3.Ojnonanu za zamezení přístupu vlhkosti po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po stání přes noc se směs odsaje, promyje se acetonitrilem a pro vyčištění se chromatografúje na silikagelu (pohyblivá fáze: methylenchlorid/methanol/17% vodný amoniak 30 : 8 : 1; Rf = 0,4). Získaná kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridon-3-karboxylová se rozpustí v 15 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, tento roztok se odpaří a získaný zbytek se rozmíchá s ethylalkoholem. Sraženina se odsaje, promyje se ethylalkoholem a usuší se při teplotě 120 °C/1,2 kPa.
Výtěžek: 960 mg (47 % teorie) hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylové, teplota tání: 345 až 346 °C (rozklad), [a]D 30 = +5,4° (c = 0,5,H2O).
Příklad 7
COOH
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1, získá se s (-)-[R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem:
A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 247 až 249 °C (rozklad),
-38GZ 289076 B6
B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy lová, teplota tání: 322 až 326 °C (rozklad), obsah (HPLC): 99,4%, ee: 98,6 %, [a]D 24 = +250° (c = 0,5,H2O).
Příklad 8
COOH
Analogicky jakó je uvedeno v příkladě 2, získá se s (-)-[R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem:
A. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 192 až 195 °C (rozklad),
B. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-yl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 323 až 324 °C (rozklad), obsah (HPLC): 99,9 %, [a]D 24 =+164,5° (c = 0,53, H2O).
C20H2iC1FN3O3 . HC1 (442,3) vypočteno: C 54,3 H 5,0 N 9,5 Cl 16,0 zjištěno: C 54,2 H 5,0 N9,5 Cl 16,1
Příklad 9
COOH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1, získá se z kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a (_)-[R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonanu:
-39CŽ 289076 B6
A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 254 až 258 °C (rozklad),
B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: nad 322 °C (rozklad), [a]D 24 =+92,5° (c = 0,53, H2O).
Příklad 10
COOH
A. Kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4~dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová,
1,43 g (5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny ve směsi 15 ml acetonitrilu a 75 ml dimethylformamidu za přítomnosti 0,67 g (6 mmol) 1,4—diazabicyklo[2.2.2]oktanu s0,74g (5,4 mmol) 93% cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Suspenze se zahustí, získaný zbytek se rozmíchá s vodou a vytvořená sraženina se odsaje a usuší ve vakuu při teplotě 80 °C.
Výtěžek: 1,67 g (85,4 % teorie), teplota tání: 210 až 212 °C (rozklad).
B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
1,6 g (4 mmol) produktu ze stupně A se rozpustí ve 120 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 60 °C, roztok se zahustí, získaný zbytek se rozmíchá s ethylalkoholem a vytvořená sraženina se odsaje a usuší se ve vakuu při teplotě 90 °C.
Výtěžek:’1,57 g, teplota tání: 300 až 303 °C (rozklad), obsah (HPLC): 97 %.
C. Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10A, získá se s lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová o teplotě tání 204 až 206 °C (rozklad).
-40CZ 289076 B6
D. Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10B, získá se s betainem z příkladu 10C hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové o teplotě tání 324 až 325 °C (rozklad).
[a]D 24 = -241° (c = 0,59, H2O).
E. Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10A, získá se s lS,6R-2-oxa5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová o teplotě tání 204 až 206 °C (rozklad).
[a]D 25 = +248° (c = 0,57, DMF).
F. Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10B, získá se s betainem z příkladu 10E hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-7-( 1 S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové o teplotě tání 323 °C (rozklad).
[a]D 25 = -238° (c = 0,5,H2O).
Příklad 11
COOH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10, získá se s kyselinou 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou:
A. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 180 až 185 °C (rozklad),
B. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4—dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 227 až 232 °C (rozklad),
C. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 186 až 188 °C (rozklad), [a]D 26 = -269° (c = 0,5, DMF),
D. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 278 až 280 °C (rozklad),
-41CZ 289076 B6 [a]D 24 = -208° (c = 0,5, H2O),
E. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-7-( 1 S,6R-2-oxa-5,8-diazabi- cyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 188 až 190 °C (rozklad), [a]D 25 = +270° (c = 0,5, DMF),
F. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(lS,6R-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 292 až 294 °C (rozklad), [a]D 27 =+193° (c = 0,5, H2O).
Příklad 12
| Λ“ | |
| u | |
| 1 | |
| Δ | |
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10A, získá se s kyselinou l-cyklopropyl-6,7-difluor-
1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou:
A. Kyselina l-cyklopropyI-6-fluor-l,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 246 až 249 °C (rozklad), (z glykolmonomethyletheru),
B. Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-( 1 R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.OJnon8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 243 až 245 °C (rozklad),
C. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 300 °C (rozklad), [a]D 23 =-99° (c = 0,5, H2O).
-42CZ 289076 B6
Příklad 13
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10A, se získá s kyselinou 1-cyklopropyl-5,6,7,8tetrafluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou;
A. Kyselina l-cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-l ,4—dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 210 až 216 °C (rozklad),
B. Kyselina l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l ,4-dihydro-7-( lR,6S-2-oxa-5,8-diazabi- cyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 234 až 237 °C (rozklad), [a]D 24 = -287° (c = 0,5, DMF),
C. Kyselina l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l ,4—dihydro-7-(l S,6R-2-oxa-5,8-diazabi- cyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 236 až 237 °C (rozklad), [a]D 24 = +282° (c = 0,5, DMF).
Příklad 14
COOH
A. 4,1 g (10 mmol) produktu z příkladu 13A se smísí ve 40 ml pyridinu s 5 ml kapalného amoniaku a reakční směs se zahřívá vautoklávu po dobu 10 hodin na teplotu 130 °C. Po ochlazení se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C v oběhové horkovzdušné sušárně. Surový produkt (2 g) se přečistí krystalizací z glykolmonomethyletheru, přičemž se získá žlutý krystalizát.
Výtěžek: 1,3 g (31 % teorie) kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(cis2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4—oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 233 až 240 °C (rozklad).
-43CZ 289076 B6
B. Analogicky se získá s produktem z příkladu 13C kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6,8difluor-1,4-dihydro-7-( 1 R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 212 až 214 °C (rozklad), [a]D 25 = -260° (c = 0,5, DMF).
C. Analogicky se získá s produktem z příkladu 13C kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6,8difluor-1,4-dihydro-7-( 1 S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 213 až 215 °C (rozklad), [a]D 26 = +261° (c = 0,5, DMF), hmotové spektrum: m/e 406 (M+, 95 %), 346,249,98,41,28, (100 %).
Příklad 15
(S) coo- ch2- ch- ch2- ch3 ch3 xCF3COOH
A. Kyselina 7-(2-terc.-butoxykarbonyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l-cyklopropyl-6,8difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
7,8 g (20 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí v 60 ml směsi dioxanu a vody 2 : 1 a 20 ml 1 n hydroxidu sodného a za chlazení ledem a míchání se smísí s 5,24 g (24 mmol) di-tercbutylesteru kyseliny pyrouhličité. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá stát přes noc. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se 250 ml vody a přes noc se usuší při teplotě 50 °C v horkovzdušné oběhové sušárně.
Výtěžek: 9,34 g (95,5 % teorie), teplota tání: 216 až 219 °C (rozklad).
B. 2S-methyl-l-butylester kyseliny 7-(2-terc.-butoxykarbonyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]non8-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
2,15 g (4,4 mmol) produktu ze stupně A se při teplotě místnosti suspenduje v 60 ml směsi tetrahydrofúranu a vody (1 : 1) a ktéto suspenzi se přidá 1,65 g (5 mmol) uhličitanu česného. Reakční směs se nechá reagovat po dobu 20 minut v ultrazvukové lázni při teplotě asi 40 °C a při teplotě 40 °C/12 mbar se oddestiluje asi 40 ml rozpouštědla. Zbylý roztok se lyofilizuje, přičemž se získá lehce rozpustná česná sůl. 3,3 g této surové soli se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu, smísí se s 1,4 g S-(+)-l-brom-2-methyl-butanu a nechá se reagovat přes noc v ultrazvukové lázni při teplotě v rozmezí 40 až 50 °C. Takto získaná suspenze se zahustí, zbytek se smísí s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se roztok zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografícky (silikagel, pohyblivá fáze: methylenchlorid/methanol 95 :5).
-44CZ 289076 B6
Výtěžek: 950 mg (38 % teorie), teplota tání: 72 až 83 °C (rozklad).
C. Trifluoracetát 2S-methyl-l-butylesteru kyseliny l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
570 mg (1 mmol) produktu ze stupně B se při teplotě místnosti rozpustí ve 3 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se při teplotě 60 °C/12 mbar zahustí. Takto získaná vazká olejovitá kapalina se rozmíchá s 5 ml diethyletheru, přičemž vypadne pevný produkt. Tento se odsaje, promyje se diethyletherem a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek: 450 mg (78 % teorie), teplota tání: 214 až 216 °C (rozklad), [a]D 25 = +2,8° (c = 0,5, DMF).
Příklad 16
COOH
390 mg (1 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se v ultrazvukové lázni rozpustí při teplotě místnosti v roztoku 40 mg hydroxidu sodného ve 3 ml vody a tento roztok se za chlazení ledem smísí s roztokem 160 mg (1,1 mmol) R-(+)-a-methyl-benzyl-izokyanátu. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se dioxanem a při teplotě 100 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek: 530 mg (99 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4—dihydro-4-oxo-7-(2[lR-fenyl-ethyl-amino-karbonyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 208 až 210 °C (rozklad), [a]D 25 = -23,2° (c = 0,5, DMF).
Reakční produkt se dá chromatograficky rozdělit na diastereomery a karbamoylový zbytek kyselou hydrolýzou opět odstranit, přičemž se získají sloučeniny z příkladu 1, popřípadě 7.
Příklad 17
-45CZ 289076 B6
1,52 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové se ve 30 ml acetonitrilu nechá reagovat s 550 mg (5 mmol) 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 760 mg (6 mmol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C. Po ochlazení se takto získaná suspenze odsaje, sraženina se promyje vodou a při teplotě 90 °C se ve vakuu usuší.
Výtěžek: 0,99 g (47,5 % teorie) ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 194 až 195 °C (z acetonitrilu), [a]d 23 = (c = 0,51, CHCLj).
Příklad 18
1,4 g (5 mmol) kyseliny 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]- [1.4] benzoxacin-6-karboxylové se nechá reagovat v 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimethylformamidu s 0,85 g (7,7 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 0,7 g (5,6 mmol) (+)- [5.5] -2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu analogicky jako je uvedeno v příkladě 1.
Výtěžek: 1,24 g (64% teorie) kyseliny 10-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-9-fluor2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxacin-6-karboxylové, teplota tání: 265 až 268 °C (rozklad), [a]D 25 = -232,2° (c = 0,58, CHCI3).
Analogicky se získá také kyselina 3S-10-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-9-fluor-2,3dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacin-6-karboxylová.
Příklad 19
COOH
Kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 a reakční produkt se čistí chromatograficky (silikagel, pohyblivá fáze: methylenchlorid/methanol/17% vodný amoniak 30:8: 1). Získá se takto kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
-46CZ 289076 B6
Teplota tání: 203 až 208 °C (rozklad), [a]D 23 = -193° (c = 0,4 m, CHCL3).
Příklad 20
Nechá se reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě IA s kyselinou l-ethyl-6,7,8-trifluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou a získá se kyselina l-ethyl-7-([S,S]-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-dÍfluor-l,4-dihydro—4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 236 až 239 °C (rozklad) (kryst. z glykolmonomethyletheru), [a]D 23 = -186,3e (c = 0,3, CHC13).
Příklad 21
xHCl
A. Ethylester kyseliny 7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6fluor-1,4—dihydro-4—oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylové
1,9 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxol,8-nafthyridin-3-karboxylové se ve 20 ml acetonitrilu míchá za přítomnosti 560 mg (5 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu se 680 mg (5,4 mmol) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu po dobu 3 hodin při teplotě 10 °C. Vytvořená suspenze se odsaje, promyje se vodou a odsaje se. Získá se takto 0,35 g produktu. Zahuštěním matečného roztoku, rozmícháním získaného zbytku s vodou, izolací nerozpustného produktu a chromatografíckým čištěním (silikagel, pohyblivá fáze: dichlormethan/methanol/17% vodný amoniak) se izoluje dalších 0,7 g produktu.
Celkový výtěžek: 1,05 g (44 % teorie), teplota tání: 184 až 185 °C (rozklad), [a]D 23 = +6,8° (c = 0,46, CHC13).
-47ČZ 289076 B6
B. Hydrochlorid kyseliny 7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylové
0,8 g (1,7 mmol) produktu ze stupně A se zahřívá ve směsi 10 ml kyseliny octové a 8 ml polozředěné kyseliny chlorovodíkové po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, zbytek se rozmíchá s malým množstvím vody, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se ledovým ethylalkoholem a usuší se.
Výtěžek: 0,67 g (83 % teorie), teplota tání: 324 až 326 °C (rozklad), [a]D 25 = +10,8° (c = 0,37, DMF).
Příklad 22
COOH
0,56 g (2 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3chinolinkarboxylové se zahřívá s 0,38 g (3 mmol) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 0,45 g (4 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu ve 3,5 ml dimethylsulfoxidu po dobu 2 hodin na teplotu 120 °C. Po ochlazení se za vysokého vakua rozpouštědlo odstraní. Získaný zbytek se vyjme do acetonitrilu, pevná látka se oddělí, promyje se acetonitrilem a usuší se při teplotě v rozmezí 60 až 80 °C.
Výtěžek: 0,5 g (65 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl~7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8yl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxy lové, teplota tání: 217 až 219 °C (rozklad), [a]D 25 = -119° (c = 0,5, DMF).
Příklad 23
COOH
A. 837 mg (3 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimethylformamidu po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem s 1,1 g (10 mmol) dihydrochloridu lR,6S-2-oxa-5,8
-48CZ 289076 B6 diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Reakční směs se potom odpaří, zbytek se rozmíchá se 30 ml vody a získaná sraženina se odsaje a usuší se ve vakuu při teplotě 80 °C.
Výtěžek: 400 mg (34% teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-5-methyl-7(1 R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-y I)—4—oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 213 až 214 °C (rozklad).
B. 0,4 g betainu ze stupně A se rozpustí v 5 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, tento roztok se zahustí a zbytek se rozmíchá s asi 3 ml ethylalkoholu. Získaná sraženina se odsaje a usuší se při 80 °C/1,2 kPa.
Výtěžek: 290 mg (66 % teorie) hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-5methyl-7-( 1 R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 305 až 308 °C (rozklad), [a]D 23 = -79° (c = 0,52, H2O).
Příklad 24
362 mg (1 mmol) kyseliny 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 3 ml acetonitrilu a 1,5 ml dimethylformamidu po dobu 1,5 hodiny pod zpětným chladičem se 220 mg (2 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 220 mg (1,1 mmol) dihydrochloridu lS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Získaná suspenze se ochladí, sraženina se odsaje, rozmíchá se se 30 ml vody a vysuší se za vysokého vakua při teplotě 90 °C.
Výtěžek: 320 mg (68 % teorie) kyseliny 5-brom-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7(1 S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 263 až 264 °C (rozklad), [a]D 30 = +251° (c = 0,3, CH2C12).
Příklad 25
COOH
-49CZ 289076 B6
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se získá za použití [S,S]-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonanu:
A. Kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-7-([S,S]-2-methyl-2,8-diazabi- cyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová;
teplota tání: 230 až 233 °C (rozklad) (kiyst. z glykolmonomethyletheru).
B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-([S,S]-2-methyl-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové;
teplota tání: 258 až 260 °C (rozklad), [a]D 25 = -216,3° (c = l,H2O).
Příklad 26
COOH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se získá za použití [R,R]-2-methyl-2,8diazabicyklo[4.3 .OJnonanu:
A. Kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-7-([R,RJ-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0Jnon-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová;
teplota tání: 228 až 230 °C (rozklad)(kryst. z glykolmonomethyletheru).
B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-([R,R]-2-methyl-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-cíiinolinkarboxylové;
teplota tání: 258 až 260 °C (rozklad), [a]D 25 =+213,8° (c=1,H2O).
Příklad 27
CH3-CO-CH2CH2
COOH
1,95 g (5 mmol) produktu z příkladu IA se zahřívá v 50 ml ethylalkoholu po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem se 2,1 g (30 mmol) methyl-vinylketonu. Reakční směs se potom zahustí,
-50CZ 289076 B6 zbytek se rozmíchá s vodou, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se ethylalkoholem a usuší se při 100 °C/1,2 kPa.
Výtěžek: 2,1 g (91,5 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7([S, S]-2-[3-oxo-1 -butyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 181 až 183 °C (rozklad)(kryst. z glykolmonomethyletheru), [a]D 24 = -120,7° (c = 0,57, CH2C12).
Příklad 28
COOH
1,95 g (5 mmol) produktu z příkladu 1A se zahřívá ve 30 ml dimethylformamidu po dobu 3 hodin na teplotu v rozmezí 50 až 80 °C s 1,0 g (10,8 mmol) chloracetonu a 1,3 g (13 mmol) triethylaminu. Získaný roztok se zahustí, zbytek se rozmíchá s vodou (pH6), nerozpustná sraženina se odsaje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C v horkovzdušné oběhové sušárně (surový výtěžek: 1,3 g). Překiystalizuje se z glykolmonomethyletheru.
Výtěžek: 1,12 g (50 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7([S,S]-2-[2-oxopropyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 181 až 184 °C (rozklad), [a]D 23 = -72° (c = 0,55, CHC13).
Příklad 29
CH3-CO-CH2CH2
COOH
A. Analogicky jako v příkladě 27 se nechá reagovat produkt z příkladu 2A a získá se kyselina 8chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-([S,S]-2-[3-oxo-l-butyl]-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 107 až 109 °C, [a]D 23 = -53° (c = 0,67, CHC13), obsah: 99,2% (HPLC).
-51CZ 289076 B6
B. Analogicky se získá s kyselinou 8-chlor-l-cyklopropyl-7-cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou rac. kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(cis-2-[3-oxo-l-butyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8yl)-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 124 až 125 °C.
Příklad 30
COOH
1,56 g (4 mmol) produktu z příkladu 10A se smísí ve 30 ml dimethylformamidu s 0,82 g (8,8 mmol) chloracetonu a 1,05 g (10,4 mmol) triethylaminu a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu v rozmezí 50 až 80 °C. Získaný žlutý roztok se zahustí při teplotě 80°C/l,5 kPa a olejovitý zbytek se tak dlouho promíchává s vodou, dokud neztuhne. Pevný produkt se odsaje, promyje se vodou a překrystalizuje se z glykolmonomethyletheru.
Výtěžek: 830 mg (47 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(cis5-[2-oxopropyl]-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 192 až 193 °C (rozklad).
Příklad 31
COOH
1,56 g (4 mmol) produktu z příkladu 10A se zahřívá v 50 ml ethylalkoholu po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem s 1,8 g (25,6 mmol) methylvinylketonu. Získaná suspenze se zahustí při teplotě 70°C/l,2kPa, zbytek se rozmíchá s vodou a překrystalizuje se z glykolmonomethyletheru.
Výtěžek: 1,33 g (72 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(cis5-[3-oxo-l-butyl]-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 188 až 189 °C (rozklad).
-52CZ 289076 B6
Příklad 32
C2H5O2C-CH2-CH2
COOH
1,95 g (4,8 mmol) produktu z příkladu 2A se zahřívá ve 30 ml glykolmonomethyletheru po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem se 3 g (30 mmol) ethylesteru kyseliny akrylové. Reakční směs se potom odpaří, zbytek se rozmíchá s vodou, získaná sraženina se odsaje a vysuší (surový výtěžek: 1,9 g). Překrystalizuje se z glykolmonomethyletheru.
Výtěžek: 1,45 g (60 % teorie) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2-[2-ethoxykarbonylethyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 117 až 118 °C (rozklad), [a]D 28 = -103,5° (c = 0,49, DMF), obsah: 99,6% (HPLC).
Příklad 33 nc-ch2-ch2
COOH
1,95 g (4,8 mmol) produktu z příkladu 2A se zahřívá po dobu 5 hodin ve 30 ml ethylalkoholu s 0,8 g (15 mmol) akrylonitrilu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom odpaří, zbytek se rozmíchá s vodou, vysuší se (surový výtěžek 1,9 g) a překrystalizuje se z glykolmonomethyletheru.
Výtěžek: 1,6 g (73 % teorie) kyseliny 8-chlor-7-([S,S]-2-[2-kyanoethyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 153 až 155 °C (rozklad), [a]D 27 = -98,6° (c = 0,53, DMF), obsah: 96% (HPLC), hmotové spektrum: m/e 458 (Mf), 250,149 (100 %, C9H13N2), 110,49.
-53CZ 289076 B6
Příklad 34 ch3ooc
COOH
1,95 g (5 mmol) produktu z příkladu 1A se zahřívá v 60 ml ethylalkoholu po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem s 1,2 g (8 mmol) dimethylesteru kyseliny acetylendikarboxylové. Získaná suspenze se zahustí, zbytek se rozmíchá s vodou a sraženina se odsaje a usuší. Surový produkt (2,3 g) se překrystalizuje ze směsi glykolmonomethyletheru a dimethylformamidu.
Výtěžek: 2 g (74 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-7-[2-(l,2-bis-methoxykarbonyl-vinyl)1 S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluor-l ,4—dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 262 až 264 °C (rozklad), [a]D 24 = +28,8° (c = 0,24, CH2C12).
Příklad 35
COOH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 34 se nechá reagovat produkt z příkladu 2A s dimethylesterem kyseliny acetylendikarboxylové. V 87% výtěžku se získá kyselina 8-chlor-lcyklopropyl-7-[2-(l,2-bis-methoxykarbonyl-vinyl)-lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 210 až 212 °C (rozklad), [a]D 24 = +16,6° (c = 0,5, DMF).
Příklad 36
COOH
-54CZ 289076 B6
780 mg (2 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se v 15 ml ethylalkoholu zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny s 500 mg (5 mmol) ethylesteru kyseliny propiolové.
Vzniklá suspenze se ochladí, sraženina se odsaje, promyje se 25 ml ethylalkoholu a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek: 880 mg (90 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-7-[2-(trans-2-ethoxykarbonyl-vinyl)cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, ío teplota tání: 244 až 246 °C.
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 36, se získají zodpovídajících meziproduktů následující sloučeniny:
-55CZ 289076 B6
| Λ | JP | JP u δ | ||||
| 5 | í | o | δ | 3 | ||
| O | 0» | δ | * vj | w ► | δ | |
| ví | ví | v> | cs | w> | ||
| o‘ | o | o’ | v> | o | cs | V» |
| JÍ | R | R | 9’ | R | 9 | Q |
| 42 | 3 | 42 | B | 42 | B | B |
| Q | o | 0 | X-' | ν-. | ||
| CO | v*> | «Μ | 6 | tí | O | |
| o | m | *t | o | CO | 00 | |
| ¥ | CS 1 | t | a | CM • | + |
COOH
δ 6 z § & 6 e>
-56CZ 289076 B6
Analogicky jako v př. 36 se získá z odpovídajících meziproduktů :
-57CZ 289076 B6
Příklad 48
Analogicky jako je popsáno v příkladě 36 se nechá reagovat kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová s methylesterem kyseliny propiolové v ethylalkoholu nebo methylalkoholu a získá se kyselina 8chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-[2-trans-2-methoxykarbonyl-vinyl)-[S,S]-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 220 až 222 °C (rozklad), [a]D 24 = +8,2° (c = 0,5, CHClj).
Příklad 49
COOH
407,5 g (1 mmol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(lS,6R-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (z příkladu 1 IE) se v 10 ml methylalkoholu zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem se 210 mg (2,5 mmol) ethylesteru kyseliny propiolové. Reakční směs se potom zahustí a krystalizuje se izolovaný surový produkt (450 mg) ze 4 ml acetonitrilu.
Výtěžek: kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-7-[5-trans-2-methoxykarbonyl-vinyl)-lS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 153 až 156 °C (rozklad), [a]D 28 = +36° (c = 0,5, CHC13).
-58CZ 289076 B6
Příklad 50
COOH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 49 se nechá reagovat sloučenina z příkladu 13 A a získá se kyselina l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4—dihydro-7-[5-(trans-2-methoxykarbonyl-vinyl)cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 169 až 170 °C (rozklad)(kryst. z glykolmonomethyletheru).
Příklad 51
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 49 se nechá reagovat sloučenina z příkladu 10E a získá se kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4—dihydro-7-[5-(trans-2-methoxykarbonyl-vinyl)lS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 230 až 234 °C (rozklad)(kryst. z glykolmonomethyletheru). [a]D 28 = -27° (c = 0,5, CHC13).
Příklad 52
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 49 se nechá reagovat sloučenina z příkladu 24 a získá se kyselina 5-brom-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[5-(trans-2-methoxykarbonyl30 vinyl)-l S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
-59CZ 289076 B6
Teplota tání: 158 až 160 °C (rozklad)(kryst. z isopropylalkoholu). [a]D 28 = +8° (c = 0,27, CHC13).
Příklad 53
COjCjHs
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 36 se nechá reagovat sloučenina z příkladu 17 a získá se ethylester kyseliny l-cyklopropyl-7-[2-(trans-2-ethoxykarbonyl-vinyÍ)-l S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
Teplota tání: 168 až 169 °C.
Příklad 54
818 mg (2 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (z příkladu 13B) se smísí v 15 ml ethylalkoholu se 680 mg (4 mmol) diethylesteru kyseliny acetylendikarboxylové a směs se zpracovává po dobu jedné hodiny při teplotě 30 °C v ultrazvukové lázni. Vytvořená suspenze se odsaje, promyje se ethylalkoholem a za vysokého vakua se usuší při teplotě 70 °C.
Výtěžek: 890 mg (77 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-7-[5-(l,2-bis-ethoxykarbonyl-vinyl)lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-^-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 220 až 222 °C (rozklad)(kryst. z glykolmonomethyletheru), [a]D 25 = -57° (c = 0,5, CHCI3).
-60CZ 289076 B6
Příklad 55
Analogicky jako je popsáno v příkladě 36 se nechá reagovat kyselina l-cyklopropyl-6,8difluor-l,4-dihydro-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a získá se kyselina l-cyklopropyl-7-[5-(trans-2-ethoxykarbonyl-vinyl)-trans-2oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluor-l,4—dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 266 až 268 °C (rozklad) (krysí, z glykolmonomethyletheru).
Příklad 56 ch3ooc
COOH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 36 se nechá reagovat kyselina l-cyklopropyl-6,8difluor-l,4-dihydro-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová s methylesterem kyseliny propiolové a získá se kyselina l-cyklopropyl-7-[5(trans-2-methoxykarbonyl-vinyl)-trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluorl,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 275 až 277 °C (rozklad).
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I ve kterémA značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 nebo N,R1 značí ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu, neboA a R1 mohou společně značit můstek struktury-O-CH2-CH(CH3)-,R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,B značí zbytek vzorců ve kterýchY značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu aR4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, 5-methyl-2-oxol,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, nebo skupiny -CH2-CO-CH3, -CH^O-CeHs, -CH2CH2-CO-CH3, -CH2CH2CO2R', RO2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R'I nebo -CH2CH2-CN, přičemž-62CZ 289076 B6R' značí alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
- 2. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, kterým je kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-8-methoxy-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídající karboxylové kyseliny s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
- 3. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, kterými jsou kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l ,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová, kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicykÍo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-:4-oxo-3-chinolinkarboxylová a kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-5,6,8-trifluor-l ,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová, a jejich soli;
- 4. Způsob výroby derivátů chinolonkarboxylových a nafthyridonkarboxylových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémA značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 nebo N,R1 značí ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu, neboA a R1 mohou společně značit můstek struktury-O-CH2-CH(CH3)-,R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,B značí zbytky vzorců ve kterýchY značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a-63CZ 289076 B6R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, 5-methyl-2-oxol,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, nebo skupiny -CH2—CO-CH3, -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2-CO-CH3, -CH2CH2CO2R', RO2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R'I nebo-CH2CH2-CN, přičemžR' značí alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se pro výrobu sloučenin, ve kterých R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V (V), ve kterém mají A, R1, R2 a X1 výše uvedený význam a X2 značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, s enantiomemě čistými sloučeninami obecných vzorců VIHN , O 17 / v R N Y \___fH (VI), ve kterýchY značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu aR4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny, a reakční produkt se popřípadě nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce lilaR4-X3 (Hla), ve kterémX3 značí atom halogenu aR4 značí 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, nebo skupinu -CH2-COCH3, -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2CO2R' a -CH2CH2-CN,-64CZ 289076 B6 přičemžR' značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, nebo s Michaelovým akceptorem, jako je dialkylester kyseliny acetylendikarboxylové s 1 až 3 uhlíkovými atomy v obou alkylech, alkylesterem kyseliny propiolové s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu nebo se sloučeninou obecného vzorce IVCH2=CH-R5 (IV), ve kterémR5 značí skupinu COCH3, CO2R' nebo CN.
- 5. Enantiomemě čisté sloučeniny obecných vzorců VI ve kterýchY značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu aR4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
- 6. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 3 pro potírání nemocí.
- 7. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 3 pro potírání infekčních onemocnění.
- 8. Farmaceutický prostředek santibakteriálním účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 3.
- 9. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4200414A DE4200414A1 (de) | 1992-01-10 | 1992-01-10 | Chinolon- und naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| DE4208792A DE4208792A1 (de) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| DE4208789A DE4208789A1 (de) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ396692A3 CZ396692A3 (en) | 1993-08-11 |
| CZ289076B6 true CZ289076B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=27203290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19923966A CZ289076B6 (cs) | 1992-01-10 | 1992-12-29 | Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0550903A1 (cs) |
| JP (3) | JPH05271229A (cs) |
| KR (1) | KR100251886B1 (cs) |
| CN (3) | CN1043142C (cs) |
| AU (1) | AU669502B2 (cs) |
| CA (1) | CA2086914C (cs) |
| CZ (1) | CZ289076B6 (cs) |
| FI (3) | FI104174B (cs) |
| HU (1) | HU219488B (cs) |
| MX (1) | MX9207604A (cs) |
| MY (1) | MY115416A (cs) |
| NO (1) | NO301420B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245640A (cs) |
| PL (1) | PL174853B1 (cs) |
| SK (3) | SK285155B6 (cs) |
| TW (1) | TW209865B (cs) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04445A (ja) | 1990-04-17 | 1992-01-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法 |
| DE69131509T2 (de) | 1990-05-09 | 1999-11-25 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Photographische Verarbeitungszusammensetzung und diese verwendendes Verarbeitungsverfahren |
| DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| CA2112165C (en) * | 1992-12-25 | 2003-04-08 | Makoto Takemura | Bicyclic amine derivatives |
| KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
| DE4301246A1 (de) * | 1993-01-19 | 1994-07-21 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
| JP3372994B2 (ja) | 1993-06-11 | 2003-02-04 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法 |
| DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| DE4418510A1 (de) * | 1994-05-27 | 1995-11-30 | Bayer Ag | 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate |
| AU6221296A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Testing device for determining the susceptibility of microor ganisms to inhibitory agents |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19652239A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
| DE19735198A1 (de) * | 1997-08-14 | 1999-02-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin |
| CN1895233A (zh) * | 1997-09-25 | 2007-01-17 | 拜尔公司 | 控释活性化合物的药物制剂 |
| DE19751948A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
| DE19821039A1 (de) | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| AR020661A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento |
| US6509327B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-01-21 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections |
| US6716830B2 (en) | 1998-09-30 | 2004-04-06 | Alcon, Inc. | Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin |
| US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
| CN1149993C (zh) * | 1998-11-10 | 2004-05-19 | 拜尔公司 | 莫西沙星药物制剂 |
| EP1161956A4 (en) | 1999-03-17 | 2005-03-16 | Daiichi Seiyaku Co | DRUG COMPOSITIONS |
| DE19927412A1 (de) | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan |
| DE19931115A1 (de) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Bayer Ag | Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin |
| DE19962470A1 (de) | 1999-12-22 | 2001-07-12 | Schulz Hans Herrmann | Verwendung von Chemotherapeutika |
| DE10226923A1 (de) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
| ES2319125T3 (es) * | 2003-11-20 | 2009-05-04 | Chemi S.P.A. | Polimorfos del clorhidrato del acido 1-ciclopropil-7-((s,s)-2,8-diazadiciclo(4.3.0)-non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina carboxilico y metodos para la preparacion de los mismos. |
| US7759362B2 (en) | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
| CN1244582C (zh) * | 2004-04-21 | 2006-03-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 |
| ES2284380B1 (es) * | 2006-03-10 | 2008-11-01 | Quimica Sintetica S.A. | Procedimiento para la preparacion de moxifloxacino y moxifloxacino clorhidrato. |
| US20100204470A1 (en) | 2006-06-27 | 2010-08-12 | Sandoz Ag | method for salt preparation |
| IN2014MN02582A (cs) | 2006-11-13 | 2015-09-11 | Cipla Ltd | |
| WO2008059521A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Msn Laboratories Limited | Novel process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and a novel polymorph of moxifloxacin |
| US7692015B2 (en) | 2007-01-05 | 2010-04-06 | Zheqing Wang | Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer |
| WO2008102188A1 (en) | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Tibor Nagy | Procedure to manufacture and use beer and other types liquids treated with neodimium magnet |
| EP2083010A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof |
| EP2154137A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-17 | Chemo Ibérica, S.A. | Crystalline form of moxifloxacin base |
| IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
| WO2010122774A1 (ja) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | 株式会社カネカ | (１ｓ,６ｓ)または(１ｒ,６ｒ)-シス-２,８-ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよびその中間体の製造法 |
| IT1398952B1 (it) * | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN101941969B (zh) * | 2010-09-30 | 2012-05-23 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 盐酸莫西沙星的制备方法 |
| CN102675308A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 |
| CN102675307A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种制备手性化合物8-苯乙基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 |
| ITTO20110705A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Italiana Sint Spa | Procedimento di preparazione della moxifloxacina cloridrato e relativi intermedi |
| CN102964346B (zh) * | 2011-09-01 | 2015-04-22 | 中国中化股份有限公司 | 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 |
| CN103044418B (zh) * | 2011-10-14 | 2015-02-04 | 上海朴颐化学科技有限公司 | (s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法 |
| CN102408427B (zh) * | 2011-10-22 | 2012-12-12 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 莫西沙星中间体〔1s，6r〕—8—苄基—7，9—二氧—2，8—二氮杂双环［4．3．0］壬烷的制备方法 |
| BRPI1106900A2 (pt) | 2011-12-26 | 2013-11-05 | Ems Sa | Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção |
| FR2992218B1 (fr) | 2012-06-22 | 2015-01-23 | Rivopharm Sa | Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procede de preparation |
| US9388178B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-07-12 | Mankind Research Centre | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| CN103012452B (zh) * | 2012-12-25 | 2015-12-02 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法 |
| UA106556C2 (uk) * | 2013-05-13 | 2014-09-10 | Наталья Николаевна Деркач | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ |
| CN103724262B (zh) * | 2013-12-10 | 2016-05-18 | 广东省第二人民医院 | 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途 |
| CN104860944A (zh) * | 2015-06-09 | 2015-08-26 | 内蒙古东北六药集团有限公司 | 盐酸莫西沙星的生产方法 |
| CN108872413B (zh) * | 2018-04-27 | 2021-06-08 | 山东齐都药业有限公司 | 检测(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法 |
| CN110627768B (zh) * | 2018-06-22 | 2021-11-09 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种莫西沙星降解杂质j的制备方法 |
| CN110183445B (zh) * | 2019-06-28 | 2021-08-24 | 昆明学院 | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 |
| RU2713932C1 (ru) * | 2019-10-31 | 2020-02-11 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами |
| CN112939849B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-05-03 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方法和应用 |
| CN110981874A (zh) * | 2020-03-05 | 2020-04-10 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 |
| CN112409352B (zh) * | 2020-11-20 | 2022-05-24 | 华南理工大学 | 一类莫西沙星类药物衍生物及其制备方法和应用 |
| CN112574197B (zh) * | 2020-12-07 | 2021-12-31 | 泰安汉威集团有限公司 | 一种化合物c的手性纯化方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0754229B2 (ja) * | 1987-09-28 | 1995-06-07 | 松下冷機株式会社 | 冷蔵庫 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| AU5123690A (en) * | 1989-03-13 | 1990-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| JPH03188080A (ja) * | 1989-12-15 | 1991-08-16 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体 |
-
1992
- 1992-10-12 TW TW081108103A patent/TW209865B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 NO NO924978A patent/NO301420B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-28 EP EP92122058A patent/EP0550903A1/de not_active Withdrawn
- 1992-12-29 CZ CS19923966A patent/CZ289076B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 SK SK221-2000A patent/SK285155B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 MX MX9207604A patent/MX9207604A/es unknown
- 1992-12-29 SK SK223-2000A patent/SK285223B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 SK SK3966-92A patent/SK282971B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-05 JP JP5015917A patent/JPH05271229A/ja active Pending
- 1993-01-06 AU AU31054/93A patent/AU669502B2/en not_active Expired
- 1993-01-07 CA CA002086914A patent/CA2086914C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-07 FI FI930049A patent/FI104174B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-01-08 NZ NZ245640A patent/NZ245640A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-08 HU HU9300034A patent/HU219488B/hu unknown
- 1993-01-08 PL PL93297338A patent/PL174853B1/pl unknown
- 1993-01-09 CN CN93100215A patent/CN1043142C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-09 KR KR1019930000227A patent/KR100251886B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-10 MY MYPI93000039A patent/MY115416A/en unknown
-
1997
- 1997-12-20 CN CN97108773A patent/CN1061351C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-29 CN CN98109504A patent/CN1075499C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-03 FI FI990207A patent/FI110943B/fi not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-11 FI FI20020059A patent/FI113771B/fi not_active IP Right Cessation
- 2002-05-20 JP JP2002144273A patent/JP2003026574A/ja active Pending
- 2002-05-20 JP JP2002144576A patent/JP4111431B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289076B6 (cs) | Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové | |
| AU674272B2 (en) | Intermediates for the manufacture of 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acids | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| HU196986B (en) | Process for producing new naphtiridine- and quinoline-carboxylic acids of antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ9302001A3 (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| HU194561B (en) | Process for preparing novel, aminopyrrolidinyl group-substituted 1,8-naphthyridine derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds as active substance | |
| CZ288493B6 (en) | Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| JPH06228154A (ja) | キノロンカルボン酸 | |
| RU2105770C1 (ru) | Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция | |
| JPH08225567A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| KR100266888B1 (ko) | 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체의 전구체 | |
| CZ280594A3 (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| CA2443307C (en) | Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives | |
| PL175687B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono-i naftyrydono-karboksylowych | |
| IE19970856A1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20121229 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140621 |