DE4208789A1 - Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate - Google Patents
Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivateInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
Die Erfindung betrifft 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-
difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer
Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel.
Es sind bereits aus der EP-A-03 50 733 Chinoloncarbonsäuren bekannt geworden,
die in 7-Stellung durch einen bicyclischen Aminrest substituiert sind. Die hierin
beschriebenen Verbindungen enthalten mehrere chirale Zentren, wodurch zahlreiche
isomere Verbindungen möglich werden.
Es wurde jetzt gefunden, daß die 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]
non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und ihre pharmazeutisch
verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie deren Alkali-, Erdalkali-,
Silber- und Guanidiniumsalze sich durch eine besonders hohe antibakterielle
Wirkung, insbesondere gegenüber ruhenden und resistenten Keimen auszeichnet.
Weiterhin wurde gefunden, daß man diese Verbindung erhält, indem man 1-Cyclopropyl-
6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure mit [S,S]-2,8-Diazabicyclo
[4.3.0]nonan gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
Das enantiomerenreine [S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan ist neu. Es kann aus dem
(4.3.0)nonan oder aus geeigneten racemischen
Vorstufen wie zum Beispiel cis-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan oder cis-
8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan erhalten werden, die mit enantiomerenreinen
Säuren, z. B. Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie N-Acetyl-L-
glutaminsäure, N-Benzoyl-L-alanin, 3-Brom-campher-9-sulfonsäure, Campher-
3-carbonsäure, cis-Camphersäure, Campher-10-sulfonsäure, O,O′-Dibenzoyl-weinsäure,
D- oder L-Weinsäure, Mandelsäure, α-Methoxy-phenylessigsäure, 1-Phenylethansulfonsäure,
α-Phenyl-bernsteinsäure zu einem Gemisch der diastereomeren
Salze umgesetzt werden, die sich durch fraktionierte Kristallisation zu den
diastereomerenreinen Salzen trennen lassen (siehe P. Newman, Optical Resolution
Procedures for Chemical Compounds, Volume 1). Das molare Verhältnis zwischen
Amin und enantiomerenreiner Säure kann in einem größeren Bereich variiert
werden. Durch Behandlung dieser Salze mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden lassen
sich die enantiomerenreinen Amine freisetzen.
Im folgenden Formelschema sei als Beispiel für eine Racematspaltung die Auftrennung
von 8-Benzyl-cis-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan über die Tartrate in die
Enantiomeren und deren Überführung in die enantiomerenreinen cis-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonane dargestellt:
Im Verlauf der Synthese des cis-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonans können statt
achiraler auch chirale Schutzgruppen eingeführt werden. Man gelangt auf diese
Weise zu Diastereomeren, die sich trennen lassen. Zum Beispiel kann bei der
Synthese von cis-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan der Benzylrest durch den R- oder
S-konfigurierten α-Phenylethylrest ersetzt werden:
Die Umsetzung von 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-
mit [S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan, welches auch in Form ihrer
Salze, wie z. B. der Hydrochloride eingesetzt werden kann, wird vorzugsweise in
einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-
Methylpyrrolidon, Hexamethyl-phosphorsäuretrisamid, Sulfolan, Acetonitril,
Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether
oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel
verwendet werden.
Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebindungsmittel
verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide,
Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet
seien im einzelnen genannt: Triethylamin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO),
1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder überschüssiges bicyclisches Amin.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im
allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 200°C, vorzugsweise zwischen 80
und 180°C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt
werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drücken zwischen etwa 1 und 100 bar,
vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.
Bei der Durchführung dieses Verfahrens setzt man auf 1 Mol 1-Cyclopropyl-6,7,8-
trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis
3 Mol [S,S]2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan ein.
Die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt
in üblicher Weise zum Beispiel durch Lösen des Betains in wäßriger Säure und Ausfällen
des Salzes mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie
Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril. Man kann auch äquivalente Mengen Betain
und Säure in Wasser oder einem Alkohol wie Glykolmonomethylether erhitzen und
anschließend bis zur Trockne eindampfen oder das ausgefallene Salz absaugen. Als
pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze der Salzsäure,
Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure,
Weinsäure, Methansulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure,
Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der erfindungsgemäßen Chinoloncarbonsäure
werden beispielsweise durch Lösen des Betains in unterschüssiger Alkali- oder
Erdalkalilauge, Filtration von ungelöstem Betain und Eindampfen des Filtrats bis
zur Trockne erhalten. Pharmazeutisch geeignet sind Natrium-, Kalium- oder
Calciumsalze. Durch Umsetzung eines Alkali- oder Erdalkalisalzes mit einem
geeigneten Silbersalz wie Silbernitrat werden das entsprechende Silbersalz erhalten.
Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt stark antibiotisch und zeigt bei geringer
Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen grampositive und gramnegative
Keime, insbesondere gegen Enterobakterien; vor allem auch gegen solche,
die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z. B. Penicilline, Cephalosporine,
Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracycline.
Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung in antimikrobiellen
Mitteln, insbesondere als Chemotherapeutika in der Medizin.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist gegen ein sehr breites Spektum von Mikroorganismen
wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive
Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese
Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt
werden. Gleichzeitig ist die erfindungsgemäße Verbindung mit einer LD₅₀
(Maus i. v.) von 150 mg/kg innerhalb therapeutischer Dosisbereiche toxikologisch
unbedenklich.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeichnet sich durch verstärkte Wirkung auf
ruhende und resistente Keime aus. Bei ruhenden Bakterien, also Bakterien, die kein
nachweisbares Wachstum zeigen, wirken die Verbindungen weit unterhalb von Konzentrationen
bisher bekannter Substanzen. Dies bezieht sich nicht nur auf die
einzusetzende Menge, sondern auch auf die Geschwindigkeit der Abtötung. Solche
Ergebnisse konnten bei grampositiven und -negativen Bakterien, insbesondere bei
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis und
Escherichia coli beobachtet werden.
Auch gegenüber Bakterien, die gegenüber vergleichbaren Substanzen als weniger
empfindlich eingestuft werden, insbesondere resistenten Staphylococcus aureus,
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa und Enterococcus faecalis zeigt die
erfindungsgemäße Verbindung überraschende Wirkungssteigerungen.
Besonders wirksam ist die erfindungsgemäße Verbindung gegen Bakterien und
bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie ist daher besonders gut zur Prophylaxe und
Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin
geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Die Verbindung eignet sich auch zur Bekämpfung von Protozoonosen und Helminthosen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen
angewendet werden. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen
und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und
Sprays genannt.
Sie zeigt im Vergleich zu bekannten, strukturähnlichen Verbindungen eine verbesserte
Wirkung:
(MHK-Werte in µg/ml; Agarverdünnungstest im Multipoint-Inokulator (Denley); Isosensitest-Agar).
(MHK-Werte in µg/ml; Agarverdünnungstest im Multipoint-Inokulator (Denley); Isosensitest-Agar).
3,0 g (20 mmol) D(-)-Weinsäure werden in 10 ml Dimethylformamid durch
Erwärmen auf 80°C gelöst und mit einer Lösung von 2,16 g (10 mmol)
cis-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan in 3 ml Dimethylformamid versetzt.
Es wird 1 Stunde bei 0°C nachgerührt, dann wird abgesaugt und mit
Dimethylformamid und Methoxyethanol gewaschen.
Ausbeute: 1,93 g,
Schmelzpunkt: 146-151°C,[α] = -19,3° (c = 1, H₂O).
Ausbeute: 1,93 g,
Schmelzpunkt: 146-151°C,[α] = -19,3° (c = 1, H₂O).
Durch einmaliges Umkristallisieren aus Methoxyethanol wird diastereomerenreines
[S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-D-tartrat erhalten.[α] = -22,7° (c = 1, H₂O),
Schmelzpunkt: 148-155°C.
Schmelzpunkt: 148-155°C.
40 g [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-D-tartrat werden in
250 ml Wasser gelöst und mit 32 g 45%iger Natronlauge versetzt. Das
ausfallende Öl wird in 150 ml tert.-Butyl-methylether aufgenommen, die
wäßrige Phase nochmals mit 150 ml tert.-Butyl-methylether extrahiert und
die vereinigten organischen Phasen nach dem Trocknen über Natriumsulfat
eingeengt. Dann wird im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 18,5 g [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan,
Siedepunkt: 107-109°C/0,1 mbar,[α] = 17,3° (unverdünnt).
Ausbeute: 18,5 g [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan,
Siedepunkt: 107-109°C/0,1 mbar,[α] = 17,3° (unverdünnt).
75,0 g (0,5 mol) L(+)-Weinsäure werden bei 80°C in 250 ml Dimethylformamid
gelöst und 54,1 g (0,25 mol) cis-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan als Lösung
in 75 ml Dimethylformamid zugetropft. Es wird langsam auf 20°C abgekühlt und
die Kristallsuspension 1 Stunde nachgerührt. Die Kristalle ([R,R]-8-Benzyl-2,8-
diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat) werden abgesaugt und das Filtrat am Rotationsverdampfer
eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und mit
63 g 45%iger Natronlauge wie unter Methode I beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute: 25,2 g [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan;
das Produkt enthält 3,6% des R,R-Enantiomeren (nach Derivatisierung mit Chlorameisensäure-menthylester gaschromatographisch bestimmt).
Ausbeute: 25,2 g [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan;
das Produkt enthält 3,6% des R,R-Enantiomeren (nach Derivatisierung mit Chlorameisensäure-menthylester gaschromatographisch bestimmt).
Die Verbindung kann nach Methode I mit D(-)-Weinsäure zu diastereomerenreinem
[S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-D-tartrat umgesetzt werden. Ein Umkristallisieren
ist dabei nicht erforderlich.
Zu einer Lösung von 102,9 g (0,685 mol) L(+)-Weinsäure in 343 ml Dimethylformamid
werden bei 80 bis 90°C 73,6 g (0,34 mol) cis-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo-
[4.3.0]nonan als Lösung in 111 ml Dimethylformamid getropft. Man impft mit
[R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat an und kühlt langsam bis auf
18°C Innentemperatur ab. Die Kristalle werden abgesaugt, das Filtrat mit [S.S]-8-
Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat angeimpft und bis zur vollständigen
Kristallisation gerührt. (Aus der Mutterlauge kann nach Einengen und Freisetzung
der Base wie unter Methode I beschrieben durch Aufreinigung mit D(-)-Weinsäure
[S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-D-tartrat erhalten werden.) Dann wird
abgesaugt, mit Dimethylformamid und Isopropanol gewaschen und an der Luft getrocknet.
Die Kristalle werden aus 88%igem Ethanol umkristallisiert. Es werden
52 g [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4,3.0]nonan-L-tartrat-trihydrat erhalten.
Schmelzpunkt: 201-204°C,[α] = +5,2° (c = 1, H₂O).
Schmelzpunkt: 201-204°C,[α] = +5,2° (c = 1, H₂O).
Das Salz kann wie unter Methode I (Freisetzung der Base) beschrieben zu enantiomerenreinem [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan verarbeitet werden.
Man verfährt analog Beispiel B (Methode II/a), wobei als chirales
Hilfsreagens D(-)-Weinsäure verwendet wird, oder man verfährt wie folgt:
Mutterlauge und Waschlauge von [1R,6S]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo
[4.3.0]nonan-L-tartrat (aus Beispiel B, Methode II/a) werden zusammen
eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Toluol extrahiert.
Die Toluolphasen werden verworfen. Die wäßrige Phase wird mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis ein pH-Wert von 7 bis 8
erreicht ist, anschließend viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die
vereinigten Methylenchloridphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt.
Ausbeute: 14,4 g (60% der Theorie des ursprünglich eingesetzten racemischen cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonans).[α]: -4,5° (c = Ethanol).
Ausbeute: 14,4 g (60% der Theorie des ursprünglich eingesetzten racemischen cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonans).[α]: -4,5° (c = Ethanol).
Diese 14,4 g (59 mmol) werden mit 8,6 g (57 mmol) D(-)-Weinsäure aus
120 ml Ethanol analog Beispiel B (Methode II/a) kristallisiert.
Ausbeute: 8,9 g (77% der Theorie) [1S, 6R]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8- diazabicyclo[4.3.0]nonan-D-tartrat.[α]: -46,2° (c = 0,5, 1n HCl);
nach Umkristallisation aus einer Mischung Ethanol/Glykolmonomethylether erfolgt eine weitere Reinigung:[α]: -59,3° (c = 0,5, 1n HCl).
Ausbeute: 8,9 g (77% der Theorie) [1S, 6R]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8- diazabicyclo[4.3.0]nonan-D-tartrat.[α]: -46,2° (c = 0,5, 1n HCl);
nach Umkristallisation aus einer Mischung Ethanol/Glykolmonomethylether erfolgt eine weitere Reinigung:[α]: -59,3° (c = 0,5, 1n HCl).
5,0 g (12,7 mmol) des auf diese Weise erhaltenen diastereomerenreinen Tartrats
wurden, wie unter Beispiel B, Methode II/a beschrieben, in das freie
Amin überführt:
Ausbeute: 3,0 g (96% der Theorie) [1S,6R]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-di azabicyclo[4.3.0]nonan, Schmelzpunkt: 60-61°C,[α]: -22,2° (c = 5, Ethanol).
Ausbeute: 3,0 g (96% der Theorie) [1S,6R]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-di azabicyclo[4.3.0]nonan, Schmelzpunkt: 60-61°C,[α]: -22,2° (c = 5, Ethanol).
Gaschromatographisch wurde nach Derivatisierung mit Chlorameisensäurementhylester
ein Enantiomerenüberschuß von 96,6%ee ermittelt.
Man verfährt analog Beispiel B (Methode II, b), wobei als Edukt jedoch
[1S,6R]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicylo[4.3.0]nonan eingesetzt wird.
Das nach der Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt erwies sich bei der Derivatisierung
mit Chlorameisensäurementhylester als [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan.
Eine Racemisierung wurde bei der Reduktion nicht
beobachtet.
28,4 g (0,131 mol) [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan werden in
190 ml Methanol über 5,8 g Palladium auf Aktivkohle (5%) bei 90°C und
90 bar innerhalb von 5 Stunden hydriert. Dann wird der Katalysator
abgesaugt, mit Methanol gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer
eingeengt. Der Rückstand wird ohne zu fraktionieren destilliert.
Ausbeute: 15,0 g (90,5% der Theorie) [S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan, Siedepunkt: 44-59°C/0,18 mbar,[α] = -2,29° (unverdünnt),
ee <99% (gaschromatographisch nach Derivatisierung mit Mosher's Reagenz bestimmt).
Ausbeute: 15,0 g (90,5% der Theorie) [S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan, Siedepunkt: 44-59°C/0,18 mbar,[α] = -2,29° (unverdünnt),
ee <99% (gaschromatographisch nach Derivatisierung mit Mosher's Reagenz bestimmt).
3,75 g (25 mmol) L(+)-Weinsäure werden in 50 ml Dimethylformamid bei
80°C gelöst vorgelegt und 10,82 g (50 mmol) cis-8-Benzyl-2,8-diaza
bicyclo[4.3.0]nonan als Lösung in 15 ml Dimethylformamid zugetropft. Man
impft mit [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]-nonan-L-tartrat an und
rührt eine Stunde bei circa 72°C, um die Kristallkeim-Bildung zu
vervollständigen. Dann wird langsam auf 15°C abgekühlt, abgesaugt und
zweimal mit jeweils 13 ml Dimethylformamid gewaschen. Die vereinigten
Filtrate werden auf 80°C erhitzt und mit weiteren 3,75 g (25 mmol)
L(+)-Weinsäure versetzt. Es wird noch bis auf 119°C erhitzt, bis eine klare
Lösung entstanden ist, und wieder langsam auf Raumtemperatur unter
Animpfen mit [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicylo[4,3,0]nonan-L-tartrat abgekühlt.
Die Kristalle werden abgesaugt, nacheinander mit Dimethylformamid,
2-Methoxy-ethanol und Ethanol gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 9,59 g,
Schmelzpunkt: 188 bis 192°C.
Ausbeute: 9,59 g,
Schmelzpunkt: 188 bis 192°C.
Die Kristalle werden aus 95 ml 80%igem Ethanol umkristallisiert. Es
werden 8,00 g [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat-trihydrat
(76% der Theorie) erhalten, das bei 112 bis 118°C unter Aufschäumen
schmilzt, dann wieder erstarrt und bei 199 bis 201°C erneut schmilzt.[α] = 4,5° (c = 1, Wasser).
ee: 98,0% (gaschromatographisch nach Derivatisierung mit Chlorameisensäure-menthylester bestimmt).
ee: 98,0% (gaschromatographisch nach Derivatisierung mit Chlorameisensäure-menthylester bestimmt).
Die nach Beispiel A, Methode II erhaltenen Kristalle von [R,R]-8-Benzyl-2,8-
diazabicyclo[4.3.0]nonan werden mit Dimethylformamid und Methoxyethanol gewaschen
(49,2 g) und aus 300 ml Methoxyethanol umkristallisiert. Es werden 45,6 g
enantiomerenreines [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat erhalten
(Enantiomerenreinheit gaschromatographisch nach Derivatisierung mit Chlorameisensäure-menthylester
bestimmt).
Schmelzpunkt: 121-124°C,[α] = +22,3° (c = 1, H₂O).
Schmelzpunkt: 121-124°C,[α] = +22,3° (c = 1, H₂O).
Das Salz (44,5 g) wird wie in Beispiel A, Methode Ib beschrieben, in die freie Base
überführt. Es werden 20,2 g [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan erhalten.
Siedepunkt: 107-111°C/0,04 mbar,[α] = ä17,5° (unverdünnt).
Siedepunkt: 107-111°C/0,04 mbar,[α] = ä17,5° (unverdünnt).
24,1 g (98,8 mmol) cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
werden in einer Mischung aus 410 ml Ethanol und 25 ml Acetonitril in
einem Dreihalskolben unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend gibt
man 14,8 g (98,8 mmol) L(+)-Weinsäure auf einmal zu. Nachdem sich die
gesamte Menge Weinsäure vollständig gelöst hat, wird zunächst die Heizung
abgestellt, der Kolben aber im Ölbad gelassen. Wenn das System sich soweit
abgekühlt hat, daß die Lösung nicht mehr siedet, wird der Rührer abgestellt.
Bei einer Temperatur von 50°C erfolgt Kristallisation auf Zugabe von
Impfkristallen. Nach Stehen über Nacht und Abkühlung auf Raumtemperatur
werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit wenig Ethanol/Petrolether
(1 : 1) gewaschen und 2 Stunden bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 9,8 g (50% der Theorie) [1R,6S]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat,[α] = +47,7° (c = 0,5, 1n HCl).
Ausbeute: 9,8 g (50% der Theorie) [1R,6S]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat,[α] = +47,7° (c = 0,5, 1n HCl).
Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von Ethanol und
Glykolmonomethylether läßt sich die Verbindung noch weiter reinigen:[α] = +58,6° (c = 0,5, 1n HCl).
¹H-NMR (DMSO): 7,22-7,35 (2m, 2H, Aryl-H); 4,55 (s, 2H, Benzyl-CH₂); 4,28 (s, 2H, Weinsäure-CH); 3,91 (d, 1H, 1-CH); 2,97 (dd, 1H, 6-CH); 2,53-2,66 (m, 2H, 3-CH₂); 1,78 und 1,68 (2m, 2H, 5-CH₂); 1,42 und 1,28 ppm (2m, 2H, 4-CH₂).
¹H-NMR (DMSO): 7,22-7,35 (2m, 2H, Aryl-H); 4,55 (s, 2H, Benzyl-CH₂); 4,28 (s, 2H, Weinsäure-CH); 3,91 (d, 1H, 1-CH); 2,97 (dd, 1H, 6-CH); 2,53-2,66 (m, 2H, 3-CH₂); 1,78 und 1,68 (2m, 2H, 5-CH₂); 1,42 und 1,28 ppm (2m, 2H, 4-CH₂).
C₁₈H₂₂N₂O₈ (394):
Berechnet:
C 54,4, H 5,6, N 7,1, O 32,5
Gefunden: C 54,7, H 5,8, N 7,1, O 32,4
Gefunden: C 54,7, H 5,8, N 7,1, O 32,4
Die Bestimmung der Absolutkonfiguration erfolgte über eine Röntgenstrukturanalyse:
3,6 g (9,1 mmol) des auf diese Weise erhaltenen diastereomerenreinen
Tartrats werden zur Freisetzung der Base in Wasser gelöst und mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis ein pH-Wert von 7
bis 8 erreicht ist. Die wäßrige Lösung wird viermal mit je 20 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 2,2 g (99% der Theorie) [1R,6S]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan,
Schmelzpunkt: 60-61°C,[α]: +21,8° (c = 5, Ethanol).
Ausbeute: 2,2 g (99% der Theorie) [1R,6S]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan,
Schmelzpunkt: 60-61°C,[α]: +21,8° (c = 5, Ethanol).
Gaschromatographisch wurde nach Derivatisierung mit Chlorameisensäurementhylester
ein Enantiomerenüberschuß von 93,8% ee ermittelt.
In einem ausgeheizten Kolben werden unter N₂ 0,34 g (9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid
in 18 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt und
0,73 g (3 mmol) [1R,6S]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
als Lösung in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Dann wird
16 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt durch
Zutropfen von 0,34 ml Wasser in 10 ml Tetrahydrofuran, 0,34 ml 10%ige
Natronlauge sowie 1,02 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit
Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat eingeengt. Es bleiben 0,7 g rohes
[R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan zurück (GC-Gehalt: 99%).
Bei der gaschromatographischen Bestimmung der Enantiomerenreinheit mit
Chlorameisensäurementhylester konnte keine Racemisierung festgestellt
werden.
Nach der Vorschrift von Beispiel A, 2 werden 19,4 g (0,09 mol) [R,R]-8-
Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan hydriert.
Ausbeute: 9,61 g (85%) [R,R]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan,
Siedepunkt: 45-58°C/0,08 mbar,[α] = +2,30° (unverdünnt).
Ausbeute: 9,61 g (85%) [R,R]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan,
Siedepunkt: 45-58°C/0,08 mbar,[α] = +2,30° (unverdünnt).
141,5 g (0,5 mol) 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-
werden in einer Mischung aus 1500 ml Acetonitril und 750 ml Dimethylformamid
in Gegenwart von 55 g (0,5 mol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan mit 69,25 g
(0,55 mol) (+)-[S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan (ee 99,5%, GC 99,8%ig) 1
Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird abgekühlt, der Niederschlag
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend noch mit 1 l Wasser verrührt
(pH 7). Man saugt ab und trocknet bei 60°C im Umluftschrank.
Ausbeute: 163,4 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 249-251°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 163,4 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 249-251°C (unter Zersetzung).
6,0 g (15,4 mmol) 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-
difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in 40 ml halbkonzentrierter
Salzsäure bei 60°C gelöst und die Lösung des Hydrochlorids filtriert. Das Filtrat
wird bis auf die Hälfte eingeengt, in Eis gekühlt und mit 40 ml Ethanol versetzt. Das
gelbe Kristallisat wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 60°C im Hochvakuum
getrocknet, wobei sich die Farbe aufhellt. Man erhält 5,51 g (84% der
Theorie) des Hydrochlorids, das bereits sehr rein ist.
Zur weiteren Reinigung löst man es in 50 ml Wasser in der Hitze. Die gelbe Lösung
wird mit 5 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt, in Eis gekühlt, das ausgefallene
Kristallisat abgesaugt, gut mit Ethanol gewaschen und zunächst bei Raumtemperatur
und danach im Hochvakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 4,64 g (70,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 324-325°C (unter Zersetzung),
DC (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/17%iges wäßriges Ammoniak = 30 : 8 : 1) : einheitlich, Rf-Wert: 0,3,[α]: -256° (c = 0,5, H₂O),
Gehalt (HPLC): 99,4%ig,
Ausbeute: 4,64 g (70,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 324-325°C (unter Zersetzung),
DC (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/17%iges wäßriges Ammoniak = 30 : 8 : 1) : einheitlich, Rf-Wert: 0,3,[α]: -256° (c = 0,5, H₂O),
Gehalt (HPLC): 99,4%ig,
C₂₀H₂₁F₂N₃O₃ · HCl (425,5):
Berechnet:
C 56,4, H 5,2, N 9,9, Cl 8,3,
Gefunden: C 56,3, H 5,4, N 9,8, Cl 8,3.
Gefunden: C 56,3, H 5,4, N 9,8, Cl 8,3.
3,9 g (10 mmol) 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-
difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in 90 ml Ethanol bei etwa
90°C vorgelegt und bei dieser Temperatur mit 1,2 g (12,5 mmol) Methansulfonsäure
versetzt, wobei das Betain in Lösung geht. Man rührt ohne Heizung nach, saugt das
ausgefallene Salz ab, wäscht mit Ethanol, kristallisiert aus Ethanol um und trocknet
bei 90°C im Hochvakuum.
Ausbeute: 2,83 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: 241-243°C (unter Zersetzung),[α]: -220° (c = 0,5, H₂O).
Ausbeute: 2,83 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: 241-243°C (unter Zersetzung),[α]: -220° (c = 0,5, H₂O).
3,9 g (10 mmol) 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-
difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in 90 ml Ethanol bei etwa
90°C vorgelegt und bei dieser Temperatur mit 2,4 g (12,6 mmol) 4-Toluolsulfonsäure-Hydrat
versetzt, wobei das Betain in Lösung geht. Man rührt ohne Heizung
nach, engt auf etwa die Hälfte ein, kühlt in Eis ab, saugt das ausgefallene Salz ab,
wäscht mit Ethanol, kristallisiert aus Ethanol um und trocknet bei 90°C im Hochvakuum.
Ausbeute: 3,75 g (66,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 243-245°C (unter Zersetzung),[α]: -192° (c = 0,5, H₂O).
Ausbeute: 3,75 g (66,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 243-245°C (unter Zersetzung),[α]: -192° (c = 0,5, H₂O).
Claims (9)
1. 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor--1,4-
dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze
sowie deren Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze.
2. Stoffe gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Krankheiten.
3. Stoffe gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen.
4. Arzneimittel enthaltend Stoffe gemäß Anspruch 1.
5. Antibakterielle Mittel enthaltend Stoffe gemäß Anspruch 1.
6. Verwendung der Stoffe gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Krankheiten.
7. Verwendung der Stoffe gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln.
8. Verwendung der Stoffe gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von bakteriellen
Infektionen.
9. Verwendung der Stoffe gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln
zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen.
Priority Applications (30)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4208789A DE4208789A1 (de) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| TW081108103A TW209865B (de) | 1992-01-10 | 1992-10-12 | |
| NO924978A NO301420B1 (no) | 1992-01-10 | 1992-12-22 | Chinolon- og naftyridon-karboksylsyrederivater og anvendelse av disse |
| EP92122058A EP0550903A1 (de) | 1992-01-10 | 1992-12-28 | Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel |
| SK223-2000A SK285223B6 (sk) | 1992-01-10 | 1992-12-29 | Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie |
| CS19923966A CZ289076B6 (cs) | 1992-01-10 | 1992-12-29 | Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové |
| SK3966-92A SK282971B6 (sk) | 1992-01-10 | 1992-12-29 | Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej |
| SK221-2000A SK285155B6 (sk) | 1992-01-10 | 1992-12-29 | Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie |
| MX9207604A MX9207604A (es) | 1992-01-10 | 1992-12-29 | Derivados del acido quinolon-carboxilico y del acido naftiridon-carboxilico y procedimiento para su fabricacion. |
| JP5015917A JPH05271229A (ja) | 1992-01-10 | 1993-01-05 | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 |
| AU31054/93A AU669502B2 (en) | 1992-01-10 | 1993-01-06 | Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives |
| CA002086914A CA2086914C (en) | 1992-01-10 | 1993-01-07 | Quinolone-and naphthyridone-carboxylic acid derivatives |
| CA002443307A CA2443307C (en) | 1992-01-10 | 1993-01-07 | Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives |
| FI930049A FI104174B1 (fi) | 1992-01-10 | 1993-01-07 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 7-[S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-isomeeriven valmistamiseksi |
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| HU9702255A HU228136B1 (hu) | 1992-01-10 | 1993-01-08 | Enantiomertiszta biciklusos aminok |
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| CN93100215A CN1043142C (zh) | 1992-01-10 | 1993-01-09 | 喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物及其制法和应用 |
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| CN97108773A CN1061351C (zh) | 1992-01-10 | 1997-12-20 | 中间体二氮杂或氧杂二氮杂双环化合物 |
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| FI990207A FI110943B (fi) | 1992-01-10 | 1999-02-03 | Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset |
| KR1019990040338A KR100270898B1 (ko) | 1992-01-10 | 1999-09-20 | 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체 |
| KR1019990040340A KR100266888B1 (ko) | 1992-01-10 | 1999-09-20 | 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체의 전구체 |
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|---|---|---|---|
| DE4208789A DE4208789A1 (de) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
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|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| DE (1) | DE4208789A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0657448A1 (de) | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| EP2679588A1 (de) * | 2011-10-14 | 2014-01-01 | Shanghai Puyi Chemical Technology Co., Ltd. | Asymmetrisches syntheseverfahren, zugehöriges rohmaterial und verfahren zur herstellung von (s,s-)2,8-diazabicyclo-[4,3,0-]nonan |
-
1992
- 1992-03-19 DE DE4208789A patent/DE4208789A1/de not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0657448A1 (de) | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| US5639886A (en) * | 1993-12-10 | 1997-06-17 | Bayer Aktiengesellschaft | One-pot process for the preparation of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| EP2679588A1 (de) * | 2011-10-14 | 2014-01-01 | Shanghai Puyi Chemical Technology Co., Ltd. | Asymmetrisches syntheseverfahren, zugehöriges rohmaterial und verfahren zur herstellung von (s,s-)2,8-diazabicyclo-[4,3,0-]nonan |
| EP2679588A4 (de) * | 2011-10-14 | 2014-03-12 | Shanghai Puyi Chemical Technology Co Ltd | Asymmetrisches syntheseverfahren, zugehöriges rohmaterial und verfahren zur herstellung von (s,s-)2,8-diazabicyclo-[4,3,0-]nonan |
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|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |