DE2953973C2 - - Google Patents

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DE2953973C2
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Description

1-(1-(Piperazinyl)-7a, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2,1-jk]carbazol-5-carbonsäure der Formel (I)
sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu dessen Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche diese Verbindung enthält. Diese Verbindung besitzt bakteriostatische Eigenschaften.
Es ist bekannt, daß gewisse Arten polyheterozyklischer Verbindungen bakteriostatische Aktivität haben. Zum Beispiel werden in US-PS 39 17 609 substituierte Derivate von 1,2- Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin beschrieben, die brauchbare Antistatika sind oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Bakteriostatika geeignet sind.
Weiterhin werden in den US-PS 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463, 40 01 243 und 40 14 877 6-7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]- chinolizinderivate mit bakteriostatischen Aktivitäten beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verbindung unterscheidet sich strukturell von diesen bekannten Chinolinen und Chinolizinverbindungen.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist besonders wirksam gegen Bakterien vom Genus Streptokokkus, Pseudomonas Enterobacter und dergleichen, und sie zeigt eine erhebliche bakteriostatische Aktivität gegenüber solchen Bakterien, die resistent sind gegen Streptomycin, Ampicillin und/oder Tetracyclin.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin
R⁵ ein Halogenatom bedeutet, mit Piperazin.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Piperazin kann in einem inerten Lösungsmittel unter Druckbedingungen durchgeführt werden, z. B. bei Drücken von etwa 1 bis etwa 20 Atmosphären und vorzugsweise 1 bis 10 Atmosphären und bei einer Temperatur von etwa 100 bis 250°C, vorzugsweise 140 bis 200°C, während etwa 5 bis etwa 20 Stunden.
Bei der vorgenannten Reaktion ist das Verhältnis Piperazin zu der Verbindung der Formel (II) nicht besonders begrenzt und kann breit variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung unter Verwendung wenigstens einer äquimolaren Menge, vorzugsweise 1 bis 5 Mol Piperazin pro Mol der Verbindung der Formel (II) durchgeführt.
Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Wasser, Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglykol, Dimethylether, Dimethylsulfoxid Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, wobei Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid bevorzugt werden.
Die obige Umsetzung kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einer Menge, die wenigstens annähernd äquimolar ist, vorzugsweise 1 bis 2 Mol des säurebindenden Mittels pro Mol der Verbindung der Formel (II), durchgeführt werden.
Beispiele für geeignete säurebindende Mittel sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin oder Triethylamin.
Die Verbindung der Formel (II), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) verwendet werden kann, kann nach dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden.
Reaktionsschema 1
In den Formeln (II), (IV), (V), (VI) und (VII) hat R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe.
Im Reaktionsschema 1 ist die Verbindung der Formel (IV), die als Ausgangsmaterial verwendet wird und bei der R⁵ ein Halogenatom bedeutet, eine bekannte Verbindung (wie in den US-PS 39 17 609, 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463, 40 01 243 und 40 14 877 beschrieben wird; Annalen 278 105 (1894), Schmidt and Sitward; Berichte, 45 1979 (1912)); sie kann leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die im Reaktionsschema 1 gezeigte Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V) kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen, vorzugsweise aber in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel (V) kann in Überschuß über die äquimolare Menge relativ zu der Verbindung der Formel (IV) verwendet werden, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge in Abwesenheit von Lösungsmitteln und in einer Menge von etwa 1,1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung (IV) in Gegenwart von Lösungsmitteln. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (etwa 15 bis 30°C) bis etwa 150°C, vorzugsweise 100 bis 130°C während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden durchgeführt und dabei erhält man leicht die Verbindung der Formel (VI).
Die anschließende Zyklisierungsreaktion der so erhaltenen Verbindung der Formel (VI) kann nach üblichen Zyklisierungsverfahren bewirkt werden, z. B. indem man die Verbindung der Formel (VI) erhitzt oder durch Zyklisierungsverfahren, bei denen man saure Substanzen, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen, verwendet. Wird die Zyklisierung durch Erhitzen bewirkt, so wird die Verbindung der Formel (VI) vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff oder einem hochsiedenden Ether, vorgenommen, z. B. in Tetrahydronaphthalin, Diphenylether, Diethylenglykoldimethylether und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 250°C, vorzugsweise 150 bis 200°C, während einer Zeit von etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden. Wird die Zyklisierung unter Verwendung einer sauren Substanz durchgeführt, so wird die Zyklisierung in Gegenwart der sauren Substanz in annähernd äquimolaren Mengen bis zu einem großen Überschuß, vorzugsweise 10 bis 20 molaren Überschuß der Säure, gegenüber der Menge der Verbindung der Formel (VI) bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 150°C, während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden vorgenommen und man erhält dabei leicht die gewünschte Verbindung der Formel (VII).
Im Reaktionsschema 1 kann die Hydrolyse der Verbindung der Formel (VII) zu der Verbindung der Formel (II) durch eine übliche Hydrolyse in Gegenwart eines typischen Hydrolysekatalysators, z. B. einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder einer anorganischen oder organischen Säure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Essigsäure, einer aromatischen Sulfonsäure und dergleichen, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthylenglykol, Essigsäure und dergleichen bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 200°C, vorzugsweise 50 bis 150°C während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden durchgeführt werden, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel (II) erhält.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt wird, bildet pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren; in die Erfindung eingeschlossen sind auch solche pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können, sind verschiedene organische oder anorganische Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Die Verbindung der Formel (I) kann in Carboxylate überführt werden, indem man die Carbonsäure mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung umsetzt. Beispiele für basische Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumbicarbonat und dergleichen, und organische basische Verbindungen, wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, Ethylamin, Dimethylamin, Triethylamin oder Anilin.
Die Verbindung der Formel (I) und deren Salze, die in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten werden, können aus den jeweiligen Reaktionsmedien nach ihrer Bildung abgetrennt und in üblicher Weise gereinigt werden, z. B. durch Lösungsmittelextraktion, durch Verdünnung, durch Ausfällen, durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatografie.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) und deren Salze haben eine hervorragende bakteriostatische Aktivität gegen gram-positive und -negative Bakterien bei niedrigen Konzentrationen. Sie sind geeignete Verbindungen mit einer besonders starken bakteriostatischen Aktivität gegenüber Streptokokkus, Pseudomonas, Enterobacter und dergleichen, bei denen übliche synthetische Bakteriostatika nicht oder nur wenig wirksam sind. Darüber hinaus zeigen sie eine hohe bakteriostatische Aktivität gegenüber coliartigen Bazillen, Staphylokokken und dergleichen, welche die Hauptursachen für Infektionskrankheiten sind, und sie sind auch wirksam gegenüber Seratia, Klebsiella und dergleichen, die für Infektionskrankheiten verantwortlich sind, und sie sind deshalb von vielen Forschern auf diesem Gebiet für interessant gehalten worden und werden daher auch klinisch als sehr geeignet angesehen.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur wegen ihres breiten bakteriostatischen Spektrums und ihrer starken Aktivität vorteilhaft, sondern auch weil sie keine Verminderung der bakteriostatischen Aktivität zeigen, sondern sogar eine Tendenz, eine solche Aktivität sogar in Gegenwart eines Serums zu erhöhen. Dieses Phänomen ist für den Fachmann erstaunlich, weil man bisher festgestellt hatte, daß die üblichen Pharmaka mit bakteriostatischer Aktivität eine verminderte Aktivität in Gegenwart eines Serums aufweisen. Dies legt daher die Vermutung sehr nahe, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke bakteriostatische Aktivität im Blut aufweisen.
Die orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr niedrig im Vergleich zu den effektiven oralen Dosen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine hervorragende bakteriostatische Aktivität gegenüber solchen Bakterien, die resistent sind oder Resistenz gegenüber üblichen Antibiotika, wie Penicillin, Cephalosporin, Ampicillin, Streptomycin, Erythromycin, Kanamycin, Nalidixinsäure und dergleichen erworben haben.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, daß die Verbindung der Formel (I) in optisch aktiven Formen vorliegen kann und eingeschlossen in die Erfindung sind auch die optischen Isomeren.
Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) und deren Salze als Arzneimittel können diese Verbindungen zu pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden. Geeignete Träger sind z. B. Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Extender, Binder, Befeuchtungsmittel, Zerfallsmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, wie sie üblicherweise bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, je nach der Art der Dosierungsform.
Verschiedene Dosierungsformen der therapeutischen Mittel als Bakteriostatika können je nach der Art der Therapie gewählt werden. Typische Dosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen, z. B. Lösungen oder Suspensionen.
Beim Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als Aktivbestandteil enthalten, zu Tabletten, kann ein großer Bereich der bekannten Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glucoselösungen, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure, Binder, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Zerfallsmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminarienpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Tween, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglyzerid, Stärke und Lactose, Zerfallsinhibitoren, wie weißer Zucker, Stearinsäureglycerylester, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin und Stärke, Adsorbentien, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, und Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Magrogol® ein (Polyethylenglykol) und festes Polyethylenglykol.
Gewünschtenfalls können die Tabletten beschichtet sein und zu zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, enterisch beschichteten Tabletten, filmbeschichte­ ten Tabletten oder Tabletten aus zwei oder mehr Überzügen verarbeitet werden.
I. Bakteriostatische Aktivität (1) Untersuchungsmethode
Die bakteriostatische Aktivität der nachfolgend erwähnten Prüfsubstanzen gegen verschiedene Prüforganismen wurde durch die Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten (Heart Infusion Agar) (siehe Chemotherapie 22, Seite 1126-1128 (1974)) und durch die minimale Inhibierungskonzentration (mcg/ml) gemäß nachfolgender Tabelle 1 bestimmt.
Eine Probe jedes Prüforganismus wurde so hergestellt, daß die Population des Organismus 1 × 10⁸ Zellen/ml (O. D. 660 mµ = 0,07 bis 0,16) und 1 × 10⁶ Zellen/ml (was durch Verdünnung der obigen 1 × 10⁸ Zellen/ml-Zubereitungen hergestellt wurde) betrug.
(2) Testverbindung
A Erfindung:
1-(1-Piperazinyl)-7a, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-4- oxo-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-5-carbonsäure- hydrochlorid
B Vergleich:
1-Ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyriden- 3-carbonsäure (Nalidixinsäure)
C Vergleich:
9-Fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- [ÿ]chinolizin-2-carbonsäure (Flumequine)
D Vergleich:
Natrium-9-chlor-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H- pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carboxylat
Tabelle 1
Minimale Inhibierungskonzentration
Akute Toxizität
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) wurde durch intravenöse Verabreichung (i. v.) bei Mäusen bestimmt, die 12 Stunden vor dem Versuch gefastet hatten. Als LD₅₀-Wert (50%ige letale Dosis) wurde 500 oder darüber mg/kg gefunden.
Die Erfindung wird weiterhin in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile, Prozentsätze und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen.
Wenn nicht anders angegeben, wurde die Elementaranalyse bei einer Temperatur von 60 bis 80°C unter vermindertem Druck (1 bis 2 mmHg) während 6 Stunden unter Verwendung von P₂O₅ als Trockenmittel durchgeführt.
Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (II)
9 g Diethylethoxymethylenmalonat wurden zu 9 g 5-Chlor- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol gegeben und die Mischung wurde ohne Lösungsmittel auf 110°C auf einem Ölbad während 30 Minuten unter Rühren behandelt und während dieser Zeit wurde ein Abdestillieren von Ethanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 100 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 50 g Phosphorsäure und 50 g Phosphorpentoxid, zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 40 Minuten bei 140°C reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung auf 60°C gekühlt zu 500 ml Wasser gegossen, wobei hellgelbe Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden filtriert und dann mit Wasser ausreichend gewaschen und anschließend mit 100 ml einer 100%igen wäßrigen NaOH- Lösung 1 Stunde unter Rückfluß behandelt. Die Kristalle lösten sich dabei auf und ergaben eine gleichmäßige Lösung, die dann mit Aktivkohle im noch heißen Zustand behandelt wurde und dann wurde der pH der Lösung auf 2 mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt, wobei 9,3 g 1-Chlor-7a, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol- 4-oxo-5-carbonsäure in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 275°C erhalten wurden.
Beispiel 1
3,1 g 1-Chlor-7a, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk] carbazol-4-oxo-5-carbonsäuren wurden mit 5 g wasserfreiem Piperazin und 50 ml Dimethylsulfoxid vermischt und die Mischung wurde auf einem Ölbad unter Rühren 4 Stunden auf 140 bis 150°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform wurden zu dem Rückstand gegeben und geschüttelt und dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Nach Einstellung des pH-Wertes der wäßrigen Schicht auf pH 3 wurde die Wasserschicht filtriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt und konzentriert, wobei man einen hellgelben Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,3 g 1-(1-Piperazinyl)-7a, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-4H- pyrido[3,2,1-jk]carbazol-4-oxo-5-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 289 bis 294°C (Zersetzung) erhielt.
Elementaranalyse für C₂₀H₂₃N₃O₃ · HCl · 3H₂O
Berechnet %: C 54,12, H 6,76, N 9,47
Gefunden %: C 53,77, H 6,95, N 9,18
Zubereitungsbeispiel
1-(1-Piperazinyl)-7a, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-4-oxo--4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-5-carbonsäure-hydrochlorid|100 g
Avicel (Handelsname für ein Produkt der Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
Hydroxypropylmethylcellulose (TC-5) 10 g
Polyethylenglykol-6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g
Castoröl 40 g
Methanol 40 g
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann auf einer Tablettiermaschine (Durchmesser 10 mm) tablettiert. Die Tabletten wurden mit einem Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol- 6000, Castoröl und Methanol beschichtet, wobei man beschichtete Tabletten erhielt.

Claims (3)

1. 1-(1-Piperazinyl)-7a, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-4-oxo-4H- pyrido[3,2,1-jK]carbazol-5-carbonsäure entsprechend der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Antimikrobielle Zubereitung, gekennzeichnet durch eine therapeutisch antimikrobiell wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, gekennzeichnet durch Umsetzung der Verbindung gemäß Formel (II) worin R⁵ ein Halogenatom bedeutet, mit Piperazin.
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