CH640853A5 - Piperazinylbenzoheterozyklische verbindungen und bakteriostatische zubereitung welche diese enthaelt. - Google Patents

Piperazinylbenzoheterozyklische verbindungen und bakteriostatische zubereitung welche diese enthaelt. Download PDF

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CH640853A5
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dihydro
carboxylic acid
piperazinyl
benzo
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Hiroshi Ishikawa
Fujio Tabusa
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

640 853
PATENTANSPRÜCHE
1. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze
R -N
/
Y_V
Die Erfindung betrifft piperazinylbenzoheterozvklische Verbindungen der Formel ( I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,
R4
5 \
10
15
R2 R3
worin bedeuten
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
ein Wasserstoffatom,
ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Phenylal-kylgruppe aus einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine p-Toluol-sulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
CO-
45
R4 eiij Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
n 0 ocier 1,
oder R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden, wenn n 40 = 0 ist.
2. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1, in welcher n 1 ist.
3. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze gemäss Anspruch 2, worin R4 ein Halogenatom ist.
4. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 2, worin R4 ein Wasserstoffatom ist.
5. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze gemäss Anspruch 1, worin n 0 ist und R1 und R2 keinen Zyklohexanring zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, bilden.
6.8-(l-Piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure gemäss Anspruch 1.
7. Bakteriostatische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer therapeutisch wirksamen Menge an einer Piperazi-nylbenzoheterozyklischen Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1.
8. Bakteriostatische Zubereitung gemäss Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel (I) n gleich 1 ist.
9. Bakteriostatische Zubereitung gemäss Anspruch 7, wobei in der Verbindung der Formel (I) n Null ist und R1 und R- keinen Zyklohexanring zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, bilden.
(I)
worin bedeuten:
20
25
R1
R2 R3
ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
ein Wasserstoffatom,
ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Phenylal-kylgruppe aus einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine p-Toluol-sulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
30
35
55
60
65
R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom n 0 oder 1,
oder R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden, wenn n = 0 ist.
Die Erfindung betrifft auch eine bakteriostatische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer therapeutisch wirksamen Menge an einer piperazinvlbenzoheterozyklischen Verbindung der Formel (I).
Es ist bekannt, dass gewisse Arten polyheterozyklischer Verbindungen bakteriostatische Aktivität haben. Zum Beispiel werden in US-PS 3917 609 substituierte Derivate von 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin beschrieben, die brauchbare Antistatika sind oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Bakteriostatika geeignet sind.
Weiterhin werden in den US-Patentschriften 3 896131, 3 985 882,3 969463,4001243 und 4014877 6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolinderivate mit bakteriostatischen Aktivitäten beschrieben.
Die erfindungsgemässen piperazinylbenzoheterozyklischen Verbindungen sind strukturell verschieden von diesen bekannten Chinolinen und Chinolizinverbindungen.
Der Ausdruck «Halogen» schliesst hier immer ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom und ein Fluoratom ein.
Der Ausdruch «Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe un,: dergleichen.
Der Ausdruck «Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffa' men» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkano;. pe, wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Pror gruppe, eine Butanoylgruppe, eine Isobutanoylgruppe un. dergleichen.
3
640 853
Der Ausdruck «Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Äthansulfonyl-gruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopropansulfonyl-gruppe, eine Butansulfonylgruppe, eine tert-Butansulfonylgrup-pe und dergleichen.
Der Ausdruck «Phenylalkylgruppe aus einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» bedeutet zum Beispiel eine Benzylgruppe, eine 2-Phenäthylgruppe, eine3-Phenylpropylgruppe, eine4-Phenylbutylgruppe, eine 1-Phenäthylgruppe, eine l,l-Dimethyl-2-phenäthylgruppe oder dergleichen.
In der obigen Formel (I) liegt die Gruppe der Formel
OH
die für R3 stehen kann tautomervor, d. h. als eine enolartige Gruppe (A), d. h. eine4-Hydroxy-l,5-naphthydridin-3-carbo-nylgruppe, und als ketoartige Gruppe (B), d. h. eine 4-Oxo-l,4-dihydro-1,5-naph thydrin-3-carbonylgruppe.
In die Erfindung eingeschlossen sind sowohl die enol- als auch die ketoartigen Tautomeren.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind besonders wirksam gegen Bakterien vom Genus Streptococcus Pseudomonas Enterobacter und dergleichen, und sie zeigen eine erhebliche bakteriostatische Aktivität gegenüber solchen Bakterien, die resistent sind gegen Streptomycin, Ampicillin und/oder Tetracyclin.
Typische Beispiele für erfiftdungsgemässe Verbindungen sind, ohne dass die folgende Aufzählung eine Beschränkung darstellen soll:
8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure,
10-Chlor-8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure,
9-Chlor-8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure,
9-Fluoro-8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure,
8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure,
8-(l-Piperazinyl)-5-äthyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure,
8-(l-Piperazinyl)-5-butyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure,
8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure,
8-(4-Butyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure,
8-(4-AcetyI-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure,
8-(4-isobutyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-
lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure,
8-(4-Formyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-
oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure,
8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-
[ij]chinolizin-2-carbonsäure,
8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure.
8-(4-tert-Butansulfonyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure, 5 8-[4-(2-Phenyläthyl)-l-piperazinyl]-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-[4-(4-Phenylbutyl)-l-piperazinyl]-10-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-(l-Piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-io benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-[4-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonyl)-l-piperazinyl]-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-[4-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonyl)-l-piperazinyl]-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-15 säure,
8-[4-(4-Oxo-l ,4-dihydro-l,5-naphthyridin-3-carbonyl)-l-pipera-
zinyl]-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-
säure,
8-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-10-fluoro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-20 benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure,
8-(4-Propionyl-l-piperazinyl)-9-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-(l-Piperazinyl-10-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij ]chinolizin-2-carbonsäure, 25 8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure,
8-[4-(p-Toluolsulfonyl)-l-piperazinyl]-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure,
9-(l-Piperaziny l)-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2, l-ij]chi-30 nolin-5-carbonsäure,
9-(l-Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure.
9-(l-Piperazinyl)-2-äthyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 35 9-(l-Piperazinyl)-2-isopropyl-6-oxo-l ,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij]chinolin-5-carbonsäure,
9-( l-Piperazinyl)-2-butyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-py rrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-carbonsäure,
7-Chlor-9-(l-piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-40 ij]chinolin-5-carbonsäure,
8-Fluoro-9-( l-piperazinyl)-6-oxo-l ,2-dihydro-6H-pyrrolo(3,2,1-i j ]chinolin-5-carbonsäure,
9-(4-Methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,1-i j]chinolin-5-carbonsäure,
45 9-(4-Isopropyl-l-piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-i j]chinolin-5-carbonsäure,
9-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2, l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 9-(4-Butyryl-l-piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-50 rolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure,
9-(4-Formyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure,
9-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 55 9-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l ,2-di-hydro-6H-pyrrolo[3,2, l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 9-(4-Propansulfonyl-l-piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2, l-ij]chinolin-5-carbonsäure,
9-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-60 rolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure,
9-[4-(4-Phenylbutyl)-l-piperazinyl]-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure,
8-Fluoro-9-(l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure,
65 8-Chlor-9-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihvdro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]-chinolin-5-carbonsäure,
9-[4-(4-Hydroxy-l,5-naphthydridin-3-carbonyl)-l-piperazinyl]-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-car-
640 853
4
bonsäure,
9-[4-(4-Oxo-1.4-dihvdro-l,5-naphthydrin-3-carbonyI)-l-piper-azinyl]-6-oxo-l ,2-dihydro-6H-pyrrolo[3.2, l-ij]chinoIin-5-car-bonsäure,
9-(4-Äthyl)-l-piperazinyl)-8-bromo-2-methyl-6-oxo-l,2-di-hydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]-chinolin-5-carbonsäure,
1-( l-Piperazinyl)-7a,8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-py-rido[3,2,l-jk]-carbazol-5-carbonsäure,
3-Chlor-l-(piperazinyl)-7a,8,9,10,11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure,
2-Fluoro-l-(piperazinyl)-7a,8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2, l-jk]carbazo!-5-carbonsäure, l-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-7a, 8,9,10,11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]-carbazol-5-carbonsäure, l-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäüre, l-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-7a,8,9.10,ll,lla-hexa-hydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure l-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure. l-(4-MethyI-l-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure, l-[4-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonyl)-l-piperazinyl]-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure,
l-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-2-chlor-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-
4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazoI-5-carbonsäure, l-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-3-fluoro-7a,8,9,10,ll,lla-hexa-hydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung einer benzoheterozyklischen Verbindung der Formel
(ii)
10
15
20
25
30
COOH
(ii)
worin R1, R2, R4 und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben und R~ ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxy-gruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Piperazinverbindung der Formel (II)
35
40
45
50
/ \
>1 Î*
w
N-R-
(iii)
worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat.
Der Ausdruck «Niedrigalkansulfonyloxy» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonyloxygruppe. eine Äthansulfonyloxygruppe, eine PropansulfonvMxygruppe, eine Isopropansulfonvloxygruppe, eine Butansulfonyloxygruppe oder eine tert-Butansulfonyloxygruppe.
Der Ausdruck « Arylsulfonyloxy» bedeutet eine Benzolsulfo-nyloxygruppe, eine Naphthalinsulfonyloxygruppe und dergleichen. Der in der Arylsulfonyloxygruppe enthaltene Arylring kann durch ein oder mehrere Halogenatome, Niedrigalkylgrup-pen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) kann in einem inerten Lösungsmittel unter Druckbedingungen durchgeführt werden, z. B. bei Drücken von etwa 1 bis etwa 20 Atmosphären und vorzugsweise 1 bis 10 Atmosphären und bei einer Temperatur von etwa 100 bis 250° C, vorzugsweise 140 bis 200° C, während etwa 5 bis etwa 20 Stunden.
Bei der vorgenannten Reaktion ist das Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (II) nicht besonders begrenzt und kann breit variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung unter Verwendung wenigstens einer äqui-molaren Menge, vorzugsweise 1 bis 5 Mol der Verbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II) durchgeführt.
Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Wasser, Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, wie Tetrahydro-furan, Dioxan, Diäthylenglykol, Dimethyläther, Dimethylsulf-oxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, wobei Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid bevorzugt werden.
Die obige Umsetzung kann in Gegenwart eines Deoxidie-rungsmittels in einer Menge, die wenigstens annähernd äquimo-larist, vorzugsweise 1 bis 2 Mol des Deoxidierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (II), durchgeführt werden.
Beispiele für geeignete Deoxidierungsmittel sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydro-gencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin.
Hinsichtlich der benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, sind einige bekannt und werden in den US-Patentschrif-ten 3 917 609,3 896131,3 985 882,3 969463,4 001243 und 4014877 beschrieben und andere sind neu und können nach dem nachfolgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (III), ein weiteres Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) sind bekannt und im Handel erhältlich.
55
Reaktionsschema 1
H, ) 6 /
\^2 n. j. R°OCH'-C
„COOR
7
R
1
(IV)
\ 7
<"-'OQR .
■V)
R
(VT)
5
640 853
Zyklisjerung
COOR
Hydrolyse
COOH
(vii)
(ii)
In den Formeln (II), (IV), (V), (VI) und (VII) habenR1, R2, R4, R5 und n die vorher angegebenen Bedeutungen und R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe.
Im Reaktionsschema 1 sind die Verbindungen der Formel (IV), die als Ausgangsmaterial verwendet werden und bei denen R3 ein Halogenatom bedeutet, bekannte Verbindungen [wie in den vorerwähnten US-PSen beschrieben wird; Annalen 278105 (1894), Schmidt and Sitward; Berichte, 451979 (1912)] oder sie können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden,
während die Verbindungen, bei denen R5 eine Niedrigalkansul-fonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet,
neue Verbindungen sind und nach dem Verfahren, das in Reak-20 tionsschema 2 gezeigt wird, hergestellt werden können. Weiterhin sind Verbindungen der Formel (V), einem weiteren Ausgangsmaterial, bekannte Verbindungen und sind im Handel erhältlich.
Die Verbindungen der Formel (IV), bei denen R3 ein Halogen-25 atom bedeutet, können ebenfalls leicht nach dem im Reaktionsschema 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Reaktionsschema 2 i2
2Jn
(VIII)
r8x 00.
V
V
(ciVj v 2 J n
(ix)
rsx CX)
F
Reduktion r4
•C^I)
r2
(cn2)n<-•N " Rl
0rc
Reduktion !
r
4/
h
(IV)
(C^!: 'n
N-^t)
k
•(xii)
In den obigen Formeln haben R1, R2, R4, R5 und n die vorher 65 Der Ausdruck «Niedrigalkansulfonyl» bedeutet eine geradket-angegebenen Bedeutungen, R8 bedeutet eine Niedrigalkansulfo- tige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-nylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe, und X bedeutet ein Stoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Äthansulfo-
Halogenatom. nylgruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopropansulfonyl-
640 853
6
grappe, eine Butansulfonylgruppe oder eine tert-Butansulfonyl- stoffsäure, Salpetersäure, Essigsäure, einer aromatischen Sul-gruppe. fonsäure und dergleichen, durchgeführt werden. Die Hydrolyse
Der Ausdruck «Arensulfonyl» bedeutet eine Benzolsulfonyl- kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, grappe, eine Naphthalinsulfonylgruppe und dergleichen. Der in Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthylengly-der Arensulfonylgruppe enthaltene Arenring kann durch ein 5 kol, Essigsäure und dergleichen, bei Temperaturen von etwa oder mehrere Halogenatome, Niedrigalkylgrappen, Hydroxy- Raumtemperatur bis etwa 200° C, vorzugsweise 50 bis 150° C gruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein. Die im während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden durchgeführt werden, Reaktionsschema 1 gezeigte Reaktion zwischen der Verbindung wobei man die gewünschte Verbindung der Formel (II) erhält, der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V) kann in Im Reaktionsschema 2 ist eine geeignete Menge der Verbin-
Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit von 10 dung der Formel (X), die mit der Verbindung der Formel (XII) Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Acetoni- oder (IX) umgesetzt werden soll, wenigstens eine annähernd tril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphos- äquimolare Menge. Vorzugsweise werden 1-2 Mol der Verbin-phortriamid und dergleichen, vorzugsweise aber in Abwesenheit dung der Formel (X) pro Mol der Verbindung der Formel (VIII) von Lösungsmitteln durchgeführt werden. oder (IX) umgesetzt.
Die Verbindung der Formel (V) kann im Überschuss über die 15 Die Umsetzung verläuft im allgemeinen in einem inerten äquimolare Menge relativ zu den Verbindungen der Formel (IV) Lösungsmittel in Gegenwart eines Deoxidierangsmittels in einer verwendet werden, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge in Menge, die wenigstens annähernd äquimolarist, vorzugsweise 1 Abwesenheit von Lösungsmitteln und in einer Menge von etwa bis 2 Mol des Deoxidierangsmittels pro Mol der Verbindung der 1,1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung (III) in Gegenwart von Formel (VIII) oder (IX) bei einer Temperatur von etwa 0 bis Lösungsmitteln. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer 20 etwa 100° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur während etwa Temperatur zwischen Raumtemperatur (etwa 15 bis 30° C) bis 0,5 bis etwa 6 Stunden und dabei erhält man die Verbindung der etwal50°C,vorzugsweise 100bisl30°Cwährendetwa0,5bis Formel (IV) oder (XII).
etwa 6 Stunden durchgeführt und dabei erhält man leicht Verbin- Beispiele für geeignete Deoxidierungsmittel sind Alkalihydro-
dungen der Formel (VI). xide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, anorganische Car-
Die anschliessende Zyklisierungsreaktion der so erhaltenen 2S bonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydro-Verbindung der Formel (VI) kann nach üblichen Zyklisierangs- gencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, tertiäre Amine, wie verfahren bewirkt werden, z. B. indem man die Verbindung der Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin.
Formel (VI) erhitzt oder durch Zyklisierungsverfahren, bei Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Niedrigalko-
denen man saure Substanzen, wie Phosphoroxychlorid, Phos- hole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen, phorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzen- 30 Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, aromatische trierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen, ver- Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Di-wendet. Wird die Zyklisierung durch Erhitzen bewirkt, so wird methylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Pyridin und die Verbindung der Formel (VI) vorzugsweise in einem Lösungs- dergleichen.
mittel, wie einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff oder einem Im Reaktionsschema 2 kann die Reduktion der Verbindungen hochsiedenden Äther, vorgenommen , z. B. in Tetrahydronaph- 35 der Formeln (XI) oder (XII) katalytisch oder unter Verwendung thalin, Diphenyläther, Diathylenglykoldimethyläther und der- üblicher Hydriermittel, wie einer Kombination von Natriumborgleichen , bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 250° C, hydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, und einer niedrigen Fettvorzugsweise 150 bis 200°C, während einer Zeit von etwa 0,5 bis säure, z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Propionsäure, etwa 6 Stunden. Wird die Zyklisierung unter Verwendung einer durchgeführt werden.
sauren Substanz durchgeführt, so wird die Zyklisierung in Ge- 40 Geeignete Mengen an Natriumborhydrid oder Lithiumalumi-genwart der sauren Substanz in annähernd äquimolaren Mengen niumhydrid und der niedrigen Fettsäure sind annähernd äquimo-bis zu einem grossen Überschuss, vorzugsweise 10 bis 20 molaren lare Mengen bis zu einem grossen Überschuss, vorzugsweise 3 bis Überschuss der Säure, gegenüber der Menge der Verbindung der 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (XI) oder (XII). Formel (VI) bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 150° C, Die Reduktion unter Verwendung eines Hydriermittels verwahrend etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden vorgenommen und man 45 läuft vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem erhält dabei leicht die gewünschte Verbindung der Formel (VII). Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme, einem
Im Reaktionsschema 1 kann die Hydrolyse der Verbindung aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, nied-der Formel (VII) zu der Verbindung der Formel (II) durch eine rigen Fettsäuren, z. B. Trifluoressigsäure oder Propionsäure, bei übliche Hydrolyse in Gegenwart eines typischen Hydrolysekata- einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 100° C, lysators, z. B. einer basischen Verbindung, wie Natriumhydro- 50 vorzugsweise 50 bis 100°C während etwa 1 bis etwa 6 Stunden, xid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder einer anorgani- Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können sehen oder organischen Säure, wie Schwefelsäure, Chlorwasser- auch nach dem Reaktionsschema 2a hergestellt werden.
Reaktionsschema 2a
R5 R2
+
(V ' )
7
(IV)
7
640 853
V
coor co.clf*,
(vi')
Reduktion
COCîT^,
CvII5)
cocii.
r3-n
30
35
ci")
40 3 / \ r -n n v_y
Hydrolyse ooh
R
CD
Darin bedeutet R und R' ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, Y einen aromatischen heterozyklischen Ring, enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, durch welches er verbunden ist, oder eineTrialkylaminogruppe; Zbedeutet ein anionisches Ion und R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 und n haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
Im Reaktionsschema 2a kann die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V') in gleicher Weise erfolgen wie die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V). Die Zyklisierung der Verbindung der Formel (VII) kann in gleicher Weise durchgeführt werden wie die Zyklisierung der Verbindung der Formel (VI). Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VII') und der Verbindung der Formel (III) kann in gleicher Weise erfolgen wie die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III).
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus der Verbindung der Formel (I') kann erfolgen, indem man die
50 Verbindung der Formel (I') mit einer aromatischen heterozyklischen Verbindung, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält, oder einem Trialkylamin und einer ein Anion dotierenden Verbindung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (II') erhält, worauf man die so 55 erhaltene Verbindung der Formel (I") hydrolysiert und zwar nach oder ohne deren Isolierung.
Bei der obigen Reaktion sind Beispiele für ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische heterozyklische Verbindungen unsubstituierte Pyridin- und alkylsubstituierte Pyridin-60 Verbindungen, wie Picoline, Lutidine, Chinolin und alkylsubstituierte Chinoline wie Chinaldin, Lepidin und dergleichen.
Beispiele für geeignete Trialkylamine sind Trialkylamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, wie Trimethylamin. Triäthylamin, Tripropylamin oder Triisopropylamin.
Beispiele für aniondotierende Verbindungen sind solche Verbindungen, die ein Halogenion dotieren können, wie ein Jodion, ein Bromion ein Chlorion und dergleichen, z. B. Jod, Brom, Chlor, oder solche Verbindungen, die einen Sulfatrest, einen
65
640 853
Phosphatrest oder einen Perchloratrest dotieren können, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure.
Beispiele für inerte Lösungsmittel, die bei der obigen Umsetzungverwendet werden können, sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Pyridin und dergleichen.
Die ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische heterozyklische Verbindung oder Trialkylamin und die anionendotie-rende Verbindung können im Überschuss über die äquimolare Menge in bezug auf die Verbindung der Formel (I') verwendet werden, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I').
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis etwa 120° C, vorzugsweise 50 bis 100° C während 30 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (I") kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines sauren Hydrolysierungsmittels, oder eines alkalischen Hy-drolysierungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines solchen Mittels, vorgenommen werden.
Beispiele für alkalische Hydrolysierungsmittel, die bei der
10
15
20
Hydrolysereaktion verwendet werden können, sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Erdalkalihy-droxide wie Kalziumhydroxid oder Ammoniumhydroxid sowie auch die Carbonate dieser Metalle und von Ammonium.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (II") kann auch in einem wässrigen Medium in Gegenwart eines Trialkylamins, wie eines Niedrigtrialkylamins, z. B. von Trimethylamin oder Triä-thylamin, vorgenommen werden.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol oder Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme oder Wasser, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen.
Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei etwa 20 bis etwa 150° C, vorzugsweise 80 bis 120° C, während 30 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt. Die Hydrolyse kann durch die Zugabe eines niedrigen Alkohols beschleunigt werden.
Von den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können solche Verbindungen, bei denen R3 eine Niedrigalkyl-gruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
CO-
[Verbindungen der Formel (Ib) nachfolgend] hergestellt werden, Verbindung der Formel (XIII) in Gegenwart eines Deoxidie-indem man Verbindungen, in denen R3 ein Wasserstoffatom 35 rungsmittels umsetzt.
bedeutet [Verbindungen der Formel (Ia) nachfolgend] mit einer
COOH
OOH
2^CH2)iT\l
(Ia)
Dabei haben R1, R2, R4, n und X die vorher angegebenen Bedeutungen und R9 bedeutet eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Niedrigalkan-
(Ib)
sulfonylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
OH
CO-
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I), die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt wurden, bilden pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren, sofern die Verbindung der Formel (I) eine basische Gruppe hat und in die Erfindung eingeschlossen sind auch solche pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die 65 für die Salzbildung verwendet werden können, sind verschiedene organische oder anorganische Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure,
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Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Äthansul-fonsäure, p-ToluoIsuIfonsäure und dergleichen.
Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Carboxylate übergeführt werden, indem man die Carbonsäuren mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung umsetzt. Beispiele für basische Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumbicarbonat und dergleichen, und organische basische Verbindungen, wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin oder Anilin.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, die in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurden, können aus den jeweiligen Reaktionsmedien nach ihrer Bildung abgetrennt und in üblicher Weise gereinigt werden, z. B. durch Lösungsmittelextraktion, durch Verdünnung, durch Ausfällen, durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatografie.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze haben eine hervorragende bakteriostatische Aktivität gegen gram-positive und -negative Bakterien bei niedrigen Konzentrationen. Sie sind geeignete Verbindungen mit einer besonders starken bakteriostatischen Aktivität gegenüber Streptococcus. Pseudomonas, Enterobacter und dergleichen, bei denen übliche synthetische Bakteriostatika nicht oder nur wenig wirksam sind. Darüber hinaus zeigen sie eine hohe bakteriostatische Aktivität gegenüber coliartigen Bazillen, Staphylococcen und dergleichen, welche die Hauptursachen für Infektionskrankheiten sind, und sie sind auch wirksam gegenüber Seratia, Klebsiella und dergleichen, die für Infektionskrankheiten verantwortlich sind, und sie sind deshalb von vielen Forschern auf
10
15
diesem Gebiet für interessant gehalten worden und werden daher auch klinisch als sehr geeignet angesehen.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemässen Verbindungen nicht nur wegen ihres breiten bakteriostatischen Spektrums und ihrer starken Aktivität vorteilhaft, sondern auch weil sie keine Verminderung der bakteriostatischen Aktivität zeigen, sondern sogar eine Tendenz, eine solche Aktivität sogar in Gegenwart eines Serums zu erhöhen. Dieses Phänomen ist für den Fachmann erstaunlich, weil man bisher festgestellt hatte,
dass die üblichen Pharmaka mit bakteriostatischer Aktivität eine verminderte Aktivität in Gegenwart eines Serums aufweisen. Dies legt daher die Vermutung sehr nahe, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine starke bakteriostatische Aktivität im Blut aufweisen.
Die orale Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist sehr niedrig im Vergleich zu den effektiven oralen Dosen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine hervorragende bakteriostatische Aktivität gegenüber solchen Bakterien, 20 die resistent sind oder Resistenz gegenüber üblichen Antibiotika, wie Penicillin, Cephalosporin, Ampicillin. Streptomycin, Erythromycin, Kanamycin, Nalidixinsäure und dergleichen erworben haben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können 25 in Penicillansäurederivate der Formel (XIV) überführt werden, die eine ausgezeichnete bakteriostatische Aktivität gegenüber gram-positiven und -negativen Bakterien, insbesondere gegenüber Pseudomonas und Streptococcus aufweisen, und diese Umwandlung erfolgt nach dem Reaktionsschema 3 und wird 30 auch in den Referenzbeispielen 16 bis 18 gezeigt.
Reaktionsschema 3
Rz-hr
CO Ott
0
R]Crò;
;:3 -n
. o _
COOCQJii]0
64« 853
10
V
o w
}ïj;-cn-cx:>T~
s^S 3
o
V
N
\r'rr
\ .. 6 UÜM
■ Y
C ON HC HC ON ri -
u s v/CF:5
>C^3
O
^COOH
(xiv)
In den obigen Formeln bedeutet Rlü eine Niedrigalky lgruppe, X ein Halogenatom, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Hydro-xygruppe, M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall und R1, R2, R3, R4 und n haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
Das Reaktionsschema wird im einzelnen in der Anmeldung vom gleichen Datum, entsprechend der Japanischen Patentanmeldung 43624/1978, eingereicht in Japan am 12. April 1978, beschrieben.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) in optisch aktiven Formen vorliegen können und eingeschlossen in die Erfindung sind auch die optischen Isomeren.
Bei der Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze als Arzneimittel können diese Verbindungen zu pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden. Geeignete Träger sind z. B. Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Extender, Binder, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel , wie sie üblicherweise bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden und je nach der Art der Dosierungsform.
Verschiedene Dosierungsformen der therapeutischen Mittel als Bakteriostatika können je nach der Art der Therapie gewählt werden. Typische Dosierungsformen sind Tabletten. Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen, z.B. Lösungen oder Suspensionen.
Beim Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als Aktivbestandteil enthalten, zu Tabletten, kann ein grosser Bereich der bekannten Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Lactose, weisser Zucker. Natriumchlorid, Glucoselö-sungen, Harnstoff, Stärke, Kalziumcarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure, Binder, wie Wasser, Äthanol, Propa-nol, einfacher Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatinelösung. Carboxymethylzellulose. Schellack, Methylzellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Zerfallsmittel. wie getrocknete Stärke. Natriumalginat, Agarpulver, Laminarienpulver, Natriumhydrogencarbonat, Kalziumcarbonat. Tween, Natrium-kurylsulfat, Stearinsäuremonoglyzerid, Stärke und Lactose, Zerfallsinhibitoren, wie weisser Zucker Stearinsäureglyzeryl-
30
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40
ester, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Befeuchtungsmittel, wie Glyzerin und Stärke, Adsorbentien, wi Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, und Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze. Borsäu repulver, Magrogol (Handelsname für ein Polyäthylenglykol dei Shinetsu Chemical Industrv Co Ltd. ) und festes Polyäthylenglykol.
Gewünschtenfalls können die Tabletten beschichtet sein und zu zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, enterisch beschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten oder Tabletten aus zwei oder mehr Überzügen verarbeitet werden.
Beim Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Pillen kann eine grosse Zahl üblicher Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Glucose. Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle. Kaolin und Talk, Binder, wie Gummiarabikum, Tragacanthpulver, Ge-45 latine und Äthanol, und Zerfallsmittel, wie Laminarien und Agar.
Beim Formen der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Suppositorien kann auch eine Vielzahl von Trägern bekannter Art verwendet werden. Beispiele für Träger sind Polyäthylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische Glyzeride.
Wird die pharmazeutische Zusammensetzung für eine injizierbare Zubereitung formuliert, so werden die erhaltenen Lösungen und Suspensionen vorzugsweise sterilisiert und isotonisch zu Blut eingestellt. Bei der Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Lösungen oder Suspensionen können alle hierfür üblicherweise verwendeten Verdünnungsmittel verwendet werden. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, äthoxylierter Isostearvl-alkohol, Polvoxyäthylensorbit und Sorbitanester. Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin können zu den therapeutischen Mitteln, z. B. für die Behandlung von nephritischen Erkrankungen, in einer Menge, die zur Zubereitung isotonischer Lösunge: ausreicht, gegeben werden. Das therapeutische Mittel kann 05 weiterhin gewöhnliche Lösungshilfen, Puffer, schmerzstillen Mittel und Konservierungsmittel und gewünschtenfalls Färbungsmittel. Parfüms, Geschmacksstoffe, Süssmittel oder a re Arzneimittel enthalten.
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Die Mengen der Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze als aktiver Bestandteil in einer pharmazeutischen Zusammensetzung für bakteriostatische Anwendungen ist nicht besonders begrenzt, sondern kann im weiten Bereich variieren. Eine geeignete therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss der Erfindung liegt im allgemeinen bei etwa 1 bis etwa 70 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
Hinsichtlich der Verwendung des therapeutischen Mittels liegen keine besonderen Beschränkungen vor und das therapeutische Mittel kann in der für das jeweilige therapeutische Mittel geeigneten Form verabreicht werden. So werdenz. B. Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Die injizierbaren Zubereitungen werden intravenös verabreicht und zwar entweder allein oder zusammen mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glucose und Aminosäuren. Weiterhin kann gewünschtenfalls das therapeutische Mittel einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Die Suppositorien werden rektal und die Salben durch Auftragen auf die Haut verabreicht.
Die Dosis des bakteriostatischen Mittels wird für die jeweilige Anwendung, Symptome und dergleichen gewählt. Im allgemeinen liegt eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen bei etwa 10 mg bis 5 g/kg Körpergewicht pro Tag bei 3- bis 4-maliger Verabreichung.
I. Bakteriostatische Aktivität
(1) Untersuchungsmethode
Die bakteriostatische Aktivität der nachfolgend erwähnten Prüfsubstanzen gegen verschiedene Prüforganismen wurde durch die Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten (Heart Infusion Agar, hergestellt von der Difco Co.) [siehe Chemotherapie 22, Seite 1126-1128 (1974)] und durch die minimale Inhi-bierungskonzentration (mcg/ml) gemäss nachfolgender Tabelle 1 bestimmt.
Eine Probe jedes Prüforganismus wurde so hergestellt, dass die Population des Organismus lx 108 Zellen/ml (O.D. 660 mp. = 0,07 bis 0,16) und 1 x 106 Zellen/ml (was durch Verdünnung der obigen 1 x 108 Zellen/ml-Zubereitungen hergestellt wurde) betrug.
1. Escherichia
Coli NIHJ
2.
Escherichia
Coli NIHJ
JC-2(IFO 12734)
3.
Klebsiella pneumoniae
4.
Klebsiella pneumoniae
ST-101
5.
Proteus rettgeri NIH
96
6.
Proteus morganii HD
Kono
7.
Proteus vulgaris HD
OX-19
8.
Enterobacter aerogenes
IFO 12979
9.
Enterobacter cloacae
10.
Yersinia enterocolitica
0-3
11.
Yersinia enterocolitica
0-5
12.
Hafnia alvei
IFO 3731
13.
Pseudomonas aeruginosa
E-2
14.
Pseudomonas aeruginosa
NCTC 10490
15.
Pseudomonas aeruginosa
ATCC 10145 .
16.
Pseudomonas maltophilia
IFO 12692
17.
Pseudomonas putida
IFO 13696
18.
Salmonella typhi
0-901 (NCTC 8393)
19.
Shigella
Sonnei
EW 33
20.
Serattia marcescens
IFO 12648
21.
Bacillus subtilis
PCI 219
22.
Staphylococcus aureus
FDA 209 P
23.
Streptococcus pyogenes
IID S-23
24.
Streptococcus pyogenes
HD Cook
25.
Streptococcus pneumoniae
Typ I
26. Streptococcus pneumoniae Typ II
27. Streptococcus pneumoniae Typ III
28. Corinebacterium diphteriae
5 (2) Testverbindung
A Erfindung:
8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid
10 B Erfindung:
8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid
C Erfindung:
15 9-(l-Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure-hydrochlorid
D Erfindung:
l-(l-Piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-py-20 rido[3,2,1-jk]carbazol-5-carbonsäure-hydrochlorid
E Vergleich:
l-Äthyi-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l-8-naphthydriden-3-car-25 bonsäure (Nalidiksäure)
F Vergleich:
9-Fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carbonsäure (Flumeguine)
30 G Vergleich:
Natrium-9-chlor-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3.2,l-ij]chinolin-5-carboxylat
H Vergleich:
35 6--|2-[8-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-ben-zo[ij]chinolizin-2-carboxamid]-2-phenylacetamido }--3,3-dime-thyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
I Vergleich:
40 6-|2-[8-(l-Piperazinyl[-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chi-nolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetamido^-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
_ J Vergleich:
43 6-{2-[8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacet-amido }-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
50 K Vergleich:
6-{ 2-[10-chlor-8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-ben-zo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenyl-acetamido }-3,3-dime-thyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure
55 L Erfindung:
8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure
M Erfindung:
60 8-(4-Formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]-chinoIizin-2-carbonsäure
N Erfindung:
8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij-65 ]chinolizin-2-carbonsäure
O Erfindung:
8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-
640 853
benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure V Erfindung:
8-(4-FormyI-l-piperazinyl)-9-chIoro-5-rnethyl-ö.7-dihydro-l-
P Erfindung: oxo-lH.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure
9-Chloro-8-(l-piperazinyI)-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-
chinoIizin-2-carbonsäure 5 W Erfindung:
8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyi-6.7-dihvdro-i-
Q Erfindung: oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure
9-(l-Piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chi-
nolin-5-carbonsäure-hvdrochlorid „
10 X Erfindung:
R Erfindung- 8-(l-Piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-
8-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-1 H,5H-benzo benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrobromid
[ij]chinolizin-2-carbonsäure
Y Erfindung:
S Erfindung: 15 8-Chloro-9-(l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-
8-(4-p-Toluensulfonyl-l-piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H- rolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure,
Z Erfindunê:
8-(l-Piperazinyl)-9-chIoro-5-methvl-6,7-dihydro-l-oxo-IH,5H- » -imethyl-é-oxo-l.î-di.
benzo[ij]chinoliin-2-carboosäure:hydrochioridhydrat hydro^H-pynolopJ.mlctanoüzm-S^tbonsaur«
U Erfindung: a Erfindung:
8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l- 8-Fluoro-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-di-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 25 hydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure
Tabelle I
Minimale Inhibierungskonzentration
Test- Testorganismus
Verbindung
B
C
D
H
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
ix IO8
0,8
1,6
1,6
0,4
0,4
6,3
1,6
0,8
0.8
3.1
lxlö6
0,4
1,6
1,6
0.2
0,4
3,1
0,8
0,8
0,8
1,6
lx 10s
1,6
3,1
6,3
1,6
- 1,6
12,5
12,5
-
-
12,5
ix IO6
0,8
3,1
1,6
1,6
1,6
6,3
1,6
-
-
3,1
lxlO8
0,8
1,6
0,8
0,8
0,8
3,1
3,1
0,8
0,8
1,6
lxlO6
0,4
1,6
0,8
0,2
0,8
3,1
0,8
0,4
0,4
1,6
lxlO8
lxlO6
lxlO8
3,1
3,1
3,1
1,6
1,6
6,3
3,1
6,3
3,1
12,5
lxlOf
1,6
3,1
3,1
1,6
0,8
3,1
3,1
3,1
3,1
1,6
lxlO8
0,2
0,8
0,8
0,2
0,2
0,8
-
0,4
0,4
0,8
lxlO6
0,1
0,4
0,4
0,1
0,1
0,4
-
0,2
0,2
0.4
lxlO8
0,8
-
3,1
-
0,4
-
-
-
-
-
lxlO6
0,4
-
1,6
-
0,2
-
-
-
-
-
lxlO8
6,3
-
12,5
-
25
-
-
-
-
-
lxlO6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1x10"
1,6
-
0,8
-
0,4
-
-
-
-
-
lxlO6
_
_
13
Tabelle 1 (Fortsetzung) Minimale Tnhibierungskonzentration
640 853
Testorganismus
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
-X10S
3,1
-
6,3
-
12,5
-
-
-
-
-
: xio6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
:xio8
6,3
-
6,3
-
12,5
-
-
-
-
-
: xio6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
—
: x ios
0,8
6,3
12,5
6,3
6,3
12,5
3,1
0,4
0,8
3,1
: xio6
0,8
3,1
6,3
3,1
6,3
12,5
1,6
0,2
0,4
1,6
: xios
-
-
-
-
12,5
-
-
0,8
1,6
6,3
: xio6
-
-
-
-
6,3
-
-
0,8
1,6
3,1
: xio8
1,6
1,6
6,3
6,3
6,3
6,3
3,1
0,4
1,6
3,1
: xio6
1,6
0,8
3,1
3,1
6,3
6,3
3,1
0,2
1,6
1,6
: xio8
- xlO6
. xio8
3,1
100
>100
>100
>100
>100
100
3,1
3,1
3,1
-XlO6
1,6
50
>100
>100
>100
>100
50
3,1
3,1
3,1
- X 10s
0,4
25
50
25
25
25
25
0,2
0,8
0,8
-xlO6
0,4
125
50
12,5
12.5
25
125
0,2
0,8
0,4
:xio8
-
-
100
25
50
-
-
0,8
1,6
3,1
lxlO6
-
-
50
12,5
25
-
-
0,8
1,6
1,6
.xio8
-
-
25
3,1
12,5
-
-
6,3
12,5
50
;xio6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
:xios
-
-
25
6,3
25
-
-
0,2
3,1
12,5
:xio6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
- x io8
-
-
25
3,1
12,5
-
-
3,1
6,3
50
-xlO6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
_ x 108
-
-
25
3,1
12,5
-
3,1
3,1
12,5
-xlO" . x 106
0,8 0,8
6,3 3,1
25 12,5
25 12,5
12,5 3,1
25 6,3
25 12,5
1,6 1,6
- x 10"
12,5
2,5
-
-
-
-
-
-
.xlO"
12,5
12,5
-
-
-
-
-
-
. xlO8
3,1
25
100
50
100
100
100
25
x]0"
3,1
25
50
25
50
50
50
6,3
640 853
14
Tabelle 1 (Fortsetzung) Minimale Inhibierungskonzentration
Test
Testorganismus
verbindung
21
22
23
24
25
26
27
28
lxlO8
D
1x10®
lxlO8
6,3
50
>100
>100
>100
>100
>100
>100
E
lxlO6
3,1
50
>100
>100
>100
>100
>100
>100
00
O
x
T-1
0,4
3,1
>100
>100
>100
>100
>100
>25
F
lxlO6
0,2
1,6
>100
>100
>100
>100
>100
>6,3
lxlO8
_
3,1
>100
_
_
_
_
_
G
lxlO6
-
3,1
>100
-
-
-
-
-
lxlO8
_
1,6
_
_
_
_
H
lxlO6
-
-
-
-
-
-
-
-
T
lxlO8
-
0,1
-
-
-
-
-
-
1
lxlO6
-
-
-
-
-
-
-
-
lxlO8
0,8
_
_
_
J
lxlO6
-
-
-
-
-
-
-
lxlO8
_
0,8
_
_
.
_
_
K
lxlO6
-
-
-
-
-
-
-
-
Tabelle IA
Minimale Inhibierungskonzentration
Test
Testorganismus
verbindung
2
3
5
13
14
15
18
19
20
22
23
lxlO8 1,6
6,3
3,1
50
50
50
3,1
3,1
6,3
6,3
-
L
1—i
X o
Os
)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
lxlO8 1,6
3,1
1,6
25
12,5
25
0,8
1,6
3,1
3,1
_
M
lxlO6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
lxlO8 6,3
6,3
6,3
100
25
50
1,6
3,1
12,5
3,1
_
N
—-—
lxlO"
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
lxlO8 6,3
6,3
6,3
100
25
100
1,6
6,3
12,5
3,1
O
lxlO6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
lxlO8 1.6
0,8
0,4
6.3
6,3
6,3
0,8
1,6
1,6
6,3
P
lxlO6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
lxlO8 25
12,5
25
50
25
50
6,3
3,1
6,3
100
-
Q
lxlO6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
15
Tabelle IA (Fortsetzung)
640 853
Testverbindung
2
3
5
Testorganismus 13 14
15
18
19
20
22
23
lxlO8
1,6
3,1
1,6
25
12,5
25
1,6
1,6
3,1
12,5
_
R
lxlO6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
lxlO8
o
1,6
3,1
3,1
50
12,5
25
1,6
3,1
6,3
6,3
-
S
lxlO6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
lxlO8
0,4
0,4
0,2
3,1
1,6
3,1
0,2
0,2
1,6
1,6
6,3
T
lxlO6
0,4
0,4
0,2
3,1
1,6
1,6
0,1
0,2
1,6
1,6
3,1
lxlO8
0,2
0,2
0,4
6,3
1,6
3,1
<0,05
0,2
0,4
0,8
3,1
U
lxlO6
0,2
0,2
0,4
6,3
1,6
3,1
<0,05
0,1
0,4
0,4
3,1
lxlO8
0,8
0,8
0,8
12,5
3,1
12,5
0,2
0,8
3,1
0,2
3,1
V
lxlO6
0,8
0,8
0,8
6,3
1,6
12,5
0,2
0,4
3,1
0,2
1,6
lxlO8
0,4
0,4
0,4
6,3
1,6
3,1
0,1
0,2
0,4
0,4
1,6
W
lxlO6
0,4
0,2
0,4
3,1
1,6
1,6
<0,05
0,2
0,4
0,4
1,6
lxlO8
0,4
0,4
0,1
1,6
1,6
1,6
0,1
0,2
0,8
0,8
3,1
X
lxlO6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
lxlO8
0,2
0,4
0,2
3,1
1,6
1,6
0,1
0,1
0,8
3,1
12,5
Y
lxlO6
0,2
0,2
0,1
3,1
1,6
1,6
<0,05
<0,05
0,4
3,1
6,3
lxlO8
0,2
0,2
0,4
6,3
3,1
3,1
0,1
0,2
0,4
0,8
12,5
Z
lxlO6
0,2
0,2
0,2
3,1
3,1
3,1
0,1
0,2
0,4
0,4
6,3
lxlO8
0,1
0,2
0,2
1,6
1,6
1,6
<0,05
0,1
0,2
0,8
6,3
a lxlO6
0,1
0,2
0,1
1,6
1,6
1,6
<0,05
0,1
0,2
0,4
3,1
In gleicher Weise wie vorher angegeben, wurde die bakteriostatische Aktivität der folgenden Verbindungen bei verschiedenen Testorganismen, die Fisch-Erkrankungen verursachen, geprüft. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Bakteriostatische Aktivität gegen Bakterien, die Fisch-Erkrankungen verursachen
Minimale Inhibierungskonzentration ((ig/ml) Testverbindung
BAC
Testorganismus
108
106
108
106
108
106
108
10®
Aeromonas hydrophila IFO 12658
1,6
0,8
0,2
0,1
0,4
0,2
0,8
0,8
Aeromonas hydrophila IFO 12981
0,8
0,4
0,2
0,2
0,4
0,2
0,4
0,2
Aerominas salmonicida IFO 12659
1,6
0,8
0,4
0,2
0,4
0,2
0,8
0,8
Aeromonas salmonicida IFO 12718
0,8
0,4
0,4
0,2
0,4
0,4
0,8
0,8
Pseudomonas fluorescens IFO 12180
6,3
6,3
3,1
3,1
3,1
3,1
>50
50
Pseudomonas fluorescens IFO 12 568
50
25
25
12,5
50
25
>50
50
Vibrio anguillarum IFO 12710
12,5
3,1
3,1
3,1
3,1
1,6
1,6
0,8
Vibrio anguillarum IFO 13266
0,8
0,4
0,2
0,1 -
0,4
0,2
1.6
0,8
640 853
16
II. Einfluss der Addition von Pferdeserum auf die minimale Inhibierungskonzentration von Chinolin-Derivaten
Die minimale Inhibierungskonzentration derTestverbindun-gen A, C und F auf verschiedene Testorganismen, die in Tabelle 3 angegeben sind, wurden bestimmt. Die Bestimmung wurde durchgeführt, indem man die minimale Inhibierungskonzentration jeder Testverbindung nach der Serienverdünnungs-Platten-methode vornahm, unter Verwendung eines Kulturmediums von Herzinfusionsagar (Heart Infusion Agar, Produkt der Difco Co.), enthaltend Pferdeserum mit einer Endkonzentration von 0,
10,20 oder 40 Col.-7c, und einer Inokulumstärke des Testorganismus von 108 Zellen/ml [Chemotherapy 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)].
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Einfluss der Zugabe von Pferdeserum auf die Mie von Chinolinderivaten
Test- Serum- Minimale Inhibierungskonmzentration (mcg/ml)
Verbindung konzen-tradition
(%)
1
10s
106
2
108
106
Testoraanismus 17 16
10" 106 10s
106
21 10s
10"
27 10"
10"
0
1,6
1.6
0,8
0,8
0,2
0.1
0,8
0,8
0,8
0.8
50
50
10
3,1
3,1
0,8
0.8
0.4
0,2
0,8
0,4
0,8
0,8
>50
50
F
20
6,3
3,1
0,8
0,8
0,2
0.2
0,8
1,6
0.8
0,8
>50
50
40
12,5
12,5
1,6
1,6
0.2
0,2
1,6
1,6
1,6
1,6
>50
50
0
12,5
12,5
1,6
1,6
0.8
0,4
1,6
1,6
3.1
1.6
6,3
3,1
10
12,5
6.3
1,6
1.6
0.8
0,4
1,6
1.6
1,6
1,6
6,3
3.1
C
20
12,5
6,3
0,8
1,6
0.8
0,4
0,8
0,4
1,6
1,6
3,1
3.1
40
12,5
6,3
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0.4
0,4
3.1
1.6
0
6,3
6,3
1,6
1,6
0,4
0,2
3,1
1,6
6,3
3,1
12,5
6.3
10 .
6,3
3,1
0,8
0,8
0,2
0,2
1,6
1,6
3,1
3,1
6,3
6.3
A
20
3,1
3,1
0,8
0,8
0,2
0,2
0,8
0,8
1,6
0,8
6,3
6.3
40
3,1
3.1
0,4
0,4
0,2
0,2
0,8
0,4
0,8
0,8
6,3
3.1
III. Inaktivierungsverhältnis bei humanem Serumprotein
Ein '/a Mol/1 Phosphatpuffer wurde zu dem Pulver von Moni-Trol 1 (dehydratisierte Zubereitung von Humanserum, ein Produkt derMidoriJujiCo., Ltd.) und eine Zusammensetzung hergestellt, welche dieselbe Serumproteinkonzentration hatte wie natürliches Humanserum, und diese Zubereitung wurde mit «100 % Humanserum» bezeichnet und ein aliquoter Teil dieser «100 % Humanserum»-Zubereitung wurde mit dem gleichen Volumen des Puffers vermischt zu einem «50 % Humanserum» und ein weiterer aliquoter Teil wurde mit der 4-fachen Menge seines Volumens mit dem Puffer vermischt und dabei erhielt man ein «20% Humanserum».
Jede der Testverbindungen A und E wurde in einer geeigneten Menge der obigen Serumzubereitung so gelöst, dass die Endkonzentrationen 12,5 ng/ml bzw. 3,1 ug/ml betrugen. Nach dem Inkubieren der erhaltenen Zubereitung bei 37° C während 2 Stunden wurde die Menge der aktiven Verbindung bewertet, indem man die Aktivität derTestverbindung in Humanserum gegenüber Escherichia coli As-19 (Inokulumstärke: 10" Zellen/ ml) prüfte.
Das Inaktivierungsverhältnis der Testverbindungen A und E in Humanserum wurde nach folgender Gleichung berechnet:
Co - C
Inaktivierungsverhältnis = x 100
Co
Darin bedeutet Co die Konzentration der Testverbindung in der Abwesenheit des Serums und C die Konzentration der aktiven Verbindung im Serum.
Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
Inaktivierung durch Humanserumprotein
Test- Konzen- Inaktivierungsverhältnis (%)
verbin- tration dung (mcg/ml) Serumkonzentration
100% 50% 20 9c 10%
A
12,5
-2,5
-17,9
-2,5
-2,5
3,1
0
-26.5
0
8,2
E
12,5
76
62,4
39,2
47,2
3,1
61,3
61,3
43,5
41,3
Akute Toxizität
Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) wurde durch intravenöse Verabreichung (i.v. ) bei Mäusen bestimmt, die 12 Stunden vor dem Versuch gefastet hatten. Die gefundenen LD5irWerte (50%ige letale Dosis) war 00 die folgende:
Akute Toxizität
Testverbindung (mg/kg) LD<„ (i.V.)
65 B 1100
In gleicher Weise wurden die LD5ir Werte für die anderen Testverbindungen geprüft. Diese Werte lagen bei 500 mg/kg oder
L7
640 853
darüber.
Die Erfindung wird weiterhin in den nachfolgenden Referenzbeispielen und Beispielen beschrieben, ohne dass sie dadurch in irgendeiner Form beschränkt werden soll. Die bakteriostatischen Aktivitäten der typischen erfindungsgemässen Verbindungen wird auch in den Beispielen gezeigt. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile, Prozentsätze und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen.
Wenn nicht anders angegeben, wurde die Elementaranalyse bei einer Temperatur von 60 bis 80° C unter vermindertem Druck (1 bis 2 mm Hg) während 6 Stunden unter Verwendung von P205 als Trockenmittel durchgeführt.
Referenzbeispiel 1 10 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu 100 ml Methanol gegeben, in dem 3,8 g Kaliumhydroxid gelöst waren und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann wurde Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Benzol gegeben, wobei sich Kristalle bildeten und das Benzol wurde durch Verdampfen entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und zusätzlich wurde die Mischung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Kieselgelchromatografie (Kieselgel: Wako C-200, Handelsname für ein Produkt der Wako Junyaku Co., Ltd. ; Eluiermittel: Chloroform) gereinigt. Beim Umkristallisieren des Eluats aus Äthanol enthaltendem Wasser erhielt man 5,7 g 5-Methan-sulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen prismatischen Kristallen, mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 231°C.
Referenzbeispiel 2 In gleicherweise wie in Referenzbeispiel 1 wurde 5-(p-ToluolsulfonyIoxy)-3.4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216°C erhalten.
10
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei 36 g5-Chlor-l .2.3,4-tetrahydrochinolin mit einem Siedepunkt von 116 bis 120°C/0,2mm Hg erhalten wurden.
Referenzbeispiel 5 4,5 g5-Methansulfonyloxy-3,4-diydrocarbostyril wurden in 90 ml Dioxan suspendiert und zu der Suspension wurden 35 g NaBH4 gegeben und dann wurden tropfenweise 5,3 ml Essigsäure zu der Mischung gegeben. Nach Rückflussbehandlung der Mischung während 1 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und die 15 Chloroformschicht wurde über Na2S04 getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde chromatografisch über einer Kieselgelsäule (Kieselgel: Wako C-200, Produkt der Wako Junyaku Co. ; Eluiermittel: Chloroform) gereinigt und das erhaltene Eluat wurde aus Petroläther kristalli-20 siert. Beim Umkristallisieren der erhaltenen Kristalle aus Methanol wurden 1,9 g 5-Methansulfonyloxy-l ,2,3,4-tetrahydrochino-lin in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 76°C erhalten.
Referenzbeispiel 6 In gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 5 wurde 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 113°C hergestellt.
25
30
Referenzbeispiel 3 45 g 5-Amino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 250 ml einer 15%igen Chlorwasserstoffsäure suspendiert und 250 ml Wasser, worin 20 g Natriumnitrit gelöst waren, wurden tropfenweise zu der Mischung gegeben und anschliessend wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war durch Auflösen von 41,2 g Kupfer(I)chlorid in 120 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur. Während der Zugabe wurde gerührt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf einem Wasserbad bei 50 bis 60° C1 h unter Rühren erhitzt. Beim Abkühlen der Mischung fielen Kristalle aus und diese wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die feuchten Kristalle wurden in Chloroform gelöst und unlösliche Anteile wurden durch Filtrieren entfernt. Der Rückstand wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so behandelte äthanolische Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Beim Umkristallisieren des Konzentrats aus Äthanol wurden 31,5 g 5-Chloro-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194°C erhalten.
Referenzbeispiel 4 42,5 g 5-Chlor-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 250 ml Dioxan suspendiert und zu der Suspension wurden 44,3 g NaBH4 gegeben. Dann wurden tropfenweise 67 ml Essigsäure (d = 1,05) zu der Mischung bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rückflussbehandlung der Mischung während 2 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und unlösliche Bestandteile wurden durch Filtrieren entfernt und anschliessend wurde mit Diäthyläther gewaschen. Der Rückstand wurde mit Diäthvläther extrahiert, über
Referenzbeispiel 7 5,5 g 4-Chlorooxindol wurden in 80 ml Dioxan gelöst und 6.2 g Natriumborhydrid wurden in der Lösung suspendiert und dazu wurden bei Raumtemperatur tropfenweise unter Rühren 12,7 ml Trifluoressigsäure (d = 1,48) gegeben. Nach 4-stündiger Rück-35 flussbehandlung der Mischung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und die wasserunlöslichen Stoffe wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat wurde mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherschicht wurde 40 über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 3,9 g 4-ChIor-indolin als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 135° C bei 10 mm Hg erhielt.
45 Referenzbeispiel 8
5 g Natriumborhydrid wurden zu 66 ml Pyridin, in dem 4,4 g 2-Methyl-4-chlorindol gelöst waren, gegeben. Zu der Mischung wurden nach und nach 10,6 g feines Aluminiumchloridpulver unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nach Beendigung der 50 Zugabe wurde die Mischung gerührt und 27 h bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natrium-55 chloridlösung gewaschen und anschliessend konzentriert. Zu dem Rückstand wurde eine 10%ige wässrige Chlorwasserstoffsäure gegeben, wobei ein Schäumen eintrat. Nach Beendigung des Schäumens wurde die Mischung mit einer wässrigen Na-triumcarbonatlösung neutral gestellt und anschliessend wurde 60 die Mischung mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Extrakt durch eine Kieselgelsäule chromatografisch gereinigt (Eluiermittel: Chloroform), wobei man 3.4 g 2-Methvl-4-chlorin-65 dolin erhielt, wie durch NMR-Spektroskopie festgestellt wurde.
Referenzbeispiel 9 21,6 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 22.4g 5-
640 853
18
Methansulfonyloxy-1.2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 30 min unter Rühren auf 110° C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Destillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 240 g Polyphos-phorsäure, hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phos- 5 phorpentoxid, zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde 45 min bei 140°Cauf einem Ölbad umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung liess man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und goss sie zu 400 ml Wasser und anschliessend wurde die Mischung mit einer 40%igen wässrigen Natriumhydroxidlö- 10 sung neutral eingestellt, wobei Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 150 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde unter Rückfluss 40 min erhitzt und während der Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichmässige Lösung. Die Lö- 15 sung wurde heiss mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf einen pH von 2 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden.
Beim Umkristallisieren der so erhaltenen Rohkristalle aus Dimethylformamid wurden 21,3 g 8-Methansulfonyloxy-6,7-dihydro- -o l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 275° C erhalten.
Referenzbeispiel 10 25
21,6 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 30,0 g 5-(p-ToluoIsuIfonyloxy)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung wurde 30 min unter Rühren auf einem Ölbad auf 110° C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Destillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 240 g Polypho- 30 sphorsäure, hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phosphorpentoxid, zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde 40 min auf einem Ölbad bei 140° C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung liess man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und goss sie zu 400 ml Wasser und anschliessend wurde die Mischung mit einer 40%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutral gestellt, wobei Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 150 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde 40 min rückflussbehandelt. Während dieser Zeit lösten 40 sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichförmige Lösung. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf einen pH 2 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt wurden. Beim Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Dimethylformamid erhielt man 27,4 g 8-(p- 45 Toluolsulfonyloxy)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht unterhalb 300° C.
Referenzbeispiel 11 so
4,4 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 3 g 4-Chlorin-dolin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad auf 110 bis 120° C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Freigabe von Äthanol beobachtet. 20 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 10 g Phosphorsäure und 10 g Phosphorpentoxid, wurden dazu gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 40 min auf 130 bis 140° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung liess man die Mischung auf 40° C abkühlen, goss sie zu Wasser und machte sie mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutral. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt 60 und mit Wasser gewaschen. Die so behandelten Kristalle wurden mit 50 ml einer 10% igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde 1 h auf einem Ölbad rückflussbehandelt. Im Laufe der Reaktion veränderte sich die Mischungzueinergleichmässigen Lösung. Die Lösung wurde 65 noch heiss mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei Kristalle ausfielen. Beim Umkristallisieren der Kri35
55
stalle aus Dimethylformamid wurden 3,5 g9-Chlor-6-oxo-l ,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2.1-ij]chinolin-5-carbonsäure in Form weisser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 307,5° C (Zersetzung) erhalten.
Referenzbeispiel 12 4,4 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 3,4 g 2-Methyl-4-chlorindolin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad bei 110 bis 120° C 40 min erhitzt. 20 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 10 g Phosphorsäure und 10 g Phosphorpentoxid, wurden zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 1 h lang bei 130 bis 140° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung liess man die Mischung auf 60° C abkühlen, goss sie auf Eiswasser und machte sie mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutral. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die so behandelten Kristalle wurden mit 50 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde 1 h auf einem Ölbad unter Rückfluss behandelt. Mit Fortschreiten der Reaktion veränderte sich die Mischung zu einer gleichförmigen Lösung. Die noch heisse Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht, wobei Kristalle ausfielen. Beim Umkristallisieren des Produktes aus Dimethylformamid wurden3,8 g9-Chlor-2-me-thyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbon-säure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 288 bis 290° C erhalten.
Referenzbeispiel 13 25 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 21 g 5-Chlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad auf 110 bis 120°C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Destillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erwärmen der Mischung auf die oben angegebene Temperatur während 30 min wurden 160 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 80 g Phosphorsäure und 80 g Phosphorpentoxid, zugegeben und anschliessend wurde auf einem Ölbad 1 h bei 130 bis 140° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 600 ml Wasser gegeben und die erhaltene Mischung wurde mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxid-lösung neutral gestellt, wobei Kristaille ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt und mit 200 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt wurden. Die Mischung wurde 1 h rückflussbehandelt und während dieser Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichmässige Lösung. Die noch heisse Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und der pH wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen. Beim Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Dimethylformamid wurden 22 g 8-Chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291°C erhalten.
Referenzbeispiel 14 Beim Arbeiten in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 13 wurde 8-Chlor-6,7-dihvdro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 300°C erhalten.
Referenzbeispiel 15 9 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu g : 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol gegeben und die Mischur.
ohne Lösungsmittel auf 110°C auf einem Ölbad wahr-unter Rühren behandelt und während dieser Zeit wur Abdestillieren von Äthanol beobachtet. Nach dem E ;n
19
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wurden 100 g Pholyphosphorsäure, hergestellt aus 50 g Phosporsäure und 50 g Phosphorpentoxid, zu der Mischung gegeben —nd die Mischung wurde auf einem Ölbad 40 min bei 140° C reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die * i^ehung auf 60° C gekühlt und zu 500 ml Altwasser gegossen, ~ òlvi hellgelbe Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden filtriert dann mit Wasser ausreichend gewaschen und anschliessend mit 100 ml einer 10%igen wässrigen NaOH-Lösung 1 h unter "Rückfluss behandelt. Die Kristalle lösten sich dabei auf und ergaben eine gleichmässige Lösung, die dann mit Aktivkohle im noch heissen Zustand behandelt wurde und dann wurde der pH -äer Lösung auf 2 mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt, wobei 9,3 g l-Chlor-7a, 8,9,10,11, lla-hexahydro-4H--pyrido[3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carbonsäure in Form von hell--2alben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 275° C erhalten wurden.
Referenzbeispiel 16 0,78 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij-:chinolizin-2-carbonsäure wurden in 25 ml wasserfreiem Dime-rnylformamid suspendiert und zu der Mischung wurden unter —iskühlung und Rühren während 15 min 0,42 ml Triäthylamin gegeben. Dann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformat tropfenweise zugegeben und bei der gleichen Temperatur, die oben angege-ssn wurde, 45 min gerührt. Weiterhin wurden 1,3 g Ampicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und zu der Suspension wurden unter Eiskühlung 0,7 ml Triäthylamin und —5 g wasserfreies Magnesiumsulfat gegeben und die Mischung "wurde bei der gleichen Temperatur wie oben 30 min gerührt und nas unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt. Das so erhaltene Triäthylaminsalz von Ampicillin wurde zu der ersteren "Reaktionsmischung gegeben und 2 h unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die unlöslichen Stoffe mirch Filtrieren abgetrennt und 2,5 ml einer 20%igen n-Butanol-iósung von Kalium-2-äthylhexanoat und anschliessend 300 ml Z>iäthyläther wurden zu dem Filtrat gegeben, wobei man 0,97 g -j -~-[8-(Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zrm-2-carboxamido]-2-phenyIacetamido |-3,3-dimethyl-7-oxo-4-~ma-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat als hellgelbe amor-isne Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 225° C (rot asssrdend) und einem Zersetzungspunkt von 245 bis 250° C, -=Thielt.
Referenzbeispiel 17 Ü.7 g 8-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H--esnzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 20 ml Dimethylfor--Tsamid suspendiert und zu der Mischung wurde unter Eiskühlung ~riiäthylamin gegeben und dann wurde 15 min gerührt. Dann avmden 0,32 ml Isobutylchloroformat tropfenweise zugegeben Tmd 45 min bei der oben angegebenen Temperatur gerührt. Tïvsiterhin wurde 1 g Ampicillin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,56 ml Triäthylamin und 0,4 g «wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension gege-ssD und diese wurde eisgekühlt. Die Mischung wurde dann bei gleichen Temperatur, wie oben angegeben, 30 min gerührt ^nic die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtrieren abge--rsrnnt. Das so erhaltene Triäthylaminsalz von Ampicillin wurde zu. aem ersteren Reaktionsgemisch gegeben und das Ganze ^.-irrde 2 h unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der "„-msetzung wurde das unlösliche Material durch Filtrieren ent-2TBt und 2,5 ml einer 20%igen n-Butanollösung von Kalium-2-rmylhexanoat und dann 300 ml Diäthyläther wurden zu dem "Nitrat zugegeben, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wur-durch Filtrieren gesammelt und in 100 ml Wasser gelöst und Lösung wurde auf pH 3 angesäuert, wobei Kristalle ausfielen, - mit Wasser gewaschen wurden und bei Raumtemperatur i-er vermindertem Druck getrocknet wurden. Das Produkt v- -irrde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandet, wobei man
0,75 g 6-{ 2-[8-(4-Acetyl-l-piperazinyI)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-(4-hydroxy)-phe-nylacetamidoj--3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form von weissen amorphen s Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 219° C (Zersetzung) erhielt.
Referenzbeispiel 18 0,81 g 8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-i° lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 25 ml Dimethylformamid suspendiert und zu der Mischung wurden unter Eiskühlung 0,42 ml Triäthylamin gegeben und das Ganze wurde 15 min gerührt. Dann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformat tropfenweise zugegeben und bei der oben angegebenen Tempeis ratur45 min gerührt. Weiterhin wurden 1,3 g Ampicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und zu der Suspension wurden unter Eiskühlung 0,7 ml Triäthylamin und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat gegeben und das Ganze wurde bei der oben angegebenen Temperatur 30 min gerührt und die 20 unlöslichen Anteile wurden durch Filtrieren entfernt. Das so erhaltene Triäthylaminsalz von Ampicillin wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch gegeben und 2 h unter Eiskühlung gerührt und anschliessend wurde die erhaltene Mischung in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 17 behandelt, wobei man 1,25 g 6-25 j2-[8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonamido]-2-phenylacetami-do }-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure in Form weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 187° C (Zersetzung) erhielt.
30
35
40
45
Referenzbeispiel 19 21,6 g Äthyläthoxymethylenacetoacetat wurden zu 18 g 5-Chlor-2-methy 1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung wurde 40 min auf einem Ölbad bei 120° C erhitzt und während dieser Zeit destillierte Äthanol ab. Dann wurden 100 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 50 g Phosphorsäure und 50 g Phosphorpentoxid, zugegeben und anschliessend wurde die Mischung auf einem Ölbad bei 140° C 30 min lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf 60° C abgekühlt und zu 200 ml Wasser gegeben und dann wurde der pH der Mischung auf 40%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt und dabei fielen Kristalle aus. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Äthanol-Wasser wurden 15 g 8-Chlor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin erhalten.
55
Referenzbeispiel 20 8 g wasserfreies Piperazin wurden zu 5 g 8-Chlor-5-methyl-2-50 acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin gegeben. Dazu wurden 70 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad während 6 h bei 140° C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde alles überschüssige Lösungsmittel und Piperazin unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat gegeben, wobei hellgelbe Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und 300 ml Wasser wurden zugegeben und anschliessend wurde die erhaltene Lösung mit In Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 einge-60 stellt. Die Lösung wurde erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde auf 50 ml konzentriert und mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dabei erhielt man 3,2 g 8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin.
Beispiel 1
19,2 g 8-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 35,5 g Piperazin wurden zu 350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad bei 170 bis 180°C während 6 h unter Rühren erhitzt. Nach
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20
Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 500 ml Wasser gegeben und der pH der Mischung wurde auf 2 eingestellt und anschliessend wurden wasserunlösliche Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf 100 ml konzentriert und mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch (pH 9) gemacht. Nach dem Extrahieren der wässrigen alkalischen Lösung mit Chloroform zur Entfernung von chloroformlöslichen Anteilen, wurde die wässrige alkalische Lösungsschicht stehen gelassen und die ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden in 10 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und auf pH 8 mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und mit Wasser ausreichend gewaschen. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid wurden 6,5 g8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268° C erhalten.
Elementaranalyse für C17Hi903N3-4H20 ber. 9c: C 52,94 H 7,00 N 10,90 gef. 9o: C 52,91 H 6,78 N 10,73
Diese Elementaranalyse wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck (1 bis 2 mmHg) während 6 h unter Verwendung von P205 als Trockenmittel durchgeführt.
6,4 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 50 ml Wasser suspendiert und zu der erhaltenen Lösung wurden 15 ml einer 10% igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben. Nach Entfernung des unlöslichen Materials durch Filtrieren wurde Wasser abdestilliert, wobei man 5.7 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form weisser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300° C und darüber erhielt.
Elementaranalyse für C17H1903NvHC1-Hi0 ber. 9o: C 55,51 H 6.02 N 11,42 gef. %: C 55,43 H 6,00 N 10,57
re. wobei man 3.1g 8-( l-Piperazinyl)-5-methyl-0.7-dihvdro-l-oxo-l H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265"C erhielt. Elementaranalyse für C^H^OîN?
5 ber. %: C 66.03 H 6,47 N 12.8 t *
gef. %: C 65,90 H 6.41 N 12.89
Beispiel 3
In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurde 8-(l-Piperazinyl)-9-fIuoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 261° C.
Beispiel 4
_,0 4,0 g 8-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 4,6 g N-Methylipierazin wurden zu 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad unter Rühren 8 h auf 150 bis 160° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel und 25 die überschüssige Menge von N-Methyl-piperazin unter vermindertem Druck abgezogen und eine Mischung aus Methanol und Diäthyläther wurde zugegeben, wobei sich ein Niederschlag bildete, der durch Filtrieren abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen wurde. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 20 ml 30 einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert und unlösliche Anteile wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Amberlite LH-20 (Handelsname für ein Produkt der Tokio Organic Chemical Industries Ltd. ) (Eluiermittel: Wasser. 35 Äthanol) gereinigt. Beim Umkristallisieren des Eluats aus Dimethylformamid erhielt man 1 g 8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von hellgelben Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 280,5°C.
40 Elementaranalyse für C^H^O^N^
ber. 9c: C 66.03 H 6,47 N 12,84 gef. %: C 66.03 H 6.42 N 12,85
Beispiel 2
19,5 g 8-Chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo [ij]chinolizin-2-carbonsäure und 35,5 g Piperazin wurden zu 350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad auf 170 bis 180° C während 6 h unter Rühren erhitzt. Beim Behandeln dieses Reaktionsgemisches in gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhielt man 5,3g 8-(l-Piperazi-nyI)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form weisser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder darüber.
Elementaranalyse für C!isH2iN-,OvHCl-HiO ber. %: C 56,62 H 6,33 N 11.00 '
gef. 9c: C 56,71 H 6,33 N 11.00
3,8 g 8-( l-Piperazinyl)-5-methyI-6,7-dihydro- l-oxo-lH.511-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid wurden zu 100 ml Wasser gegeben und dazu wurde eine In wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben und die Mischung wurde erhitzt unter Ausbildung einer gleichförmigen Lösung. Die Lösung wurde alkalisch gemacht (pH = 8) mit verdünnter Chlorwasserstoffsäu-
Beispiel 5
4,4g8,10-Dichlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carbonsäure und 4,5 g Piperazin wurden zu 10 ml wasser-50 freiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad bei 160 bis 170° C 7 h unter Rühren erhitzt. Bei einer Behandlung des Reaktionsgemisches in gleicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 0,9 g 8-( l-Piperazinyl)-10-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochloridin 55 Form von weissen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C und darüber erhalten.
Elementaranalvse für CrHmChNrHCl-H->0 ber. 9c: C 50,76 H 5,26 N 10.45 gef. 9c: C 50,68 H 5.24 N 10.53
Beispiele 6 bis 14 In gleicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben.
65 wurden die folgenden Verbindungen mit verschiedenen Substiti enten, die in Tabelle 5 gezeigt werden, hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Kristallform der erhaltenen Produkte wird gleicn falls in Tabelle 5 gezeigt.
21
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Tabelle 5
•OH
HA
Beispiel Nr.
R2
R3
Farbe und Kristallform
HA
Schmelzpunkt (°C)
9 10
11
12
13
14
^CO-
h ch3
h h h
h h h
h
Cl
35
40
weisse Nadeln weisse Nadeln weisse Nadeln weisse Nadeln braune Nadeln hellgelbe Schuppen weisse Nadeln weiss
(9-Stellung) amorph Cl weiss
(10-Stellung) amorph oberhalb 300
285-287
oberhalb 300
oberhalb 300
oberhalb 300
HCl HCl
274-278
oberhalb 300
oberhalb
300
297
(Zersetzung)
Die Elementaranalysen der gemäss den Beispielen 6 bis 14 hergestellten Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6
Beispiel Nr.
Molekularformel
Elementaranalyse Berechnet (%)
C H
N
Gefunden (9c) C H
N
6
7
8
9
10
11
12
cishi9o4n3
c|t)h-)|04n3 c,4H^O4N, clfih,,0,n,s
C,flH^O,N, C,4H^O,N, c,4h^-0,-n,s
63,33 64,21 69,05 55,24 64,32 71,44 61,66
5,61 5,96 5,55 5,41 4,78 6,25 5,39
12,31 11,83 10,07 10,74 14,43 10.42 8.99
63.27 64.13 68,88 55,07 64.09 71,23 61.58
5,49 5,95 5,43 5,39 4,61 6,15 5,35
12,18 11,81 10,01 10,62 14,27 10,31 8,81
640 853
Tabelle ö (Fortsetzung)
Beispiel Nr.
Molekularformel
Elementaranalyse Berechnet i'.'r) C H
N
Gefunden C
H
N
13 c17h18o3n,ci-hci-h,o
14 C18H20O3N3Cl-Ha-H2O
50,76 51,93
5,26 5,57
10,45 10,09
50.70
51.71
5,23 5,42
10,33 9,86
Beispiel 15
19,1 g 8-(p-Toluolsulfonyloxy)-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden 15 zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom mit 10 Atm bei einerTemperatur von 150 bis 160°C 18 h lang unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Piperazin unter vermin- -0 dertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wurde eine Mischung aus Methanol und Äthanol gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in einer Mischung aus 200 ml Wasser und 40 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert und unlösliche Anteile wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutral gestellt und durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Amberlite LH-20 (Handelsname für ein Produkt der Tokio Organic Chemi- 30 cal Industries Ltd.) (Eluiermittel: Wasser, Äthanol) gereinigt.
Beim Umkristallisieren des Eluats aus Dimethylformamid erhielt man 2.7 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-l H,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C.
Beispiel 16
20.0 g 8-(p-Nitrobenzolsulfonyloxy)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom unter Rühren 17haufeineTemperaturvon 150 bis 160°C erhitzt. Dann behandelte man in gleicher Weise wie in Beispiel 15. wobei man 2,1g 8-( l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268° C erhielt.
Beispiel 17
15,4g8-Methansulfonyloxy-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom bei 8 Atm 20 h unter Rühren auf 170 bis 180° C erhitzt. Bei einer Behandlung in gleicher Weise wie in Beispiel 15 wurden 1,7 g 8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-ben-zo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von nicht weniger als 300° C erhalten.
Beispiel 18
18,5g8-Benzolsulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 12.9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom bei 10 Atm unter Rühren 20 h auf eine Temperatur von 160 bis 170°C erhitzt. Bei einer Behandlung in gleicher Weise wie in Beispiel 15 erhielt man 1,5 g 8-( l-Piperazinvl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268° C.
Beispiel 19
20.7 g 8-(o-MethoxybënzolsuIfonyloxy)-5-methyl-6,7-dihy-dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom bei 10 Atm unter Rühren 18 h auf eine Temperatur von 150 bis 160° C erhitzt. Bei einer Behandlung in gleicher Weise wie in Beispiel 10 erhielt man 2,5 g 8-( 1-Piperazi-nyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von nicht weniger als 300° C.
Beispiele 20 bis 26 In gleicher Weise wie in den Beispielen 15 bis 19 beschrieben. wurden die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle 7 gezeig-50 ten verschiedenen Substituenten hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Kristallform der erhaltenen Produkte werden auch in Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7
K2
\
CQQH
HA
23
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Beispiel Nr.
R2
R-'
Farbe und Kristallform
HA
Schmelzpunkt rei
20
21
23
24
25
26
CH3-H
H Cl
(9-SteIlung) H
H
H
H
Cl
(10-Stellung)
hellgelbe Plättchen -weiss HCl amorph weisse -
Nadeln hellbraune -
Schuppen weisse Nadeln weisse -
Nadeln weiss HCl amorph
278-280,5
oberhalb
300
285-287
274-278
oberhalb 300
oberhalb 300
297 (Zersetzung)
Beispiel 27
2,0 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure und 1,2 g Natriumhydrogencarbonat wurden zu 30 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml Aceton, in denen 1.0 g Benzoylchlorid gelöst waren, wurden tropfenweise zu der Mischung unter Eiskühlung gegeben und anschliessend rührte man bei dergleichen Temperatur wie oben 30 min und dann bei 'Raumtemperatur 1,5 h, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurden. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid erhielt man 2,4 g 8-(-4-Benzoyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoiizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 300°C.
Beispiel 28
2,0g8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 20 ml Wasser gelöst, in denen 0,8 g Kaliumhydroxid gelöst waren und dazu wurden tropfenweise 0,8 g Methansulfonylchlorid gegeben und die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei der gleichen Temperatur unter Rühren stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die so behandelten Kristalle wurden in In wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger wässriger Chlorwasserstoffsäure neutral gestellt und dabei fielen Kristalle aus, die durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurden. Beim Umkristallisieren der so erhaltenen Kristalle aus Dimethylformamid erhielt man 1,0 g 8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyI)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 300°C.
Beispiel 29
2,0g8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden zu 20 ml Wasser gegeben, in denen 2,0 g Kaliumcarbonat gelöst waren und die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem sich die unlöslichen Bestandteile vollständig durch Zugabe von 3 ml einer In wässrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst hatten, wurden 10 ml Methanol, in denen 0,9 g Benzylchlorid gelöst waren, tropfenweise zu der Mischung unter Eiskühlung gegeben. Nach Beendi-Hung der Zugabe wurde die erhaltene Mischung 3 h unter
Ausbildung einer gleichförmigen Lösung rückflussbehandelt. Die noch heisse Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann mit 10% iger wässriger Chlorwasserstoffsäure neutral gestellt, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren abgetrennt 30 und mit Wasser gewaschen wurden. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid erhielt man 0,25 g 8-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 278°C.
35 Beispiel 30
20 ml Dimethylsulfoxid wurden zu einer Mischung aus 3 g 9-Chlor-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-car-bonsäure und 6 g wasserfreiem Piperazin gegeben und die 4Q Mischung wurde 6 h auf einem Ölbad auf 140 bis 150° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wurden zum Auflösen 50 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 100 ml Chloroform geschüttelt und die wässrige Schicht wurde 4_ abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Die wässrige Lösung wurde mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und filtriert. Das Filtrat wurde nochmals mit Aktivkohle behandelt und dann konzentriert. Durch Zugabe von Äthanol zu dem Konzentrat wuchsen Kristalle, die aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wurden und wobei man 1,5 g 9-(l-Piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure-hydrochlorid in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 300° C und darüber erhielt.
Elementaranalyse für C16Hn03N3-HCl-4H20 ber. %: C 47,12 H 6,38 N 10,31 55 gef. %: C 47,23 H 6,09 N 10,10
Beispiel 31
20 ml Dimethylsulfoxid wurden zu einer Mischung aus 1,6 g 9-60 Chlor-2-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinoli-zin-5-carbonsäure und 3 g wasserfreiem Piperazin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 6 h auf 140 bis 150° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und 50 ml Wasser wurden 65 zum Auflösen des Rückstandes zugegeben. Die Lösung wurde mit 100 ml Chloroform geschüttelt und die Wasserschicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Die wässrige Lösung wurde dann mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und filtriert. Das Filtrat wurde nochmals mit
640 853 :
Aktivkohle behandelt und anschliessend konzentriert. Durch Zugabe von Äthanol zu dem Konzentrat wuchsen Kristalle, die aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wurden und wobei man 0.9 g 9-( l-Piperazinyl)-2-methvl-6-oxo-l .2-dihydro-6H-pvrrolo[3.2.1 ij]chinolin-5-carbonsäure-hvdrochlorid in Form von hellgelben Nadeln erhielt mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 273" C (Zersetzung).
Elementaranalyse für Ci7HiyO-,NvHCl-H->ö ber. C 55.51 H 6.02 N 11,42 gef. %: C 55,47 H 5,98 N 11,29
Beispiel 32
3,1 gl-Chlor-7a,8.9.10.11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carbonsäuren wurden mit 5 g wasserfreiem Piperazin und 50 ml Dimethylsulfoxid vermischt und die Mischungwurde auf einem Ölbad unter Rühren 4 h auf 140 bis 150° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform wurden zu dem Rückstand gegeben und geschüttelt und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Nach Einstellung des pH-Wertes der wässrigen Schicht auf pH 3 wurde die Wasserschicht filtriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt und konzentriert, wobei man einen hellgelben Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,3 g1-(1-Piperazinyl)-7a.8,9,10,ll,lla-hexahydro-4H-pyrido[3.2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 289 bis 294°C (Zersetzung) erhielt. Elementaranalvse für C-nH-iN^OrHCloHiO ber. C 54.12 H 6,76~N 9.47 gef. C 53.77 H 6,95 N 9.18
Beispiel 33
(a) 3 g Jod und 20 ml Pyridin wurden zu 2,75 g S-( ] -Piperazi-nyl)-5-methyl-2-acetyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]chi-nolizin gegeben und die Mischung wurde 1 häuf 100°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit 10 ml kaltem Pyridin und 10 ml Methanol gewaschen, wobei man 8-( 1-Pipera-zinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-earbonsäuremethylpyridiniumjodid erhielt.
(b) Das unter (a) erhaltene Produkt wurde zu 50 ml Methanol gegeben und dazu wurden 50 ml 10%iges wässriges Natriumhydroxid gegeben und die Mischung wurde 1 h unter Rückfluss behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und anschliessend wurde der pH des Konzentrates mit In Chlorwasserstoffsäure auf pH7 eingestellt. Man erhielt 1,8 g 8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäurein Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265° C.
Die so erhaltene Verbindung wurde in das entsprechende Säuresalz mit Chlorwasserstoffsäure überführt, wobei man 8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij|chi-nolizin-2-carbonsäure-hvdrochlorid in Form von weissen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C erhielt.
Beispiel 34
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-( 1-Piperazinvl )-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C erhalten.
Beispiel 35
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-(4-Methvl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von hellgelben Plättchen mit einem
Schmelzpunkt von 278 bis 280,5°C erhalten.
Beispiel 36
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-( 1-Piper* 'nvl 5 10-chlor-6.7-dihydro-l-oxo-l H.511-benzo[.jjv ..«iolui:- -i-bonsäure-hvdrochlorid in Form von weissen amorphen K n-ud -len mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 300° C erhalten.
Beispiel 37
In gleicherweise wie in Beispiel 33 wurde 8-(3-Benzoyl-l-piperazinvl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 300°C erhalten.
Beispiel 38
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von hellgelben Schuppen mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 78°C erhalten.
Beispiel 39
In gleicherweise wie in Beispiel 33 wurde 9-(l-Piperazinyl)-2-Methyl-6-oxo-l,2-dihvdro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-car-25 bonsäure-hydrochlorid in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 273°C (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 40
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 9-(l-Piperadinvl)-6-30 oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3.2,l-ij]chinoiin-5-carbonsäure-hy-drochlorid in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht weniger als 300°C erhalten.
Beispiel 41
35
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde l-( 1-Piperazinyl)-7a.S.9,10.11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 289 bis 294°C (Zersetzung) erhalten.
40 Beispiel 42
In gleicher Weise wie im Beispiel 1 wurde 8,9-Dichlor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure mit Piperazin, 1-Methylpiperazin, 1-Äthylpiperazin bzw. 45 4-Formylpiperazin umgesetzt, wobei man folgende Verbindungen erhielt.
S-(l-Piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisserrhom-bischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247° C. 50 8-(l-Piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-monohydrochlorid-monohydrat in Form weisser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 306 bis 307°C (Zersetzung nach Schwarzwerden).
55 8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-i-oxo-!H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 292 bis 293° C.
8-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-9-chIoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-6C oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-monohydrojo-didmonohydrat in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 271 bis 272°C.
8-(4-Formvl-]-piperazinyI)-9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-î oxo-lH,5H-benzo[ij)chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 262 bis " 265° C.
Beispiel 43
In gleicherweise wie im Beispiel 1 wurde 8-ChIoro-5-metnyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5 H-benzo[ij]chinulizin-2-carbonhäure mit
25
640 853
-Formvlpiperazin umgesetzt unter Bildung von 8-(4-Formyl-1-r:rer;izinyl)-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]chi-" -)!iztn-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit - nein Schmelzpunkt von 30()°C und darüber.
Beispiel 44
Ein Gemisch aus l,8g9-FIuoro-8-chloro-5-methyl-6,7-dihy-~ro-1 -oxo- IH.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 36 ml N-">5ethylpiperazin und 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurde 4 h auf 150 bis 160°C erhitzt. Nach Beendigung der Vmsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck -lodestilliert und der Rückstand wurde mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die rohen Kristalle wurden mit 100 ml Wasser .gemischt und mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Aktivkohle ^handelt und anschliessend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser gemischt und die —ösung wurde auf pH 9 mit 10%iger wässriger Natriumhydroxid-. .^sung eingestellt und dann mit 80 ml Chloroform extrahiert. \ achdem das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert worden war, wurde es durch Kieselgel---iulenchromatographie [Kieselgel: Wako C-200. ein Produkt der v-i'ako Junyaku Co., Ltd. : Eluiermittel : Chloroform-Methanol u: 1 v/v)] gereinigt, wobei man 0,8 g 8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-—fluoro-5-methyI-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zm-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit emem Schmelzpunkt von 262 bis 263"C erhielt.
Beispiel 45
Eine Mischung aus 3 g 9-Fluoro-8-bronio-5-methyl-6.7-dihy-~o-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 3,8 g wasserfreiem Piperazin und 30 ml Hexamethylphosphorsäure-tria-~id wurde auf einem Wasserbad während 5 h in einem Argon-aironi auf 150 bis 160"C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ent-ismt und zu dem Rückstand von 20 ml Äthylacetat gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt. Nach Zugabe von Aktivkohle zu der Lösung und Filtrieren, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Beim Umkristallisieren der Rohkristal-= aus Isopropanol-Wasser(2:l v/v) wurden 2,7 g 8-(l-Piperazi-nvi)-9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-benzo[ij]chinolizin-2-narbonsäure-hydrobromid in Form rhombischer Kristalle mit emem Schmelzpunkt von 300°C und darüber erhalten. Elementaranalyse für ClsHi(]N-,OiF-HBr-HiO ber. %: C 48,65 H 5,18 N 9.46 gef. %: C 48,53 H 5,11 N 9.32
Beispiel 46
M4-Methyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-vx.u-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, erhalten gemäss 3üspiel 44, wurde zu 48%iger Bromwasserstoffsäure gegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt. Beim Umkristallisieren des Rückstandes
Isopropanol-Wasser (2:1 v/v) erhielt man 8-(4-Methyl-l--rrperazinyI)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-I-oxo-lH,5H-ben-~ S i i ]chinolizin-2-carbonsäure-hydrobromidmonohydrat in - jrm weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von ~-)H bis 299°C (Zersetzung).
Beispiel 47
Wie in Beispiel 30 wurde 8,9-Dichloro-2-methyl-6-oxo-l,2-_rp>dro-6H-pyrrolo[3.2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure mit Pipe-n. 1-Methylpiperazin, 1-Formylpiperazin bzw. 1-Acetylpipe-n umgesetzt, wobei man folgende Verbindungen erhielt: '-Chloro-9-( l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l ,2-dihydro-6H-
pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure in Form schwachgelber rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260° C.
8-Chloro-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1.2-di-5 hydro-6H-pyrroIo[3,2,I-ij[chinoIin-5-carbonsäure in Form schwachgelber rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 276°C.
8-Chloro-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-di-hydro-6H-pyrrolo[3,2,1-i j]chinolizin-5-carbonsäure. io 8-Chloro-9-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-di-hydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure.
Beispiel 48
Wie im Beispiel 30 wurden 8-Fluoro-9-iodo-2-methyl-6-oxo-15 l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure mit Piperazin, 1-Methylpiperazin bzw. 1-Formylpiperazin umgesetzt, wobei man folgende Verbindungen erhielt:
8-Fluoro-9-( 1-piperaziny 1 )-2-methy 1-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2.1-ij]chinolizin-5-carbonsäure. 20 8-Fluoro-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihy-dro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 244° C.
25 8-Fluoro-9-(4-formyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-di-hydro-6H-pvrrolo[3,2.1-ij]chinoIin-5-carbonsäure.
Beispiel 49
Wie im Beispiel 1 wurde 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihy-3U dro-l-oxo-IH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuremit 1-Formylpiperazin, 1-Acetylpiperazin. 1-Propionylpiperazin bzw. 1-Äthylpiperazin umgesetzt, wobei man folgende Verbindungen erhielt:
8-(4-Formyl-l-piperazinyI)-9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-1-35 oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300 oder darüber.
8-(4- Acetyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser 40 rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 249° C.
8-(4-Propionyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 272 bis
45 274°C- ..
8-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 255° C.
50 Zubereitungsbeispiel 1
8-(l-Piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid 200 mg
Glucose 250 mg
55 destilliertes Wasser für Injektionen bis zu 5 ml
Die aktive Verbindung und Glucose wurde in für Injektionszwecke bestimmtem destillierten Wasser gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gegeben. Die Luft wurde durch 60 Stickstoff verdrängt und die Ampulle wurde verschlossen und bei 121°C 15 min lang sterilisiert, wobei man eine injizierbare Zubereitung erhielt.
Zubereitungsbeispiel 2
8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-65 1-oxo-1H ,5H-benzo[i j]chino!izin-2-carbon-
säure-hydrochlorid 100 g
Avicel (Handelsname für ein Produkt der
Asahi Kasei Ko«vo Kabushiki Kaisha) 40g
640 853
26
Maisstärke Magnesiumstearat
Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5) Polyäthylenglykol-6()0 (Molekulargew. 6000) Castoro!
Methanol
30« 2g
10g 3g 40s 5 40 g
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann wurden Tabletten unter Verwendung einer üblichen Tablettiermaschine (Durchmesser 10 mm), die mit einer Zuckerbeschichtung versehen waren, hergestellt. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Film aus TC-5 (Hydroxypropylmethylzellulose), Poly-äthylenglykol-6000, Castoröl und Methanol überzogen, wobei man filmbeschichtete Tabletten erhielt.
10
15
Zubereitungsbeispiel 6 l-( l-PiperazinyI)-7a,8.9,10,11.11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]-carbazol-5-carbonsäure-hydrochlorid Avicel (Handelsname für ein Produkt der Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisna ) Maisstärke Magnesiumstearat
Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5) Polyäthylenglykol-6000 (Molekulargew. 6000) Castoröl Methanol
100 e
Jus 2e 10 2
3g 40 g 40 s
Zubereitungsbeispiel 3 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure gereinigtes wasserfreies Lanolin Japan-Wachs weisse Vaseline
2g c 20
5g 5g insgesamt: 100 g
Japan-Wachs wurde geschmolzen und die aktive Verbindung, gereinigtes, wasserfreies Lanolin und weisse Vaseline wurden zugegeben und dann wurde in der Hitze geschmolzen. Die erhaltene Mischung wurde gerührt, bis sie sich verfestigte, wobei man eine Salbe erhielt.
Zubereitungsbeispiel 4 9-(l-Piperazinyl)-6-oxo-l ,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2, l-ij]chinoIizin-5-carbon-säure-hydrochlorid Glucose destilliertes Wasser für Injektion bis zu
25
30
200 mg 35 250 mg 5 ml
Die aktive Verbindung und Glucose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml-Ampulle gegeben. Die Luft wurde mit Stickstoff verdrängt und die Ampulle verschlossen und bei 121° C15 min lang sterilisiert, wobei man eine injizierbare Zubereitung erhielt.
40
45
Zubereitungsbeispiel 5 9-(l-Piperazinyl)-2-methyI-6-oxo-l,2-dihy dro-6H-py rrolo [3,2,1-i j ] chinolizin-5-carbonsäure-hydrochlorid Avicel (Handelsname für ein Produkt der Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) Maisstärke Magnesiumstearat
Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5) Polyäthylenglykol-6000 (Molekulargew. 6000) Castoröl Methanol
100 g
40 g 30 g 2g 10 g 3g 40 g 40 g
50
55
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und vermählen und dann wurden Tabletten miteinerTablettiermaschine (Radius 10 mm) hergestellt. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Überzug aus Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5), Polyäthylenglykol-6000, Castoröl und Methanol beschichtet, wobei man beschichtete Tabletten erhielt.
6C
65
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann auf einer Tablettiermaschine (Durchmesser 10 mm) tablettiert. Die Tabletten wurden mit einem Überzug aus Hydroxypropylmethylzellulose, Polyäthylenglykol-6000, Castoröl und Methanol beschichtet, wobei man beschichtete Tabletten erhielt.
Zubereitungsbeispiel 7
8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäurehydrochlorid 100 g
Avicel (Handelsname für ein Produkt der Asahi Kasei Kogyo K.K) 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
TC-5 (Handelsname für Hydroxypropylmethylzellulose, hergestellt von Shinetsu
Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g
Polyäthylenglykol-6000
(Molekulargewicht 6000) 3 g
Castoröl 40 g
Methanol 40 g
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann auf einer Tablettiermaschine (Durchmesser 10 mm) tablettiert und mit Zucker beschichtet. Die Tabletten wurden mit einem Überzug aus TC-5, Polyäthylenglykol-6000. Castoröl und Methanol beschichtet, wobei man filmbeschichtete Tabletten erhielt.
Zubereitungsbeispiel 8
8-Fluoro-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l.2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure 100 g
Avicel (Handelsname für ein Produkt der Asahi Kasei Kogyo K.K) 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
TC-5 (Handelsname für Hydroxypropylmethylzellulose, hergestellt von Shinetsu
Chemical Industry Co., Ltd.) 10g
Polyäthylenglykol-6000 (Molekulargew. 6000) 3 g
Castoröl 40 g
Methanol 40 s
Die aktive Verbindung, Avicel. Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann auf einer Tablettiermaschine (Durchmesser 10 mm) tablettiert und mit Zucker beschichtet. Die Tabletten wurden mit einem Überzug aus TC-5, Polyäthylenglykol-6000. Castoröl und Methanol beschichtet, wobei man filmbeschichtete Tabletten erhielt.
M
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