CH640853A5 - Piperazinylbenzoheterozyklische compounds and preparation bacteriostatic what this includes. - Google Patents

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CH640853A5
CH640853A5 CH343379A CH343379A CH640853A5 CH 640853 A5 CH640853 A5 CH 640853A5 CH 343379 A CH343379 A CH 343379A CH 343379 A CH343379 A CH 343379A CH 640853 A5 CH640853 A5 CH 640853A5
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dihydro
carboxylic acid
piperazinyl
benzo
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Hiroshi Ishikawa
Fujio Tabusa
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

640 853 640 853

PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS

1. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze 1. Piperazinylbenzoheterocyclic compounds of general formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts

R -N R -N

/ /

Y_V Y_V

Die Erfindung betrifft piperazinylbenzoheterozvklische Verbindungen der Formel ( I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, The invention relates to piperazinylbenzoheterocyclic compounds of the formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts,

R4 R4

5 \ 5 \

10 10th

15 15

R2 R3 R2 R3

worin bedeuten in what mean

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R1 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms,

ein Wasserstoffatom, a hydrogen atom,

ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Phenylal-kylgruppe aus einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine p-Toluol-sulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkanoyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkanesulfonyl group with 1 to 4 carbon atoms, a phenylalkyl group consisting of a phenyl group and an alkylene group with 1 to 4 carbon atoms , a benzoyl group, a p-toluenesulfonyl group or a group of the formula

CO- CO-

45 45

R4 eiij Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R4 is a hydrogen atom or a halogen atom,

n 0 ocier 1, n 0 ocier 1,

oder R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden, wenn n 40 = 0 ist. or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclohexane ring if n 40 = 0.

2. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1, in welcher n 1 ist. 2. A piperazinyl benzoheterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, in which n is 1.

3. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze gemäss Anspruch 2, worin R4 ein Halogenatom ist. 3. piperazinylbenzoheterocyclic compounds or their pharmaceutically acceptable salts according to claim 2, wherein R4 is a halogen atom.

4. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 2, worin R4 ein Wasserstoffatom ist. 4. A piperazinylbenzoheterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2, wherein R4 is a hydrogen atom.

5. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze gemäss Anspruch 1, worin n 0 ist und R1 und R2 keinen Zyklohexanring zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, bilden. 5. Piperazinylbenzoheterocyclic compound or its pharmaceutically acceptable salts according to claim 1, wherein n is 0 and R1 and R2 do not form a cyclohexane ring together with the carbon atoms to which they are attached.

6.8-(l-Piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure gemäss Anspruch 1. 6.8- (1-Piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid according to claim 1.

7. Bakteriostatische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer therapeutisch wirksamen Menge an einer Piperazi-nylbenzoheterozyklischen Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1. 7. bacteriostatic preparation, characterized in that it contains a therapeutically effective amount of a piperazi-nylbenzoheterocyclic compound of the formula (I) according to claim 1.

8. Bakteriostatische Zubereitung gemäss Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel (I) n gleich 1 ist. 8. Bacteriostatic preparation according to claim 1, wherein in the compound of formula (I) n is 1.

9. Bakteriostatische Zubereitung gemäss Anspruch 7, wobei in der Verbindung der Formel (I) n Null ist und R1 und R- keinen Zyklohexanring zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, bilden. 9. Bacteriostatic preparation according to claim 7, wherein in the compound of formula (I) n is zero and R1 and R- do not form a cyclohexane ring together with the carbon atoms to which they are attached.

(I) (I)

worin bedeuten: in which mean:

20 20th

25 25th

R1 R1

R2 R3 R2 R3

ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms,

ein Wasserstoffatom, a hydrogen atom,

ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Phenylal-kylgruppe aus einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine p-Toluol-sulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkanoyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkanesulfonyl group with 1 to 4 carbon atoms, a phenylalkyl group consisting of a phenyl group and an alkylene group with 1 to 4 carbon atoms , a benzoyl group, a p-toluenesulfonyl group or a group of the formula

30 30th

35 35

55 55

60 60

65 65

R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom n 0 oder 1, R4 is a hydrogen atom or a halogen atom n 0 or 1,

oder R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden, wenn n = 0 ist. or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclohexane ring when n = 0.

Die Erfindung betrifft auch eine bakteriostatische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer therapeutisch wirksamen Menge an einer piperazinvlbenzoheterozyklischen Verbindung der Formel (I). The invention also relates to a bacteriostatic preparation, characterized in that it contains a therapeutically effective amount of a piperazine-benzo-heterocyclic compound of the formula (I).

Es ist bekannt, dass gewisse Arten polyheterozyklischer Verbindungen bakteriostatische Aktivität haben. Zum Beispiel werden in US-PS 3917 609 substituierte Derivate von 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin beschrieben, die brauchbare Antistatika sind oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Bakteriostatika geeignet sind. It is known that certain types of polyheterocyclic compounds have bacteriostatic activity. For example, US Pat. No. 3,917,609 describes substituted derivatives of 1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo [3,2,1-ij] quinoline which are useful antistatic agents or are useful as intermediates for the preparation of bacteriostatics .

Weiterhin werden in den US-Patentschriften 3 896131, 3 985 882,3 969463,4001243 und 4014877 6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolinderivate mit bakteriostatischen Aktivitäten beschrieben. Furthermore, US Pat. Nos. 3,896,131, 3,985,882, 3,969,463,4001243 and 4,014,877 describe 6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinoline derivatives with bacteriostatic activities.

Die erfindungsgemässen piperazinylbenzoheterozyklischen Verbindungen sind strukturell verschieden von diesen bekannten Chinolinen und Chinolizinverbindungen. The piperazinylbenzoheterocyclic compounds according to the invention are structurally different from these known quinolines and quinolizine compounds.

Der Ausdruck «Halogen» schliesst hier immer ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom und ein Fluoratom ein. The term "halogen" always includes a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and a fluorine atom.

Der Ausdruch «Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe un,: dergleichen. The term "alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" means a straight or branched alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group and the like.

Der Ausdruck «Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffa' men» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkano;. pe, wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Pror gruppe, eine Butanoylgruppe, eine Isobutanoylgruppe un. dergleichen. The term «alkanoyl group with 1 to 4 carbon atoms' means a straight-chain or branched alkano ;. pe, such as a formyl group, an acetyl group, a pro group, a butanoyl group, an isobutanoyl group and. the like.

3 3rd

640 853 640 853

Der Ausdruck «Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Äthansulfonyl-gruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopropansulfonyl-gruppe, eine Butansulfonylgruppe, eine tert-Butansulfonylgrup-pe und dergleichen. The term "alkanesulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms" means a straight-chain or branched alkanesulfonyl group such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, an isopropanesulfonyl group, a butanesulfonyl group, a tert-butanesulfonyl group and the like.

Der Ausdruck «Phenylalkylgruppe aus einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» bedeutet zum Beispiel eine Benzylgruppe, eine 2-Phenäthylgruppe, eine3-Phenylpropylgruppe, eine4-Phenylbutylgruppe, eine 1-Phenäthylgruppe, eine l,l-Dimethyl-2-phenäthylgruppe oder dergleichen. The term "phenylalkyl group consisting of a phenyl group and an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms" means, for example, a benzyl group, a 2-phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, a 1-phenethyl group, an 1,1-dimethyl-2-phenethyl group or similar.

In der obigen Formel (I) liegt die Gruppe der Formel In the above formula (I) is the group of the formula

OH OH

die für R3 stehen kann tautomervor, d. h. als eine enolartige Gruppe (A), d. h. eine4-Hydroxy-l,5-naphthydridin-3-carbo-nylgruppe, und als ketoartige Gruppe (B), d. h. eine 4-Oxo-l,4-dihydro-1,5-naph thydrin-3-carbonylgruppe. which can stand for R3 tautomer, i.e. H. as an enol-like group (A), i.e. H. a 4-hydroxy-l, 5-naphthydridine-3-carbo-nyl group, and as a keto-like group (B), i.e. H. a 4-oxo-l, 4-dihydro-1,5-naphthydrin-3-carbonyl group.

In die Erfindung eingeschlossen sind sowohl die enol- als auch die ketoartigen Tautomeren. Both the enol and the keto-like tautomers are included in the invention.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind besonders wirksam gegen Bakterien vom Genus Streptococcus Pseudomonas Enterobacter und dergleichen, und sie zeigen eine erhebliche bakteriostatische Aktivität gegenüber solchen Bakterien, die resistent sind gegen Streptomycin, Ampicillin und/oder Tetracyclin. The compounds according to the invention are particularly active against bacteria of the genus Streptococcus Pseudomonas Enterobacter and the like, and they show considerable bacteriostatic activity against those bacteria which are resistant to streptomycin, ampicillin and / or tetracycline.

Typische Beispiele für erfiftdungsgemässe Verbindungen sind, ohne dass die folgende Aufzählung eine Beschränkung darstellen soll: Typical examples of compounds according to the invention are, without the following list being intended to be a limitation:

8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8- (l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid,

10-Chlor-8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure, 10-chloro-8- (l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid,

9-Chlor-8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure, 9-chloro-8- (l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid,

9-Fluoro-8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure, 9-fluoro-8- (l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid,

8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure, 8- (l-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid,

8-(l-Piperazinyl)-5-äthyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure, 8- (l-piperazinyl) -5-ethyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid,

8-(l-Piperazinyl)-5-butyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure, 8- (l-piperazinyl) -5-butyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid,

8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure, 8- (4-methyl-l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid,

8-(4-Butyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure, 8- (4-butyl-l-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinoIizin-2-carboxylic acid,

8-(4-AcetyI-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure, 8- (4-acetyI-1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid,

8-(4-isobutyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo- 8- (4-isobutyl-l-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo

lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid,

8-(4-Formyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l- 8- (4-formyl-l-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-

oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid,

8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo- 8- (4-benzoyl-l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo

[ij]chinolizin-2-carbonsäure, [ij] quinolizine-2-carboxylic acid,

8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure. 8- (4-Benzoyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 8- (4-methanesulfonyl-1-piperazinyl -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid.

8-(4-tert-Butansulfonyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure, 5 8-[4-(2-Phenyläthyl)-l-piperazinyl]-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-[4-(4-Phenylbutyl)-l-piperazinyl]-10-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-(l-Piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-io benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-[4-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonyl)-l-piperazinyl]-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-[4-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonyl)-l-piperazinyl]-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-15 säure, 8- (4-tert-Butanesulfonyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 8- (4-benzyl-1 -piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid, 5 8- [4- (2-phenylethyl) -l-piperazinyl] -5-methyl- 6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 8- [4- (4-phenylbutyl) -l-piperazinyl] -10-chloro-6,7-dihydro- l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 8- (l-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-io benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 8- [4- (4-hydroxy-l, 5-naphthyridine-3-carbonyl) -l-piperazinyl] -6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 8- [4- (4-hydroxy-l, 5-naphthyridine-3-carbonyl) -l-piperazinyl] -5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H , 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carbon-15 acid,

8-[4-(4-Oxo-l ,4-dihydro-l,5-naphthyridin-3-carbonyl)-l-pipera- 8- [4- (4-oxo-l, 4-dihydro-l, 5-naphthyridine-3-carbonyl) -l-pipera-

zinyl]-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon- zinyl] -6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carbon-

säure, acid,

8-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-10-fluoro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-20 benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8- (4-ethyl-1-piperazinyl) -10-fluoro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-20 benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid,

8-(4-Propionyl-l-piperazinyl)-9-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8-(l-Piperazinyl-10-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij ]chinolizin-2-carbonsäure, 25 8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8- (4-Propionyl-1-piperazinyl) -9-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 8- (1-piperazinyl -10-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 25 8- (4-benzoyl-l-piperazinyl) -9-fluoro- 5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid,

8-[4-(p-Toluolsulfonyl)-l-piperazinyl]-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8- [4- (p-toluenesulfonyl) -1-piperazinyl] -5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid,

9-(l-Piperaziny l)-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2, l-ij]chi-30 nolin-5-carbonsäure, 9- (l-piperaziny l) -6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] chi-30 nolin-5-carboxylic acid,

9-(l-Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure. 9- (l-Piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid.

9-(l-Piperazinyl)-2-äthyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 35 9-(l-Piperazinyl)-2-isopropyl-6-oxo-l ,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 9- (l-Piperazinyl) -2-ethyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid, 35 9- (l-piperazinyl) -2 -isopropyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid,

9-( l-Piperazinyl)-2-butyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-py rrolo[3,2,1-ij]chinolin-5-carbonsäure, 9- (l-piperazinyl) -2-butyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ij] quinoline-5-carboxylic acid,

7-Chlor-9-(l-piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-40 ij]chinolin-5-carbonsäure, 7-chloro-9- (l-piperazinyl) -6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-40 ij] quinoline-5-carboxylic acid,

8-Fluoro-9-( l-piperazinyl)-6-oxo-l ,2-dihydro-6H-pyrrolo(3,2,1-i j ]chinolin-5-carbonsäure, 8-fluoro-9- (l-piperazinyl) -6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo (3,2,1-ij) quinoline-5-carboxylic acid,

9-(4-Methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,1-i j]chinolin-5-carbonsäure, 9- (4-methyl-l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ij] quinoline-5-carboxylic acid,

45 9-(4-Isopropyl-l-piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-i j]chinolin-5-carbonsäure, 45 9- (4-isopropyl-l-piperazinyl) -6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ij] quinoline-5-carboxylic acid,

9-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2, l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 9-(4-Butyryl-l-piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-50 rolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 9- (4-acetyl-l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid, 9- (4th -Butyryl-l-piperazinyl) -6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyr-50 rolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid,

9-(4-Formyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 9- (4-formyl-l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid,

9-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 55 9-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l ,2-di-hydro-6H-pyrrolo[3,2, l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 9-(4-Propansulfonyl-l-piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2, l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 9- (4-benzoyl-l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid, 55 9- (4- Methanesulfonyl-l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-di-hydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid, 9- (4-propanesulfonyl-l- piperazinyl) -6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid,

9-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-60 rolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 9- (4-benzyl-l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyr-60 rolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid,

9-[4-(4-Phenylbutyl)-l-piperazinyl]-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 9- [4- (4-phenylbutyl) -l-piperazinyl] -6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid,

8-Fluoro-9-(l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 8-fluoro-9- (l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid,

65 8-Chlor-9-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihvdro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]-chinolin-5-carbonsäure, 65 8-chloro-9- (4-acetyl-l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihvdro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] -quinoline-5-carboxylic acid,

9-[4-(4-Hydroxy-l,5-naphthydridin-3-carbonyl)-l-piperazinyl]-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-car- 9- [4- (4-Hydroxy-l, 5-naphthydridine-3-carbonyl) -l-piperazinyl] -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l- ij] quinoline-5-car

640 853 640 853

4 4th

bonsäure, bonic acid,

9-[4-(4-Oxo-1.4-dihvdro-l,5-naphthydrin-3-carbonyI)-l-piper-azinyl]-6-oxo-l ,2-dihydro-6H-pyrrolo[3.2, l-ij]chinoIin-5-car-bonsäure, 9- [4- (4-Oxo-1.4-dihydro-l, 5-naphthydrin-3-carbonyI) -l-piper-azinyl] -6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3.2, l- ij] chinoIin-5-car-bonic acid,

9-(4-Äthyl)-l-piperazinyl)-8-bromo-2-methyl-6-oxo-l,2-di-hydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]-chinolin-5-carbonsäure, 9- (4-ethyl) -l-piperazinyl) -8-bromo-2-methyl-6-oxo-l, 2-di-hydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] -quinoline-5- carboxylic acid,

1-( l-Piperazinyl)-7a,8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-py-rido[3,2,l-jk]-carbazol-5-carbonsäure, 1- (l-piperazinyl) -7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2, l-jk] -carbazole-5-carboxylic acid,

3-Chlor-l-(piperazinyl)-7a,8,9,10,11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure, 3-chloro-l- (piperazinyl) -7a, 8,9,10,11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2, l-jk] carbazole-5-carboxylic acid,

2-Fluoro-l-(piperazinyl)-7a,8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2, l-jk]carbazo!-5-carbonsäure, l-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-7a, 8,9,10,11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]-carbazol-5-carbonsäure, l-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäüre, l-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-7a,8,9.10,ll,lla-hexa-hydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure l-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure. l-(4-MethyI-l-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure, l-[4-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonyl)-l-piperazinyl]-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure, 2-fluoro-l- (piperazinyl) -7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2, l-jk] carbazo! -5-carboxylic acid, l- (4-acetyl-l-piperazinyl) -7a, 8,9,10,11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2, l-jk] -carbazole-5-carboxylic acid, l- ( 4-benzoyl-l-piperazinyl) -7a, 8,9,10, ll, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2, l-jk] carbazole-5-carboxylic acid, l- (4- Methanesulfonyl-l-piperazinyl) -7a, 8,9,10, ll, lla-hexa-hydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2, l-jk] carbazole-5-carboxylic acid l- (4-benzyl-l -piperazinyl) -7a, 8,9,10, ll, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2, l-jk] carbazole-5-carboxylic acid. l- (4-Methyl-l-piperazinyl) -7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2, l-jk] carbazole-5-carboxylic acid, l - [4- (4-Hydroxy-l, 5-naphthyridine-3-carbonyl) -l-piperazinyl] -7a, 8,9,10, ll, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3.2 , l-jk] carbazole-5-carboxylic acid,

l-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-2-chlor-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro- l- (4-ethyl-l-piperazinyl) -2-chloro-7a, 8,9,10, ll, lla-hexahydro-

4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazoI-5-carbonsäure, l-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-3-fluoro-7a,8,9,10,ll,lla-hexa-hydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure. 4-oxo-4H-pyrido [3,2, l-jk] carbazoI-5-carboxylic acid, l- (4-acetyl-l-piperazinyl) -3-fluoro-7a, 8,9,10, ll, lla- hexa-hydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2,1-jk] carbazole-5-carboxylic acid.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung einer benzoheterozyklischen Verbindung der Formel The compounds of formula (I) according to the invention can be prepared by various processes, e.g. by reacting a benzoheterocyclic compound of the formula

(ii) (ii)

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

COOH COOH

(ii) (ii)

worin R1, R2, R4 und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben und R~ ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxy-gruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Piperazinverbindung der Formel (II) wherein R1, R2, R4 and n have the meanings given above and R ~ represents a halogen atom, a lower alkanesulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, with a piperazine compound of the formula (II)

35 35

40 40

45 45

50 50

/ \ / \

>1 Î* > 1 Î *

w w

N-R- NO-

(iii) (iii)

worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat. where R3 has the meaning given above.

Der Ausdruck «Niedrigalkansulfonyloxy» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonyloxygruppe. eine Äthansulfonyloxygruppe, eine PropansulfonvMxygruppe, eine Isopropansulfonvloxygruppe, eine Butansulfonyloxygruppe oder eine tert-Butansulfonyloxygruppe. The term "lower alkanesulfonyloxy" means a straight-chain or branched alkanesulfonyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methanesulfonyloxy group. an ethanesulfonyloxy group, a propanesulfonoxy group, an isopropanesulfonoxy group, a butanesulfonyloxy group or a tert-butanesulfonyloxy group.

Der Ausdruck « Arylsulfonyloxy» bedeutet eine Benzolsulfo-nyloxygruppe, eine Naphthalinsulfonyloxygruppe und dergleichen. Der in der Arylsulfonyloxygruppe enthaltene Arylring kann durch ein oder mehrere Halogenatome, Niedrigalkylgrup-pen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) kann in einem inerten Lösungsmittel unter Druckbedingungen durchgeführt werden, z. B. bei Drücken von etwa 1 bis etwa 20 Atmosphären und vorzugsweise 1 bis 10 Atmosphären und bei einer Temperatur von etwa 100 bis 250° C, vorzugsweise 140 bis 200° C, während etwa 5 bis etwa 20 Stunden. The term "arylsulfonyloxy" means a benzenesulfonyloxy group, a naphthalenesulfonyloxy group and the like. The aryl ring contained in the arylsulfonyloxy group may be substituted by one or more halogen atoms, lower alkyl groups, hydroxy groups, nitro groups and the like. The reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (III) can be carried out in an inert solvent under pressure conditions, e.g. B. at pressures of about 1 to about 20 atmospheres and preferably 1 to 10 atmospheres and at a temperature of about 100 to 250 ° C, preferably 140 to 200 ° C, for about 5 to about 20 hours.

Bei der vorgenannten Reaktion ist das Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (II) nicht besonders begrenzt und kann breit variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung unter Verwendung wenigstens einer äqui-molaren Menge, vorzugsweise 1 bis 5 Mol der Verbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II) durchgeführt. In the above reaction, the ratio of the compound of the formula (III) to the compound of the formula (II) is not particularly limited and can vary widely. In general, the reaction is carried out using at least an equimolar amount, preferably 1 to 5 moles, of the compound of the formula (III) per mole of the compound of the formula (II).

Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Wasser, Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, wie Tetrahydro-furan, Dioxan, Diäthylenglykol, Dimethyläther, Dimethylsulf-oxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, wobei Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid bevorzugt werden. Examples of inert solvents are water, lower alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, ethers, such as tetrahydrofuran, dioxane, diethylene glycol, dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphorus triamide, where dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide and hexamethylphosphoric triamide are preferred.

Die obige Umsetzung kann in Gegenwart eines Deoxidie-rungsmittels in einer Menge, die wenigstens annähernd äquimo-larist, vorzugsweise 1 bis 2 Mol des Deoxidierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (II), durchgeführt werden. The above reaction can be carried out in the presence of a deoxidizing agent in an amount which is at least approximately equimolar, preferably 1 to 2 moles of the deoxidizing agent per mole of the compound of formula (II).

Beispiele für geeignete Deoxidierungsmittel sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydro-gencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin. Examples of suitable deoxidizing agents are alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, inorganic carbonates, such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, tertiary amines, such as pyridine, quinoline or triethylamine.

Hinsichtlich der benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, sind einige bekannt und werden in den US-Patentschrif-ten 3 917 609,3 896131,3 985 882,3 969463,4 001243 und 4014877 beschrieben und andere sind neu und können nach dem nachfolgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (III), ein weiteres Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) sind bekannt und im Handel erhältlich. Some are known with regard to the benzoheterocyclic compounds of the formula (II) which can be used as starting material for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention and are described in US Pat. Nos. 3,917,609.3 896131.3 985 882, 3 969463.4 001243 and 4014877 and others are new and can be prepared according to Reaction Scheme 1 below. The compounds of the formula (III), a further starting material for the compounds of the formula (I) according to the invention, are known and commercially available.

55 55

Reaktionsschema 1 Reaction scheme 1

H, ) 6 / H,) 6 /

\^2 n. j. R°OCH'-C \ ^ 2 n. J. R ° OCH'-C

„COOR "COOR

7 7

R R

1 1

(IV) (IV)

\ 7 \ 7

<"-'OQR . <"- 'OQR.

■V) ■ V)

R R

(VT) (VT)

5 5

640 853 640 853

Zyklisjerung Cyclization

COOR COOR

Hydrolyse hydrolysis

COOH COOH

(vii) (vii)

(ii) (ii)

In den Formeln (II), (IV), (V), (VI) und (VII) habenR1, R2, R4, R5 und n die vorher angegebenen Bedeutungen und R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe. In the formulas (II), (IV), (V), (VI) and (VII), R1, R2, R4, R5 and n have the meanings given above and R6 and R7, which may be the same or different, each mean one Lower alkyl group.

Im Reaktionsschema 1 sind die Verbindungen der Formel (IV), die als Ausgangsmaterial verwendet werden und bei denen R3 ein Halogenatom bedeutet, bekannte Verbindungen [wie in den vorerwähnten US-PSen beschrieben wird; Annalen 278105 (1894), Schmidt and Sitward; Berichte, 451979 (1912)] oder sie können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, In Reaction Scheme 1, the compounds of formula (IV) used as the starting material and in which R3 represents a halogen atom are known compounds [as described in the aforementioned U.S. Patents; Annalen 278105 (1894), Schmidt and Sitward; Reports, 451979 (1912)] or they can be easily prepared by known methods,

während die Verbindungen, bei denen R5 eine Niedrigalkansul-fonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, while the compounds in which R5 represents a lower alkanesulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group,

neue Verbindungen sind und nach dem Verfahren, das in Reak-20 tionsschema 2 gezeigt wird, hergestellt werden können. Weiterhin sind Verbindungen der Formel (V), einem weiteren Ausgangsmaterial, bekannte Verbindungen und sind im Handel erhältlich. are new compounds and can be prepared by the procedure shown in Reaction Scheme 2. Furthermore, compounds of the formula (V), a further starting material, are known compounds and are commercially available.

Die Verbindungen der Formel (IV), bei denen R3 ein Halogen-25 atom bedeutet, können ebenfalls leicht nach dem im Reaktionsschema 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of formula (IV) in which R3 represents a halogen atom can also be easily prepared by the process described in Reaction Scheme 2.

Reaktionsschema 2 i2 Reaction scheme 2 i2

2Jn 2Jn

(VIII) (VIII)

r8x 00. r8x 00.

V V

V V

(ciVj v 2 J n (ciVj v 2 J n

(ix) (ix)

rsx CX) rsx CX)

F F

Reduktion r4 Reduction r4

•C^I) • C ^ I)

r2 r2

(cn2)n<-•N " Rl (cn2) n <- • N "Rl

0rc 0rc

Reduktion ! Reduction!

r r

4/ 4 /

h H

(IV) (IV)

(C^!: 'n (C ^ !: 'n

N-^t) N- ^ t)

k k

•(xii) • (xii)

In den obigen Formeln haben R1, R2, R4, R5 und n die vorher 65 Der Ausdruck «Niedrigalkansulfonyl» bedeutet eine geradket-angegebenen Bedeutungen, R8 bedeutet eine Niedrigalkansulfo- tige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-nylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe, und X bedeutet ein Stoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Äthansulfo- In the above formulas, R1, R2, R4, R5 and n have the previously 65 The expression “lower alkanesulfonyl” means a straight-chain meaning, R8 means a lower alkanesulfonic or branched alkanesulfonyl group having 1 to 4 carbonyl groups or an arylsulfonyl group, and X denotes a substance atom, such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfo

Halogenatom. nylgruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopropansulfonyl- Halogen atom. nyl group, a propanesulfonyl group, an isopropanesulfonyl

640 853 640 853

6 6

grappe, eine Butansulfonylgruppe oder eine tert-Butansulfonyl- stoffsäure, Salpetersäure, Essigsäure, einer aromatischen Sul-gruppe. fonsäure und dergleichen, durchgeführt werden. Die Hydrolyse grappe, a butanesulfonyl group or a tert-butanesulfonyl acid, nitric acid, acetic acid, an aromatic sul group. fonic acid and the like. The hydrolysis

Der Ausdruck «Arensulfonyl» bedeutet eine Benzolsulfonyl- kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, grappe, eine Naphthalinsulfonylgruppe und dergleichen. Der in Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthylengly-der Arensulfonylgruppe enthaltene Arenring kann durch ein 5 kol, Essigsäure und dergleichen, bei Temperaturen von etwa oder mehrere Halogenatome, Niedrigalkylgrappen, Hydroxy- Raumtemperatur bis etwa 200° C, vorzugsweise 50 bis 150° C gruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein. Die im während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden durchgeführt werden, Reaktionsschema 1 gezeigte Reaktion zwischen der Verbindung wobei man die gewünschte Verbindung der Formel (II) erhält, der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V) kann in Im Reaktionsschema 2 ist eine geeignete Menge der Verbin- The term "arenesulfonyl" means a benzenesulfonyl can in a solvent such as water, methanol, ethanol, grappe, a naphthalenesulfonyl group and the like. The arene ring contained in isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, ethylene glycol or the arenesulfonyl group can be replaced by a 5 kol, acetic acid and the like, at temperatures of about one or more halogen atoms, lower alkyl groups, hydroxy room temperature to about 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C C groups, nitro groups and the like can be substituted. The reaction shown in Scheme 1 for about 0.5 to about 6 hours, reaction between the compound to give the desired compound of Formula (II), Formula (IV) and the compound of Formula (V) can be found in In Reaction Scheme 2 is an appropriate amount of the connector

Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit von 10 dung der Formel (X), die mit der Verbindung der Formel (XII) Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Acetoni- oder (IX) umgesetzt werden soll, wenigstens eine annähernd tril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphos- äquimolare Menge. Vorzugsweise werden 1-2 Mol der Verbin-phortriamid und dergleichen, vorzugsweise aber in Abwesenheit dung der Formel (X) pro Mol der Verbindung der Formel (VIII) von Lösungsmitteln durchgeführt werden. oder (IX) umgesetzt. Absence of solvents or in the presence of 10 dung of the formula (X) which is to be reacted with the compound of the formula (XII) solvents, such as methanol, ethanol, isopropanol, acetoni- or (IX), at least one approximately tril, dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, hexamethylphos equimolar amount. Preferably, 1-2 moles of the compound phortriamide and the like, but preferably in the absence of the formula (X), are carried out per mole of the compound of the formula (VIII) of solvents. or (IX) implemented.

Die Verbindung der Formel (V) kann im Überschuss über die 15 Die Umsetzung verläuft im allgemeinen in einem inerten äquimolare Menge relativ zu den Verbindungen der Formel (IV) Lösungsmittel in Gegenwart eines Deoxidierangsmittels in einer verwendet werden, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge in Menge, die wenigstens annähernd äquimolarist, vorzugsweise 1 Abwesenheit von Lösungsmitteln und in einer Menge von etwa bis 2 Mol des Deoxidierangsmittels pro Mol der Verbindung der 1,1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung (III) in Gegenwart von Formel (VIII) oder (IX) bei einer Temperatur von etwa 0 bis Lösungsmitteln. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer 20 etwa 100° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur während etwa Temperatur zwischen Raumtemperatur (etwa 15 bis 30° C) bis 0,5 bis etwa 6 Stunden und dabei erhält man die Verbindung der etwal50°C,vorzugsweise 100bisl30°Cwährendetwa0,5bis Formel (IV) oder (XII). The compound of the formula (V) can be used in excess over the 15 The reaction generally takes place in an inert equimolar amount relative to the compounds of the formula (IV) in the presence of a deoxidizing agent, preferably in an equimolar amount, which is at least approximately equimolar, preferably 1 in the absence of solvents and in an amount of about 2 to 2 moles of the deoxidizing agent per mole of the compound of 1.1 to 1.5 moles per mole of the compound (III) in the presence of formula (VIII) or ( IX) at a temperature of about 0 to solvents. In general, the reaction is carried out at a temperature of about 100 ° C, preferably at room temperature, for about a temperature between room temperature (about 15 to 30 ° C) and 0.5 to about 6 hours, thereby obtaining the compound of about 50 ° C, preferably 100 to 130 ° C during about 0.5 bis formula (IV) or (XII).

etwa 6 Stunden durchgeführt und dabei erhält man leicht Verbin- Beispiele für geeignete Deoxidierungsmittel sind Alkalihydro- about 6 hours and it is easy to obtain compounds. Examples of suitable deoxidizing agents are alkali

dungen der Formel (VI). xide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, anorganische Car- of formula (VI). xides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, inorganic car-

Die anschliessende Zyklisierungsreaktion der so erhaltenen 2S bonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydro-Verbindung der Formel (VI) kann nach üblichen Zyklisierangs- gencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, tertiäre Amine, wie verfahren bewirkt werden, z. B. indem man die Verbindung der Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin. The subsequent cyclization reaction of the 2S bonate thus obtained, such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydro-compound of the formula (VI), can be effected according to conventional cyclization carbonate, sodium hydrogen carbonate, tertiary amines, such as process, for. B. by connecting the compound of pyridine, quinoline or triethylamine.

Formel (VI) erhitzt oder durch Zyklisierungsverfahren, bei Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Niedrigalko- Formula (VI) heated or by cyclization processes, examples of suitable inert solvents include low alcohol

denen man saure Substanzen, wie Phosphoroxychlorid, Phos- hole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen, phorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzen- 30 Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, aromatische trierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen, ver- Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Di-wendet. Wird die Zyklisierung durch Erhitzen bewirkt, so wird methylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Pyridin und die Verbindung der Formel (VI) vorzugsweise in einem Lösungs- dergleichen. which are acidic substances such as phosphorus oxychloride, phosphorus such as methanol, ethanol, isopropanol and the like, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, concentrated ether such as dioxane, tetrahydrofuran, diglyme, aromatic trasulfuric acid, polyphosphoric acid and the like, hydrocarbons such as benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, di-turns. If the cyclization is effected by heating, methylformamide, hexamethylphosphoric triamide, pyridine and the compound of the formula (VI) are preferably in a solution-like.

mittel, wie einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff oder einem Im Reaktionsschema 2 kann die Reduktion der Verbindungen hochsiedenden Äther, vorgenommen , z. B. in Tetrahydronaph- 35 der Formeln (XI) oder (XII) katalytisch oder unter Verwendung thalin, Diphenyläther, Diathylenglykoldimethyläther und der- üblicher Hydriermittel, wie einer Kombination von Natriumborgleichen , bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 250° C, hydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, und einer niedrigen Fettvorzugsweise 150 bis 200°C, während einer Zeit von etwa 0,5 bis säure, z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Propionsäure, etwa 6 Stunden. Wird die Zyklisierung unter Verwendung einer durchgeführt werden. medium, such as a high-boiling hydrocarbon or in the reaction scheme 2, the reduction of the compounds high-boiling ether, made, for. B. in Tetrahydronaph- 35 of the formulas (XI) or (XII) catalytically or using thalin, diphenyl ether, diathylene glycol dimethyl ether and the usual hydrogenation agents, such as a combination of sodium brine bleach, at a temperature of about 100 to about 250 ° C, hydride or Lithium aluminum hydride, and a low fat, preferably 150 to 200 ° C, for a period of about 0.5 to acid, e.g. B. acetic acid, trifluoroacetic acid or propionic acid, about 6 hours. The cyclization will be done using a.

sauren Substanz durchgeführt, so wird die Zyklisierung in Ge- 40 Geeignete Mengen an Natriumborhydrid oder Lithiumalumi-genwart der sauren Substanz in annähernd äquimolaren Mengen niumhydrid und der niedrigen Fettsäure sind annähernd äquimo-bis zu einem grossen Überschuss, vorzugsweise 10 bis 20 molaren lare Mengen bis zu einem grossen Überschuss, vorzugsweise 3 bis Überschuss der Säure, gegenüber der Menge der Verbindung der 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (XI) oder (XII). Formel (VI) bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 150° C, Die Reduktion unter Verwendung eines Hydriermittels verwahrend etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden vorgenommen und man 45 läuft vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem erhält dabei leicht die gewünschte Verbindung der Formel (VII). Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme, einem acidic substance, the cyclization is carried out in 40 Suitable amounts of sodium borohydride or lithium aluminum, the acidic substance present in approximately equimolar amounts of sodium hydride and the low fatty acid are approximately equimolar to a large excess, preferably 10 to 20 molar amounts, up to to a large excess, preferably 3 to excess of the acid over the amount of the compound of 5 moles per mole of the compound of formula (XI) or (XII). Formula (VI) at a temperature of about 100 to about 150 ° C., The reduction is carried out using a hydrogenating agent for about 0.5 to about 6 hours and 45 is advantageously run in an inert solvent, such as one which gives the desired compound easily of formula (VII). Ether, e.g. Dioxane, tetrahydrofuran or diglyme, one

Im Reaktionsschema 1 kann die Hydrolyse der Verbindung aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, nied-der Formel (VII) zu der Verbindung der Formel (II) durch eine rigen Fettsäuren, z. B. Trifluoressigsäure oder Propionsäure, bei übliche Hydrolyse in Gegenwart eines typischen Hydrolysekata- einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 100° C, lysators, z. B. einer basischen Verbindung, wie Natriumhydro- 50 vorzugsweise 50 bis 100°C während etwa 1 bis etwa 6 Stunden, xid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder einer anorgani- Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können sehen oder organischen Säure, wie Schwefelsäure, Chlorwasser- auch nach dem Reaktionsschema 2a hergestellt werden. In Reaction Scheme 1, the hydrolysis of the compound aromatic hydrocarbon, such as benzene or toluene, low of the formula (VII) to the compound of the formula (II) by a Rigen fatty acids, for. B. trifluoroacetic acid or propionic acid, with conventional hydrolysis in the presence of a typical hydrolysis kata- a temperature between room temperature and about 100 ° C, lysators, z. B. a basic compound, such as sodium hydro- 50 preferably 50 to 100 ° C for about 1 to about 6 hours, xide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or an inorganic. The compounds of formula (I) according to the invention can see or organic acid, such as sulfuric acid , Chlorine water can also be prepared according to reaction scheme 2a.

Reaktionsschema 2a Reaction scheme 2a

R5 R2 R5 R2

+ +

(V ' ) (V ')

7 7

(IV) (IV)

7 7

640 853 640 853

V V

coor co.clf*, coor co.clf *,

(vi') (vi ')

Reduktion reduction

COCîT^, COCîT ^,

CvII5) CvII5)

cocii. cocii.

r3-n r3-n

30 30th

35 35

ci") ci ")

40 3 / \ r -n n v_y 40 3 / \ r -n n v_y

Hydrolyse ooh Hydrolysis ooh

R R

CD CD

Darin bedeutet R und R' ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, Y einen aromatischen heterozyklischen Ring, enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, durch welches er verbunden ist, oder eineTrialkylaminogruppe; Zbedeutet ein anionisches Ion und R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 und n haben die vorher angegebenen Bedeutungen. Herein, R and R 'represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y an aromatic heterocyclic ring containing a tertiary nitrogen atom through which it is connected, or a trialkylamino group; Z means an anionic ion and R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 and n have the meanings given above.

Im Reaktionsschema 2a kann die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V') in gleicher Weise erfolgen wie die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V). Die Zyklisierung der Verbindung der Formel (VII) kann in gleicher Weise durchgeführt werden wie die Zyklisierung der Verbindung der Formel (VI). Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VII') und der Verbindung der Formel (III) kann in gleicher Weise erfolgen wie die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III). In reaction scheme 2a, the reaction between the compound of formula (IV) and the compound of formula (V ') can be carried out in the same way as the reaction between the compound of formula (IV) and the compound of formula (V). The cyclization of the compound of formula (VII) can be carried out in the same manner as the cyclization of the compound of formula (VI). The reaction between the compound of formula (VII ') and the compound of formula (III) can be carried out in the same way as the reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III).

Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus der Verbindung der Formel (I') kann erfolgen, indem man die The compounds of formula (I) can be prepared from the compound of formula (I ') by using the

50 Verbindung der Formel (I') mit einer aromatischen heterozyklischen Verbindung, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält, oder einem Trialkylamin und einer ein Anion dotierenden Verbindung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (II') erhält, worauf man die so 55 erhaltene Verbindung der Formel (I") hydrolysiert und zwar nach oder ohne deren Isolierung. 50 compound of formula (I ') with an aromatic heterocyclic compound containing a tertiary nitrogen atom, or a trialkylamine and an anion doping compound in a suitable inert solvent to give a compound of formula (II'), whereupon the compound of formula (I ") thus obtained hydrolyzes, with or without its isolation.

Bei der obigen Reaktion sind Beispiele für ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische heterozyklische Verbindungen unsubstituierte Pyridin- und alkylsubstituierte Pyridin-60 Verbindungen, wie Picoline, Lutidine, Chinolin und alkylsubstituierte Chinoline wie Chinaldin, Lepidin und dergleichen. In the above reaction, examples of aromatic heterocyclic compounds containing tertiary nitrogen are unsubstituted pyridine and alkyl-substituted pyridine-60 compounds such as picolines, lutidines, quinolines and alkyl-substituted quinolines such as quinaldine, lepidine and the like.

Beispiele für geeignete Trialkylamine sind Trialkylamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, wie Trimethylamin. Triäthylamin, Tripropylamin oder Triisopropylamin. Examples of suitable trialkylamines are trialkylamines having 1 to 6 carbon atoms in each alkyl radical, such as trimethylamine. Triethylamine, tripropylamine or triisopropylamine.

Beispiele für aniondotierende Verbindungen sind solche Verbindungen, die ein Halogenion dotieren können, wie ein Jodion, ein Bromion ein Chlorion und dergleichen, z. B. Jod, Brom, Chlor, oder solche Verbindungen, die einen Sulfatrest, einen Examples of anion-doping compounds are those compounds which can dope a halogen ion, such as an iodine ion, a bromine ion, a chlorine ion and the like, e.g. As iodine, bromine, chlorine, or such compounds that have a sulfate residue, a

65 65

640 853 640 853

Phosphatrest oder einen Perchloratrest dotieren können, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure. Can dope phosphate residue or a perchlorate residue, e.g. Sulfuric acid, phosphoric acid or perchloric acid.

Beispiele für inerte Lösungsmittel, die bei der obigen Umsetzungverwendet werden können, sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Pyridin und dergleichen. Examples of inert solvents which can be used in the above reaction are lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or ether such as tetrahydrofuran, dioxane, diglyme or dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, pyridine and the like.

Die ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische heterozyklische Verbindung oder Trialkylamin und die anionendotie-rende Verbindung können im Überschuss über die äquimolare Menge in bezug auf die Verbindung der Formel (I') verwendet werden, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I'). The tertiary nitrogen atom-containing aromatic heterocyclic compound or trialkylamine and the anion-doping compound can be used in excess of the equimolar amount with respect to the compound of formula (I '), preferably in an amount of 1 to 2 moles per mole of the compound of formula (I ').

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis etwa 120° C, vorzugsweise 50 bis 100° C während 30 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt. The reaction is generally carried out at room temperature to about 120 ° C, preferably 50 to 100 ° C for 30 minutes to 6 hours.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (I") kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines sauren Hydrolysierungsmittels, oder eines alkalischen Hy-drolysierungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines solchen Mittels, vorgenommen werden. The hydrolysis of the compound of formula (I ") can be carried out in a suitable solvent in the absence or in the presence of an acid hydrolyzing agent, or an alkaline hydrolyzing agent, preferably in the presence of such an agent.

Beispiele für alkalische Hydrolysierungsmittel, die bei der Examples of alkaline hydrolyzing agents used in the

10 10th

15 15

20 20th

Hydrolysereaktion verwendet werden können, sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Erdalkalihy-droxide wie Kalziumhydroxid oder Ammoniumhydroxid sowie auch die Carbonate dieser Metalle und von Ammonium. Hydrolysis reaction can be used are alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide or ammonium hydroxide as well as the carbonates of these metals and of ammonium.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (II") kann auch in einem wässrigen Medium in Gegenwart eines Trialkylamins, wie eines Niedrigtrialkylamins, z. B. von Trimethylamin oder Triä-thylamin, vorgenommen werden. The hydrolysis of the compound of formula (II ") can also be carried out in an aqueous medium in the presence of a trialkylamine, such as a lower trialkylamine, for example trimethylamine or triethylamine.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol oder Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme oder Wasser, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen. Examples of suitable solvents are lower alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, or aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene, or ether, such as tetrahydrofuran, dioxane, diglyme or water, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and the like.

Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei etwa 20 bis etwa 150° C, vorzugsweise 80 bis 120° C, während 30 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt. Die Hydrolyse kann durch die Zugabe eines niedrigen Alkohols beschleunigt werden. The hydrolysis is generally carried out at about 20 to about 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C, for 30 minutes to 6 hours. The hydrolysis can be accelerated by adding a low alcohol.

Von den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können solche Verbindungen, bei denen R3 eine Niedrigalkyl-gruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Of the compounds of the formula (I) according to the invention, those compounds in which R3 is a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a benzoyl group, a lower alkanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, a phenylalkyl group or a group of the general formula

CO- CO-

[Verbindungen der Formel (Ib) nachfolgend] hergestellt werden, Verbindung der Formel (XIII) in Gegenwart eines Deoxidie-indem man Verbindungen, in denen R3 ein Wasserstoffatom 35 rungsmittels umsetzt. [Compounds of the formula (Ib) below] can be prepared, compound of the formula (XIII) in the presence of a deoxidation-by reacting compounds in which R3 reacts a hydrogen atom.

bedeutet [Verbindungen der Formel (Ia) nachfolgend] mit einer means [compounds of formula (Ia) below] with a

COOH COOH

OOH OOH

2^CH2)iT\l 2 ^ CH2) iT \ l

(Ia) (Ia)

Dabei haben R1, R2, R4, n und X die vorher angegebenen Bedeutungen und R9 bedeutet eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Niedrigalkan- R1, R2, R4, n and X have the meanings given above and R9 denotes a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a benzoyl group, a lower alkane

(Ib) (Ib)

sulfonylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel sulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, a phenylalkyl group or a group of the formula

OH OH

CO- CO-

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I), die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt wurden, bilden pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren, sofern die Verbindung der Formel (I) eine basische Gruppe hat und in die Erfindung eingeschlossen sind auch solche pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die 65 für die Salzbildung verwendet werden können, sind verschiedene organische oder anorganische Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, The compounds of the formula (I) according to the invention which have been prepared in the manner described above form pharmaceutically acceptable salts with acids, provided that the compound of the formula (I) has a basic group and the invention also includes such pharmaceutically acceptable salts. The pharmaceutically acceptable acids that can be used for salt formation are various organic or inorganic acids, e.g. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, malic acid, succinic acid,

640 853 640 853

Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Äthansul-fonsäure, p-ToluoIsuIfonsäure und dergleichen. Maleic acid, fumaric acid, malonic acid, mandelic acid, ethanesulfonic acid, p-toluoisulfonic acid and the like.

Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Carboxylate übergeführt werden, indem man die Carbonsäuren mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung umsetzt. Beispiele für basische Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumbicarbonat und dergleichen, und organische basische Verbindungen, wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin oder Anilin. The benzoheterocyclic compounds of formula (I) can be converted to the corresponding carboxylates by reacting the carboxylic acids with a pharmaceutically acceptable basic compound. Examples of basic compounds are inorganic basic compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, sodium bicarbonate and the like, and organic basic compounds such as morpholine, piperazine, pyridine, piperidine, ethylamine, dimethylamine, triethylamine or aniline.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, die in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurden, können aus den jeweiligen Reaktionsmedien nach ihrer Bildung abgetrennt und in üblicher Weise gereinigt werden, z. B. durch Lösungsmittelextraktion, durch Verdünnung, durch Ausfällen, durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatografie. The compounds of formula (I) and their salts, which were obtained in the manner described above, can be separated from the respective reaction media after their formation and purified in a conventional manner, for. B. by solvent extraction, by dilution, by precipitation, by recrystallization or by column chromatography.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze haben eine hervorragende bakteriostatische Aktivität gegen gram-positive und -negative Bakterien bei niedrigen Konzentrationen. Sie sind geeignete Verbindungen mit einer besonders starken bakteriostatischen Aktivität gegenüber Streptococcus. Pseudomonas, Enterobacter und dergleichen, bei denen übliche synthetische Bakteriostatika nicht oder nur wenig wirksam sind. Darüber hinaus zeigen sie eine hohe bakteriostatische Aktivität gegenüber coliartigen Bazillen, Staphylococcen und dergleichen, welche die Hauptursachen für Infektionskrankheiten sind, und sie sind auch wirksam gegenüber Seratia, Klebsiella und dergleichen, die für Infektionskrankheiten verantwortlich sind, und sie sind deshalb von vielen Forschern auf The compounds of formula (I) according to the invention and their salts have excellent bacteriostatic activity against gram-positive and negative bacteria at low concentrations. They are suitable compounds with a particularly strong bacteriostatic activity against Streptococcus. Pseudomonas, Enterobacter and the like, in which conventional synthetic bacteriostatics are not or only slightly effective. In addition, they show high bacteriostatic activity against coli-like bacilli, staphylococci and the like, which are the main causes of infectious diseases, and they are also effective against Seratia, Klebsiella and the like, which are responsible for infectious diseases, and are therefore up to many researchers

10 10th

15 15

diesem Gebiet für interessant gehalten worden und werden daher auch klinisch als sehr geeignet angesehen. have been considered interesting in this area and are therefore considered clinically very suitable.

Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemässen Verbindungen nicht nur wegen ihres breiten bakteriostatischen Spektrums und ihrer starken Aktivität vorteilhaft, sondern auch weil sie keine Verminderung der bakteriostatischen Aktivität zeigen, sondern sogar eine Tendenz, eine solche Aktivität sogar in Gegenwart eines Serums zu erhöhen. Dieses Phänomen ist für den Fachmann erstaunlich, weil man bisher festgestellt hatte, As already mentioned, the compounds according to the invention are advantageous not only because of their broad bacteriostatic spectrum and their strong activity, but also because they show no decrease in bacteriostatic activity, but even a tendency to increase such activity even in the presence of a serum. This phenomenon is astounding for the person skilled in the art, because it had previously been found

dass die üblichen Pharmaka mit bakteriostatischer Aktivität eine verminderte Aktivität in Gegenwart eines Serums aufweisen. Dies legt daher die Vermutung sehr nahe, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine starke bakteriostatische Aktivität im Blut aufweisen. that the usual pharmaceuticals with bacteriostatic activity have a reduced activity in the presence of a serum. This therefore strongly suggests that the compounds according to the invention have a strong bacteriostatic activity in the blood.

Die orale Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist sehr niedrig im Vergleich zu den effektiven oralen Dosen. The oral toxicity of the compounds according to the invention is very low compared to the effective oral doses.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine hervorragende bakteriostatische Aktivität gegenüber solchen Bakterien, 20 die resistent sind oder Resistenz gegenüber üblichen Antibiotika, wie Penicillin, Cephalosporin, Ampicillin. Streptomycin, Erythromycin, Kanamycin, Nalidixinsäure und dergleichen erworben haben. The compounds according to the invention have excellent bacteriostatic activity against bacteria which are resistant or resistant to conventional antibiotics, such as penicillin, cephalosporin, ampicillin. Streptomycin, Erythromycin, Kanamycin, Nalidixic Acid and the like.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können 25 in Penicillansäurederivate der Formel (XIV) überführt werden, die eine ausgezeichnete bakteriostatische Aktivität gegenüber gram-positiven und -negativen Bakterien, insbesondere gegenüber Pseudomonas und Streptococcus aufweisen, und diese Umwandlung erfolgt nach dem Reaktionsschema 3 und wird 30 auch in den Referenzbeispielen 16 bis 18 gezeigt. The compounds of the formula (I) according to the invention can be converted into penicillanic acid derivatives of the formula (XIV) which have excellent bacteriostatic activity against Gram-positive and negative bacteria, in particular against Pseudomonas and Streptococcus, and this conversion takes place according to reaction scheme 3 and 30 is also shown in Reference Examples 16-18.

Reaktionsschema 3 Reaction scheme 3

Rz-hr Rz-hr

CO Ott CO Ott

0 0

R]Crò; R] Crò;

;:3 -n ;: 3 -n

. o _ . o _

COOCQJii]0 COOCQJii] 0

64« 853 64 «853

10 10th

V V

o w o w

}ïj;-cn-cx:>T~ } ïj; -cn-cx:> T ~

s^S 3 s ^ S 3

o O

V V

N N

\r'rr \ r'rr

\ .. 6 UÜM \ .. 6 UUM

■ Y ■ Y

C ON HC HC ON ri - C ON HC HC ON ri -

u s v/CF:5 u s v / CF: 5

>C^3 > C ^ 3

O O

^COOH ^ COOH

(xiv) (xiv)

In den obigen Formeln bedeutet Rlü eine Niedrigalky lgruppe, X ein Halogenatom, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Hydro-xygruppe, M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall und R1, R2, R3, R4 und n haben die vorher angegebenen Bedeutungen. In the above formulas, Rlü represents a lower alkyl group, X represents a halogen atom, R11 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, M represents a hydrogen atom or an alkali metal and R1, R2, R3, R4 and n have the meanings given above.

Das Reaktionsschema wird im einzelnen in der Anmeldung vom gleichen Datum, entsprechend der Japanischen Patentanmeldung 43624/1978, eingereicht in Japan am 12. April 1978, beschrieben. The reaction scheme is described in detail in the application of the same date, corresponding to Japanese Patent Application 43624/1978, filed in Japan on April 12, 1978.

Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) in optisch aktiven Formen vorliegen können und eingeschlossen in die Erfindung sind auch die optischen Isomeren. It is obvious to a person skilled in the art that the compounds of the formula (I) can be present in optically active forms and the optical isomers are also included in the invention.

Bei der Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze als Arzneimittel können diese Verbindungen zu pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden. Geeignete Träger sind z. B. Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Extender, Binder, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel , wie sie üblicherweise bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden und je nach der Art der Dosierungsform. When the compounds of the formula (I) according to the invention and their salts are used as medicaments, these compounds can be formulated into pharmaceutical preparations together with customary pharmaceutically acceptable carriers. Suitable carriers are e.g. B. diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surface-active agents and lubricants, as are usually used in the manufacture of medicaments and depending on the type of dosage form.

Verschiedene Dosierungsformen der therapeutischen Mittel als Bakteriostatika können je nach der Art der Therapie gewählt werden. Typische Dosierungsformen sind Tabletten. Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen, z.B. Lösungen oder Suspensionen. Different dosage forms of the therapeutic agents as bacteriostatics can be selected depending on the type of therapy. Typical dosage forms are tablets. Pills, powders, liquid preparations, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories and injectable preparations, e.g. Solutions or suspensions.

Beim Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als Aktivbestandteil enthalten, zu Tabletten, kann ein grosser Bereich der bekannten Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Lactose, weisser Zucker. Natriumchlorid, Glucoselö-sungen, Harnstoff, Stärke, Kalziumcarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure, Binder, wie Wasser, Äthanol, Propa-nol, einfacher Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatinelösung. Carboxymethylzellulose. Schellack, Methylzellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Zerfallsmittel. wie getrocknete Stärke. Natriumalginat, Agarpulver, Laminarienpulver, Natriumhydrogencarbonat, Kalziumcarbonat. Tween, Natrium-kurylsulfat, Stearinsäuremonoglyzerid, Stärke und Lactose, Zerfallsinhibitoren, wie weisser Zucker Stearinsäureglyzeryl- A wide range of known carriers can be used in forming pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredients into tablets. Examples of suitable carriers are excipients such as lactose and white sugar. Sodium chloride, glucose solutions, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose and silica, binders such as water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose, starch solution, gelatin solution. Carboxymethyl cellulose. Shellac, methyl cellulose, potassium phosphate and polyvinyl pyrrolidone, disintegrant. like dried starch. Sodium alginate, agar powder, laminaria powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate. Tween, sodium curyl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch and lactose, disintegration inhibitors, such as white sugar, stearic acid glyceryl

30 30th

35 35

40 40

ester, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Befeuchtungsmittel, wie Glyzerin und Stärke, Adsorbentien, wi Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, und Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze. Borsäu repulver, Magrogol (Handelsname für ein Polyäthylenglykol dei Shinetsu Chemical Industrv Co Ltd. ) und festes Polyäthylenglykol. esters, cocoa butter and hydrogenated oils, absorption accelerators such as quaternary ammonium bases and sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents, such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silica, and lubricants such as purified talc, stearic acid salts. Borsäu repulver, Magrogol (trade name for a polyethylene glycol dei Shinetsu Chemical Industrv Co Ltd.) and solid polyethylene glycol.

Gewünschtenfalls können die Tabletten beschichtet sein und zu zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, enterisch beschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten oder Tabletten aus zwei oder mehr Überzügen verarbeitet werden. If desired, the tablets can be coated and processed into sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or tablets from two or more coatings.

Beim Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Pillen kann eine grosse Zahl üblicher Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Glucose. Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle. Kaolin und Talk, Binder, wie Gummiarabikum, Tragacanthpulver, Ge-45 latine und Äthanol, und Zerfallsmittel, wie Laminarien und Agar. A large number of common carriers can be used to form pharmaceutical compositions into pills. Examples of suitable carriers are excipients such as glucose. Lactose, starch, cocoa butter, hardened vegetable oils. Kaolin and talc, binders such as gum arabic, tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaria and agar.

Beim Formen der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Suppositorien kann auch eine Vielzahl von Trägern bekannter Art verwendet werden. Beispiele für Träger sind Polyäthylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische Glyzeride. A variety of carriers of known types can also be used in forming the pharmaceutical compositions into suppositories. Examples of carriers are polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin and semi-synthetic glycerides.

Wird die pharmazeutische Zusammensetzung für eine injizierbare Zubereitung formuliert, so werden die erhaltenen Lösungen und Suspensionen vorzugsweise sterilisiert und isotonisch zu Blut eingestellt. Bei der Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Lösungen oder Suspensionen können alle hierfür üblicherweise verwendeten Verdünnungsmittel verwendet werden. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, äthoxylierter Isostearvl-alkohol, Polvoxyäthylensorbit und Sorbitanester. Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin können zu den therapeutischen Mitteln, z. B. für die Behandlung von nephritischen Erkrankungen, in einer Menge, die zur Zubereitung isotonischer Lösunge: ausreicht, gegeben werden. Das therapeutische Mittel kann 05 weiterhin gewöhnliche Lösungshilfen, Puffer, schmerzstillen Mittel und Konservierungsmittel und gewünschtenfalls Färbungsmittel. Parfüms, Geschmacksstoffe, Süssmittel oder a re Arzneimittel enthalten. If the pharmaceutical composition is formulated for an injectable preparation, the solutions and suspensions obtained are preferably sterilized and adjusted to blood isotonic. In the formulation of the pharmaceutical compositions into solutions or suspensions, all diluents customarily used for this can be used. Examples of suitable diluents are water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters. Sodium chloride, glucose or glycerin can be used as therapeutic agents, e.g. B. for the treatment of nephritic diseases, in an amount sufficient to prepare isotonic solutions: be given. The therapeutic agent can also 05 ordinary solvents, buffers, pain relievers and preservatives and, if desired, coloring agents. Contain perfumes, flavors, sweeteners or other drugs.

50 50

6C 6C

11 11

640 853 640 853

Die Mengen der Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze als aktiver Bestandteil in einer pharmazeutischen Zusammensetzung für bakteriostatische Anwendungen ist nicht besonders begrenzt, sondern kann im weiten Bereich variieren. Eine geeignete therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss der Erfindung liegt im allgemeinen bei etwa 1 bis etwa 70 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung. The amount of the compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts as an active ingredient in a pharmaceutical composition for bacteriostatic applications is not particularly limited, but can vary within a wide range. A suitable therapeutically effective amount of the compounds of the general formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts according to the invention is generally from about 1 to about 70% by weight, preferably 5 to 50% by weight, based on the total composition.

Hinsichtlich der Verwendung des therapeutischen Mittels liegen keine besonderen Beschränkungen vor und das therapeutische Mittel kann in der für das jeweilige therapeutische Mittel geeigneten Form verabreicht werden. So werdenz. B. Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Die injizierbaren Zubereitungen werden intravenös verabreicht und zwar entweder allein oder zusammen mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glucose und Aminosäuren. Weiterhin kann gewünschtenfalls das therapeutische Mittel einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Die Suppositorien werden rektal und die Salben durch Auftragen auf die Haut verabreicht. There are no particular restrictions on the use of the therapeutic agent and the therapeutic agent can be administered in the form suitable for the respective therapeutic agent. Soz. B. orally administered tablets, pills, liquid preparations, suspensions, emulsions, granules and capsules. The injectable preparations are administered intravenously, either alone or together with conventional auxiliaries such as glucose and amino acids. Furthermore, if desired, the therapeutic agent can be administered individually intramuscularly, intracutaneously, subcutaneously or intraperitoneally. The suppositories are administered rectally and the ointments are applied to the skin.

Die Dosis des bakteriostatischen Mittels wird für die jeweilige Anwendung, Symptome und dergleichen gewählt. Im allgemeinen liegt eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen bei etwa 10 mg bis 5 g/kg Körpergewicht pro Tag bei 3- bis 4-maliger Verabreichung. The dose of the bacteriostatic agent is selected for the particular application, symptoms and the like. In general, a preferred dose of the compounds according to the invention is about 10 mg to 5 g / kg of body weight per day when administered 3 to 4 times.

I. Bakteriostatische Aktivität I. Bacteriostatic activity

(1) Untersuchungsmethode (1) Investigation method

Die bakteriostatische Aktivität der nachfolgend erwähnten Prüfsubstanzen gegen verschiedene Prüforganismen wurde durch die Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten (Heart Infusion Agar, hergestellt von der Difco Co.) [siehe Chemotherapie 22, Seite 1126-1128 (1974)] und durch die minimale Inhi-bierungskonzentration (mcg/ml) gemäss nachfolgender Tabelle 1 bestimmt. The bacteriostatic activity of the test substances mentioned below against various test organisms was determined by the serial dilution method on agar plates (Heart Infusion Agar, manufactured by Difco Co.) [see Chemotherapy 22, page 1126-1128 (1974)] and by the minimum concentration of inhibition (mcg / ml) determined according to Table 1 below.

Eine Probe jedes Prüforganismus wurde so hergestellt, dass die Population des Organismus lx 108 Zellen/ml (O.D. 660 mp. = 0,07 bis 0,16) und 1 x 106 Zellen/ml (was durch Verdünnung der obigen 1 x 108 Zellen/ml-Zubereitungen hergestellt wurde) betrug. A sample of each test organism was prepared so that the population of the organism was lx 108 cells / ml (OD 660 mp. = 0.07 to 0.16) and 1 x 106 cells / ml (which was determined by diluting the above 1 x 108 cells / ml preparations was prepared) was.

1. Escherichia 1. Escherichia

Coli NIHJ Coli NIHJ

2. 2nd

Escherichia Escherichia

Coli NIHJ Coli NIHJ

JC-2(IFO 12734) JC-2 (IFO 12734)

3. 3rd

Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae

4. 4th

Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae

ST-101 ST-101

5. 5.

Proteus rettgeri NIH Proteus rettgeri NIH

96 96

6. 6.

Proteus morganii HD Proteus morganii HD

Kono Kono

7. 7.

Proteus vulgaris HD Proteus vulgaris HD

OX-19 OX-19

8. 8th.

Enterobacter aerogenes Enterobacter aerogenes

IFO 12979 IFO 12979

9. 9.

Enterobacter cloacae Enterobacter cloacae

10. 10th

Yersinia enterocolitica Yersinia enterocolitica

0-3 0-3

11. 11.

Yersinia enterocolitica Yersinia enterocolitica

0-5 0-5

12. 12.

Hafnia alvei Hafnia alvei

IFO 3731 IFO 3731

13. 13.

Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

E-2 E-2

14. 14.

Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

NCTC 10490 NCTC 10490

15. 15.

Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

ATCC 10145 . ATCC 10145.

16. 16.

Pseudomonas maltophilia Pseudomonas maltophilia

IFO 12692 IFO 12692

17. 17th

Pseudomonas putida Pseudomonas putida

IFO 13696 IFO 13696

18. 18th

Salmonella typhi Salmonella typhi

0-901 (NCTC 8393) 0-901 (NCTC 8393)

19. 19th

Shigella Shigella

Sonnei Sonnei

EW 33 EW 33

20. 20th

Serattia marcescens Serattia marcescens

IFO 12648 IFO 12648

21. 21st

Bacillus subtilis Bacillus subtilis

PCI 219 PCI 219

22. 22.

Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus

FDA 209 P FDA 209 P

23. 23.

Streptococcus pyogenes Streptococcus pyogenes

IID S-23 IID S-23

24. 24th

Streptococcus pyogenes Streptococcus pyogenes

HD Cook HD Cook

25. 25th

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae

Typ I Type I

26. Streptococcus pneumoniae Typ II 26. Streptococcus pneumoniae type II

27. Streptococcus pneumoniae Typ III 27. Streptococcus pneumoniae type III

28. Corinebacterium diphteriae 28. Corinebacterium diphteriae

5 (2) Testverbindung 5 (2) test connection

A Erfindung: A Invention:

8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid 8- (1-Piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride

10 B Erfindung: 10 B invention:

8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid 8- (1-Piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride

C Erfindung: C Invention:

15 9-(l-Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure-hydrochlorid 15 9- (l-Piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid hydrochloride

D Erfindung: D Invention:

l-(l-Piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-py-20 rido[3,2,1-jk]carbazol-5-carbonsäure-hydrochlorid 1- (1-Piperazinyl) -7a, 8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-py-20 rido [3,2,1-jk] carbazole-5-carboxylic acid hydrochloride

E Vergleich: E comparison:

l-Äthyi-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l-8-naphthydriden-3-car-25 bonsäure (Nalidiksäure) l-ethyi-l, 4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l-8-naphthydriden-3-car-25 bonic acid (nalidic acid)

F Vergleich: F comparison:

9-Fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carbonsäure (Flumeguine) 9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinoli-zin-2-carboxylic acid (flumeguine)

30 G Vergleich: 30 G comparison:

Natrium-9-chlor-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3.2,l-ij]chinolin-5-carboxylat Sodium 9-chloro-2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3.2, l-ij] quinoline-5-carboxylate

H Vergleich: H comparison:

35 6--|2-[8-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-ben-zo[ij]chinolizin-2-carboxamid]-2-phenylacetamido }--3,3-dime-thyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure 35 6-- | 2- [8- (4-Acetyl-l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-ben-zo [ij] quinolizine-2-carboxamide] -2-phenylacetamido } - 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3,2,0] heptane-2-carboxylic acid

I Vergleich: I comparison:

40 6-|2-[8-(l-Piperazinyl[-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chi-nolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetamido^-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure 40 6- | 2- [8- (l-Piperazinyl [-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] chi-nolizin-2-carboxamido] -2-phenylacetamido ^ -3.3 -dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3,2,0] heptane-2-carboxylic acid

_ J Vergleich: _ J comparison:

43 6-{2-[8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacet-amido }-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure 43 6- {2- [8- (4-methanesulfonyl-l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxamido] -2-phenylacet-amido} -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3,2,0] heptane-2-carboxylic acid

50 K Vergleich: 50 K comparison:

6-{ 2-[10-chlor-8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-ben-zo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenyl-acetamido }-3,3-dime-thyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure 6- {2- [10-chloro-8- (l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-ben-zo [ij] quinolizine-2-carboxamido] -2-phenyl-acetamido } -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3,2,0] heptane-2-carboxylic acid

55 L Erfindung: 55 L invention:

8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure 8- (4-Methyl-l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid

M Erfindung: M invention:

60 8-(4-Formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]-chinoIizin-2-carbonsäure 60 8- (4-Formyl-l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo [ij] -chinoIizin-2-carboxylic acid

N Erfindung: N invention:

8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij-65 ]chinolizin-2-carbonsäure 8- (4-Benzoyl-1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij-65] quinolizine-2-carboxylic acid

O Erfindung: O invention:

8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H- 8- (4-methanesulfonyl-l-piperazinyl) -6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-

640 853 640 853

benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure V Erfindung: benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid V Invention:

8-(4-FormyI-l-piperazinyl)-9-chIoro-5-rnethyl-ö.7-dihydro-l- 8- (4-FormyI-l-piperazinyl) -9-chIoro-5-methyl-ö.7-dihydro-l-

P Erfindung: oxo-lH.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure P Invention: oxo-lH.5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

9-Chloro-8-(l-piperazinyI)-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]- 9-chloro-8- (l-piperazinyI) -6.7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] -

chinoIizin-2-carbonsäure 5 W Erfindung: quinoIizin-2-carboxylic acid 5 W Invention:

8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyi-6.7-dihvdro-i- 8- (4-methyl-l-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyi-6.7-dihvdro-i-

Q Erfindung: oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure Q Invention: oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

9-(l-Piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chi- 9- (l-piperazinyl) -6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] chi-

nolin-5-carbonsäure-hvdrochlorid „ nolin-5-carboxylic acid hydrochloride "

10 X Erfindung: 10 X invention:

R Erfindung- 8-(l-Piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H- R invention- 8- (l-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-

8-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-1 H,5H-benzo benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrobromid 8- (4-Benzyl-1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1 H, 5H-benzo benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid hydrobromide

[ij]chinolizin-2-carbonsäure [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

Y Erfindung: Y invention:

S Erfindung: 15 8-Chloro-9-(l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr- S Invention: 15 8-chloro-9- (l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyr-

8-(4-p-Toluensulfonyl-l-piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H- rolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 8- (4-p-toluenesulfonyl-l-piperazinyl) -6.7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-rolo [3,2, l-ij] quinolizine-5-carboxylic acid benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid ,

Z Erfindunê: Z Invention:

8-(l-Piperazinyl)-9-chIoro-5-methvl-6,7-dihydro-l-oxo-IH,5H- » -imethyl-é-oxo-l.î-di. 8- (l-Piperazinyl) -9-chloro-5-methylene-6,7-dihydro-l-oxo-IH, 5H- »-imethyl-é-oxo-l.î-di.

benzo[ij]chinoliin-2-carboosäure:hydrochioridhydrat hydro^H-pynolopJ.mlctanoüzm-S^tbonsaur« benzo [ij] quinoliin-2-carboic acid: hydrochloride hydrate hydro ^ H-pynolopJ.mlctanoüzm-S ^ tbonsaur «

U Erfindung: a Erfindung: U invention: a invention:

8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l- 8-Fluoro-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-di-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 25 hydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure 8- (4-methyl-l-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l- 8-fluoro-9- (4-methyl-l-piperazinyl) -2-methyl-6- oxo-l, 2-di-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid 25 hydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinolizine-5-carboxylic acid

Tabelle I Table I

Minimale Inhibierungskonzentration Minimal inhibitory concentration

Test- Testorganismus Test test organism

Verbindung connection

B B

C C.

D D

H H

1 1

2 2nd

3 3rd

4 4th

5 5

6 6

7 7

8 8th

9 9

10 10th

ix IO8 ix IO8

0,8 0.8

1,6 1.6

1,6 1.6

0,4 0.4

0,4 0.4

6,3 6.3

1,6 1.6

0,8 0.8

0.8 0.8

3.1 3.1

lxlö6 lxlö6

0,4 0.4

1,6 1.6

1,6 1.6

0.2 0.2

0,4 0.4

3,1 3.1

0,8 0.8

0,8 0.8

0,8 0.8

1,6 1.6

lx 10s lx 10s

1,6 1.6

3,1 3.1

6,3 6.3

1,6 1.6

- 1,6 - 1.6

12,5 12.5

12,5 12.5

- -

- -

12,5 12.5

ix IO6 ix IO6

0,8 0.8

3,1 3.1

1,6 1.6

1,6 1.6

1,6 1.6

6,3 6.3

1,6 1.6

- -

- -

3,1 3.1

lxlO8 lxlO8

0,8 0.8

1,6 1.6

0,8 0.8

0,8 0.8

0,8 0.8

3,1 3.1

3,1 3.1

0,8 0.8

0,8 0.8

1,6 1.6

lxlO6 lxlO6

0,4 0.4

1,6 1.6

0,8 0.8

0,2 0.2

0,8 0.8

3,1 3.1

0,8 0.8

0,4 0.4

0,4 0.4

1,6 1.6

lxlO8 lxlO8

lxlO6 lxlO6

lxlO8 lxlO8

3,1 3.1

3,1 3.1

3,1 3.1

1,6 1.6

1,6 1.6

6,3 6.3

3,1 3.1

6,3 6.3

3,1 3.1

12,5 12.5

lxlOf lxlOf

1,6 1.6

3,1 3.1

3,1 3.1

1,6 1.6

0,8 0.8

3,1 3.1

3,1 3.1

3,1 3.1

3,1 3.1

1,6 1.6

lxlO8 lxlO8

0,2 0.2

0,8 0.8

0,8 0.8

0,2 0.2

0,2 0.2

0,8 0.8

- -

0,4 0.4

0,4 0.4

0,8 0.8

lxlO6 lxlO6

0,1 0.1

0,4 0.4

0,4 0.4

0,1 0.1

0,1 0.1

0,4 0.4

- -

0,2 0.2

0,2 0.2

0.4 0.4

lxlO8 lxlO8

0,8 0.8

- -

3,1 3.1

- -

0,4 0.4

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO6 lxlO6

0,4 0.4

- -

1,6 1.6

- -

0,2 0.2

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO8 lxlO8

6,3 6.3

- -

12,5 12.5

- -

25 25th

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO6 lxlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

1x10" 1x10 "

1,6 1.6

- -

0,8 0.8

- -

0,4 0.4

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO6 lxlO6

_ _

_ _

13 13

Tabelle 1 (Fortsetzung) Minimale Tnhibierungskonzentration Table 1 (continued) Minimum inhibitory concentration

640 853 640 853

Testorganismus Test organism

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

-X10S -X10S

3,1 3.1

- -

6,3 6.3

- -

12,5 12.5

- -

- -

- -

- -

- -

: xio6 : xio6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

:xio8 : xio8

6,3 6.3

- -

6,3 6.3

- -

12,5 12.5

- -

- -

- -

- -

- -

: xio6 : xio6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

— -

: x ios : x ios

0,8 0.8

6,3 6.3

12,5 12.5

6,3 6.3

6,3 6.3

12,5 12.5

3,1 3.1

0,4 0.4

0,8 0.8

3,1 3.1

: xio6 : xio6

0,8 0.8

3,1 3.1

6,3 6.3

3,1 3.1

6,3 6.3

12,5 12.5

1,6 1.6

0,2 0.2

0,4 0.4

1,6 1.6

: xios : xios

- -

- -

- -

- -

12,5 12.5

- -

- -

0,8 0.8

1,6 1.6

6,3 6.3

: xio6 : xio6

- -

- -

- -

- -

6,3 6.3

- -

- -

0,8 0.8

1,6 1.6

3,1 3.1

: xio8 : xio8

1,6 1.6

1,6 1.6

6,3 6.3

6,3 6.3

6,3 6.3

6,3 6.3

3,1 3.1

0,4 0.4

1,6 1.6

3,1 3.1

: xio6 : xio6

1,6 1.6

0,8 0.8

3,1 3.1

3,1 3.1

6,3 6.3

6,3 6.3

3,1 3.1

0,2 0.2

1,6 1.6

1,6 1.6

: xio8 : xio8

- xlO6 - xlO6

. xio8 . xio8

3,1 3.1

100 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

100 100

3,1 3.1

3,1 3.1

3,1 3.1

-XlO6 -XlO6

1,6 1.6

50 50

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

50 50

3,1 3.1

3,1 3.1

3,1 3.1

- X 10s - X 10s

0,4 0.4

25 25th

50 50

25 25th

25 25th

25 25th

25 25th

0,2 0.2

0,8 0.8

0,8 0.8

-xlO6 -xlO6

0,4 0.4

125 125

50 50

12,5 12.5

12.5 12.5

25 25th

125 125

0,2 0.2

0,8 0.8

0,4 0.4

:xio8 : xio8

- -

- -

100 100

25 25th

50 50

- -

- -

0,8 0.8

1,6 1.6

3,1 3.1

lxlO6 lxlO6

- -

- -

50 50

12,5 12.5

25 25th

- -

- -

0,8 0.8

1,6 1.6

1,6 1.6

.xio8 .xio8

- -

- -

25 25th

3,1 3.1

12,5 12.5

- -

- -

6,3 6.3

12,5 12.5

50 50

;xio6 ; xio6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

:xios : xios

- -

- -

25 25th

6,3 6.3

25 25th

- -

- -

0,2 0.2

3,1 3.1

12,5 12.5

:xio6 : xio6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- x io8 - x io8

- -

- -

25 25th

3,1 3.1

12,5 12.5

- -

- -

3,1 3.1

6,3 6.3

50 50

-xlO6 -xlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

_ x 108 _ x 108

- -

- -

25 25th

3,1 3.1

12,5 12.5

- -

3,1 3.1

3,1 3.1

12,5 12.5

-xlO" . x 106 -xlO ". x 106

0,8 0,8 0.8 0.8

6,3 3,1 6.3 3.1

25 12,5 25 12.5

25 12,5 25 12.5

12,5 3,1 12.5 3.1

25 6,3 25 6.3

25 12,5 25 12.5

1,6 1,6 1.6 1.6

- x 10" - x 10 "

12,5 12.5

2,5 2.5

- -

- -

- -

- -

- -

- -

.xlO" .xlO "

12,5 12.5

12,5 12.5

- -

- -

- -

- -

- -

- -

. xlO8 . xlO8

3,1 3.1

25 25th

100 100

50 50

100 100

100 100

100 100

25 25th

x]0" x] 0 "

3,1 3.1

25 25th

50 50

25 25th

50 50

50 50

50 50

6,3 6.3

640 853 640 853

14 14

Tabelle 1 (Fortsetzung) Minimale Inhibierungskonzentration Table 1 (continued) Minimum inhibitory concentration

Test test

Testorganismus Test organism

verbindung connection

21 21st

22 22

23 23

24 24th

25 25th

26 26

27 27th

28 28

lxlO8 lxlO8

D D

1x10® 1x10®

lxlO8 lxlO8

6,3 6.3

50 50

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

E E

lxlO6 lxlO6

3,1 3.1

50 50

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

00 00

O O

x x

T-1 T-1

0,4 0.4

3,1 3.1

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>25 > 25

F F

lxlO6 lxlO6

0,2 0.2

1,6 1.6

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>100 > 100

>6,3 > 6.3

lxlO8 lxlO8

_ _

3,1 3.1

>100 > 100

_ _

_ _

_ _

_ _

_ _

G G

lxlO6 lxlO6

- -

3,1 3.1

>100 > 100

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO8 lxlO8

_ _

1,6 1.6

_ _

_ _

_ _

_ _

H H

lxlO6 lxlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

T T

lxlO8 lxlO8

- -

0,1 0.1

- -

- -

- -

- -

- -

- -

1 1

lxlO6 lxlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO8 lxlO8

0,8 0.8

_ _

_ _

_ _

J J

lxlO6 lxlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO8 lxlO8

_ _

0,8 0.8

_ _

_ _

. .

_ _

_ _

K K

lxlO6 lxlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

Tabelle IA Table IA

Minimale Inhibierungskonzentration Minimal inhibitory concentration

Test test

Testorganismus Test organism

verbindung connection

2 2nd

3 3rd

5 5

13 13

14 14

15 15

18 18th

19 19th

20 20th

22 22

23 23

lxlO8 1,6 lxlO8 1.6

6,3 6.3

3,1 3.1

50 50

50 50

50 50

3,1 3.1

3,1 3.1

6,3 6.3

6,3 6.3

- -

L L

1—i 1-i

X o X o

Os Os

) )

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO8 1,6 lxlO8 1.6

3,1 3.1

1,6 1.6

25 25th

12,5 12.5

25 25th

0,8 0.8

1,6 1.6

3,1 3.1

3,1 3.1

_ _

M M

lxlO6 lxlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO8 6,3 lxlO8 6.3

6,3 6.3

6,3 6.3

100 100

25 25th

50 50

1,6 1.6

3,1 3.1

12,5 12.5

3,1 3.1

_ _

N N

—-— —-—

lxlO" lxlO "

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO8 6,3 lxlO8 6.3

6,3 6.3

6,3 6.3

100 100

25 25th

100 100

1,6 1.6

6,3 6.3

12,5 12.5

3,1 3.1

O O

lxlO6 lxlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO8 1.6 lxlO8 1.6

0,8 0.8

0,4 0.4

6.3 6.3

6,3 6.3

6,3 6.3

0,8 0.8

1,6 1.6

1,6 1.6

6,3 6.3

P P

lxlO6 lxlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO8 25 lxlO8 25

12,5 12.5

25 25th

50 50

25 25th

50 50

6,3 6.3

3,1 3.1

6,3 6.3

100 100

- -

Q Q

lxlO6 lxlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

15 15

Tabelle IA (Fortsetzung) Table IA (continued)

640 853 640 853

Testverbindung Test connection

2 2nd

3 3rd

5 5

Testorganismus 13 14 Test organism 13 14

15 15

18 18th

19 19th

20 20th

22 22

23 23

lxlO8 lxlO8

1,6 1.6

3,1 3.1

1,6 1.6

25 25th

12,5 12.5

25 25th

1,6 1.6

1,6 1.6

3,1 3.1

12,5 12.5

_ _

R R

lxlO6 lxlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO8 lxlO8

o O

1,6 1.6

3,1 3.1

3,1 3.1

50 50

12,5 12.5

25 25th

1,6 1.6

3,1 3.1

6,3 6.3

6,3 6.3

- -

S S

lxlO6 lxlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO8 lxlO8

0,4 0.4

0,4 0.4

0,2 0.2

3,1 3.1

1,6 1.6

3,1 3.1

0,2 0.2

0,2 0.2

1,6 1.6

1,6 1.6

6,3 6.3

T T

lxlO6 lxlO6

0,4 0.4

0,4 0.4

0,2 0.2

3,1 3.1

1,6 1.6

1,6 1.6

0,1 0.1

0,2 0.2

1,6 1.6

1,6 1.6

3,1 3.1

lxlO8 lxlO8

0,2 0.2

0,2 0.2

0,4 0.4

6,3 6.3

1,6 1.6

3,1 3.1

<0,05 <0.05

0,2 0.2

0,4 0.4

0,8 0.8

3,1 3.1

U U

lxlO6 lxlO6

0,2 0.2

0,2 0.2

0,4 0.4

6,3 6.3

1,6 1.6

3,1 3.1

<0,05 <0.05

0,1 0.1

0,4 0.4

0,4 0.4

3,1 3.1

lxlO8 lxlO8

0,8 0.8

0,8 0.8

0,8 0.8

12,5 12.5

3,1 3.1

12,5 12.5

0,2 0.2

0,8 0.8

3,1 3.1

0,2 0.2

3,1 3.1

V V

lxlO6 lxlO6

0,8 0.8

0,8 0.8

0,8 0.8

6,3 6.3

1,6 1.6

12,5 12.5

0,2 0.2

0,4 0.4

3,1 3.1

0,2 0.2

1,6 1.6

lxlO8 lxlO8

0,4 0.4

0,4 0.4

0,4 0.4

6,3 6.3

1,6 1.6

3,1 3.1

0,1 0.1

0,2 0.2

0,4 0.4

0,4 0.4

1,6 1.6

W W

lxlO6 lxlO6

0,4 0.4

0,2 0.2

0,4 0.4

3,1 3.1

1,6 1.6

1,6 1.6

<0,05 <0.05

0,2 0.2

0,4 0.4

0,4 0.4

1,6 1.6

lxlO8 lxlO8

0,4 0.4

0,4 0.4

0,1 0.1

1,6 1.6

1,6 1.6

1,6 1.6

0,1 0.1

0,2 0.2

0,8 0.8

0,8 0.8

3,1 3.1

X X

lxlO6 lxlO6

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

- -

lxlO8 lxlO8

0,2 0.2

0,4 0.4

0,2 0.2

3,1 3.1

1,6 1.6

1,6 1.6

0,1 0.1

0,1 0.1

0,8 0.8

3,1 3.1

12,5 12.5

Y Y

lxlO6 lxlO6

0,2 0.2

0,2 0.2

0,1 0.1

3,1 3.1

1,6 1.6

1,6 1.6

<0,05 <0.05

<0,05 <0.05

0,4 0.4

3,1 3.1

6,3 6.3

lxlO8 lxlO8

0,2 0.2

0,2 0.2

0,4 0.4

6,3 6.3

3,1 3.1

3,1 3.1

0,1 0.1

0,2 0.2

0,4 0.4

0,8 0.8

12,5 12.5

Z Z

lxlO6 lxlO6

0,2 0.2

0,2 0.2

0,2 0.2

3,1 3.1

3,1 3.1

3,1 3.1

0,1 0.1

0,2 0.2

0,4 0.4

0,4 0.4

6,3 6.3

lxlO8 lxlO8

0,1 0.1

0,2 0.2

0,2 0.2

1,6 1.6

1,6 1.6

1,6 1.6

<0,05 <0.05

0,1 0.1

0,2 0.2

0,8 0.8

6,3 6.3

a lxlO6 a lxlO6

0,1 0.1

0,2 0.2

0,1 0.1

1,6 1.6

1,6 1.6

1,6 1.6

<0,05 <0.05

0,1 0.1

0,2 0.2

0,4 0.4

3,1 3.1

In gleicher Weise wie vorher angegeben, wurde die bakteriostatische Aktivität der folgenden Verbindungen bei verschiedenen Testorganismen, die Fisch-Erkrankungen verursachen, geprüft. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt. In the same manner as previously stated, the bacteriostatic activity of the following compounds was tested in various test organisms which cause fish diseases. The results are shown in Table 2.

Tabelle 2 Table 2

Bakteriostatische Aktivität gegen Bakterien, die Fisch-Erkrankungen verursachen Bacteriostatic activity against bacteria that cause fish diseases

Minimale Inhibierungskonzentration ((ig/ml) Testverbindung Minimum inhibitory concentration ((ig / ml) test compound

BAC BAC

Testorganismus Test organism

108 108

106 106

108 108

106 106

108 108

106 106

108 108

10® 10®

Aeromonas hydrophila IFO 12658 Aeromonas hydrophila IFO 12658

1,6 1.6

0,8 0.8

0,2 0.2

0,1 0.1

0,4 0.4

0,2 0.2

0,8 0.8

0,8 0.8

Aeromonas hydrophila IFO 12981 Aeromonas hydrophila IFO 12981

0,8 0.8

0,4 0.4

0,2 0.2

0,2 0.2

0,4 0.4

0,2 0.2

0,4 0.4

0,2 0.2

Aerominas salmonicida IFO 12659 Aerominas salmonicida IFO 12659

1,6 1.6

0,8 0.8

0,4 0.4

0,2 0.2

0,4 0.4

0,2 0.2

0,8 0.8

0,8 0.8

Aeromonas salmonicida IFO 12718 Aeromonas salmonicida IFO 12718

0,8 0.8

0,4 0.4

0,4 0.4

0,2 0.2

0,4 0.4

0,4 0.4

0,8 0.8

0,8 0.8

Pseudomonas fluorescens IFO 12180 Pseudomonas fluorescens IFO 12180

6,3 6.3

6,3 6.3

3,1 3.1

3,1 3.1

3,1 3.1

3,1 3.1

>50 > 50

50 50

Pseudomonas fluorescens IFO 12 568 Pseudomonas fluorescens IFO 12 568

50 50

25 25th

25 25th

12,5 12.5

50 50

25 25th

>50 > 50

50 50

Vibrio anguillarum IFO 12710 Vibrio anguillarum IFO 12710

12,5 12.5

3,1 3.1

3,1 3.1

3,1 3.1

3,1 3.1

1,6 1.6

1,6 1.6

0,8 0.8

Vibrio anguillarum IFO 13266 Vibrio anguillarum IFO 13266

0,8 0.8

0,4 0.4

0,2 0.2

0,1 - 0.1 -

0,4 0.4

0,2 0.2

1.6 1.6

0,8 0.8

640 853 640 853

16 16

II. Einfluss der Addition von Pferdeserum auf die minimale Inhibierungskonzentration von Chinolin-Derivaten II. Influence of the addition of horse serum on the minimal inhibitory concentration of quinoline derivatives

Die minimale Inhibierungskonzentration derTestverbindun-gen A, C und F auf verschiedene Testorganismen, die in Tabelle 3 angegeben sind, wurden bestimmt. Die Bestimmung wurde durchgeführt, indem man die minimale Inhibierungskonzentration jeder Testverbindung nach der Serienverdünnungs-Platten-methode vornahm, unter Verwendung eines Kulturmediums von Herzinfusionsagar (Heart Infusion Agar, Produkt der Difco Co.), enthaltend Pferdeserum mit einer Endkonzentration von 0, The minimum inhibitory concentration of the test compounds A, C and F on various test organisms shown in Table 3 were determined. The determination was made by taking the minimum inhibitory concentration of each test compound by the serial dilution plate method using a culture medium of heart infusion agar (Heart Infusion Agar, product of Difco Co.) containing horse serum with a final concentration of 0.

10,20 oder 40 Col.-7c, und einer Inokulumstärke des Testorganismus von 108 Zellen/ml [Chemotherapy 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)]. 10, 20 or 40 Col. 7c, and an inoculum strength of the test organism of 108 cells / ml [Chemotherapy 22, pages 1126 to 1128 (1974)].

Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. The results are shown in Table 3.

Tabelle 3 Table 3

Einfluss der Zugabe von Pferdeserum auf die Mie von Chinolinderivaten Influence of the addition of horse serum on the Mie of quinoline derivatives

Test- Serum- Minimale Inhibierungskonmzentration (mcg/ml) Test Serum Minimum Inhibitory Concentration (mcg / ml)

Verbindung konzen-tradition Connection tradition

(%) (%)

1 1

10s 10s

106 106

2 2nd

108 108

106 106

Testoraanismus 17 16 Testoraanism 17 16

10" 106 10s 10 "106 10s

106 106

21 10s 21 10s

10" 10 "

27 10" 27 10 "

10" 10 "

0 0

1,6 1.6

1.6 1.6

0,8 0.8

0,8 0.8

0,2 0.2

0.1 0.1

0,8 0.8

0,8 0.8

0,8 0.8

0.8 0.8

50 50

50 50

10 10th

3,1 3.1

3,1 3.1

0,8 0.8

0.8 0.8

0.4 0.4

0,2 0.2

0,8 0.8

0,4 0.4

0,8 0.8

0,8 0.8

>50 > 50

50 50

F F

20 20th

6,3 6.3

3,1 3.1

0,8 0.8

0,8 0.8

0,2 0.2

0.2 0.2

0,8 0.8

1,6 1.6

0.8 0.8

0,8 0.8

>50 > 50

50 50

40 40

12,5 12.5

12,5 12.5

1,6 1.6

1,6 1.6

0.2 0.2

0,2 0.2

1,6 1.6

1,6 1.6

1,6 1.6

1,6 1.6

>50 > 50

50 50

0 0

12,5 12.5

12,5 12.5

1,6 1.6

1,6 1.6

0.8 0.8

0,4 0.4

1,6 1.6

1,6 1.6

3.1 3.1

1.6 1.6

6,3 6.3

3,1 3.1

10 10th

12,5 12.5

6.3 6.3

1,6 1.6

1.6 1.6

0.8 0.8

0,4 0.4

1,6 1.6

1.6 1.6

1,6 1.6

1,6 1.6

6,3 6.3

3.1 3.1

C C.

20 20th

12,5 12.5

6,3 6.3

0,8 0.8

1,6 1.6

0.8 0.8

0,4 0.4

0,8 0.8

0,4 0.4

1,6 1.6

1,6 1.6

3,1 3.1

3.1 3.1

40 40

12,5 12.5

6,3 6.3

0,4 0.4

0,4 0.4

0,4 0.4

0,4 0.4

0,4 0.4

0,4 0.4

0.4 0.4

0,4 0.4

3.1 3.1

1.6 1.6

0 0

6,3 6.3

6,3 6.3

1,6 1.6

1,6 1.6

0,4 0.4

0,2 0.2

3,1 3.1

1,6 1.6

6,3 6.3

3,1 3.1

12,5 12.5

6.3 6.3

10 . 10th

6,3 6.3

3,1 3.1

0,8 0.8

0,8 0.8

0,2 0.2

0,2 0.2

1,6 1.6

1,6 1.6

3,1 3.1

3,1 3.1

6,3 6.3

6.3 6.3

A A

20 20th

3,1 3.1

3,1 3.1

0,8 0.8

0,8 0.8

0,2 0.2

0,2 0.2

0,8 0.8

0,8 0.8

1,6 1.6

0,8 0.8

6,3 6.3

6.3 6.3

40 40

3,1 3.1

3.1 3.1

0,4 0.4

0,4 0.4

0,2 0.2

0,2 0.2

0,8 0.8

0,4 0.4

0,8 0.8

0,8 0.8

6,3 6.3

3.1 3.1

III. Inaktivierungsverhältnis bei humanem Serumprotein III. Inactivation ratio in human serum protein

Ein '/a Mol/1 Phosphatpuffer wurde zu dem Pulver von Moni-Trol 1 (dehydratisierte Zubereitung von Humanserum, ein Produkt derMidoriJujiCo., Ltd.) und eine Zusammensetzung hergestellt, welche dieselbe Serumproteinkonzentration hatte wie natürliches Humanserum, und diese Zubereitung wurde mit «100 % Humanserum» bezeichnet und ein aliquoter Teil dieser «100 % Humanserum»-Zubereitung wurde mit dem gleichen Volumen des Puffers vermischt zu einem «50 % Humanserum» und ein weiterer aliquoter Teil wurde mit der 4-fachen Menge seines Volumens mit dem Puffer vermischt und dabei erhielt man ein «20% Humanserum». A 1 / a mol / 1 phosphate buffer was prepared to the powder of Moni-Trol 1 (dehydrated preparation of human serum, a product of MidoriJujiCo., Ltd.) and a composition having the same serum protein concentration as natural human serum, and this preparation was called " 100% human serum ”and an aliquot of this“ 100% human serum ”preparation was mixed with the same volume of the buffer to form a“ 50% human serum ”and another aliquot was mixed with 4 times its volume with the buffer and you got a «20% human serum».

Jede der Testverbindungen A und E wurde in einer geeigneten Menge der obigen Serumzubereitung so gelöst, dass die Endkonzentrationen 12,5 ng/ml bzw. 3,1 ug/ml betrugen. Nach dem Inkubieren der erhaltenen Zubereitung bei 37° C während 2 Stunden wurde die Menge der aktiven Verbindung bewertet, indem man die Aktivität derTestverbindung in Humanserum gegenüber Escherichia coli As-19 (Inokulumstärke: 10" Zellen/ ml) prüfte. Each of the test compounds A and E was dissolved in a suitable amount of the above serum preparation so that the final concentrations were 12.5 ng / ml and 3.1 µg / ml, respectively. After incubating the obtained preparation at 37 ° C for 2 hours, the amount of the active compound was evaluated by checking the activity of the test compound in human serum against Escherichia coli As-19 (inoculum strength: 10 "cells / ml).

Das Inaktivierungsverhältnis der Testverbindungen A und E in Humanserum wurde nach folgender Gleichung berechnet: The inactivation ratio of test compounds A and E in human serum was calculated according to the following equation:

Co - C Co - C

Inaktivierungsverhältnis = x 100 Deactivation ratio = x 100

Co Co

Darin bedeutet Co die Konzentration der Testverbindung in der Abwesenheit des Serums und C die Konzentration der aktiven Verbindung im Serum. Herein Co means the concentration of the test compound in the absence of the serum and C means the concentration of the active compound in the serum.

Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 The results obtained are shown in Table 4. Table 4

Inaktivierung durch Humanserumprotein Inactivation by human serum protein

Test- Konzen- Inaktivierungsverhältnis (%) Test Concentration Inactivation Ratio (%)

verbin- tration dung (mcg/ml) Serumkonzentration connection dung (mcg / ml) serum concentration

100% 50% 20 9c 10% 100% 50% 20 9c 10%

A A

12,5 12.5

-2,5 -2.5

-17,9 -17.9

-2,5 -2.5

-2,5 -2.5

3,1 3.1

0 0

-26.5 -26.5

0 0

8,2 8.2

E E

12,5 12.5

76 76

62,4 62.4

39,2 39.2

47,2 47.2

3,1 3.1

61,3 61.3

61,3 61.3

43,5 43.5

41,3 41.3

Akute Toxizität acute toxicity

Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) wurde durch intravenöse Verabreichung (i.v. ) bei Mäusen bestimmt, die 12 Stunden vor dem Versuch gefastet hatten. Die gefundenen LD5irWerte (50%ige letale Dosis) war 00 die folgende: The acute toxicity of the compounds of formula (I) according to the invention was determined by intravenous administration (i.v.) in mice that had fasted 12 hours before the experiment. The LD5ir values found (50% lethal dose) in 00 were the following:

Akute Toxizität acute toxicity

Testverbindung (mg/kg) LD<„ (i.V.) Test compound (mg / kg) LD <„(i.V.)

65 B 1100 65 B 1100

In gleicher Weise wurden die LD5ir Werte für die anderen Testverbindungen geprüft. Diese Werte lagen bei 500 mg/kg oder The LD5ir values for the other test compounds were tested in the same way. These values were 500 mg / kg or

L7 L7

640 853 640 853

darüber. about that.

Die Erfindung wird weiterhin in den nachfolgenden Referenzbeispielen und Beispielen beschrieben, ohne dass sie dadurch in irgendeiner Form beschränkt werden soll. Die bakteriostatischen Aktivitäten der typischen erfindungsgemässen Verbindungen wird auch in den Beispielen gezeigt. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile, Prozentsätze und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen. The invention is further described in the following reference examples and examples, without being intended to limit it in any way. The bacteriostatic activities of the typical compounds according to the invention are also shown in the examples. Unless otherwise noted, all parts, percentages and ratios are by weight.

Wenn nicht anders angegeben, wurde die Elementaranalyse bei einer Temperatur von 60 bis 80° C unter vermindertem Druck (1 bis 2 mm Hg) während 6 Stunden unter Verwendung von P205 als Trockenmittel durchgeführt. Unless otherwise stated, elemental analysis was carried out at a temperature of 60 to 80 ° C under reduced pressure (1 to 2 mm Hg) for 6 hours using P205 as a drying agent.

Referenzbeispiel 1 10 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu 100 ml Methanol gegeben, in dem 3,8 g Kaliumhydroxid gelöst waren und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann wurde Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Benzol gegeben, wobei sich Kristalle bildeten und das Benzol wurde durch Verdampfen entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und zusätzlich wurde die Mischung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Kieselgelchromatografie (Kieselgel: Wako C-200, Handelsname für ein Produkt der Wako Junyaku Co., Ltd. ; Eluiermittel: Chloroform) gereinigt. Beim Umkristallisieren des Eluats aus Äthanol enthaltendem Wasser erhielt man 5,7 g 5-Methan-sulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen prismatischen Kristallen, mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 231°C. Reference Example 1 10 g of 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril was added to 100 ml of methanol in which 3.8 g of potassium hydroxide was dissolved, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then methanol was removed under reduced pressure. Benzene was added to the residue to form crystals, and the benzene was removed by evaporation. The residue thus obtained was suspended in 50 ml of dimethylformamide and the mixture was additionally stirred at room temperature for 4 h. After the completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (silica gel: Wako C-200, trade name for a product of Wako Junyaku Co., Ltd.; eluent: chloroform). When the eluate was recrystallized from water containing ethanol, 5.7 g of 5-methanesulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril were obtained in the form of colorless prismatic crystals with a melting point of 227 to 231 ° C.

Referenzbeispiel 2 In gleicherweise wie in Referenzbeispiel 1 wurde 5-(p-ToluolsulfonyIoxy)-3.4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216°C erhalten. Reference Example 2 In the same manner as in Reference Example 1, 5- (p-toluenesulfonyloxy) -3,4-dihydrocarbostyril with a melting point of 215 to 216 ° C. was obtained.

10 10th

wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei 36 g5-Chlor-l .2.3,4-tetrahydrochinolin mit einem Siedepunkt von 116 bis 120°C/0,2mm Hg erhalten wurden. dried anhydrous sodium sulfate and distilled under reduced pressure to give 36 g5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline with a boiling point of 116 to 120 ° C / 0.2 mm Hg.

Referenzbeispiel 5 4,5 g5-Methansulfonyloxy-3,4-diydrocarbostyril wurden in 90 ml Dioxan suspendiert und zu der Suspension wurden 35 g NaBH4 gegeben und dann wurden tropfenweise 5,3 ml Essigsäure zu der Mischung gegeben. Nach Rückflussbehandlung der Mischung während 1 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und die 15 Chloroformschicht wurde über Na2S04 getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde chromatografisch über einer Kieselgelsäule (Kieselgel: Wako C-200, Produkt der Wako Junyaku Co. ; Eluiermittel: Chloroform) gereinigt und das erhaltene Eluat wurde aus Petroläther kristalli-20 siert. Beim Umkristallisieren der erhaltenen Kristalle aus Methanol wurden 1,9 g 5-Methansulfonyloxy-l ,2,3,4-tetrahydrochino-lin in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 76°C erhalten. Reference Example 5 4.5 g of 5-methanesulfonyloxy-3,4-diydrocarbostyril was suspended in 90 ml of dioxane, and 35 g of NaBH4 was added to the suspension, and then 5.3 ml of acetic acid was added dropwise to the mixture. After the mixture was refluxed for 1 hour, the solvent was removed under reduced pressure. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the residue, and the precipitate formed was filtered off and washed with chloroform. The filtrate was extracted with chloroform and the chloroform layer was dried over Na2SO4 and then the solvent was removed. The residue was purified by chromatography on a silica gel column (silica gel: Wako C-200, product of Wako Junyaku Co.; eluent: chloroform) and the eluate obtained was crystallized from petroleum ether. When the crystals obtained were recrystallized from methanol, 1.9 g of 5-methanesulfonyloxy-l, 2,3,4-tetrahydroquinoline were obtained in the form of colorless prisms with a melting point of 74 to 76 ° C.

Referenzbeispiel 6 In gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 5 wurde 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 113°C hergestellt. Reference Example 6 In the same way as in Reference Example 5, 5- (p-toluenesulfonyloxy) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline with a melting point of 112 to 113 ° C. was prepared.

25 25th

30 30th

Referenzbeispiel 3 45 g 5-Amino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 250 ml einer 15%igen Chlorwasserstoffsäure suspendiert und 250 ml Wasser, worin 20 g Natriumnitrit gelöst waren, wurden tropfenweise zu der Mischung gegeben und anschliessend wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war durch Auflösen von 41,2 g Kupfer(I)chlorid in 120 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur. Während der Zugabe wurde gerührt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf einem Wasserbad bei 50 bis 60° C1 h unter Rühren erhitzt. Beim Abkühlen der Mischung fielen Kristalle aus und diese wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die feuchten Kristalle wurden in Chloroform gelöst und unlösliche Anteile wurden durch Filtrieren entfernt. Der Rückstand wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so behandelte äthanolische Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Beim Umkristallisieren des Konzentrats aus Äthanol wurden 31,5 g 5-Chloro-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194°C erhalten. Reference Example 3 45 g of 5-amino-3,4-dihydrocarbostyril was suspended in 250 ml of 15% hydrochloric acid, and 250 ml of water in which 20 g of sodium nitrite was dissolved were added dropwise to the mixture, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The obtained solution was added dropwise to a solution prepared by dissolving 41.2 g of copper (I) chloride in 120 ml of concentrated hydrochloric acid at room temperature. The mixture was stirred during the addition. After the addition was complete, the mixture was heated on a water bath at 50 ° to 60 ° C. with stirring. As the mixture cooled, crystals precipitated and these were collected by filtration and washed with water. The wet crystals were dissolved in chloroform and insoluble matters were removed by filtration. The residue was dried over anhydrous sodium sulfate. The ethanolic solution thus treated was concentrated under reduced pressure. When the concentrate was recrystallized from ethanol, 31.5 g of 5-chloro-3,4-dihydrocarbostyril with a melting point of 193 to 194 ° C. were obtained.

Referenzbeispiel 4 42,5 g 5-Chlor-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 250 ml Dioxan suspendiert und zu der Suspension wurden 44,3 g NaBH4 gegeben. Dann wurden tropfenweise 67 ml Essigsäure (d = 1,05) zu der Mischung bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rückflussbehandlung der Mischung während 2 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und unlösliche Bestandteile wurden durch Filtrieren entfernt und anschliessend wurde mit Diäthyläther gewaschen. Der Rückstand wurde mit Diäthvläther extrahiert, über Reference Example 4 42.5 g of 5-chloro-3,4-dihydrocarbostyril were suspended in 250 ml of dioxane, and 44.3 g of NaBH4 were added to the suspension. Then 67 ml of acetic acid (d = 1.05) was added dropwise to the mixture at room temperature. After refluxing the mixture for 2 hours, the solvent was removed under reduced pressure. Water was added to the residue and insoluble matters were removed by filtration, followed by washing with diethyl ether. The residue was extracted with diethyl ether, over

Referenzbeispiel 7 5,5 g 4-Chlorooxindol wurden in 80 ml Dioxan gelöst und 6.2 g Natriumborhydrid wurden in der Lösung suspendiert und dazu wurden bei Raumtemperatur tropfenweise unter Rühren 12,7 ml Trifluoressigsäure (d = 1,48) gegeben. Nach 4-stündiger Rück-35 flussbehandlung der Mischung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und die wasserunlöslichen Stoffe wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat wurde mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherschicht wurde 40 über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 3,9 g 4-ChIor-indolin als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 135° C bei 10 mm Hg erhielt. Reference Example 7 5.5 g of 4-chlorooxindole were dissolved in 80 ml of dioxane and 6.2 g of sodium borohydride were suspended in the solution, and 12.7 ml of trifluoroacetic acid (d = 1.48) were added dropwise at room temperature while stirring. After the mixture was refluxed for 4 hours, the solvent was removed under reduced pressure. Water was added to the residue, and the water-insoluble matters were separated by filtration and washed with diethyl ether. The filtrate was extracted with diethyl ether and the ether layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was removed. The residue was distilled under reduced pressure, 3.9 g of 4-chloroindoline being obtained as a colorless oil with a boiling point of 135 ° C. at 10 mm Hg.

45 Referenzbeispiel 8 45 Reference example 8

5 g Natriumborhydrid wurden zu 66 ml Pyridin, in dem 4,4 g 2-Methyl-4-chlorindol gelöst waren, gegeben. Zu der Mischung wurden nach und nach 10,6 g feines Aluminiumchloridpulver unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nach Beendigung der 50 Zugabe wurde die Mischung gerührt und 27 h bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natrium-55 chloridlösung gewaschen und anschliessend konzentriert. Zu dem Rückstand wurde eine 10%ige wässrige Chlorwasserstoffsäure gegeben, wobei ein Schäumen eintrat. Nach Beendigung des Schäumens wurde die Mischung mit einer wässrigen Na-triumcarbonatlösung neutral gestellt und anschliessend wurde 60 die Mischung mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Extrakt durch eine Kieselgelsäule chromatografisch gereinigt (Eluiermittel: Chloroform), wobei man 3.4 g 2-Methvl-4-chlorin-65 dolin erhielt, wie durch NMR-Spektroskopie festgestellt wurde. 5 g of sodium borohydride were added to 66 ml of pyridine in which 4.4 g of 2-methyl-4-chloroindole were dissolved. To the mixture was gradually added 10.6 g of fine aluminum chloride powder with ice cooling and stirring. After the addition was complete, the mixture was stirred and allowed to react at room temperature for 27 hours. The solvent was removed under reduced pressure. Water was added to the residue and the mixture was extracted with 100 ml of benzene. The benzene layer was washed with a saturated aqueous sodium 55 chloride solution and then concentrated. A 10% aqueous hydrochloric acid was added to the residue, whereby foaming occurred. After the foaming had ended, the mixture was neutralized with an aqueous sodium carbonate solution and then the mixture was extracted with 100 ml of benzene. The benzene layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, the extract was purified by chromatography on a silica gel column (eluent: chloroform), whereby 3.4 g of 2-methylene-4-chloro-65-doline was obtained, as was determined by NMR spectroscopy.

Referenzbeispiel 9 21,6 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 22.4g 5- Reference Example 9 21.6 g of ethyl ethoxymethylene malonate were added to 22.4 g of 5-

640 853 640 853

18 18th

Methansulfonyloxy-1.2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 30 min unter Rühren auf 110° C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Destillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 240 g Polyphos-phorsäure, hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phos- 5 phorpentoxid, zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde 45 min bei 140°Cauf einem Ölbad umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung liess man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und goss sie zu 400 ml Wasser und anschliessend wurde die Mischung mit einer 40%igen wässrigen Natriumhydroxidlö- 10 sung neutral eingestellt, wobei Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 150 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde unter Rückfluss 40 min erhitzt und während der Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichmässige Lösung. Die Lö- 15 sung wurde heiss mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf einen pH von 2 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden. Methanesulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline was added and the mixture was heated on an oil bath at 110 ° C. for 30 minutes with stirring and during this time the distillation of ethanol was observed. After heating, 240 g of polyphosphoric acid made from 120 g of phosphoric acid and 120 g of phosphorous oxide were added to the mixture, and the mixture was reacted on an oil bath at 140 ° C for 45 minutes. After the reaction was complete, the mixture was allowed to cool to room temperature and poured into 400 ml of water, and the mixture was then neutralized with a 40% strength aqueous sodium hydroxide solution, with crystals precipitating out. The crystals thus obtained were mixed with 150 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and the mixture was heated under reflux for 40 minutes, during which time the crystals dissolved and formed a uniform solution. The solution was treated hot with activated carbon and then filtered. The filtrate was allowed to cool and adjusted to pH 2, whereby crystals precipitated, which were filtered off.

Beim Umkristallisieren der so erhaltenen Rohkristalle aus Dimethylformamid wurden 21,3 g 8-Methansulfonyloxy-6,7-dihydro- -o l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 275° C erhalten. When the crude crystals thus obtained were recrystallized from dimethylformamide, 21.3 g of 8-methanesulfonyloxy-6,7-dihydro-o l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white needles with a melting point obtained from 270 to 275 ° C.

Referenzbeispiel 10 25 Reference example 10 25

21,6 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 30,0 g 5-(p-ToluoIsuIfonyloxy)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung wurde 30 min unter Rühren auf einem Ölbad auf 110° C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Destillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 240 g Polypho- 30 sphorsäure, hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phosphorpentoxid, zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde 40 min auf einem Ölbad bei 140° C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung liess man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und goss sie zu 400 ml Wasser und anschliessend wurde die Mischung mit einer 40%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutral gestellt, wobei Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 150 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde 40 min rückflussbehandelt. Während dieser Zeit lösten 40 sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichförmige Lösung. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf einen pH 2 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt wurden. Beim Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Dimethylformamid erhielt man 27,4 g 8-(p- 45 Toluolsulfonyloxy)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht unterhalb 300° C. 21.6 g of ethyl ethoxymethylene malonate was added to 30.0 g of 5- (p-toluosulfonyloxy) -l, 2,3,4-tetrahydroquinoline and the mixture was heated to 110 ° C. with stirring on an oil bath for 30 minutes, during which time observed the distillation of ethanol. After heating, 240 g of polyphosphoric acid made from 120 g of phosphoric acid and 120 g of phosphorus pentoxide was added to the mixture, and the mixture was reacted on an oil bath at 140 ° C for 40 minutes. After completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature and poured into 400 ml of water, and then the mixture was neutralized with a 40% aqueous sodium hydroxide solution, whereby crystals precipitated. The crystals thus obtained were mixed with 150 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and the mixture was refluxed for 40 minutes. During this time, the crystals dissolved and formed a uniform solution. The solution was filtered and the filtrate was allowed to cool and adjusted to pH 2, whereby crystals precipitated, which were collected by filtration. When the crude crystals were recrystallized from dimethylformamide, 27.4 g of 8- (p- 45 toluenesulfonyloxy) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinoli-tin-2-carboxylic acid were obtained in the form of white needles with a melting point not below 300 ° C.

Referenzbeispiel 11 so Reference example 11 see above

4,4 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 3 g 4-Chlorin-dolin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad auf 110 bis 120° C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Freigabe von Äthanol beobachtet. 20 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 10 g Phosphorsäure und 10 g Phosphorpentoxid, wurden dazu gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 40 min auf 130 bis 140° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung liess man die Mischung auf 40° C abkühlen, goss sie zu Wasser und machte sie mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutral. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt 60 und mit Wasser gewaschen. Die so behandelten Kristalle wurden mit 50 ml einer 10% igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde 1 h auf einem Ölbad rückflussbehandelt. Im Laufe der Reaktion veränderte sich die Mischungzueinergleichmässigen Lösung. Die Lösung wurde 65 noch heiss mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei Kristalle ausfielen. Beim Umkristallisieren der Kri35 4.4 g of diethyl ethoxymethylene malonate was added to 3 g of 4-chloroindoline and the mixture was heated on an oil bath at 110 to 120 ° C and during this time the release of ethanol was observed. 20 g of polyphosphoric acid, prepared from 10 g of phosphoric acid and 10 g of phosphorus pentoxide, were added and the mixture was heated on an oil bath at 130 to 140 ° C. for 40 minutes. After the reaction was complete, the mixture was allowed to cool to 40 ° C, poured into water and neutralized with a 10% aqueous sodium hydroxide solution. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The crystals thus treated were mixed with 50 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and the mixture was refluxed on an oil bath for 1 hour. As the reaction progressed, the mixture changed to a uniform solution. The solution was treated hot with activated carbon and then filtered. The filtrate was acidified with concentrated hydrochloric acid, whereby crystals precipitated. When recrystallizing the Kri35

55 55

stalle aus Dimethylformamid wurden 3,5 g9-Chlor-6-oxo-l ,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2.1-ij]chinolin-5-carbonsäure in Form weisser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 307,5° C (Zersetzung) erhalten. Stalls of dimethylformamide were 3.5 g9-chloro-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2.1-ij] quinoline-5-carboxylic acid in the form of white needles with a melting point of 307.5 ° C ( Decomposition).

Referenzbeispiel 12 4,4 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 3,4 g 2-Methyl-4-chlorindolin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad bei 110 bis 120° C 40 min erhitzt. 20 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 10 g Phosphorsäure und 10 g Phosphorpentoxid, wurden zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 1 h lang bei 130 bis 140° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung liess man die Mischung auf 60° C abkühlen, goss sie auf Eiswasser und machte sie mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutral. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die so behandelten Kristalle wurden mit 50 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde 1 h auf einem Ölbad unter Rückfluss behandelt. Mit Fortschreiten der Reaktion veränderte sich die Mischung zu einer gleichförmigen Lösung. Die noch heisse Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht, wobei Kristalle ausfielen. Beim Umkristallisieren des Produktes aus Dimethylformamid wurden3,8 g9-Chlor-2-me-thyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbon-säure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 288 bis 290° C erhalten. Reference Example 12 4.4 g of diethyl ethoxymethylene malonate was added to 3.4 g of 2-methyl-4-chloroindoline and the mixture was heated on an oil bath at 110 to 120 ° C for 40 min. 20 g of polyphosphoric acid made from 10 g of phosphoric acid and 10 g of phosphorus pentoxide were added to the mixture, and the mixture was heated on an oil bath at 130 to 140 ° C for 1 hour. After the completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to 60 ° C, poured onto ice water and made neutral with a 10% aqueous sodium hydroxide solution. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The crystals thus treated were mixed with 50 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was refluxed for 1 hour on an oil bath. As the reaction progressed, the mixture changed to a uniform solution. The still hot solution was treated with activated carbon and then filtered. The filtrate was acidified with concentrated hydrochloric acid, whereby crystals precipitated. When the product was recrystallized from dimethylformamide, 3.8 g of 9-chloro-2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid was obtained in the form obtained from white needles with a melting point of 288 to 290 ° C.

Referenzbeispiel 13 25 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 21 g 5-Chlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad auf 110 bis 120°C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Destillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erwärmen der Mischung auf die oben angegebene Temperatur während 30 min wurden 160 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 80 g Phosphorsäure und 80 g Phosphorpentoxid, zugegeben und anschliessend wurde auf einem Ölbad 1 h bei 130 bis 140° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 600 ml Wasser gegeben und die erhaltene Mischung wurde mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxid-lösung neutral gestellt, wobei Kristaille ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt und mit 200 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt wurden. Die Mischung wurde 1 h rückflussbehandelt und während dieser Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichmässige Lösung. Die noch heisse Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und der pH wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen. Beim Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Dimethylformamid wurden 22 g 8-Chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291°C erhalten. Reference Example 13 25 g of ethyl ethoxymethylene malonate was added to 21 g of 5-chloro-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroquinoline and the mixture was heated on an oil bath at 110 to 120 ° C and during this time the distillation of ethanol observed. After the mixture had been heated to the above-mentioned temperature for 30 minutes, 160 g of polyphosphoric acid, prepared from 80 g of phosphoric acid and 80 g of phosphorus pentoxide, were added and the mixture was then heated on an oil bath at 130 to 140 ° C. for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction mixture was added to 600 ml of water, and the resulting mixture was neutralized with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, whereby crystals fell out, which were collected by filtration and mixed with 200 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was refluxed for 1 hour, during which time the crystals dissolved and formed a uniform solution. The still hot solution was treated with activated carbon and filtered. The filtrate was allowed to cool and the pH was adjusted to 2 with concentrated hydrochloric acid, whereby crystals precipitated. When the crude crystals were recrystallized from dimethylformamide, 22 g of 8-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid were obtained in the form of colorless rhombic crystals with a melting point obtained from 290 to 291 ° C.

Referenzbeispiel 14 Beim Arbeiten in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 13 wurde 8-Chlor-6,7-dihvdro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 300°C erhalten. Reference Example 14 When working in the same manner as in Reference Example 13, 8-chloro-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of colorless needles with a melting point of not lower obtained as 300 ° C.

Referenzbeispiel 15 9 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu g : 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol gegeben und die Mischur. Reference Example 15 9 g of diethyl ethoxymethylene malonate were added to g: 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole and the mixture.

ohne Lösungsmittel auf 110°C auf einem Ölbad wahr-unter Rühren behandelt und während dieser Zeit wur Abdestillieren von Äthanol beobachtet. Nach dem E ;n treated without solvent at 110 ° C. on an oil bath while stirring and during this time ethanol was distilled off. After the E; n

19 19th

640 853 640 853

wurden 100 g Pholyphosphorsäure, hergestellt aus 50 g Phosporsäure und 50 g Phosphorpentoxid, zu der Mischung gegeben —nd die Mischung wurde auf einem Ölbad 40 min bei 140° C reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die * i^ehung auf 60° C gekühlt und zu 500 ml Altwasser gegossen, ~ òlvi hellgelbe Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden filtriert dann mit Wasser ausreichend gewaschen und anschliessend mit 100 ml einer 10%igen wässrigen NaOH-Lösung 1 h unter "Rückfluss behandelt. Die Kristalle lösten sich dabei auf und ergaben eine gleichmässige Lösung, die dann mit Aktivkohle im noch heissen Zustand behandelt wurde und dann wurde der pH -äer Lösung auf 2 mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt, wobei 9,3 g l-Chlor-7a, 8,9,10,11, lla-hexahydro-4H--pyrido[3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carbonsäure in Form von hell--2alben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 275° C erhalten wurden. 100 g of polyphosphoric acid made from 50 g of phosphoric acid and 50 g of phosphorus pentoxide were added to the mixture - and the mixture was allowed to react on an oil bath at 140 ° C for 40 minutes. After the reaction had ended, the mixture was cooled to 60 ° C. and poured into 500 ml of old water, ~ òlvi light yellow crystals precipitated out. The crystals were filtered, then washed sufficiently with water and then treated with 100 ml of a 10% aqueous NaOH solution under reflux for 1 h. The crystals dissolved in the process and gave a uniform solution, which was then treated with activated carbon while still hot and then the pH solution was adjusted to 2 by means of concentrated hydrochloric acid, 9.3 g l-chloro-7a, 8,9,10,11, lla-hexahydro-4H-pyrido [3,2, l- jk] carbazol-4-oxo-5-carboxylic acid in the form of light-colored albums with a melting point of 273 to 275 ° C.

Referenzbeispiel 16 0,78 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij-:chinolizin-2-carbonsäure wurden in 25 ml wasserfreiem Dime-rnylformamid suspendiert und zu der Mischung wurden unter —iskühlung und Rühren während 15 min 0,42 ml Triäthylamin gegeben. Dann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformat tropfenweise zugegeben und bei der gleichen Temperatur, die oben angege-ssn wurde, 45 min gerührt. Weiterhin wurden 1,3 g Ampicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und zu der Suspension wurden unter Eiskühlung 0,7 ml Triäthylamin und —5 g wasserfreies Magnesiumsulfat gegeben und die Mischung "wurde bei der gleichen Temperatur wie oben 30 min gerührt und nas unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt. Das so erhaltene Triäthylaminsalz von Ampicillin wurde zu der ersteren "Reaktionsmischung gegeben und 2 h unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die unlöslichen Stoffe mirch Filtrieren abgetrennt und 2,5 ml einer 20%igen n-Butanol-iósung von Kalium-2-äthylhexanoat und anschliessend 300 ml Z>iäthyläther wurden zu dem Filtrat gegeben, wobei man 0,97 g -j -~-[8-(Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zrm-2-carboxamido]-2-phenyIacetamido |-3,3-dimethyl-7-oxo-4-~ma-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat als hellgelbe amor-isne Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 225° C (rot asssrdend) und einem Zersetzungspunkt von 245 bis 250° C, -=Thielt. Reference Example 16 0.78 g of 8- (1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [i-: quinolizine-2-carboxylic acid were suspended in 25 ml of anhydrous dimethylformamide and added to it Mixture was added 0.42 ml of triethylamine with ice cooling and stirring for 15 minutes. Then 0.4 ml of isobutyl chloroformate was added dropwise and the mixture was stirred at the same temperature as mentioned above for 45 minutes. Furthermore, 1.3 g of ampicillin was suspended in 15 ml of anhydrous dimethylformamide, and 0.7 ml of triethylamine and -5 g of anhydrous magnesium sulfate were added to the suspension under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature as above for 30 minutes and the insoluble material was removed by filtration. The triethylamine salt of ampicillin thus obtained was added to the former reaction mixture and stirred under ice cooling for 2 hours. After the reaction had ended, the insoluble substances were separated off by filtration and 2.5 ml of a 20% strength n-butanol solution of potassium 2-ethylhexanoate and then 300 ml of Z> ethyl ether were added to the filtrate, 0.97 g -j - ~ - [8- (Piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinoli-zrm-2-carboxamido] -2-phenyIacetamido | -3,3-dimethyl- 7-oxo-4- ~ ma-l-azabicyclo [3,2,0] heptane-2-carboxylate as light yellow amor-isne crystals with a melting point of 218 to 225 ° C (red asssrdend) and a decomposition point of 245 to 250 ° C, - = Thielt.

Referenzbeispiel 17 Ü.7 g 8-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H--esnzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 20 ml Dimethylfor--Tsamid suspendiert und zu der Mischung wurde unter Eiskühlung ~riiäthylamin gegeben und dann wurde 15 min gerührt. Dann avmden 0,32 ml Isobutylchloroformat tropfenweise zugegeben Tmd 45 min bei der oben angegebenen Temperatur gerührt. Tïvsiterhin wurde 1 g Ampicillin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,56 ml Triäthylamin und 0,4 g «wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension gege-ssD und diese wurde eisgekühlt. Die Mischung wurde dann bei gleichen Temperatur, wie oben angegeben, 30 min gerührt ^nic die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtrieren abge--rsrnnt. Das so erhaltene Triäthylaminsalz von Ampicillin wurde zu. aem ersteren Reaktionsgemisch gegeben und das Ganze ^.-irrde 2 h unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der "„-msetzung wurde das unlösliche Material durch Filtrieren ent-2TBt und 2,5 ml einer 20%igen n-Butanollösung von Kalium-2-rmylhexanoat und dann 300 ml Diäthyläther wurden zu dem "Nitrat zugegeben, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wur-durch Filtrieren gesammelt und in 100 ml Wasser gelöst und Lösung wurde auf pH 3 angesäuert, wobei Kristalle ausfielen, - mit Wasser gewaschen wurden und bei Raumtemperatur i-er vermindertem Druck getrocknet wurden. Das Produkt v- -irrde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandet, wobei man Reference Example 17 Ü.7 g of 8- (4-acetyl-1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-esnzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid were dissolved in 20 ml of dimethylfor - tsamide Suspended and added to the mixture while cooling with ice, ethylamine and then stirred for 15 min. Then 0.32 ml of isobutyl chloroformate was added dropwise and stirred for 45 minutes at the temperature given above. In addition, 1 g of ampicillin was suspended in 10 ml of anhydrous dimethylformamide, and 0.56 ml of triethylamine and 0.4 g of anhydrous magnesium sulfate were added to the suspension and this was ice-cooled. The mixture was then stirred at the same temperature as indicated above for 30 min. The insoluble constituents were removed by filtration. The triethylamine salt of ampicillin thus obtained became. Given in the former reaction mixture and the whole ^ .- was stirred under ice cooling for 2 h. After completion of the "" reaction, the insoluble material was de-2TBt filtered and 2.5 ml of a 20% n-butanol solution of potassium 2-rmylhexanoate and then 300 ml of diethyl ether were added to the "nitrate, whereby crystals precipitated. The crystals were collected by filtration and dissolved in 100 ml of water and the solution was acidified to pH 3, where crystals precipitated, were washed with water and dried at room temperature under reduced pressure. The product v- is treated in the same way as in Example 1, except that

0,75 g 6-{ 2-[8-(4-Acetyl-l-piperazinyI)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-(4-hydroxy)-phe-nylacetamidoj--3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form von weissen amorphen s Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 219° C (Zersetzung) erhielt. 0.75 g 6- {2- [8- (4-acetyl-l-piperazinyI) -6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxamido] -2- ( 4-hydroxy) -phe-nylacetamidoj - 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3,2,0] heptane-2-carboxylic acid in the form of white amorphous crystals with a melting point from 214 to 219 ° C (decomposition).

Referenzbeispiel 18 0,81 g 8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-i° lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 25 ml Dimethylformamid suspendiert und zu der Mischung wurden unter Eiskühlung 0,42 ml Triäthylamin gegeben und das Ganze wurde 15 min gerührt. Dann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformat tropfenweise zugegeben und bei der oben angegebenen Tempeis ratur45 min gerührt. Weiterhin wurden 1,3 g Ampicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und zu der Suspension wurden unter Eiskühlung 0,7 ml Triäthylamin und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat gegeben und das Ganze wurde bei der oben angegebenen Temperatur 30 min gerührt und die 20 unlöslichen Anteile wurden durch Filtrieren entfernt. Das so erhaltene Triäthylaminsalz von Ampicillin wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch gegeben und 2 h unter Eiskühlung gerührt und anschliessend wurde die erhaltene Mischung in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 17 behandelt, wobei man 1,25 g 6-25 j2-[8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonamido]-2-phenylacetami-do }-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure in Form weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 187° C (Zersetzung) erhielt. Reference Example 18 0.81 g of 8- (4-methanesulfonyl-l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-i ° lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid were suspended in 25 ml of dimethylformamide and 0.42 ml of triethylamine was added to the mixture with ice cooling and the whole was stirred for 15 minutes. Then 0.4 ml of isobutyl chloroformate was added dropwise and the mixture was stirred at the above-mentioned temperature for 45 minutes. Furthermore, 1.3 g of ampicillin was suspended in 15 ml of anhydrous dimethylformamide, and 0.7 ml of triethylamine and 0.5 g of anhydrous magnesium sulfate were added to the suspension with ice-cooling, and the whole was stirred at the above-mentioned temperature for 30 minutes and the 20 insoluble portions were removed by filtration. The triethylamine salt of ampicillin thus obtained was added to the former reaction mixture and stirred for 2 hours while cooling with ice, and then the mixture obtained was treated in the same manner as in Reference Example 17, 1.25 g of 6-25 i2- [8- (4- Methanesulfonyl-l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carbonamido] -2-phenylacetami-do} -3,3-dimethyl-7-oxo-4 -thia-l-azabicyclo [3,2,0] heptan-2-car-bonic acid in the form of white crystals with a melting point of 182 to 187 ° C. (decomposition).

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40 40

45 45

Referenzbeispiel 19 21,6 g Äthyläthoxymethylenacetoacetat wurden zu 18 g 5-Chlor-2-methy 1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung wurde 40 min auf einem Ölbad bei 120° C erhitzt und während dieser Zeit destillierte Äthanol ab. Dann wurden 100 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 50 g Phosphorsäure und 50 g Phosphorpentoxid, zugegeben und anschliessend wurde die Mischung auf einem Ölbad bei 140° C 30 min lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf 60° C abgekühlt und zu 200 ml Wasser gegeben und dann wurde der pH der Mischung auf 40%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt und dabei fielen Kristalle aus. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Äthanol-Wasser wurden 15 g 8-Chlor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin erhalten. Reference Example 19 21.6 g of ethyl ethoxymethylene acetoacetate was added to 18 g of 5-chloro-2-methy 1-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and the mixture was heated on an oil bath at 120 ° C. for 40 minutes, during which time distilled ethanol from. Then 100 g of polyphosphoric acid, prepared from 50 g of phosphoric acid and 50 g of phosphorus pentoxide, were added and the mixture was then reacted on an oil bath at 140 ° C. for 30 minutes. After the completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 60 ° C and added to 200 ml of water, and then the pH of the mixture was adjusted to 7 in 40% aqueous sodium hydroxide solution, and crystals precipitated. When the crystals were recrystallized from ethanol-water, 15 g of 8-chloro-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine were obtained.

55 55

Referenzbeispiel 20 8 g wasserfreies Piperazin wurden zu 5 g 8-Chlor-5-methyl-2-50 acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin gegeben. Dazu wurden 70 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad während 6 h bei 140° C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde alles überschüssige Lösungsmittel und Piperazin unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat gegeben, wobei hellgelbe Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und 300 ml Wasser wurden zugegeben und anschliessend wurde die erhaltene Lösung mit In Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 einge-60 stellt. Die Lösung wurde erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde auf 50 ml konzentriert und mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dabei erhielt man 3,2 g 8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin. Reference Example 20 8 g of anhydrous piperazine were added to 5 g of 8-chloro-5-methyl-2-50 acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine. 70 ml of hexamethylphosphoric triamide were added and the mixture was reacted on an oil bath at 140 ° C. for 6 h. After the completion of the reaction, all the excess solvent and piperazine were distilled off under reduced pressure, and 100 ml of ethyl acetate was added to the residue, whereby light yellow crystals precipitated out. The crystals thus obtained were separated off by filtration and 300 ml of water were added, and the resulting solution was then adjusted to pH 2 using hydrochloric acid. The solution was heated and filtered. The filtrate was concentrated to 50 ml and made alkaline with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, thereby obtaining 3.2 g of 8- (l-piperazinyl) -5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo -IH, 5H-benzo [ij] quinolizine.

Beispiel 1 example 1

19,2 g 8-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 35,5 g Piperazin wurden zu 350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad bei 170 bis 180°C während 6 h unter Rühren erhitzt. Nach 19.2 g of 8-chloro-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid and 35.5 g of piperazine were added to 350 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and the mixture was poured onto a Oil bath heated at 170 to 180 ° C for 6 h with stirring. To

640 853 640 853

20 20th

Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 500 ml Wasser gegeben und der pH der Mischung wurde auf 2 eingestellt und anschliessend wurden wasserunlösliche Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf 100 ml konzentriert und mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch (pH 9) gemacht. Nach dem Extrahieren der wässrigen alkalischen Lösung mit Chloroform zur Entfernung von chloroformlöslichen Anteilen, wurde die wässrige alkalische Lösungsschicht stehen gelassen und die ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden in 10 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und auf pH 8 mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und mit Wasser ausreichend gewaschen. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid wurden 6,5 g8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268° C erhalten. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure. 500 ml of water were added to the residue and the pH of the mixture was adjusted to 2, and then water-insoluble substances were filtered off. The filtrate was concentrated to 100 ml under reduced pressure and made alkaline (pH 9) with a 10% aqueous sodium hydroxide solution. After extracting the aqueous alkaline solution with chloroform to remove chloroform-soluble portions, the aqueous alkaline solution layer was left to stand and the precipitated crystals were filtered off. The crude crystals thus obtained were dissolved in 10 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and the solution was treated with activated carbon and adjusted to pH 8 with a 10% aqueous hydrochloric acid, and the precipitated crystals were filtered and washed sufficiently with water. When the crystals were recrystallized from dimethylformamide, 6.5 g8- (l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white needles with a melting point of Obtained from 267 to 268 ° C.

Elementaranalyse für C17Hi903N3-4H20 ber. 9c: C 52,94 H 7,00 N 10,90 gef. 9o: C 52,91 H 6,78 N 10,73 Elemental analysis for C17Hi903N3-4H20 calc. 9c: C 52.94 H 7.00 N 10.90 found. 9o: C 52.91 H 6.78 N 10.73

Diese Elementaranalyse wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck (1 bis 2 mmHg) während 6 h unter Verwendung von P205 als Trockenmittel durchgeführt. This elemental analysis was carried out at room temperature under reduced pressure (1 to 2 mmHg) for 6 hours using P205 as a drying agent.

6,4 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 50 ml Wasser suspendiert und zu der erhaltenen Lösung wurden 15 ml einer 10% igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben. Nach Entfernung des unlöslichen Materials durch Filtrieren wurde Wasser abdestilliert, wobei man 5.7 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form weisser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300° C und darüber erhielt. 6.4 g of 8- (l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid were suspended in 50 ml of water and 15 ml were added to the solution obtained a 10% aqueous hydrochloric acid solution. After the insoluble material had been removed by filtration, water was distilled off, 5.7 g of 8- (l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride in the form white amorphous crystals with a melting point of 300 ° C and above.

Elementaranalyse für C17H1903NvHC1-Hi0 ber. 9o: C 55,51 H 6.02 N 11,42 gef. %: C 55,43 H 6,00 N 10,57 Elemental analysis for C17H1903NvHC1-Hi0 calc. 9o: C 55.51 H 6.02 N 11.42 found %: C 55.43 H 6.00 N 10.57

re. wobei man 3.1g 8-( l-Piperazinyl)-5-methyl-0.7-dihvdro-l-oxo-l H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265"C erhielt. Elementaranalyse für C^H^OîN? re. 3.1g of 8- (l-piperazinyl) -5-methyl-0.7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of colorless needles with a melting point of 264 to 265 "C. received elemental analysis for C ^ H ^ OîN?

5 ber. %: C 66.03 H 6,47 N 12.8 t * 5 calc.%: C 66.03 H 6.47 N 12.8 t *

gef. %: C 65,90 H 6.41 N 12.89 found %: C 65.90 H 6.41 N 12.89

Beispiel 3 Example 3

In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurde 8-(l-Piperazinyl)-9-fIuoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 261° C. In the same way as in Example 2, 8- (l-piperazinyl) -9-fIuoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid became whiter rhombic crystals with a melting point of 260 to 261 ° C.

Beispiel 4 Example 4

_,0 4,0 g 8-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 4,6 g N-Methylipierazin wurden zu 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad unter Rühren 8 h auf 150 bis 160° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel und 25 die überschüssige Menge von N-Methyl-piperazin unter vermindertem Druck abgezogen und eine Mischung aus Methanol und Diäthyläther wurde zugegeben, wobei sich ein Niederschlag bildete, der durch Filtrieren abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen wurde. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 20 ml 30 einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert und unlösliche Anteile wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Amberlite LH-20 (Handelsname für ein Produkt der Tokio Organic Chemical Industries Ltd. ) (Eluiermittel: Wasser. 35 Äthanol) gereinigt. Beim Umkristallisieren des Eluats aus Dimethylformamid erhielt man 1 g 8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von hellgelben Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 280,5°C. 4.0 g of 8-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid and 4.6 g of N-methylipierazine were added to 10 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and the mixture was heated on an oil bath with stirring at 150 to 160 ° C for 8 h. After the completion of the reaction, the solvent and the excess amount of N-methyl-piperazine were removed under reduced pressure, and a mixture of methanol and diethyl ether was added to form a precipitate, which was separated by filtration and washed with diethyl ether. The crystals thus obtained were suspended in 20 ml of a 10% aqueous hydrochloric acid solution, and insoluble matters were removed by filtration. The filtrate was purified by column chromatography using Amberlite LH-20 (trade name for a product of Tokio Organic Chemical Industries Ltd.) (eluent: water. 35 ethanol). When the eluate was recrystallized from dimethylformamide, 1 g of 8- (4-methyl-1-piperazinyl) -6.7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid was obtained in the form of pale yellow plates with a Melting point from 278 to 280.5 ° C.

40 Elementaranalyse für C^H^O^N^ 40 Elemental analysis for C ^ H ^ O ^ N ^

ber. 9c: C 66.03 H 6,47 N 12,84 gef. %: C 66.03 H 6.42 N 12,85 calc. 9c: C 66.03 H 6.47 N 12.84 found %: C 66.03 H 6.42 N 12.85

Beispiel 2 Example 2

19,5 g 8-Chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo [ij]chinolizin-2-carbonsäure und 35,5 g Piperazin wurden zu 350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad auf 170 bis 180° C während 6 h unter Rühren erhitzt. Beim Behandeln dieses Reaktionsgemisches in gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhielt man 5,3g 8-(l-Piperazi-nyI)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form weisser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder darüber. 19.5 g of 8-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid and 35.5 g of piperazine were added to 350 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and the Mixture was heated on an oil bath at 170-180 ° C for 6 hours with stirring. Treatment of this reaction mixture in the same manner as in Example 1 gave 5.3 g of 8- (1-piperazi-nyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine 2-carboxylic acid hydrochloride in the form of white amorphous crystals with a melting point of 300 ° C or above.

Elementaranalyse für C!isH2iN-,OvHCl-HiO ber. %: C 56,62 H 6,33 N 11.00 ' Elemental analysis for C! IsH2iN-, OvHCl-HiO calc.%: C 56.62 H 6.33 N 11.00 '

gef. 9c: C 56,71 H 6,33 N 11.00 found 9c: C 56.71 H 6.33 N 11.00

3,8 g 8-( l-Piperazinyl)-5-methyI-6,7-dihydro- l-oxo-lH.511-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid wurden zu 100 ml Wasser gegeben und dazu wurde eine In wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben und die Mischung wurde erhitzt unter Ausbildung einer gleichförmigen Lösung. Die Lösung wurde alkalisch gemacht (pH = 8) mit verdünnter Chlorwasserstoffsäu- 3.8 g of 8- (1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.511-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride were added to 100 ml of water and was added Poured into aqueous sodium hydroxide solution and the mixture was heated to form a uniform solution. The solution was made alkaline (pH = 8) with dilute hydrochloric acid.

Beispiel 5 Example 5

4,4g8,10-Dichlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carbonsäure und 4,5 g Piperazin wurden zu 10 ml wasser-50 freiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad bei 160 bis 170° C 7 h unter Rühren erhitzt. Bei einer Behandlung des Reaktionsgemisches in gleicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 0,9 g 8-( l-Piperazinyl)-10-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochloridin 55 Form von weissen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C und darüber erhalten. 4,4g8,10-dichloro-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinoli-tin-2-carboxylic acid and 4.5 g of piperazine were added to 10 ml of water-50 free dimethyl sulfoxide and the mixture was heated on an oil bath at 160 to 170 ° C for 7 hours with stirring. When the reaction mixture was treated in the same way as in Example 4, 0.9 g of 8- (1-piperazinyl) -10-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2 -carboxylic acid hydrochloride obtained in 55 form of white amorphous crystals with a melting point of 300 ° C and above.

Elementaranalvse für CrHmChNrHCl-H->0 ber. 9c: C 50,76 H 5,26 N 10.45 gef. 9c: C 50,68 H 5.24 N 10.53 Elemental analysis for CrHmChNrHCl-H-> 0 calc. 9c: C 50.76 H 5.26 N 10.45 found. 9c: C 50.68 H 5.24 N 10.53

Beispiele 6 bis 14 In gleicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben. Examples 6 to 14 In the same way as described in Examples 1 to 5.

65 wurden die folgenden Verbindungen mit verschiedenen Substiti enten, die in Tabelle 5 gezeigt werden, hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Kristallform der erhaltenen Produkte wird gleicn falls in Tabelle 5 gezeigt. 65, the following compounds with various substituents shown in Table 5 were prepared. The melting points and the crystal form of the products obtained are also shown in Table 5.

21 21st

640 853 640 853

Tabelle 5 Table 5

•OH •OH

HA HA

Beispiel Nr. Example No.

R2 R2

R3 R3

Farbe und Kristallform Color and crystal shape

HA HA

Schmelzpunkt (°C) Melting point (° C)

9 10 9 10

11 11

12 12

13 13

14 14

^CO- ^ CO-

h ch3 h ch3

h h h h h h

h h h h h h

h H

Cl Cl

35 35

40 40

weisse Nadeln weisse Nadeln weisse Nadeln weisse Nadeln braune Nadeln hellgelbe Schuppen weisse Nadeln weiss white needles white needles white needles white needles brown needles light yellow scales white needles white

(9-Stellung) amorph Cl weiss (9-position) amorphous Cl white

(10-Stellung) amorph oberhalb 300 (10-position) amorphous above 300

285-287 285-287

oberhalb 300 above 300

oberhalb 300 above 300

oberhalb 300 above 300

HCl HCl HCl HCl

274-278 274-278

oberhalb 300 above 300

oberhalb above

300 300

297 297

(Zersetzung) (Decomposition)

Die Elementaranalysen der gemäss den Beispielen 6 bis 14 hergestellten Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle 6 gezeigt. The elemental analyzes of the compounds prepared according to Examples 6 to 14 are shown in Table 6 below.

Tabelle 6 Table 6

Beispiel Nr. Example No.

Molekularformel Molecular formula

Elementaranalyse Berechnet (%) Elemental analysis calculated (%)

C H C H

N N

Gefunden (9c) C H Found (9c) C H

N N

6 6

7 7

8 8th

9 9

10 10th

11 11

12 12

cishi9o4n3 cishi9o4n3

c|t)h-)|04n3 c,4H^O4N, clfih,,0,n,s c | t) h-) | 04n3 c, 4H ^ O4N, clfih ,, 0, n, s

C,flH^O,N, C,4H^O,N, c,4h^-0,-n,s C, flH ^ O, N, C, 4H ^ O, N, c, 4h ^ -0, -n, s

63,33 64,21 69,05 55,24 64,32 71,44 61,66 63.33 64.21 69.05 55.24 64.32 71.44 61.66

5,61 5,96 5,55 5,41 4,78 6,25 5,39 5.61 5.96 5.55 5.41 4.78 6.25 5.39

12,31 11,83 10,07 10,74 14,43 10.42 8.99 12.31 11.83 10.07 10.74 14.43 10.42 8.99

63.27 64.13 68,88 55,07 64.09 71,23 61.58 63.27 64.13 68.88 55.07 64.09 71.23 61.58

5,49 5,95 5,43 5,39 4,61 6,15 5,35 5.49 5.95 5.43 5.39 4.61 6.15 5.35

12,18 11,81 10,01 10,62 14,27 10,31 8,81 12.18 11.81 10.01 10.62 14.27 10.31 8.81

640 853 640 853

Tabelle ö (Fortsetzung) Table ö (continued)

Beispiel Nr. Example No.

Molekularformel Molecular formula

Elementaranalyse Berechnet i'.'r) C H Elemental Analysis Calculates i '.' R) C H

N N

Gefunden C Found C

H H

N N

13 c17h18o3n,ci-hci-h,o 13 c17h18o3n, ci-hci-h, o

14 C18H20O3N3Cl-Ha-H2O 14 C18H20O3N3Cl-Ha-H2O

50,76 51,93 50.76 51.93

5,26 5,57 5.26 5.57

10,45 10,09 10.45 10.09

50.70 50.70

51.71 51.71

5,23 5,42 5.23 5.42

10,33 9,86 10.33 9.86

Beispiel 15 Example 15

19,1 g 8-(p-Toluolsulfonyloxy)-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden 15 zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom mit 10 Atm bei einerTemperatur von 150 bis 160°C 18 h lang unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Piperazin unter vermin- -0 dertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wurde eine Mischung aus Methanol und Äthanol gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in einer Mischung aus 200 ml Wasser und 40 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert und unlösliche Anteile wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutral gestellt und durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Amberlite LH-20 (Handelsname für ein Produkt der Tokio Organic Chemi- 30 cal Industries Ltd.) (Eluiermittel: Wasser, Äthanol) gereinigt. 19.1 g of 8- (p-toluenesulfonyloxy) -6,7-dihydro-1-oxo-IH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid and 12.9 g of piperazine were added to 200 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and the mixture was heated in an autoclave under a nitrogen stream of 10 atm at a temperature of 150 to 160 ° C for 18 hours with stirring. After the completion of the reaction, the solvent and excess piperazine were removed under reduced pressure and a mixture of methanol and ethanol was added to the residue. The precipitate formed was separated by filtration and washed with diethyl ether. The crystals obtained were suspended in a mixture of 200 ml of water and 40 ml of a 10% hydrochloric acid solution, and insoluble matters were removed by filtration. The filtrate was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and purified by column chromatography using Amberlite LH-20 (trade name for a product of Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.) (eluent: water, ethanol).

Beim Umkristallisieren des Eluats aus Dimethylformamid erhielt man 2.7 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-l H,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C. When the eluate was recrystallized from dimethylformamide, 2.7 g of 8- (1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1 H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid were obtained in the form of white needles with a Melting point from 267 to 268 ° C.

Beispiel 16 Example 16

20.0 g 8-(p-Nitrobenzolsulfonyloxy)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom unter Rühren 17haufeineTemperaturvon 150 bis 160°C erhitzt. Dann behandelte man in gleicher Weise wie in Beispiel 15. wobei man 2,1g 8-( l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268° C erhielt. 20.0 g of 8- (p-nitrobenzenesulfonyloxy) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid and 12.9 g of piperazine were added to 200 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and the mixture was heated in an autoclave under a stream of nitrogen with stirring 17 to a temperature of 150 to 160 ° C. The treatment was then carried out in the same manner as in Example 15, 2.1 g of 8- (l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white needles with a melting point of 267 to 268 ° C.

Beispiel 17 Example 17

15,4g8-Methansulfonyloxy-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom bei 8 Atm 20 h unter Rühren auf 170 bis 180° C erhitzt. Bei einer Behandlung in gleicher Weise wie in Beispiel 15 wurden 1,7 g 8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-ben-zo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von nicht weniger als 300° C erhalten. 15.4g8-methanesulfonyloxy-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid and 12.9 g of piperazine were added to 200 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and the mixture was heated in an autoclave under a nitrogen stream at 8 atm for 20 h with stirring to 170 to 180 ° C. When treated in the same way as in Example 15, 1.7 g of 8- (1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-ben-zo [ij] quinolizine-2 -carboxylic acid hydrochloride obtained in the form of white crystals with a melting point of not less than 300 ° C.

Beispiel 18 Example 18

18,5g8-Benzolsulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 12.9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom bei 10 Atm unter Rühren 20 h auf eine Temperatur von 160 bis 170°C erhitzt. Bei einer Behandlung in gleicher Weise wie in Beispiel 15 erhielt man 1,5 g 8-( l-Piperazinvl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268° C. 18.5g8-benzenesulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid and 12.9 g of piperazine were added to 200 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and the mixture was placed in an autoclave under a Heated nitrogen stream at 10 atm with stirring to a temperature of 160 to 170 ° C for 20 h. Treatment in the same manner as in Example 15 gave 1.5 g of 8- (l-piperazinvl) -6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white needles with a melting point of 267 to 268 ° C.

Beispiel 19 Example 19

20.7 g 8-(o-MethoxybënzolsuIfonyloxy)-5-methyl-6,7-dihy-dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom bei 10 Atm unter Rühren 18 h auf eine Temperatur von 150 bis 160° C erhitzt. Bei einer Behandlung in gleicher Weise wie in Beispiel 10 erhielt man 2,5 g 8-( 1-Piperazi-nyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von nicht weniger als 300° C. 20.7 g of 8- (o-methoxybenzolsulfonyloxy) -5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid and 12.9 g of piperazine became 200 ml of anhydrous Dimethyl sulfoxide added and the mixture was heated in an autoclave under a nitrogen stream at 10 atm with stirring for 18 h to a temperature of 150 to 160 ° C. Treatment in the same manner as in Example 10 gave 2.5 g of 8- (1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine 2-carboxylic acid in the form of white crystals with a melting point of not less than 300 ° C.

Beispiele 20 bis 26 In gleicher Weise wie in den Beispielen 15 bis 19 beschrieben. wurden die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle 7 gezeig-50 ten verschiedenen Substituenten hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Kristallform der erhaltenen Produkte werden auch in Tabelle 7 gezeigt. Examples 20 to 26 In the same way as described in Examples 15 to 19. The following compounds were prepared with the various substituents shown in Table 7. The melting points and the crystal form of the products obtained are also shown in Table 7.

Tabelle 7 Table 7

K2 K2

\ \

CQQH CQQH

HA HA

23 23

640 853 640 853

Beispiel Nr. Example No.

R2 R2

R-' R- '

Farbe und Kristallform Color and crystal shape

HA HA

Schmelzpunkt rei Melting point

20 20th

21 21st

23 23

24 24th

25 25th

26 26

CH3-H CH3-H

H Cl H Cl

(9-SteIlung) H (9-position) H

H H

H H

H H

Cl Cl

(10-Stellung) (10-position)

hellgelbe Plättchen -weiss HCl amorph weisse - light yellow platelets - white HCl amorphous white -

Nadeln hellbraune - Needles light brown -

Schuppen weisse Nadeln weisse - Scales white needles white -

Nadeln weiss HCl amorph HCl needles white amorphous

278-280,5 278-280.5

oberhalb above

300 300

285-287 285-287

274-278 274-278

oberhalb 300 above 300

oberhalb 300 above 300

297 (Zersetzung) 297 (decomposition)

Beispiel 27 Example 27

2,0 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure und 1,2 g Natriumhydrogencarbonat wurden zu 30 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml Aceton, in denen 1.0 g Benzoylchlorid gelöst waren, wurden tropfenweise zu der Mischung unter Eiskühlung gegeben und anschliessend rührte man bei dergleichen Temperatur wie oben 30 min und dann bei 'Raumtemperatur 1,5 h, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurden. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid erhielt man 2,4 g 8-(-4-Benzoyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoiizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 300°C. 2.0 g of 8- (l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid and 1.2 g of sodium hydrogen carbonate were added to 30 ml of water and the Mixture was stirred at room temperature for 30 min. 5 ml of acetone, in which 1.0 g of benzoyl chloride were dissolved, were added dropwise to the mixture while cooling with ice, and then the mixture was stirred at the same temperature as above for 30 minutes and then at room temperature for 1.5 hours, whereby crystals precipitated out, which were separated off by filtration and washed with water. When the crystals were recrystallized from dimethylformamide, 2.4 g of 8 - (- 4-benzoyl-1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinoiizine-2-carboxylic acid were obtained in the form of white needles with a melting point not lower than 300 ° C.

Beispiel 28 Example 28

2,0g8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 20 ml Wasser gelöst, in denen 0,8 g Kaliumhydroxid gelöst waren und dazu wurden tropfenweise 0,8 g Methansulfonylchlorid gegeben und die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei der gleichen Temperatur unter Rühren stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die so behandelten Kristalle wurden in In wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger wässriger Chlorwasserstoffsäure neutral gestellt und dabei fielen Kristalle aus, die durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurden. Beim Umkristallisieren der so erhaltenen Kristalle aus Dimethylformamid erhielt man 1,0 g 8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyI)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 300°C. 2.0g8- (l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid was dissolved in 20 ml of water in which 0.8 g of potassium hydroxide was dissolved and 0.8 g of methanesulfonyl chloride was added dropwise, and the resulting mixture was allowed to stand at the same temperature overnight with stirring. The precipitated crystals were separated by filtration and washed with water. The crystals thus treated were dissolved in an aqueous sodium hydroxide solution, and the solution was treated with activated carbon and neutralized with 10% aqueous hydrochloric acid, thereby precipitating crystals, which were separated by filtration and washed with water. When the crystals obtained in this way were recrystallized from dimethylformamide, 1.0 g of 8- (4-methanesulfonyl-1-piperazinyI) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in was obtained Form of white needles with a melting point not lower than 300 ° C.

Beispiel 29 Example 29

2,0g8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden zu 20 ml Wasser gegeben, in denen 2,0 g Kaliumcarbonat gelöst waren und die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem sich die unlöslichen Bestandteile vollständig durch Zugabe von 3 ml einer In wässrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst hatten, wurden 10 ml Methanol, in denen 0,9 g Benzylchlorid gelöst waren, tropfenweise zu der Mischung unter Eiskühlung gegeben. Nach Beendi-Hung der Zugabe wurde die erhaltene Mischung 3 h unter 2.0g8- (l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid was added to 20 ml of water in which 2.0 g of potassium carbonate was dissolved and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. After the insolubles were completely dissolved by adding 3 ml of an aqueous sodium hydroxide solution, 10 ml of methanol in which 0.9 g of benzyl chloride was dissolved was added dropwise to the mixture under ice-cooling. After the addition was complete, the resulting mixture was kept under for 3 hours

Ausbildung einer gleichförmigen Lösung rückflussbehandelt. Die noch heisse Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann mit 10% iger wässriger Chlorwasserstoffsäure neutral gestellt, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren abgetrennt 30 und mit Wasser gewaschen wurden. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid erhielt man 0,25 g 8-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 278°C. Formation of a uniform solution reflux treated. The still hot solution was treated with activated carbon and then neutralized with 10% aqueous hydrochloric acid, crystals precipitating out, which were separated off by filtration and washed with water. When the crystals were recrystallized from dimethylformamide, 0.25 g of 8- (4-benzyl-1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid with a melting point was obtained from 274 to 278 ° C.

35 Beispiel 30 35 Example 30

20 ml Dimethylsulfoxid wurden zu einer Mischung aus 3 g 9-Chlor-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-car-bonsäure und 6 g wasserfreiem Piperazin gegeben und die 4Q Mischung wurde 6 h auf einem Ölbad auf 140 bis 150° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wurden zum Auflösen 50 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 100 ml Chloroform geschüttelt und die wässrige Schicht wurde 4_ abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Die wässrige Lösung wurde mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und filtriert. Das Filtrat wurde nochmals mit Aktivkohle behandelt und dann konzentriert. Durch Zugabe von Äthanol zu dem Konzentrat wuchsen Kristalle, die aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wurden und wobei man 1,5 g 9-(l-Piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure-hydrochlorid in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 300° C und darüber erhielt. 20 ml of dimethyl sulfoxide were added to a mixture of 3 g of 9-chloro-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinolizine-5-car-bonic acid and 6 g of anhydrous piperazine and the 4Q mixture was heated on an oil bath at 140 to 150 ° C for 6 h. After the reaction was completed, the solvent was removed under reduced pressure, and 50 ml of water was added to the residue to dissolve it. The solution was shaken with 100 ml of chloroform and the aqueous layer was separated 4_ and treated with activated carbon. The aqueous solution was acidified with a 10% aqueous hydrochloric acid and filtered. The filtrate was treated again with activated carbon and then concentrated. The addition of ethanol to the concentrate gave rise to crystals which were recrystallized from ethanol-water and 1.5 g of 9- (l-piperazinyl) -6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinolizine-5-carboxylic acid hydrochloride in the form of light yellow needles with a melting point of 300 ° C. and above.

Elementaranalyse für C16Hn03N3-HCl-4H20 ber. %: C 47,12 H 6,38 N 10,31 55 gef. %: C 47,23 H 6,09 N 10,10 Elemental analysis for C16Hn03N3-HCl-4H20 calc.%: C 47.12 H 6.38 N 10.31 55 found. %: C 47.23 H 6.09 N 10.10

Beispiel 31 Example 31

20 ml Dimethylsulfoxid wurden zu einer Mischung aus 1,6 g 9-60 Chlor-2-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinoli-zin-5-carbonsäure und 3 g wasserfreiem Piperazin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 6 h auf 140 bis 150° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und 50 ml Wasser wurden 65 zum Auflösen des Rückstandes zugegeben. Die Lösung wurde mit 100 ml Chloroform geschüttelt und die Wasserschicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Die wässrige Lösung wurde dann mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und filtriert. Das Filtrat wurde nochmals mit 20 ml of dimethyl sulfoxide were added to a mixture of 1.6 g of 9-60 chloro-2-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoli-tin-5-carboxylic acid and 3 g of anhydrous piperazine were added and the mixture was heated on an oil bath at 140 to 150 ° C. for 6 hours. After the reaction was completed, the solvent was removed under reduced pressure, and 50 ml of water was added to dissolve the residue. The solution was shaken with 100 ml of chloroform and the water layer was separated and treated with activated carbon. The aqueous solution was then acidified with a 10% aqueous hydrochloric acid and filtered. The filtrate was again with

640 853 : 640 853:

Aktivkohle behandelt und anschliessend konzentriert. Durch Zugabe von Äthanol zu dem Konzentrat wuchsen Kristalle, die aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wurden und wobei man 0.9 g 9-( l-Piperazinyl)-2-methvl-6-oxo-l .2-dihydro-6H-pvrrolo[3.2.1 ij]chinolin-5-carbonsäure-hvdrochlorid in Form von hellgelben Nadeln erhielt mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 273" C (Zersetzung). Treated activated carbon and then concentrated. By adding ethanol to the concentrate, crystals grew which were recrystallized from ethanol-water and 0.9 g of 9- (l-piperazinyl) -2-methylene-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pvrrolo [3.2. 1 ij] quinoline-5-carboxylic acid hydrochloride in the form of light yellow needles obtained with a melting point of 269 to 273 "C (decomposition).

Elementaranalyse für Ci7HiyO-,NvHCl-H->ö ber. C 55.51 H 6.02 N 11,42 gef. %: C 55,47 H 5,98 N 11,29 Elemental analysis for Ci7HiyO-, NvHCl-H-> öber. C 55.51 H 6.02 N 11.42 found %: C 55.47 H 5.98 N 11.29

Beispiel 32 Example 32

3,1 gl-Chlor-7a,8.9.10.11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carbonsäuren wurden mit 5 g wasserfreiem Piperazin und 50 ml Dimethylsulfoxid vermischt und die Mischungwurde auf einem Ölbad unter Rühren 4 h auf 140 bis 150° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform wurden zu dem Rückstand gegeben und geschüttelt und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Nach Einstellung des pH-Wertes der wässrigen Schicht auf pH 3 wurde die Wasserschicht filtriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt und konzentriert, wobei man einen hellgelben Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,3 g1-(1-Piperazinyl)-7a.8,9,10,ll,lla-hexahydro-4H-pyrido[3.2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 289 bis 294°C (Zersetzung) erhielt. Elementaranalvse für C-nH-iN^OrHCloHiO ber. C 54.12 H 6,76~N 9.47 gef. C 53.77 H 6,95 N 9.18 3.1 gl-chloro-7a, 8.9.10.11, lla-hexahydro-4H-pyrido [3,2, l-jk] carbazole-4-oxo-5-carboxylic acids were mixed with 5 g of anhydrous piperazine and 50 ml of dimethyl sulfoxide and the mixture was heated on an oil bath with stirring at 140-150 ° C for 4 hours. After the reaction was completed, the solvent was removed under reduced pressure. 200 ml of water and 200 ml of chloroform were added to the residue and shaken, and then the aqueous layer was separated. After adjusting the pH of the aqueous layer to pH 3, the water layer was filtered. The filtrate was treated with activated carbon and concentrated to give a light yellow precipitate. The precipitate was washed with a small amount of water and dried, giving 1.3 g1- (1-piperazinyl) -7a.8,9,10, ll, lla-hexahydro-4H-pyrido [3.2, l-jk] carbazole -4-oxo-5-carboxylic acid hydrochloride with a melting point of 289 to 294 ° C (decomposition) was obtained. Elemental analysis for C-nH-iN ^ OrHCloHiO calc. C 54.12 H 6.76 ~ N 9.47 found C 53.77 H 6.95 N 9.18

Beispiel 33 Example 33

(a) 3 g Jod und 20 ml Pyridin wurden zu 2,75 g S-( ] -Piperazi-nyl)-5-methyl-2-acetyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]chi-nolizin gegeben und die Mischung wurde 1 häuf 100°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit 10 ml kaltem Pyridin und 10 ml Methanol gewaschen, wobei man 8-( 1-Pipera-zinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-earbonsäuremethylpyridiniumjodid erhielt. (a) 3 g iodine and 20 ml pyridine were added to 2.75 g S- (] -piperazi-nyl) -5-methyl-2-acetyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo [ij] chi-nolizin and the mixture was heated 1 often 100 ° C. After the completion of the reaction, the precipitated crystals were separated by filtration and washed with 10 ml of cold pyridine and 10 ml of methanol, whereby 8- (1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H , 5H-benzo [ij] quinolizin-2-earbonsäuremethylpyridinium iodide was obtained.

(b) Das unter (a) erhaltene Produkt wurde zu 50 ml Methanol gegeben und dazu wurden 50 ml 10%iges wässriges Natriumhydroxid gegeben und die Mischung wurde 1 h unter Rückfluss behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und anschliessend wurde der pH des Konzentrates mit In Chlorwasserstoffsäure auf pH7 eingestellt. Man erhielt 1,8 g 8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäurein Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265° C. (b) The product obtained in (a) was added to 50 ml of methanol, and 50 ml of 10% aqueous sodium hydroxide was added thereto, and the mixture was refluxed for 1 hour. After completion of the reaction, the methanol was distilled off under reduced pressure and then the pH of the concentrate was adjusted to pH 7 with 1N hydrochloric acid. 1.8 g of 8- (l-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid were obtained in the form of colorless needles with a melting point of 264 up to 265 ° C.

Die so erhaltene Verbindung wurde in das entsprechende Säuresalz mit Chlorwasserstoffsäure überführt, wobei man 8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij|chi-nolizin-2-carbonsäure-hvdrochlorid in Form von weissen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C erhielt. The compound thus obtained was converted into the corresponding acid salt using hydrochloric acid, 8- (1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij | chi-nolizin-2 carboxylic acid hydrochloride in the form of white amorphous crystals with a melting point of 300 ° C.

Beispiel 34 Example 34

In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-( 1-Piperazinvl )-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C erhalten. In the same way as in Example 33, 8- (1-piperazinvl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white needles with a melting point of 267 to Get 268 ° C.

Beispiel 35 Example 35

In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-(4-Methvl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von hellgelben Plättchen mit einem In the same way as in Example 33, 8- (4-methylene-1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of pale yellow plates with a

Schmelzpunkt von 278 bis 280,5°C erhalten. Melting point of 278 to 280.5 ° C obtained.

Beispiel 36 Example 36

In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-( 1-Piper* 'nvl 5 10-chlor-6.7-dihydro-l-oxo-l H.511-benzo[.jjv ..«iolui:- -i-bonsäure-hvdrochlorid in Form von weissen amorphen K n-ud -len mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 300° C erhalten. In the same way as in Example 33, 8- (1-piper * 'nvl 5 10-chloro-6.7-dihydro-l-oxo-l H.511-benzo [.jjv .. "iolui: - -i-bonic acid- hydrochloride obtained in the form of white amorphous K n -ud -len with a melting point of not lower than 300 ° C.

Beispiel 37 Example 37

In gleicherweise wie in Beispiel 33 wurde 8-(3-Benzoyl-l-piperazinvl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 300°C erhalten. In the same manner as in Example 33, 8- (3-benzoyl-1-piperazinvl) -6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid was in the form of white needles with a melting point of not obtained below 300 ° C.

Beispiel 38 Example 38

In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von hellgelben Schuppen mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 78°C erhalten. In the same way as in Example 33, 8- (4-benzoyl-1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of pale yellow scales with a Melting point of 274 to 78 ° C obtained.

Beispiel 39 Example 39

In gleicherweise wie in Beispiel 33 wurde 9-(l-Piperazinyl)-2-Methyl-6-oxo-l,2-dihvdro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-car-25 bonsäure-hydrochlorid in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 273°C (Zersetzung) erhalten. In the same way as in Example 33, 9- (l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihvdro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-car-25 bonic acid- Get hydrochloride in the form of light yellow needles with a melting point of 269 to 273 ° C (decomposition).

Beispiel 40 Example 40

In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 9-(l-Piperadinvl)-6-30 oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3.2,l-ij]chinoiin-5-carbonsäure-hy-drochlorid in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht weniger als 300°C erhalten. In the same way as in Example 33, 9- (l-piperadinevl) -6-30 oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3.2, l-ij] quinoiin-5-carboxylic acid hydrochloride in the form of light yellow Obtain needles with a melting point of not less than 300 ° C.

Beispiel 41 Example 41

35 35

In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde l-( 1-Piperazinyl)-7a.S.9,10.11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 289 bis 294°C (Zersetzung) erhalten. In the same way as in Example 33, l- (1-piperazinyl) -7a.S.9,10.11, lla-hexahydro-4H-pyrido [3,2, l-jk] carbazole-4-oxo-5-carboxylic acid was obtained hydrochloride with a melting point of 289 to 294 ° C (decomposition).

40 Beispiel 42 40 Example 42

In gleicher Weise wie im Beispiel 1 wurde 8,9-Dichlor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure mit Piperazin, 1-Methylpiperazin, 1-Äthylpiperazin bzw. 45 4-Formylpiperazin umgesetzt, wobei man folgende Verbindungen erhielt. In the same way as in Example 1, 8,9-dichloro-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid with piperazine, 1-methylpiperazine, 1- Ethyl piperazine or 45 4-formyl piperazine reacted to give the following compounds.

S-(l-Piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisserrhom-bischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247° C. 50 8-(l-Piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-monohydrochlorid-monohydrat in Form weisser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 306 bis 307°C (Zersetzung nach Schwarzwerden). S- (l-Piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 246 to 247 ° C. 50 8- (l-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid monohydrochloride monohydrate in Form of white amorphous crystals with a melting point of 306 to 307 ° C (decomposition after turning black).

55 8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-i-oxo-!H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 292 bis 293° C. 55 8- (4-Methyl-l-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-i-oxo! H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 292 to 293 ° C.

8-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-9-chIoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-6C oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-monohydrojo-didmonohydrat in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 271 bis 272°C. 8- (4-Ethyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-6C oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid monohydrojo didmonohydrate in the form white rhombic crystals with a melting point of 271 to 272 ° C.

8-(4-Formvl-]-piperazinyI)-9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-î oxo-lH,5H-benzo[ij)chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 262 bis " 265° C. 8- (4-Formvl -] - piperazinyI) -9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-î oxo-lH, 5H-benzo [ij) quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 262 up to "265 ° C.

Beispiel 43 Example 43

In gleicherweise wie im Beispiel 1 wurde 8-ChIoro-5-metnyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5 H-benzo[ij]chinulizin-2-carbonhäure mit In the same way as in Example 1, 8-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5 H-benzo [ij] quinulizine-2-carboxylic acid was added

25 25th

640 853 640 853

-Formvlpiperazin umgesetzt unter Bildung von 8-(4-Formyl-1-r:rer;izinyl)-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo[ij]chi-" -)!iztn-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit - nein Schmelzpunkt von 30()°C und darüber. -Formvlpiperazine reacted to form 8- (4-formyl-1-r: rer; izinyl) -5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo [ij] chi- "-)! Iztn- 2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with - no melting point of 30 () ° C and above.

Beispiel 44 Example 44

Ein Gemisch aus l,8g9-FIuoro-8-chloro-5-methyl-6,7-dihy-~ro-1 -oxo- IH.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 36 ml N-">5ethylpiperazin und 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurde 4 h auf 150 bis 160°C erhitzt. Nach Beendigung der Vmsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck -lodestilliert und der Rückstand wurde mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die rohen Kristalle wurden mit 100 ml Wasser .gemischt und mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Aktivkohle ^handelt und anschliessend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser gemischt und die —ösung wurde auf pH 9 mit 10%iger wässriger Natriumhydroxid-. .^sung eingestellt und dann mit 80 ml Chloroform extrahiert. \ achdem das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert worden war, wurde es durch Kieselgel---iulenchromatographie [Kieselgel: Wako C-200. ein Produkt der v-i'ako Junyaku Co., Ltd. : Eluiermittel : Chloroform-Methanol u: 1 v/v)] gereinigt, wobei man 0,8 g 8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-—fluoro-5-methyI-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zm-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit emem Schmelzpunkt von 262 bis 263"C erhielt. A mixture of 1,8g9-FIuoro-8-chloro-5-methyl-6,7-dihy- ~ ro-1-oxo- IH.5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 36 ml N - "> 5ethylpiperazine and 15 ml of hexamethylphosphoric triamide were heated for 4 h at 150 to 160 ° C. After the reaction had ended, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was washed with 10 ml of ethyl acetate, and the crude crystals were mixed with 100 ml of water and mixed with Acetic acid adjusted to pH 4. The insolubles were filtered off and the filtrate was treated with activated carbon and then concentrated under reduced pressure, the residue was mixed with 20 ml of water and the solution was brought to pH 9 with 10% aqueous sodium hydroxide. The solution was adjusted and then extracted with 80 ml of chloroform. After the extract had been dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated, it was purified by silica gel chromatography, [silica gel: Wako C-200. a product of v-i'ako Junyaku Co., Ltd.: Elui ascertained: chloroform-methanol u: 1 v / v)], whereby 0.8 g of 8- (4-methyl-1-piperazinyl) -fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinoli-zm-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 262 to 263 "C.

Beispiel 45 Example 45

Eine Mischung aus 3 g 9-Fluoro-8-bronio-5-methyl-6.7-dihy-~o-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 3,8 g wasserfreiem Piperazin und 30 ml Hexamethylphosphorsäure-tria-~id wurde auf einem Wasserbad während 5 h in einem Argon-aironi auf 150 bis 160"C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ent-ismt und zu dem Rückstand von 20 ml Äthylacetat gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt. Nach Zugabe von Aktivkohle zu der Lösung und Filtrieren, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Beim Umkristallisieren der Rohkristal-= aus Isopropanol-Wasser(2:l v/v) wurden 2,7 g 8-(l-Piperazi-nvi)-9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-benzo[ij]chinolizin-2-narbonsäure-hydrobromid in Form rhombischer Kristalle mit emem Schmelzpunkt von 300°C und darüber erhalten. Elementaranalyse für ClsHi(]N-,OiF-HBr-HiO ber. %: C 48,65 H 5,18 N 9.46 gef. %: C 48,53 H 5,11 N 9.32 A mixture of 3 g of 9-fluoro-8-bronio-5-methyl-6.7-dihy- ~ ol-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 3.8 g of anhydrous piperazine and 30 ml of hexamethylphosphoric acid -tria- ~ id was heated on a water bath in an argon-aironi for 5 h to 150 to 160 "C. After the reaction had ended, the solvent was degassed under reduced pressure and added to the residue of 20 ml of ethyl acetate. The precipitated Crystals were collected by filtration, the crystals were dissolved in 300 ml of water, and the solution was adjusted to pH 4 with acetic acid. After adding activated carbon to the solution and filtering, the filtrate was concentrated under reduced pressure. When recrystallizing the crude crystal, = from Isopropanol-water (2: lv / v) became 2.7 g of 8- (l-piperazi-nvi) -9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-benzo [ij] quinolizine-2-narboxylic acid -hydrobromide in the form of rhombic crystals with a melting point of 300 ° C. and above. Elemental analysis for ClsHi (] N-, OiF-HBr-HiO calc.%: C 48.65 H 5.18 N 9.46 found %: C 48.53 H 5.11 N 9.32

Beispiel 46 Example 46

M4-Methyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-vx.u-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, erhalten gemäss 3üspiel 44, wurde zu 48%iger Bromwasserstoffsäure gegeben und das Lösungsmittel wurde durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt. Beim Umkristallisieren des Rückstandes M4-methyl-1-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-vx.u-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, obtained according to 3üspiel 44, was added to 48% hydrobromic acid was added and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. When recrystallizing the residue

Isopropanol-Wasser (2:1 v/v) erhielt man 8-(4-Methyl-l--rrperazinyI)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-I-oxo-lH,5H-ben-~ S i i ]chinolizin-2-carbonsäure-hydrobromidmonohydrat in - jrm weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von ~-)H bis 299°C (Zersetzung). Isopropanol-water (2: 1 v / v) gave 8- (4-methyl-l-rrperazinyI) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-I-oxo-lH, 5H-ben- ~ S ii] quinolizine-2-carboxylic acid hydrobromide monohydrate in jrm white rhombic crystals with a melting point of ~ -) H to 299 ° C (decomposition).

Beispiel 47 Example 47

Wie in Beispiel 30 wurde 8,9-Dichloro-2-methyl-6-oxo-l,2-_rp>dro-6H-pyrrolo[3.2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure mit Pipe-n. 1-Methylpiperazin, 1-Formylpiperazin bzw. 1-Acetylpipe-n umgesetzt, wobei man folgende Verbindungen erhielt: '-Chloro-9-( l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l ,2-dihydro-6H- As in Example 30, 8,9-dichloro-2-methyl-6-oxo-l, 2-_rp> dro-6H-pyrrolo [3.2, l-ij] quinolizine-5-carboxylic acid with Pipe-n. 1-methylpiperazine, 1-formylpiperazine or 1-acetylpipe-n reacted to give the following compounds: '-Chloro-9- (l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-dihydro-6H-

pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure in Form schwachgelber rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260° C. pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline-5-carboxylic acid in the form of pale yellow rhombic crystals with a melting point of 258 to 260 ° C.

8-Chloro-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1.2-di-5 hydro-6H-pyrroIo[3,2,I-ij[chinoIin-5-carbonsäure in Form schwachgelber rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 276°C. 8-Chloro-9- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-di-5 hydro-6H-pyrrole [3,2, I-ij [quinoIin-5-carboxylic acid in the form pale yellow rhombic crystals with a melting point of 273 to 276 ° C.

8-Chloro-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-di-hydro-6H-pyrrolo[3,2,1-i j]chinolizin-5-carbonsäure. io 8-Chloro-9-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-di-hydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure. 8-chloro-9- (4-methyl-l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-di-hydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ij] quinolizine-5-carboxylic acid. io 8-chloro-9- (4-acetyl-l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-di-hydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinolizine-5-carboxylic acid .

Beispiel 48 Example 48

Wie im Beispiel 30 wurden 8-Fluoro-9-iodo-2-methyl-6-oxo-15 l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure mit Piperazin, 1-Methylpiperazin bzw. 1-Formylpiperazin umgesetzt, wobei man folgende Verbindungen erhielt: As in Example 30, 8-fluoro-9-iodo-2-methyl-6-oxo-15 l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinolizine-5-carboxylic acid with piperazine, 1- Methylpiperazine or 1-formylpiperazine reacted to give the following compounds:

8-Fluoro-9-( 1-piperaziny 1 )-2-methy 1-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2.1-ij]chinolizin-5-carbonsäure. 20 8-Fluoro-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihy-dro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 244° C. 8-fluoro-9- (1-piperaziny 1) -2-methyl 1-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2.1-ij] quinolizine-5-carboxylic acid. 20 8-Fluoro-9- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, 1-ij] quinoline-5-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 242 to 244 ° C.

25 8-Fluoro-9-(4-formyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-di-hydro-6H-pvrrolo[3,2.1-ij]chinoIin-5-carbonsäure. 25 8-Fluoro-9- (4-formyl-l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l, 2-di-hydro-6H-pvrrolo [3,2.1-ij] quinoin-5-carboxylic acid.

Beispiel 49 Example 49

Wie im Beispiel 1 wurde 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihy-3U dro-l-oxo-IH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuremit 1-Formylpiperazin, 1-Acetylpiperazin. 1-Propionylpiperazin bzw. 1-Äthylpiperazin umgesetzt, wobei man folgende Verbindungen erhielt: As in Example 1, 9-fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihy-3U dro-l-oxo-IH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid with 1-formylpiperazine, 1-acetylpiperazine . 1-propionylpiperazine or 1-ethylpiperazine reacted to give the following compounds:

8-(4-Formyl-l-piperazinyI)-9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-1-35 oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300 oder darüber. 8- (4-Formyl-l-piperazinyI) -9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-1-35 oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 300 or above.

8-(4- Acetyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser 40 rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 249° C. 8- (4-Acetyl-l-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white 40 rhombic crystals with a melting point from 247 to 249 ° C.

8-(4-Propionyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 8- (4-Propionyl-l-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a Melting point from 272 to

45 274°C- .. 45 274 ° C- ..

8-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 255° C. 8- (4-ethyl-1-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a Melting point from 253 to 255 ° C.

50 Zubereitungsbeispiel 1 50 Preparation example 1

8-(l-Piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid 200 mg 8- (l-Piperazinyl) -6.7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride 200 mg

Glucose 250 mg Glucose 250 mg

55 destilliertes Wasser für Injektionen bis zu 5 ml 55 distilled water for injections up to 5 ml

Die aktive Verbindung und Glucose wurde in für Injektionszwecke bestimmtem destillierten Wasser gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gegeben. Die Luft wurde durch 60 Stickstoff verdrängt und die Ampulle wurde verschlossen und bei 121°C 15 min lang sterilisiert, wobei man eine injizierbare Zubereitung erhielt. The active compound and glucose were dissolved in distilled water for injection and the solution was placed in a 5 ml ampoule. The air was displaced with 60 nitrogen and the ampoule was sealed and sterilized at 121 ° C for 15 minutes to give an injectable preparation.

Zubereitungsbeispiel 2 Preparation example 2

8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-65 1-oxo-1H ,5H-benzo[i j]chino!izin-2-carbon- 8- (l-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-65 1-oxo-1H, 5H-benzo [i j] chino! Izin-2-carbon-

säure-hydrochlorid 100 g acid hydrochloride 100 g

Avicel (Handelsname für ein Produkt der Avicel (trade name for a product of

Asahi Kasei Ko«vo Kabushiki Kaisha) 40g Asahi Kasei Ko «vo Kabushiki Kaisha) 40g

640 853 640 853

26 26

Maisstärke Magnesiumstearat Cornstarch magnesium stearate

Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5) Polyäthylenglykol-6()0 (Molekulargew. 6000) Castoro! Hydroxypropylmethyl cellulose (TC-5) polyethylene glycol-6 () 0 (molecular weight 6000) Castoro!

Methanol Methanol

30« 2g 30 «2g

10g 3g 40s 5 40 g 10g 3g 40s 5 40 g

Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann wurden Tabletten unter Verwendung einer üblichen Tablettiermaschine (Durchmesser 10 mm), die mit einer Zuckerbeschichtung versehen waren, hergestellt. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Film aus TC-5 (Hydroxypropylmethylzellulose), Poly-äthylenglykol-6000, Castoröl und Methanol überzogen, wobei man filmbeschichtete Tabletten erhielt. The active compound, Avicel, corn starch and magnesium stearate were mixed and crushed, and then tablets were made using a conventional tablet machine (10 mm in diameter) with a sugar coating. The tablets obtained were coated with a film of TC-5 (hydroxypropylmethyl cellulose), polyethylene glycol-6000, castor oil and methanol, whereby film-coated tablets were obtained.

10 10th

15 15

Zubereitungsbeispiel 6 l-( l-PiperazinyI)-7a,8.9,10,11.11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]-carbazol-5-carbonsäure-hydrochlorid Avicel (Handelsname für ein Produkt der Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisna ) Maisstärke Magnesiumstearat Preparation Example 6 l- (l-PiperazinyI) -7a, 8.9,10,11.11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2, l-jk] -carbazole-5-carboxylic acid hydrochloride Avicel (trade name for a Product of the Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisna) corn starch magnesium stearate

Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5) Polyäthylenglykol-6000 (Molekulargew. 6000) Castoröl Methanol Hydroxypropylmethyl cellulose (TC-5) polyethylene glycol-6000 (molecular weight 6000) castor oil methanol

100 e 100 e

Jus 2e 10 2 Jus 2e 10 2

3g 40 g 40 s 3g 40 g 40 s

Zubereitungsbeispiel 3 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure gereinigtes wasserfreies Lanolin Japan-Wachs weisse Vaseline Preparation Example 3 8- (1-Piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, purified anhydrous lanolin Japan wax, white petroleum jelly

2g c 20 2g c 20

5g 5g insgesamt: 100 g 5g 5g total: 100 g

Japan-Wachs wurde geschmolzen und die aktive Verbindung, gereinigtes, wasserfreies Lanolin und weisse Vaseline wurden zugegeben und dann wurde in der Hitze geschmolzen. Die erhaltene Mischung wurde gerührt, bis sie sich verfestigte, wobei man eine Salbe erhielt. Japan wax was melted and the active compound, purified anhydrous lanolin and white petrolatum were added and then melted in the heat. The resulting mixture was stirred until it solidified, whereby an ointment was obtained.

Zubereitungsbeispiel 4 9-(l-Piperazinyl)-6-oxo-l ,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2, l-ij]chinoIizin-5-carbon-säure-hydrochlorid Glucose destilliertes Wasser für Injektion bis zu Preparation Example 4 9- (l-Piperazinyl) -6-oxo-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoIizin-5-carboxylic acid hydrochloride glucose distilled water for injection up to

25 25th

30 30th

200 mg 35 250 mg 5 ml 200 mg 35 250 mg 5 ml

Die aktive Verbindung und Glucose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml-Ampulle gegeben. Die Luft wurde mit Stickstoff verdrängt und die Ampulle verschlossen und bei 121° C15 min lang sterilisiert, wobei man eine injizierbare Zubereitung erhielt. The active compound and glucose were dissolved in distilled water for injection and the solution was placed in a 5 ml ampoule. The air was displaced with nitrogen and the ampoule was sealed and sterilized at 121 ° C for 15 minutes to give an injectable preparation.

40 40

45 45

Zubereitungsbeispiel 5 9-(l-Piperazinyl)-2-methyI-6-oxo-l,2-dihy dro-6H-py rrolo [3,2,1-i j ] chinolizin-5-carbonsäure-hydrochlorid Avicel (Handelsname für ein Produkt der Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) Maisstärke Magnesiumstearat Preparation Example 5 9- (l-Piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrolo [3,2,1-ij] quinolizine-5-carboxylic acid hydrochloride Avicel (trade name for a Product of the Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) corn starch magnesium stearate

Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5) Polyäthylenglykol-6000 (Molekulargew. 6000) Castoröl Methanol Hydroxypropylmethyl cellulose (TC-5) polyethylene glycol-6000 (molecular weight 6000) castor oil methanol

100 g 100 g

40 g 30 g 2g 10 g 3g 40 g 40 g 40 g 30 g 2g 10 g 3g 40 g 40 g

50 50

55 55

Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und vermählen und dann wurden Tabletten miteinerTablettiermaschine (Radius 10 mm) hergestellt. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Überzug aus Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5), Polyäthylenglykol-6000, Castoröl und Methanol beschichtet, wobei man beschichtete Tabletten erhielt. The active compound, Avicel, corn starch and magnesium stearate were mixed and ground, and then tablets were made with a tablet machine (radius 10 mm). The tablets obtained were coated with a coating of hydroxypropylmethyl cellulose (TC-5), polyethylene glycol-6000, castor oil and methanol to give coated tablets.

6C 6C

65 65

Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann auf einer Tablettiermaschine (Durchmesser 10 mm) tablettiert. Die Tabletten wurden mit einem Überzug aus Hydroxypropylmethylzellulose, Polyäthylenglykol-6000, Castoröl und Methanol beschichtet, wobei man beschichtete Tabletten erhielt. The active compound, Avicel, corn starch and magnesium stearate were mixed and crushed and then tabletted on a tablet machine (diameter 10 mm). The tablets were coated with a coating of hydroxypropylmethyl cellulose, polyethylene glycol-6000, castor oil and methanol to give coated tablets.

Zubereitungsbeispiel 7 Preparation example 7

8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäurehydrochlorid 100 g 8- (4-Methyl-1-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride 100 g

Avicel (Handelsname für ein Produkt der Asahi Kasei Kogyo K.K) 40 g Avicel (trade name for a product of Asahi Kasei Kogyo K.K) 40 g

Maisstärke 30 g Corn starch 30 g

Magnesiumstearat 2 g Magnesium stearate 2 g

TC-5 (Handelsname für Hydroxypropylmethylzellulose, hergestellt von Shinetsu TC-5 (trade name for hydroxypropylmethyl cellulose, manufactured by Shinetsu

Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g

Polyäthylenglykol-6000 Polyethylene glycol 6000

(Molekulargewicht 6000) 3 g (Molecular weight 6000) 3 g

Castoröl 40 g Castor oil 40 g

Methanol 40 g Methanol 40 g

Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann auf einer Tablettiermaschine (Durchmesser 10 mm) tablettiert und mit Zucker beschichtet. Die Tabletten wurden mit einem Überzug aus TC-5, Polyäthylenglykol-6000. Castoröl und Methanol beschichtet, wobei man filmbeschichtete Tabletten erhielt. The active compound, Avicel, corn starch and magnesium stearate were mixed and crushed and then tabletted on a tabletting machine (diameter 10 mm) and coated with sugar. The tablets were coated with TC-5, polyethylene glycol-6000. Castor oil and methanol coated to give film-coated tablets.

Zubereitungsbeispiel 8 Preparation example 8

8-Fluoro-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l.2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolizin-5-carbonsäure 100 g 8-Fluoro-9- (4-methyl-l-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ij] quinolizine-5-carboxylic acid 100 g

Avicel (Handelsname für ein Produkt der Asahi Kasei Kogyo K.K) 40 g Avicel (trade name for a product of Asahi Kasei Kogyo K.K) 40 g

Maisstärke 30 g Corn starch 30 g

Magnesiumstearat 2 g Magnesium stearate 2 g

TC-5 (Handelsname für Hydroxypropylmethylzellulose, hergestellt von Shinetsu TC-5 (trade name for hydroxypropylmethyl cellulose, manufactured by Shinetsu

Chemical Industry Co., Ltd.) 10g Chemical Industry Co., Ltd.) 10g

Polyäthylenglykol-6000 (Molekulargew. 6000) 3 g Polyethylene glycol 6000 (molecular weight 6000) 3 g

Castoröl 40 g Castor oil 40 g

Methanol 40 s Methanol 40 s

Die aktive Verbindung, Avicel. Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann auf einer Tablettiermaschine (Durchmesser 10 mm) tablettiert und mit Zucker beschichtet. Die Tabletten wurden mit einem Überzug aus TC-5, Polyäthylenglykol-6000. Castoröl und Methanol beschichtet, wobei man filmbeschichtete Tabletten erhielt. The active connection, Avicel. Corn starch and magnesium stearate were mixed and crushed and then tabletted on a tablet machine (diameter 10 mm) and coated with sugar. The tablets were coated with TC-5, polyethylene glycol-6000. Castor oil and methanol coated to give film-coated tablets.

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