DE2953974C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2953974C2 DE2953974C2 DE2953974A DE2953974A DE2953974C2 DE 2953974 C2 DE2953974 C2 DE 2953974C2 DE 2953974 A DE2953974 A DE 2953974A DE 2953974 A DE2953974 A DE 2953974A DE 2953974 C2 DE2953974 C2 DE 2953974C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- compounds
- pyrrolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 36
- RAYMXZBXQCGRGX-UHFFFAOYSA-N quinoline-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=N1 RAYMXZBXQCGRGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims description 5
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical group OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBHMZHDPVNXFMI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1CCN2 BBHMZHDPVNXFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPSPPJIUMHPXMA-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-5-methyl-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 DPSPPJIUMHPXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960000702 flumequine Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical group 0.000 description 2
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKNLKLKKBPMHN-UHFFFAOYSA-N 4h-quinolizine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CCN21 IAKNLKLKKBPMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N Lepidine Natural products C=1C=CC(CC=2NC=CN=2)=CC=1OC=1C(OC)=CC=CC=1CC1=NC=CN1 YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- RAYMXZBXQCGRGX-UHFFFAOYSA-M quinoline-5-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)[O-])=CC=CC2=N1 RAYMXZBXQCGRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft 9-Piperazinyl-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinoline der Formel (I)The invention relates to 9-piperazinyl-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinolines of the formula (I)
worin bedeuten:
R³ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
Formyl oder Acetyl,
R⁴ ein Chloratom oder ein Fluoratom
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.in which mean:
R³ is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, formyl or acetyl,
R⁴ represents a chlorine atom or a fluorine atom and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Diese Verbindungen haben bakteriostatische Eigenschaften.The invention also relates to a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the invention Contain connections. These connections have bacteriostatic properties.
Es ist bekannt, daß gewisse Arten polyheterocyclischer Verbindungen bakteriostatische Aktivität haben. It is known that certain types of polyheterocyclic compounds have bacteriostatic activity.
In J. Antimicrobial Chemotherapy 3, Seiten 615 bis 620 (1977) ist die antibakterielle Aktivität des Flumequins beschrieben.In J. Antimicrobial Chemotherapy 3, pages 615-620 (1977) is the antibacterial activity of flumequine described.
In US-PS 39 17 609 werden substituierte Derivate von 1,2- Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin beschrieben, die brauchbare Antistatika sind oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Bakteriostatika geeignet sind.In US-PS 39 17 609 substituted derivatives of 1,2- Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline described are useful antistatics or as intermediates for Production of bacteriostats are suitable.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind strukturell verschieden von diesen bekannten Chinolinen. The compounds of the invention are structurally different from these known Quinolines.
In die Erfindung eingeschlossen sind sowohl die enol- als auch die ketoartigen Tautomeren.Included in the invention are both the enol- as also the keto-like tautomers.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wirksam gegen Bakterien vom Genus Streptococcus pseudomonas Enterobacter und dergleichen, und sie zeigen eine erhebliche bakteriostatische Aktivität gegenüber solchen Bakterien, die resistent sind gegen Streptomycin, Ampicillin und/oder Tetracyclin.The compounds of the invention are particularly effective against bacteria of the genus Streptococcus pseudomonas Enterobacter and like that, and they show a significant bacteriostatic Activity against those bacteria that are resistant are against streptomycin, ampicillin and / or tetracycline.
Typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind,
ohne daß die folgende Aufzählung eine Beschränkung darstellen
soll:
8-Fluoro-9-(1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-
pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure.
8-Chlor-9-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-
6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure.Typical examples of compounds according to the invention are, without the following list being intended as a restriction:
8-Fluoro-9- (1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid.
8-Chloro-9- (4-acetyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung einer benzoheterozyklischen Verbindung der Formel (II)The compounds of the formula (I) according to the invention can be prepared by various methods, for. B. by Reaction of a benzoheterocyclic compound of the formula (II)
worin
R⁴ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und R⁵ ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel IIIwherein
R⁴ has the meaning given in claim 1, and R⁵ represents a halogen atom, an alkanesulphonyloxy group having 1 to 4 carbon atoms or an arylsulphonyloxy group, with a compound of general formula III
worin
R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat.wherein
R³ has the meanings given above.
Der Ausdruck "Alkansulfonyloxy mit 1-4 C-Atomen" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxygruppe, eine Ethansulfonyloxygruppe, eine Propansulfonyloxygruppe, eine Isopropansulfonyloxygruppe, eine Butansulfonyloxygruppe oder eine tert.-Butansulfonyloxygruppe. The term "alkanesulfonyloxy with 1-4 C atoms" means a straight-chain or branched alkanesulphonyloxy group, such as a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, a propanesulfonyloxy group, an isopropanesulfonyloxy group, a butanesulfonyloxy group or a tert-butanesulfonyloxy group.
Der Ausdruck "Arylsulfonyloxy" bedeutet eine Benzolsulfonyloxygruppe, eine Naphthalinsulfonyloxygruppe und dergleichen. Der in der Arylsulfonyloxygruppe enthaltene Arylring kann durch ein oder mehrere Halogenatome, Niedrigalkylgruppen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) kann in einem inerten Lösungsmittel unter Druckbedingungen durchgeführt werden, z. B. bei Drücken von etwa 1 bis etwa 20 Atmosphären und vorzugsweise 1 bis 10 Atmosphären und bei einer Temperatur von etwa 100 bis 250°C, vorzugsweise 140 bis 200°C, während etwa 5 bis etwa 20 Stunden.The term "arylsulfonyloxy" means a benzenesulfonyloxy group, a naphthalenesulfonyloxy group and the like. The aryl ring contained in the arylsulfonyloxy group can by one or more halogen atoms, lower alkyl groups, Substituted hydroxy groups, nitro groups and the like his. The reaction of the compound of formula (II) with the Compound of formula (III) may be in an inert solvent be carried out under pressure conditions, for. B. at pressures of about 1 to about 20 atmospheres, and preferably 1 to 10 atmospheres and at a temperature of about 100 to 250 ° C, preferably 140 to 200 ° C, while about 5 until about 20 hours.
Bei der vorgenannten Reaktion ist das Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (II) nicht besonders begrenzt und kann breit variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung unter Verwendung wenigstens einer äquimolren Menge, vorzugsweise 1 bis 5 Mol der Verbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II) durchgeführt.In the above reaction, the ratio of the compound of the formula (III) to the compound of the formula (II) not particularly limited and may vary widely. In general the implementation is done using at least an equimolar amount, preferably 1 to 5 moles of the compound of the formula (III) per mole of the compound of the formula (II) carried out.
Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Wasser, Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykol, Dimethyläther, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, wobei Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid bevorzugt werden.Examples of inert solvents are water, lower alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, ethers, such as tetrahydrofuran, Dioxane, diethylene glycol, dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, with dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide and hexamethylphosphoric triamide are preferred become.
Die obige Umsetzung kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einer Menge, die wenigstens annähernd äquimolar ist, vorzugsweise 1 bis 2 Mol des Mittels pro Mol der Verbindung der Formel (II), durchgeführt werden.The above reaction may be carried out in the presence of an acid binding agent in an amount that is at least approximately equimolar, preferably 1 to 2 moles of the agent per mole of Compound of formula (II) to be performed.
Beispiele für geeignete säurebindende Mittel sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin.Examples of suitable acid-binding agents are alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, inorganic carbonates, such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, Sodium bicarbonate, tertiary amines such as pyridine, quinoline or triethylamine.
Hinsichtlich der Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, sind einige bekannt und werden in den US-Patentschriften 39 17 609, 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463, 40 01 243 und 40 14 877 beschrieben und andere sind neu und können nach dem nachfolgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (III), ein weiteres Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind bekannt und im Handel erhältlich.With regard to the compounds of the formula (II), as starting material for the preparation of the invention Compounds of formula (I) can be used Some are known and are described in the US patents 39 17 609, 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463, 40 01 243 and 40 14 877 and others are new and may be after be prepared in the following reaction scheme 1. The Compounds of formula (III), another starting material for the compounds of the formula (I) according to the invention known and commercially available.
In den Formeln (II), (IV), (V), (VI) und (VII) haben R⁴ und R⁵ die vorher angegebenen Bedeutungen, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe.In the formulas (II), (IV), (V), (VI) and (VII) R⁴ and R⁵ are the meanings given above, R⁶ and R⁷, the same or may each be a lower alkyl group.
Im Reaktionsschema 1 sind die Verbindungen der Formel (IV), die als Ausgangsmaterial verwendet werden und bei denen R⁵ ein Halogenatom bedeutet, bekannte Verbindungen (wie in den vorerwähnten US-PSen beschrieben wird; Annalen 278 105 (1894, Schmidt and Sitward; Berichte, 45 1979 (1912)) oder sie können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, während die Verbindungen, bei denen R⁵ eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, neue Verbindungen sind. In Reaction Scheme 1, the compounds of the formula (IV) which are used as starting material and in which R⁵ a halogen atom means known compounds (as in the aforementioned US Patents is described; Annals 278 105 (1894, Schmidt and Sitward; Reports, 45 1979 (1912)) or they can easily prepared by known methods while the compounds, in which R⁵ is a Niedrigalkansulfonyloxygruppe or an arylsulfonyloxy group means new compounds.
Weiterhin sind Verbindungen der Formel (V), einem weiteren Ausgangsmaterial, bekannte Verbindungen und sind im Handel erhältlich. Furthermore, compounds of the formula (V) another starting material, known compounds and are available commercially.
Die im Reaktionsschema 1 gezeigte Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V) kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen, vorzugsweise aber in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden.The reaction between the compound shown in Reaction Scheme 1 of the formula (IV) and the compound of the formula (V) may be in the absence of solvents or in the presence of solvents, such as methanol, ethanol, isopropanol, Acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide and the like, but preferably in the absence be carried out by solvents.
Die Verbindung der Formel (V) kann im Überschuß über die äquimolare Menge relativ zu den Verbindungen der Formel (IV) verwendet werden, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge in Abwesenheit von Lösungsmitteln und in einer Menge von etwa 1,1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung (IV) in Gegenwart von Lösungsmitteln. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (etwa 15 bis 30°C) bis etwa 150°C, vorzugsweise 100 bis 130°C während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden durchgeführt und dabei erhält man leicht Verbindungen der Formel (VI).The compound of formula (V) may be in excess of the equimolar amount relative to the compounds of formula (IV) are used, preferably in an equimolar amount in the absence of solvents and in an amount of about 1.1 to 1.5 moles per mole of compound (IV) in the presence of solvents. In general, the reaction is at a temperature between room temperature (about 15 to 30 ° C) to about 150 ° C, preferably 100 to 130 ° C during about 0.5 carried out to about 6 hours and it is easy to get Compounds of the formula (VI).
Die anschließende Zyklisierungsreaktion der so erhaltenen Verbindung der Formel (VI) kann nach üblichen Zyklisierungsverfahren bewirkt werden, z. B. indem man die Verbindung der Formel (VI) erhitzt oder durch Zyklisierungsverfahren, bei denen man saure Substanzen, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen, verwendet. Wird die Zyklisierung durch Erhitzen bewirkt, so wird die Verbindung der Formel (VI) vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff oder einem hochsiedenden Äther, vorgenommen, z. B. in Tetrahydronaphthalin, Diphenyläther, Diäthylenglykoldimethyläther und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 250°C, vorzugsweise 150 bis 200°C, während einer Zeit von etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden. Wird die Zyklisierung unter Verwendung einer sauren Substanz durchgeführt, so wird die Zyklisierung in Gegenwart der sauren Substanz in annähernd äquimolaren Mengen bis zu einem großen Überschuß, vorzugsweise 10 bis 20 molaren Überschuß der Säure, gegenüber der Menge der Verbindung der Formel (VI) bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 150°C während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden vorgenommen und man erhält dabei leicht die gewünschte Verbindung der Formel (VII).The subsequent cyclization reaction of the thus obtained Compound of formula (VI) may be prepared by conventional cyclization procedures be effected, for. B. by connecting of the formula (VI) or by cyclization, in which acidic substances, such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, Phosphorus trichloride, thionyl chloride, concentrated Sulfuric acid, polyphosphoric acid and the like, used. If the cyclization is effected by heating, Thus, the compound of formula (VI) is preferably in a Solvents, such as a high-boiling hydrocarbon or a high boiling ether, made, for. In tetrahydronaphthalene, Diphenyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and the like, at a temperature of about 100 to about 250 ° C, preferably 150 to 200 ° C, for a time of about 0.5 until about 6 hours. If the cyclization is using performed an acidic substance, so the cyclization in the presence of the acid substance in approximately equimolar Quantities up to a large excess, preferably 10 to 20 molar excess of the acid, compared to the amount of the compound of formula (VI) at a temperature of about 100 to about 150 ° C for about 0.5 to about 6 hours and made it is easy to obtain the desired compound of the formula (VII).
Im Reaktionsschema 1 kann die Hydrolyse der Verbindung der Formel (VII) zu der Verbindung der Formel (II) durch eine übliche Hydrolyse in Gegenwart eines typischen Hydrolysekatalysators, z. B. einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder einer anorganischen oder organischen Säure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Essigsäure, einer aromatischen Sulfonsäure und dergleichen, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthylenglykol, Essigsäure und dergleichen bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 200°C, vorzugsweise 50 bis 150°C während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden durchgeführt werden, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel (II) erhält. In Reaction Scheme 1, the hydrolysis of the compound of Formula (VII) to the compound of formula (II) by a usual hydrolysis in the presence of a typical hydrolysis catalyst, z. A basic compound such as sodium hydroxide, Potassium hydroxide or barium hydroxide, or one inorganic or organic acid, such as sulfuric acid, Hydrochloric acid, nitric acid, acetic acid, a aromatic sulfonic acid and the like. The hydrolysis can be carried out in a solvent such as water, Methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, Dioxane, ethylene glycol, acetic acid and the like at temperatures from about room temperature to about 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C for about 0.5 to about 6 hours be carried out, wherein the desired compound of the formula (II).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch nach dem Reaktionsschema 2a hergestellt werden. The compounds of the formula (I) according to the invention can also be prepared according to Reaction Scheme 2a.
Darin bedeuten R und R′ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y einen aromatischen heterozyklischen Ring enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, über welches er gebunden ist, oder eine Trialkylaminogruppe; Z bedeutet ein anionischen Ion und R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ haben die vorher angegebenen Bedeutungen.Therein R and R 'represent a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, Y is an aromatic heterocyclic Ring containing a tertiary nitrogen atom, over which he or a trialkylamino group; Z means an anionic ion and R³, R⁴, R⁵, R⁶ and R⁷ have the meanings given above.
Im Reaktionsschema 2 kann die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V′) in gleicher Weise erfolgen wie die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V). Die Zyklisierung der Verbindung der Formel (VI′) kann in gleicher Weise durchgeführt werden wie die Zyklisierung der Verbindung der Formel (VI). Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VII′) und der Verbindung der Formel (III) kann in gleicher Weise erfolgen wie die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III).In Reaction Scheme 2, the reaction between the compound of the formula (IV) and the compound of the formula (V ') in the same way as the implementation between the Compound of formula (IV) and the compound of formula (V). The cyclization of the compound of formula (VI ') can be found in be carried out in the same way as the cyclization of Compound of formula (VI). The implementation between the connection of the formula (VII ') and the compound of the formula (III) can be done in the same way as the implementation between the compound of formula (II) and the compound of Formula (III).
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus der Verbindung der Formel (I′) kann erfolgen, indem man die Verbindung der Formel (I′) mit einer aromatischen heterozyklischen Verbindung, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält, oder einem Trialkylamin und einer ein Anion dotierenden Verbindung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (II′) erhält, worauf man die so erhaltene Verbindung der Formel (I′′) hydrolysiert, und zwar nach oder ohne deren Isolierung.The preparation of the compounds of formula (I) from the Compound of formula (I ') can be made by reacting the compound of the formula (I ') having an aromatic heterocyclic Compound containing a tertiary nitrogen atom, or a trialkylamine and an anion-doping compound in a suitable inert solvent, to obtain a compound of formula (II '), whereupon the resulting compound of formula (I '') is hydrolyzed, after or without their isolation.
Bei der obigen Reaktion sind Beispiele für ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische heterozyklische Verbindungen unsubstituierte Pyridin- und alkylsubstituierte Pyridinverbindungen, wie Picoline, Lutidine, Chinolin und alkylsubstituierte Chinoline wie Chinaldin, Lepidin und dergleichen.In the above reaction, examples of a tertiary one are Nitrogen atom-containing aromatic heterocyclic compounds unsubstituted pyridine and alkyl substituted Pyridine compounds such as picolines, lutidines, quinolines and alkyl substituted quinolines such as quinaldine, lepidine and like.
Beispiele für geeignete Trialkylamine sind Trialkylamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin oder Triisopropylamin.Examples of suitable trialkylamines are trialkylamines having from 1 to 6 carbon atoms in each alkyl radical, such as trimethylamine, Triethylamine, tripropylamine or triisopropylamine.
Beispiele für aniondotierende Verbindungen sind solche Verbindungen, die ein Halogenion dotieren können, wie ein Jodion, ein Bromion, ein Chlorion und dergleichen, z. B. Jod, Brom, Chlor, oder solche Verbindungen, die einen Sulfatrest, einen Phosphatrest oder einen Perchloratrest dotieren können, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure.Examples of anion doping compounds are such compounds, which can dope a halogen ion, such as a iodine ion, a bromine ion, a chlorine ion and the like, e.g. Iodine, Bromine, chlorine, or such compounds containing a sulfate radical, dope a phosphate residue or perchlorate residue can, for. As sulfuric acid, phosphoric acid or perchloric acid.
Beispiele für inerte Lösungsmittel, die bei der obigen Umsetzung verwendet werden können, sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Pyridin und dergleichen.Examples of inert solvents used in the above reaction can be used are lower alcohols, such as Methanol, ethanol, isopropanol, or aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene or ether, such as tetrahydrofuran, Dioxane, diglyme, or dimethylsulfoxide, dimethylformamide, Hexamethylphosphoric triamide, pyridine and the like.
Die ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische heterocyclische Verbindung oder Trialkylamin und die anionendotierende Verbindung können im Überschuß über die äquimolare Menge in bezug auf die Verbindung der Formel (I′) verwendet werden, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I′).The tertiary nitrogen containing aromatic heterocyclic compound or trialkylamine and the anion donating Compound may be in excess of the equimolar Amount with respect to the compound of formula (I ') used are, preferably in an amount of 1 to 2 moles per mole the compound of the formula (I ').
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis etwa 120°C, vorzugsweise 50 bis 100°C während 30 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt.The reaction is generally carried out at room temperature about 120 ° C, preferably 50 to 100 ° C for 30 minutes to 6 hours.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (I′′) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines sauren Hydrolysierungsmittels oder eines alkalischen Hydrolysierungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines solchen Mittels, vorgenommen werden.The hydrolysis of the compound of the formula (I '') can be carried out in a suitable solvents in the absence or in the presence an acidic hydrolyzing agent or an alkaline Hydrolyzing agent, preferably in the presence of such Means, be made.
Beispiele für alkalische Hydrolysierungsmittel, die bei der Hydrolysereaktion verwendet werden können, sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Erdalkalihydroxide wie Calziumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, sowie auch die Carbonate dieser Metalle und von Ammonium.Examples of alkaline hydrolysing agents used in the Hydrolysis reaction can be used are alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or alkaline earth hydroxides such as calcium hydroxide or ammonium hydroxide, as well as the Carbonates of these metals and ammonium.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (II′′) kann auch in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines Trialkylamins, wie eines Niedrigtrialkylamins, z. B. von Trimethylamin oder Triäthylamin, vorgenommen werden.The hydrolysis of the compound of the formula (II ") can also be carried out in a aqueous medium in the presence of a trialkylamine, such as one Niedrigtrialkylamins, z. B. of trimethylamine or triethylamine, be made.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol oder Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme oder Wasser, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen.Examples of suitable solvents are lower alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, or aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene or ether, such as tetrahydrofuran, Dioxane, diglyme or water, pyridine, dimethyl sulphoxide, Dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and the like.
Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei etwa 20 bis etwa 150°C, vorzugsweise 80 bis 120°C, während 30 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt. Die Hydrolyse kann durch die Zugabe eines niedrigen Alkohols beschleunigt werden.The hydrolysis is generally at about 20 to about 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C, for 30 minutes to 6 hours carried out. The hydrolysis can be stopped by the addition of a low Alcohols are accelerated.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können solche Verbindungen, bei denen R³ eine Methyl- oder Ethylgruppe, Formyl oder Acetyl ist (Verbindungen der Formel (Ib) nachfolgend) hergestellt werden, indem man Verbindungen, in denen R³ ein Wasserstoffatom bedeutet (Verbindungen der Formel (Ia) nachfolgend) mit einer Verbindung der Formel (XIII) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.Of the compounds of the formula (I) according to the invention those compounds in which R³ is a methyl or ethyl group, Formyl or acetyl (Compounds of formula (Ib) below) are prepared, by compounds in which R³ is a hydrogen atom means (compounds of formula (Ia) below) with a compound of formula (XIII) in the presence of an acid-binding Implemented by means.
Dabei haben R⁴ und X die vorher angegebenen Bedeutungen und R⁹ bedeutet eine Methyl- oder Ethylgruppe oder Formyl oder Acetyl.R⁴ and X have the meanings given above and R⁹ represents a methyl or ethyl group or formyl or acetyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt wurden, bilden pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren, sofern die Verbindung der Formel (I) eine basische Gruppe hat und in die Erfindung eingeschlossen sind auch solche pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können, sind verschiedene organische oder anorganische Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.The compounds of the formula (I) according to the invention, which are described in prepared as described above form pharmaceutically acceptable salts with acids, if the Compound of formula (I) has a basic group and in The invention also includes those pharmaceutically acceptable salts. The pharmaceutically acceptable acids, which can be used for salt formation are different organic or inorganic acids, e.g. Hydrochloric acid, Sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, Phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, malic acid, Succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, mandelic acid, Ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Carboxylate überführt werden, indem man die Carbonsäuren mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung umsetzt. Beispiele für basische Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumbicarbonat und dergleichen, und organische basische Verbindungen, wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin oder Anilin.The benzoheterocyclic compounds of the formula (I) can be converted into the corresponding carboxylates by the carboxylic acids with a pharmaceutically acceptable basic compound. Examples of basic compounds are inorganic basic compounds, such as sodium hydroxide, Potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, Sodium bicarbonate and the like, and organic basic Compounds such as morpholine, piperazine, pyridine, piperidine, Ethylamine, dimethylamine, triethylamine or aniline.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, die in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurden, können aus den jeweiligen Reaktionsmedien nach ihrer Bildung abgetrennt und in üblicher Weise gereinigt werden, z. B. durch Lösungsmittelextraktion, durch Verdünnung, durch Ausfällen, durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatografie.The compounds of the formula (I) and their salts which are described in the can be obtained as described above separated the respective reaction media after their formation and cleaned in the usual way, for. By solvent extraction, by dilution, by precipitation, by Recrystallize or by column chromatography.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze haben eine hervorragende bakteriostatische Aktivität gegen gram-positive und -negative Bakterien bei niedrigen Konzentrationen. Sie sind geeignete Verbindungen mit einer besonders starken bakteriostatischen Aktivität gegenüber Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter und dergleichen, bei denen übliche synthetische Bakteriostatika nicht oder nur wenig wirksam sind. Darüber hinaus zeigen sie eine hohe bakteriostatische Aktivität gegenüber coliartigen Bazillen, Staphylococcen und dergleichen, welche die Hauptursachen für Infektionskrankheiten sind, und sie sind auch wirksam gegenüber Seratia, Klebsiella und dergleichen, die für Infektionskrankheiten verantwortlich sind, und sie sind deshalb von vielen Forschern auf diesem Gebiet für interessant gehalten worden und werden daher auch klinisch als sehr geeignet angesehen.The compounds of the formula (I) according to the invention and their Salts have excellent bacteriostatic activity against gram-positive and -negative bacteria at low levels Concentrations. They are suitable connections with one especially strong bacteriostatic activity Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter and the like the usual synthetic bacteriostats or only are not very effective. In addition, they show a high bacteriostatic Activity against coli-like bacilli, Staphylococci and the like, which are the main causes are for infectious diseases, and they are also effective towards Seratia, Klebsiella and the like, for infectious diseases are responsible, and they are therefore of many researchers in this field for interesting have been kept and therefore also clinically very suitable considered.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur wegen ihres breiten bakteriologischen Spektrums und ihrer starken Aktivität vorteilhaft, sondern auch weil sie keine Verminderung der bakteriostatischen Aktivität zeigen, sondern sogar eine Tendenz, eine solche Aktivität sogar in Gegenwart eines Serums zu erhöhen. Dieses Phänomen ist für den Fachmann erstaunlich, weil man bisher festgestellt hatte, daß die üblichen Pharmaka mit bakteriostatischer Aktivität eine verminderte Aktivität in Gegenwart eines Serums aufweisen. Dies legt daher die Vermutung sehr nahe, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke bakteriostatische Aktivität im Blut aufweisen.As already mentioned, the compounds according to the invention are not only because of its broad bacteriological spectrum and their strong activity beneficial, but also because they do not reduce bacteriostatic activity show, but even a tendency, such activity even in the presence of a serum increase. This phenomenon is amazing for the expert, because so far stated had that the usual drugs with bacteriostatic Activity a decreased activity in the presence of a serum respectively. This Therefore, suggests the assumption very close that the inventive Compounds a strong bacteriostatic activity in the blood.
Die orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr niedrig im Vergleich zu den effektiven oralen Dosen.The oral toxicity of the compounds of the invention is very low compared to the effective oral doses.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine hervorragende bakteriostatische Aktivität gegenüber solchen Bakterien, die resistent sind oder Resistenz gegenüber üblichen Antibiotika, wie Penicillin, Cephalosporin, Ampicillin, Streptomycin, Erythromycin, Kanamycin, Nalidixinsäure und dergleichen erworben haben. The compounds of the invention have an excellent bacteriostatic activity against such bacteria, the are resistant or resistant to common antibiotics, such as penicillin, cephalosporin, ampicillin, streptomycin, Erythromycin, kanamycin, nalidixic acid and the like to have.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, daß die Verbindungen der Formel (I) in optisch aktiven Formen vorliegen können und eingeschlossen in die Erfindung sind auch die optischen Isomeren.It is obvious to the person skilled in the art that the compounds of the formula (I) can be present in optically active forms and included in the invention are also the optical Isomers.
Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze als Arzneimittel können diese Verbindungen zu pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden. Geeignete Träger sind z. B. Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Extender, Binder, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, wie sie üblicherweise bei der Herstellung von Arzneimittel verwendet werden und je nach der Art der Dosierungsform.When using the compounds of the invention the Formula (I) and its salts as a drug can these Compounds of pharmaceutical preparations together with conventional pharmaceutically acceptable carriers. Suitable carriers are for. As diluents or excipients, such as fillers, extenders, binders, moisturizers, Disintegrants, surfactants and lubricants, such as they are commonly used in the manufacture of medicines and depending on the type of dosage form.
Verschiedene Dosierungsformen der therapeutischen Mittel als Bakteriostatika können je nach der Art der Therapie gewählt werden. Typische Dosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen, z. B. Lösungen oder Suspensionen. Various dosage forms of therapeutic agents as Bacteriostats can be chosen depending on the type of therapy become. Typical dosage forms are tablets, pills, Powders, liquid preparations, suspensions, emulsions, granules, Capsules, suppositories and injectable preparations, z. B. solutions or suspensions.
Beim Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als Aktivbestandteil enthalten, zu Tabletten, kann ein großer Bereich der bekannten Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glucoselösungen, Harnstoff, Stärke, Calziumcarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure, Binder, wie Wasser, Äthanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylzellulose, Schellack, Methylzellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Zerfallsmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminarienpulver, Natriumhydrogencarbonat, Kalziumcarbonat, Tween, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglyzerid, Stärke und Lactose, Zerfallsinhibitoren, wie weißer Zucker, Stearinsäureglyzerylester, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Befeuchtungsmittel, wie Glyzerin und Stärke, Adsorbentien, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, und Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Magrogol (kommerziell erhältliches Polyäthylenglykol und festes Polyäthylenglykol.In the molding of pharmaceutical compositions which the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable Salts thereof as an active ingredient, to tablets, For example, a wide range of known supports can be used. Examples of suitable carriers are excipients, such as Lactose, white sugar, sodium chloride, glucose solutions, Urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline Cellulose and silica, binders such as water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose, starch solution, gelatin solution, Carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose, Potassium phosphate and polyvinylpyrrolidone, disintegrants, such as dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaria powder, Sodium bicarbonate, calcium carbonate, tween, Sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch and Lactose, disintegration inhibitors, such as white sugar, glyceryl stearate, Cocoa butter and hydrogenated oils, absorption accelerators, such as quaternary ammonium bases and sodium lauryl sulfate, Humectants, such as glycerol and starch, Adsorbents, such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silica, and lubricants, such as purified Talc, stearic acid salts, boric acid powder, magrogol (commercial available polyethylene glycol and solid polyethylene glycol.
Gewünschtenfalls können die Tabletten beschichtet sein und zu zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, enterisch beschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten oder Tabletten aus zwei oder mehr Überzügen verarbeitet werden.If desired, the tablets may be coated and to sugar coated tablets, gelatin coated Tablets, enteric-coated tablets, film-coated Tablets or tablets of two or more coatings are processed.
Beim Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Pillen kann eine große Zahl üblicher Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talk, Binder, wie Gummiarabikum, Tragancanthpulver, Gelatine und Äthanol, und Zerfallsmittel, wie Laminarien und Agar.When molding pharmaceutical compositions into pills a large number of conventional carriers can be used. Examples suitable carriers are excipients, such as glucose, Lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oils, kaolin and talc, binders such as gum arabic, tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants, such as laminaria and Agar.
Beim Formen der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Suppositorien kann auch eine Vielzahl von Trägern bekannter Art verwendet werden. Beispiele für Träger sind Polyäthylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische Glyzeride.When molding the pharmaceutical compositions into suppositories Can also be a variety of carriers known type be used. Examples of carriers are polyethylene glycol, Cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin and semi-synthetic glycerides.
Wird die pharmazeutische Zusammensetzung für eine injizierbare Zubereitung formuliert, so werden die erhaltenen Lösungen und Suspensionen vorzugsweise sterilisiert und isotonisch zu Blut eingestellt. Bei der Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Lösungen oder Suspensionen können alle hierfür üblicherweise verwendeten Verdünnungsmittel verwendet werden. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, äthoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyäthylensorbit und Sorbitanester. Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin können zu den therapeutischen Mitteln, z. B. für die Behandlung von nephritischen Erkrankungen, in einer Menge, die zur Zubereitung isotonischer Lösungen ausreicht, gegeben werden. Das therapeutische Mittel kann weiterhin gewöhnliche Lösungshilfen, Puffer, schmerzstillende Mittel und Konservierungsmittel und gewünschtenfalls Färbungsmittel, Parfüms, Geschmacksstoffe, Süßmittel oder andere Arzneimittel enthalten.Is the pharmaceutical composition for an injectable Formulated formulation, so are the solutions obtained and suspensions preferably sterilized and isotonic set to blood. In the formulation of the pharmaceutical Compositions to solutions or suspensions may all diluents commonly used for this purpose become. Examples of suitable diluents are Water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, Polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters. Sodium chloride, Glucose or glycerine can be therapeutic Means, z. B. for the treatment of nephritic diseases, in an amount suitable for the preparation of isotonic solutions sufficient, be given. The therapeutic agent can continue to use common solutions, buffers, analgesic Agents and preservatives and if desired Colorants, perfumes, flavors, sweeteners or other medicines.
Die Mengen der Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze als aktiver Bestandteil in einer pharmazeutischen Zusammensetzung für bakteriostatische Anwendungen ist nicht besonders begrenzt, sondern kann im weiten Bereich variieren. Eine geeignete therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäß der Erfindung liegt im allgemeinen bei etwa 1 bis etwa 70 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.The amounts of the compound of the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts as an active ingredient in one pharmaceutical composition for bacteriostatic applications is not particularly limited, but can be used in the far Range vary. A suitable therapeutically effective Amount of the compounds of general formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts according to the invention generally from about 1 to about 70% by weight, preferably 5 to 50 wt .-%, based on the total composition.
Hinsichtlich der Verwendung des therapeutischen Mittels liegen keine besonderen Beschränkungen vor und das therapeutische Mittel kann in der für das jeweilige therapeutische Mittel geeigneten Form verabreicht werden. So werden z. B. Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht, Die injizierbaren Zubereitungen werden intravenös verabreicht und zwar entweder allein oder zusammen mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glucose und Aminosäuren. Weiterhin kann gewünschtenfalls das therapeutische Mittel einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Die Suppositorien werden rektal und die Salben durch Auftragen auf die Haut verabreicht.Regarding the use of the therapeutic agent There are no special restrictions before and the therapeutic agent can be used in the the appropriate therapeutic agent administered appropriate form become. So z. As tablets, pills, liquid preparations, Suspensions, emulsions, granules and capsules orally The injectable preparations are given intravenously administered either alone or together with conventional adjuvants, such as glucose and amino acids. Farther if desired, the therapeutic agent may be administered intramuscularly alone, administered intracutaneously, subcutaneously or intraperitoneally become. The suppositories are rectal and the ointments administered by application to the skin.
Die Dosis des bakteriostatischen Mittels wird für die jeweilige Anwendung, Symptome und dergleichen gewählt. Im allgemeinen liegt eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei etwa 10 mg bis 5 g/kg Körpergewicht pro Tag bei 3- bis 4-maliger Verabreichung.The dose of bacteriostatic agent will vary for each Application, symptoms and the like chosen. In general lies a preferred dose of the compounds of the invention about 10 mg to 5 g / kg of body weight per day at 3 to 4 times Administration.
Die bakteriostatische Aktivität der nachfolgend erwähnten Prüfsubstanzen gegen verschiedene Prüforganismen wurde durch die Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten (Heart Infusion Agar) (siehe Chemotherapie 22, Seite 1126-1128 (1974)) und durch die minimale Inhibierungskonzentration (mcg/ml) gemäß nachfolgender Tabelle 1 bestimmt.The bacteriostatic activity of the following Test substances were tested against various test organisms the serial dilution method on agar plates (Heart Infusion Agar) (see Chemotherapy 22, p 1126-1128 (1974)) and by the minimum inhibitory concentration (mcg / ml) according to the following Table 1.
Eine Probe jedes Prüforganismus wurde so hergestellt, daß die Population des Organismus 1 × 10⁸ Zellen/ml (O. D. 660 mµ = 0,07 bis 0,16) und 1 × 10⁶ Zellen/ml (was durch Verdünnung der obigen 1 × 10⁸ Zellen/ml-Zubereitungen hergestellt wurde) betrug.A sample of each test organism was prepared so that the population of the organism 1 × 10⁸ cells / ml (O.D. 660 mμ = 0.07 to 0.16) and 1 x 10⁶ cells / ml (indicated by dilution the above 1 × 10⁸ cell / ml preparations were prepared) scam.
E. Vergleich:
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyriden-
3-carbonsäure (Nalidixsäure)
F. Vergleich:
9-Fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-
[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure (Flumequine)
G. Vergleich:
Natrium-9-chlor-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-
pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carboxylat
Y. Erfindung:
8-Chloro-9-(1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-
dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure
(nachgereicht)
Z. Erfindung:
8-Chloro-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-
1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure
(nachgereicht)
a. Erfindung:
8-Fluoro-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-
1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure
(nachgereicht)
b. Erfindung:
8-Fluoro-9-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-
1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure
(nachgereicht)
c. Erfindung:
8-Fluoro-9-(4-formyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-
1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure
(nachgereicht)
d. Erfindung:
8-Fluor-9-(1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-
6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure
e. Erfindung:
8-Fluoro-9-(4-ethyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-
1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure
(nachgereicht).
E. Comparison:
1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridene-3-carboxylic acid (nalidixic acid)
F. Comparison:
9-Fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ÿ] quinolizine-2-carboxylic acid (Flumequine)
G. Comparison:
Sodium 9-chloro-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylate
Y. invention:
8-Chloro-9- (1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid (added)
Z. invention:
8-chloro-9- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid (added later)
a. Invention:
8-Fluoro-9- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid (added later)
b. Invention:
8-Fluoro-9- (4-acetyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid (later)
c. Invention:
8-Fluoro-9- (4-formyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid (added later)
d. Invention:
8-Fluoro-9- (1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid e. Invention:
8-Fluoro-9- (4-ethyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid (added later) ,
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wurde durch intravenöse Verabreichung (i. v.) bei Mäusen bestimmt, die 12 Stunden vor dem Versuch gefastet hatten. Die gefundenen LD₅₀-Werte (50%ige letale Dosis) war die folgende:The acute toxicity of the compounds of the invention Formula (I) was supplemented by intravenous administration (i.v.) Mice that had fasted 12 hours before the experiment. The LD₅₀ values found (50% lethal dose) were the following:
In gleicher Weise wurden die LD₅₀-Werte für die anderen Testverbindungen geprüft. Diese Werte lagen bei 500 mg/kg oder darüber.In the same way, the LD₅₀ values for the other test compounds checked. These values were 500 mg / kg or about that.
Die Erfindung wird weiterhin in den nachfolgenden Referenzbeispielen die die Herstellung von Vorstufen des erfindungsgemäßen Verfahrens betreffen (bezüglich der Herstellung weiterer Vorstufenprodukte siehe das Stammpatent 29 14 258) und Beispielen beschrieben. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile, Prozentsätze und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen.The invention is further illustrated in the following reference examples the preparation of precursors of the invention Concern process (in terms of production For further precursor products, see the Parent patent 29 14 258) and examples. If not otherwise indicated, all parts, percentages and ratios are on the weight related.
Wenn nicht anders angegeben, wurde die Elementaranalyse bei einer Temperatur von 60 bis 80°C unter vermindertem Druck (1 bis 2 mmHg) während 6 Stunden unter Verwendung von P₂O₅ als Trockenmittel durchgeführt. Unless otherwise stated, elemental analysis was included a temperature of 60 to 80 ° C under reduced pressure (1 to 2 mmHg) for 6 hours using P₂O₅ as Desiccant performed.
4,4 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 3 g 4-Chlorindolin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad auf 110 bis 120°C erhitzt, und während dieser Zeit wurde die Freigabe von Äthanol beobachtet. 20 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 10 g Phosphorsäure und 10 g Phosphorpentoxid, wurden dazu gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 40 Minuten auf 130 bis 140°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung ließ man die Mischung auf 40°C abkühlen, goß sie zu Wasser und machte sie mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutral. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die so behandelten Kristalle wurden mit 50 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde 1 Stunde auf einem Ölbad Rückflußbehandelt. Im Laufe der Reaktion veränderte sich die Mischung zu einer gleichmäßigen Lösung. Die Lösung wurde noch heiß mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei Kristalle ausfielen. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid wurden 3,5 g 9-Chlor-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo- [3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 307,5°C (Zersetzung) erhalten.4.4 g of diethylethoxymethylenemalonate became 3 g of 4-chloroindoline given and the mixture was on an oil bath Heated to 110 to 120 ° C, and during this time was the Release of ethanol observed. 20 g of polyphosphoric acid, prepared from 10 g phosphoric acid and 10 g phosphorus pentoxide, were added and the mixture was on an oil bath Heated to 130 to 140 ° C for 40 minutes. After completion of the Reaction was allowed to cool the mixture to 40 ° C, poured add water and make with a 10% aqueous Sodium hydroxide solution neutral. The fancy crystals were collected by filtration and washed with water. The crystals thus treated were mixed with 50 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and the mixture was refluxed on an oil bath for 1 hour. In the course of the reaction changed the mixture to a uniform Solution. The solution was still hot with charcoal treated and then filtered. The filtrate became more concentrated Hydrochloric acid acidified, whereby crystals precipitated. Upon recrystallization of the crystals from dimethylformamide 3.5 g of 9-chloro-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid in the form of white needles a melting point of 307.5 ° C (decomposition).
4,4 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 3,4 g 2-Methyl- 4-chlorindolin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad bei 110 bis 120°C 40 Minuten erhitzt. 20 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 10 g Phosphorsäure und 10 g Phosphorpentoxid, wurden zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 1 Stunde lang bei 130 bis 140°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung ließ man die Mischung auf 60°C abkühlen, goß sie auf Eiswasser und machte sie mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutral. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die so behandelten Kristalle wurden mit 50 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde 1 Stunde auf einem Ölbad unter Rückfluß behandelt. Mit Fortschreiten der Reaktion veränderte sich die Mischung zu einer gleichförmigen Lösung. Die noch heiße Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht, wobei Kristalle ausfielen. Beim Umkristallisieren des Produkts aus Dimethylformamid wurden 3,8 g 9-Chlor-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo- [3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 288 bis 290°C erhalten. 4.4 g of diethylethoxymethylenemalonate were added to 3.4 g of 2-methyl Added 4-chloroindoline and the mixture was on an oil bath heated at 110 to 120 ° C for 40 minutes. 20 g of polyphosphoric acid, prepared from 10 g phosphoric acid and 10 g phosphorus pentoxide, were added to the mixture and the mixture was heated on an oil bath at 130 to 140 ° C for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was left Cool to 60 ° C, poured on ice water and made them with a 10% aqueous sodium hydroxide solution neutral. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The crystals thus treated were with 50 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution mixed and the mixture was on an oil bath for 1 hour treated under reflux. With progression of the reaction the mixture changed to a uniform solution. The still hot solution was treated with activated charcoal and then filtered. The filtrate was washed with concentrated hydrochloric acid acidified, with crystals precipitating. Upon recrystallization of the product from dimethylformamide 3.8 g of 9-chloro-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid in the form of white needles obtained with a melting point of 288-290 ° C.
20 ml Dimethylsulfoxid wurden zu einer Mischung aus 3 g 8,9-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin--5- carbonsäure und 6 g wasserfreiem Piperazin gegeben und die Mischung wurde 6 Stunden auf einem Ölbad auf 140 bis 150°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wurden zum Auflösen 50 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 100 ml Chloroform geschüttelt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Die wäßrige Lösung wurde mit einer 10%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und filtriert. Das Filtrat wurde nochmals mit Aktivkohle behandelt und dann konzentriert. Durch Zugabe von Äthanol zu dem Konzentrat wuchsen Kristalle, die aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wurden und wobei man 1,5 g 8-Chlor-9-(1-Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,-1-ÿ)- chinolin-5-carbonsäure in Form von schwachgelben rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 258-260°C erhielt. 20 ml of dimethyl sulfoxide were added to a mixture of 3 g 8,9-dichloro-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-y] quinolin - 5- carboxylic acid and 6 g of anhydrous piperazine and the Mixture was on an oil bath at 140 to 150 ° C for 6 hours heated. After completion of the reaction, the solvent became removed under reduced pressure and to the residue were added to dissolve 50 ml of water. The solution was shaken with 100 ml of chloroform and the aqueous layer was separated and treated with charcoal. The watery Solution was with a 10% aqueous hydrochloric acid acidified and filtered. The filtrate was redone treated with charcoal and then concentrated. By Addition of ethanol to the concentrate grew crystals which were recrystallized from ethanol-water and wherein 1.5 g of 8-chloro-9- (1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2, -1-ÿ) - quinoline-5-carboxylic acid in the form of pale yellow rhombic crystals with a melting point of 258-260 ° C.
Wie in Beispiel 1 wurde 8,9-Dichloro-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro- 6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure mit 1-Methylpiperazin bzw. 1-Acetylpiperazin umgesetzt, wobei man folgende Verbindungen erhielt:As in Example 1, 8,9-dichloro-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro- 6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid with Reacted 1-methylpiperazine or 1-acetylpiperazine, the following compounds were obtained:
8-Chloro-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro- 6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure in Form schwachgelber rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 276°C. 8-chloro-9- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro- 6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid in the form of pale yellow rhombic crystals with a melting point of 273 to 276 ° C.
Wie im Beispiel 1 wurde 8-Fluoro-9-iodo-2-methyl-6-oxo-1,2- dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure mit Piperazin, 1-Methylpiperazin bzw. 1-Formylpiperazin umgesetzt, wobei man folgende Verbindungen erhielt:As in Example 1, 8-fluoro-9-iodo-2-methyl-6-oxo-1,2- dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid with piperazine, Implemented 1-methylpiperazine or 1-formylpiperazine, wherein received the following compounds:
8-Fluoro-9-(1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H- pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure in Form weißer rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 238°C. 8-Fluoro-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro- 6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure in Form weißer rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 244°C.8-Fluoro-9- (1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H- pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid in the form of white rhombic Crystals with a melting point of 235 to 238 ° C. 8-Fluoro-9- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro- 6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 242 to 244 ° C.
8-Fluoro-9-(4-formyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro- 6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure in Form schwachgelber rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder darüber. 8-Fluoro-9- (4-formyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro- 6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid in the form of pale yellow rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or above.
Wie im Beispiel 1 wurde 8-Fluoro-9-jod-2-methyl- 6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure mit 1-Acetylpiperazin umgesetzt, wobei man 8-Fluoro-9-(4- acetyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure in Form schwachgelber rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 275°C (Zersetzung) erhielt.As in Example 1, 8-fluoro-9-iodo-2-methyl 6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-y] quinoline-5-carboxylic acid reacted with 1-acetylpiperazine to give 8-fluoro-9- (4- acetyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid in the form of pale yellow rhombic Crystals with a melting point of 272 to 275 ° C (Decomposition) received.
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 12 des Stammpatents 29 14 258
erhielt man folgende Verbindungen:
8-Chloro-9-(1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-
dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure in Form
schwachgelber rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
258 bis 260°C.
8-Chloro-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-
oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure in
Form schwachgelber rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 273 bis 276°C.
8-Fluoro-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-
oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure in
Form weißer rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
242 bis 244°C.
8-Fluoro-9-(4-formyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-
oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure in
Form weißer rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 300°C oder darüber.Following the procedure of Example 12 of the parent patent 29 14 258, the following compounds were obtained:
8-Chloro-9- (1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid in the form of pale yellow rhombic crystals with a Melting point from 258 to 260 ° C.
8-chloro-9- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid in the form of pale yellow rhombic crystals with a melting point of 273-276 ° C.
8-Fluoro-9- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 242 to 244 ° C.
8-Fluoro-9- (4-formyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or above.
Wie in Beispiel 11 des Stammpatents 29 14 258 wurde 8-Chloro-9-
(1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]
chinolin-5-carbonsäure oder 8-Fluoro-9-(1-piperazinyl)-2-
methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-
carbonsäure mit Methyljodid umgesetzt, wobei man folgende
Verbindungen erhielt:
8-Chloro-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-
oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 276°C.
8-Fluoro-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-
1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure mit einem
Schmelzpunkt von 242 bis 244°C.
8-Fluoro-9-(4-ethyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-
1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure
weiße rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 248 bis
250°C.As in Example 11 of parent patent 29 14 258, 8-chloro-9- (1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline 5-carboxylic acid or 8-fluoro-9- (1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid reacted with methyl iodide in which the following compounds were obtained:
8-chloro-9- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid having a melting point from 273 to 276 ° C.
8-Fluoro-9- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid having a melting point from 242 to 244 ° C.
8-Fluoro-9- (4-ethyl-1-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinoline-5-carboxylic acid white rhombic crystals with a melting point of 248 to 250 ° C.
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann auf einer Tablettiermaschine (Durchmesser 10 mm) tablettiert und mit Zucker beschichtet. Die Tabletten wurden mit einem Überzug aus TC-5 (kommerziell erhältliche Hydroxypropylmethylcellulose) Polyäthylenglykol-6000, Castor-Öl und Methanol beschichtet, wobei man filmbeschichtete Tabletten erhielt.The active compound, avicel, cornstarch and magnesium stearate were mixed and crushed and then on a tabletting machine (Diameter 10 mm) and coated with sugar. The tablets were coated with a coating of TC-5 (commercially available hydroxypropyl methylcellulose) Polyethylene glycol-6000, castor oil and methanol coated, to obtain film-coated tablets.
Claims (5)
R³ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, Formyl oder Acetyl,
R⁴ ein Chloratom oder ein Fluoratom sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.1. 9-piperazinyl-pyrrolo [3,2,1-ÿ] quinolines of the formula (I) in which mean:
R³ is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, formyl or acetyl,
R⁴ represents a chlorine atom or a fluorine atom and pharmaceutically acceptable salts thereof.
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R⁴ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R⁵ ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin
R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, oder - b) die Verbindung der allgemeinen Formel I′′
worin
R³ und R⁴ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
R und R′ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
y einen aromatischen heterocyclischen Ring, welcher ein tertiäres Stickstoffatom enthält, über welches er gebunden ist oder eine Trialkylammoniumgruppe darstellt und
z ein Anion bedeutet,
hydrolisiert.
- a) a compound of general formula II wherein
R⁴ has the meaning given in claim 1, and R⁵ represents a halogen atom, an alkanesulphonyloxy group having 1 to 4 carbon atoms or an arylsulphonyloxy group, with a compound of general formula III wherein
R³ has the meanings given above, or - b) the compound of general formula I " wherein
R³ and R⁴ have the meanings given above,
R and R 'each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
y is an aromatic heterocyclic ring which contains a tertiary nitrogen atom over which it is bonded or represents a trialkylammonium group, and
z is an anion,
hydrolysed.
R⁹ eine Methyl- oder Ethylgruppe oder Formyl oder Acetyl bedeutet und
X ein Halogenatom darstellt,
umsetzt.4. A process for the preparation of compounds according to claim 1, in which R³ is not hydrogen, characterized in that in a conventional manner a compound of general formula (I) wherein R³ is a hydrogen atom and R⁴ is the meaning given in claim 1 has, with a compound of general formula (XIII) R⁹X (XIII) in which
R⁹ represents a methyl or ethyl group or formyl or acetyl, and
X represents a halogen atom,
implements.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP53043624A JPS6034957B2 (en) | 1978-04-12 | 1978-04-12 | penicillanic acid derivatives |
JP10738778A JPS5576875A (en) | 1978-08-31 | 1978-08-31 | Benzo ij quinolizine-2-carboxylic acid derivative and its preparation |
JP53110464A JPS6037118B2 (en) | 1978-09-07 | 1978-09-07 | penicillanic acid derivatives |
JP13715778A JPS5564588A (en) | 1978-11-06 | 1978-11-06 | Pyrrolo (3, 2, 1-ij) quinoline-5-carboxylic acid derivative and its preparation |
JP53141785A JPS6037119B2 (en) | 1978-11-16 | 1978-11-16 | penicillanic acid derivatives |
JP14273178A JPS5569583A (en) | 1978-11-17 | 1978-11-17 | Pyrido 3,2,1-jk carbazole derivative |
JP53145638A JPS5951959B2 (en) | 1978-11-24 | 1978-11-24 | penicillanic acid derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2953974C2 true DE2953974C2 (en) | 1992-06-25 |
Family
ID=27564567
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2953974A Expired - Fee Related DE2953974C2 (en) | 1978-04-12 | 1979-04-09 | |
DE19792914258 Granted DE2914258A1 (en) | 1978-04-12 | 1979-04-09 | PIPERAZINYLBENZOHETEROCYCLIC COMPOUNDS, METHODS OF PREPARING THEREOF, AND AGENTS CONTAINING THEM |
DE2953973A Expired DE2953973C2 (en) | 1978-04-12 | 1979-04-09 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19792914258 Granted DE2914258A1 (en) | 1978-04-12 | 1979-04-09 | PIPERAZINYLBENZOHETEROCYCLIC COMPOUNDS, METHODS OF PREPARING THEREOF, AND AGENTS CONTAINING THEM |
DE2953973A Expired DE2953973C2 (en) | 1978-04-12 | 1979-04-09 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU529330B2 (en) |
CA (1) | CA1153374A (en) |
CH (1) | CH640853A5 (en) |
DE (3) | DE2953974C2 (en) |
FR (1) | FR2422658A1 (en) |
GB (2) | GB2020279B (en) |
IT (1) | IT1196531B (en) |
NL (1) | NL180664C (en) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
JPS57176987A (en) * | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative |
NO156828C (en) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ANTIBACTERYLY EFFECTIVE BENZOHETEROCYCLIC COMPOUNDS. |
AT380250B (en) * | 1980-12-18 | 1986-04-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | METHOD FOR PRODUCING BENZOHETEROCYCLIC COMPOUNDS |
PH22140A (en) | 1982-06-29 | 1988-06-01 | Daiichi Seiyaku Co | Tricyclic compounds |
JPS59137482A (en) * | 1983-01-26 | 1984-08-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyrrolo(3,2,1,-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative |
DE3517709A1 (en) * | 1985-01-05 | 1986-07-10 | Bayer Ag | BASIC PREPARATIONS OF CHINOLON CARBON ACIDS |
CA1253154A (en) * | 1985-05-24 | 1989-04-25 | Atsushi Takagi | Benzo¬ij|quinolizine-2-carboxylic acid derivatives |
KR900014383A (en) * | 1989-03-29 | 1990-10-23 | 원본미기재 | Pyrroloquinoline derivatives, preparation method thereof and antibacterial agent using same |
EP0443381B2 (en) * | 1990-02-14 | 1997-10-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Effervescent composition, its production and use |
US6488961B1 (en) | 1996-09-20 | 2002-12-03 | Ethypharm, Inc. | Effervescent granules and methods for their preparation |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2264163A1 (en) * | 1971-12-30 | 1973-07-12 | Riker Laboratories Inc | SUBSTITUTED BENZO SQUARE BRACKETS ON IJ SQUARE BRACKETS FOR QUINOLICINE-2-CARBONIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES |
US3985882A (en) * | 1972-11-02 | 1976-10-12 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted benzo[ij]quinolinzine-2-carboxylic acids and derivatives thereof as bactericidal agents |
-
1979
- 1979-04-09 DE DE2953974A patent/DE2953974C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1979-04-09 DE DE19792914258 patent/DE2914258A1/en active Granted
- 1979-04-09 DE DE2953973A patent/DE2953973C2/de not_active Expired
- 1979-04-10 IT IT48690/79A patent/IT1196531B/en active
- 1979-04-11 CH CH343379A patent/CH640853A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-04-11 AU AU46037/79A patent/AU529330B2/en not_active Expired
- 1979-04-11 CA CA000325376A patent/CA1153374A/en not_active Expired
- 1979-04-12 FR FR7909338A patent/FR2422658A1/en active Granted
- 1979-04-12 GB GB7913040A patent/GB2020279B/en not_active Expired
- 1979-04-12 GB GB7913039A patent/GB2019844B/en not_active Expired
- 1979-04-12 NL NLAANVRAGE7902905,A patent/NL180664C/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2264163A1 (en) * | 1971-12-30 | 1973-07-12 | Riker Laboratories Inc | SUBSTITUTED BENZO SQUARE BRACKETS ON IJ SQUARE BRACKETS FOR QUINOLICINE-2-CARBONIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES |
US3985882A (en) * | 1972-11-02 | 1976-10-12 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted benzo[ij]quinolinzine-2-carboxylic acids and derivatives thereof as bactericidal agents |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. Antimicrobial Chemotherapy, 3(1977), 615-20 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL180664B (en) | 1986-11-03 |
DE2914258A1 (en) | 1979-10-25 |
DE2953973A1 (en) | 1982-08-26 |
IT1196531B (en) | 1988-11-16 |
DE2953973C2 (en) | 1989-02-02 |
GB2019844A (en) | 1979-11-07 |
IT7948690A0 (en) | 1979-04-10 |
AU4603779A (en) | 1979-10-18 |
CH640853A5 (en) | 1984-01-31 |
NL180664C (en) | 1987-04-01 |
NL7902905A (en) | 1979-10-16 |
CA1153374A (en) | 1983-09-06 |
GB2020279A (en) | 1979-11-14 |
DE2914258C2 (en) | 1989-08-03 |
FR2422658B1 (en) | 1981-12-31 |
FR2422658A1 (en) | 1979-11-09 |
GB2019844B (en) | 1983-01-19 |
GB2020279B (en) | 1983-02-02 |
AU529330B2 (en) | 1983-06-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3144455C2 (en) | ||
DE3514076C2 (en) | ||
EP0113093B1 (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acids, process for their preparation and antibacterial agents containing them | |
DD145753A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES | |
DE2953974C2 (en) | ||
DE3522406A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING 1,8-BRIDGED 4-CHINOLON-3-CARBONIC ACIDS | |
DE2854115C2 (en) | ||
DE3600891A1 (en) | 1,8-BRIDGED 4-CHINOLON-3-CARBONIC ACIDS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
EP0187376B1 (en) | 6,7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids | |
EP0705820A1 (en) | 6-Amino-nicotinic acid derivatives and their use as selective K-channel modulators | |
EP0201829A1 (en) | 1-Aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
DE2313227C3 (en) | Isoindolin- (l) -one derivatives, their salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions | |
DE3037103C2 (en) | ||
DE3153221C2 (en) | ||
EP0166939A1 (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acids, process for their preparation and bactericidal agents containing them | |
EP0582908B1 (en) | 2-Substituted quinolylmethoxy-phenylacetic acid- and -benzylacyl derivatives, process for their preparation and their use as inhibitors of leukotriene synthesis | |
EP0191390A1 (en) | 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl]-quinoline-3-carboxylic acids, process for their preparation and bactericides containing them | |
AT323337B (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF QUINOLINE DERIVATIVES | |
US4698350A (en) | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and antibacterial use thereof | |
DE4139749A1 (en) | CHINOLYL METHOXYPHENYL ACETIC ACID AMIDE | |
EP0179239A2 (en) | 7-(Pyridinyl)-/-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid having antibacterial activity and preparation thereof | |
DE2914218C2 (en) | N-acyl derivatives of ampicillin and amoxicillin, processes for their preparation and pharmaceutical preparations which contain the compounds | |
EP0138034A1 (en) | Substituted pyrido[1,2-c]imidazo[1,2-a]benzimidazoles, process for their preparation, their use and pharmaceutical preparations containing them | |
EP0726270B1 (en) | Derivatives of 1,6-naphthyridone carboxylic acids | |
DE4139750A1 (en) | CHINOLYL METHOXYPHENYL ACETIC ACYLAMIDES AND UREAS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AC | Divided out of |
Ref country code: DE Ref document number: 2914258 Format of ref document f/p: P |
|
Q172 | Divided out of (supplement): |
Ref country code: DE Ref document number: 2914258 |
|
8126 | Change of the secondary classification |
Ipc: A61K 31/495 |
|
8126 | Change of the secondary classification |
Ipc: A61K 31/495 |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
AC | Divided out of |
Ref country code: DE Ref document number: 2914258 Format of ref document f/p: P |
|
AC | Divided out of |
Ref country code: DE Ref document number: 2914258 Format of ref document f/p: P |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |