SU1407399A3 - Способ получени производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных пипе- разинилбензогетероциклических соединений формулы I WyCOOH: г-л J i.-Vi, где R - водород, или С -С -алкил водород, С,-С,-алкил, С, -алканоил, бензоил. С,-С4-алкано- сульфонил и п-толуолсульфонил, фенил (С,-Сф)-алкил Rtj,- водород или га- лоид п - целое число О или 1, при условии, что каждый из радикалов R и Rj, одинаковые или различные, оз- начают С -С -алкил, R,4,.- галоид,когда п О, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибактериальной активностью. Цель изобретени  - разработка способа получени  новых более активных соединений указанного класса. Получение соединени  II ведут из соединени  формулы I, где R3 отсутствует, а R, Rj, Rjj и а указано вьше, и соединени  формулы III Rg X, где R, указа- но Bbnnej X - галоген, в инертном Грастворителе (вода, диметилсульфок- ;: . сид, диметилформамвд,,тетрагидрофу- ран, этанол или бензол) в присутствии акцептора кислоты вз того, в количестве 1-4 моль на 1 моль соединени  формулы II при 0-100°С (0,5- 6 ч), LDyo 1 150 мг/кг. Испытани  показывают, что соединени  I имеют низкую степень св зывани  с сывороткой, что свидетельствует о 1 сохранении достаточной противомик- робной активности в организме,1 табл.. СО « &9 ее

Description

ы

Илобреткние относитс  к способу получени  новых производных пипера- зинилбСИЗОгетероциклических соедине- н гаЧ о бще и форм улы

R

О

г- Ла.,11 N

.

;:

4- n 20

где Rj - водород или С,-С -алкил; водороду,

С. 4-алкил, С,. 4-алканоил, бензоил, С,. 4 элкансульфо- нил, п-толуолсульфонил, фенил (С. )-алкил} водород или галоид; целое число О или 1, при- Rj означают С.4 алкил, R). - галоид, когда n 0,

или их фармацевтически приемлемых солей , обладающих антибактериальной 25 активностью.

Целью данного изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых производных пиперазинилбензогете- роциклических соединений, обладающих высокой антибактериальной активностью и улучшенными свойствами по сравнению со структурными аналогами - 9- -фтор-5-метил-6,7-дигидро-1 -оксо-1Н, 15Н-бензо (ij )хинолизин-2-карбоновой кислотой и натриевой солью 9-хлор- -2-метил-6-оксо-1,2-дигидро-6Н-пир- роло(3,2,1-ij)хинолип-5-карбоксила- том - меньшей острой токсичностью и |отсутствием снижени  активности в присутствии сыворотки. Пример 1.2,0г 8-(1-пипера- |зинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- 30(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты |и 1,2 г кислого карбоната натри  до8- (4-формил-1-пиперазинил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хин лизин-2-карбонова  кислота, белые j иглы, т.пл. выше 300°С, ИК-спектр (КВг), : 2840-3050, 1720,1675, 1620;

8-(4-ацетил-1-пиперазинил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хи- нолизин-2-карбонова  кислота, белы иглы, т.пл. 285-287°С;

8-(4-окси-1,5-нафтиридин-З-карб нил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1- -оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2- -карбонова  кислота, коричневые иг

30

35

40

лы, т.пл. выше 300 С} ИК-спектр (КВг), см- : 2830 - 3050, 1705,162

8-(4-ФОРМИЛ-1-пиперазинил)-9-хл -5-метил-6,7-дигидро-дигидро-1-окс -1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбон ва  .кислота, белые ромбические кри таллы, т.пл. 262-265 С;

8-(4-формил-1-пиперазинил)-5-ме тил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- 3o(ij)хинолизин-2-карбонова  кисло та, белые ромбиче.ские кристаллы, т .п выше 300°С; ИК-спектр (КВг), : 2830-3050, 1710, 1670, 1610;

9-фтор-8-(4-формил-1-пиперазини -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(ij)хинолизин-2-карбонова  к лота, белые ромбические кристаллы, т.пл. Bbmie 300°С, ИК-спектр (КВг), см- : 2870-3080, 1730, 1685, 1630;

8-(4-ацетил-1-пиперазинил)-9-фто

бавл ют к 30 мл воды, смесь перемеши- -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1 Н,5Нвают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавл ют 5 мл ацетона, в котором раствор ют 1,0 г бензоилхлорида, по капл м при охлаждении льдом (при 0°С) с последующим Перемешиванием при той же температу- |ре, как указано, в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч дл  осаждени  кристаллов , которые отдел ют фильтрованием |И промывают водой. Кристаллизаци  кристаллов, обработанных таким образом , из диметилформам1-1да приводит к

0

5

получению 2,4 г 8-(4-бензоил-1-пипе- разинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл, имеющих точку плавлени  не ниже 300°С.

ИК-спектр (КВг), : 2830-3030, 1700, 1620.

Аналогично примеру 1 получают сле- д дующие соединени  из соответствующих исходных материалов:

8-(4-формил-1-пиперазинил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хино- лизин-2-карбонова  кислота, белые иглы, т.пл. выше 300°С, ИК-спектр (КВг), : 2840-3050, 1720,1675, 1620;

8-(4-ацетил-1-пиперазинил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хи- нолизин-2-карбонова  кислота, белые иглы, т.пл. 285-287°С;

8-(4-окси-1,5-нафтиридин-З-карбо- нил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1- -оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2- -карбонова  кислота, коричневые иг

лы, т.пл. выше 300 С} ИК-спектр (КВг), см- : 2830 - 3050, 1705,1620;

8-(4-ФОРМИЛ-1-пиперазинил)-9-хлор- -5-метил-6,7-дигидро-дигидро-1-оксо- -1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоно- ва  .кислота, белые ромбические кристаллы , т.пл. 262-265 С;

8-(4-формил-1-пиперазинил)-5-ме- тил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- 3o(ij)хинолизин-2-карбонова  кислота , белые ромбиче.ские кристаллы, т .пл. выше 300°С; ИК-спектр (КВг), : 2830-3050, 1710, 1670, 1610;

9-фтор-8-(4-формил-1-пиперазинил)- -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(ij)хинолизин-2-карбонова  кислота , белые ромбические кристаллы, т.пл. Bbmie 300°С, ИК-спектр (КВг), см- : 2870-3080, 1730, 1685, 1630;

8-(4-ацетил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6 ,7-дигидро-1-оксо-1 Н,5Н-бензо (ij)хинолизин-2-карбонова  кислота , бедые ромбические кристаллы, т.пл. 247-249°С;

8-(4-пропионил- 1-пиперазинил )-9-фтор-5-метил-6 ,7-дигидро-1-оксо- -беизо(ij)хинолизин-2-карбонова  кислота, белые ромбические кристаллы , т.пл. 272-274 с.

Пример 2. 2,0г 8-(1-пиперазинил )-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты раствор ют в 20 мл воды, в которой растворено 0.,8 г гидроокиси

кали , к раствору по капл м добавл ют 0,8 г метансульфонилхлорида. Полученную в результате смесь оставл ют в течение 15 ч при перемешивании. Выпавшие в осадок кристаллы отдел ют фильтрованием и промывают водой. Кристаллы, обработанные таким образом , раствор ют в 1 н. водном растворе гидроокиси натри , раствор обраба- Q тьшают активированным углем и нейтрализуют 10%-ным водным раствором сол ной кислоты ;;л  осаждени  кристаллов , которые отдел ют фильтрованием и промывают водой. Перекристаллизаци  5 -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- кристаллов, полученных таким .обр.азом, -бензо(1з)хинолизин-2-карбонова  кис- из диметилформамида приводит к получению 1,0 г 8-(4-метансульфонил-1-пиАналогично примеру 3, приг. тавли- вают следующие соединени  из соответ- ствующих исходных веществ:

гидрохлорид 8-(4-метил-1-пиперази- НИЛ)-1О-хЛор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты, белое аморфное вещество, т.пл. 297 С (с разл.);

8- (4-метил-,1 -пиперазинил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хино- лизин-2-карбонова  кислота, светло- желтые пластинки, т.пл. 278-280,5 Cj

8-(4-метил-1-пипepaзинил)-9-xлopпepaзинил ) -6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Нлота , белые ромбические кристаллы, т.пл. 292-293°С;

моногидрат моногидроиодида 8-(4-бензо (Ц)хинолизин-2-карбоновой кис- Q -этил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил- лоты в виде белых игл, имеющих т.пл. не. ниже 300°С. ИК-спектр (КВг), : 2840-3040, 1720, 1620. .

-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)- хинолизин-2-карбоновой кислоты, белые ромбические кристаллы, т.пл. 271 - 272°Ci

Аналогично примеру 2 приготавливают следующее соединение из соответствующего исходного вещества: 8-(4- -п-толуолсульфонил-1-пиперазинил)- -6,7-дигидро-1 -оксо-1Н, 5Н-бензо (ij ) хинолизин-карбонова  кислота, белые иглы, т.пл. Bbmie 300 С. ИК-спектр (КВг), : 2830-3040, 1710, 1620.

Пример 3. 2,0г 8-(1-пипера- зинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- 30(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты добавл ют к 20 мл воды, в которой растворено 2,0 г карбоната кали , смесь перемешивают при комнатной тем-5-метил-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(1з)хинолизин-2-карбонова  кис-

Аналогично примеру 3, приг. тавли- вают следующие соединени  из соответ- ствующих исходных веществ:

гидрохлорид 8-(4-метил-1-пиперази- НИЛ)-1О-хЛор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты, белое аморфное вещество, т.пл. 297 С (с разл.);

8- (4-метил-,1 -пиперазинил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хино- лизин-2-карбонова  кислота, светло- желтые пластинки, т.пл. 278-280,5 Cj

8-(4-метил-1-пипepaзинил)-9-xлop-5-метил-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(1з)хинолизин-2-карбонова  кис

лота, белые ромбические кристаллы, т.пл. 292-293°С;

моногидрат моногидроиодида 8-(4-этил-1-пиперазинил )-9-хлор-5-метил-

Q -этил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-

25

30

35

-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)- хинолизин-2-карбоновой кислоты, белы ромбические кристаллы, т.пл. 271 - 272°Ci

8-(4-ме тил-1-пиперазинил)-9-фтор- -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(ij)кинолизин-2-карбонова  кислота , белые ромбические кристаллы, т,Ш1. 262-263 с;

моногидрат гидробромида 8-(4-ме-7 тил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил- -6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-6eH3o(ij)- хинолизин-карбоновой кислоты, белые ромбические кристаллы, т. пл. 298- (с разл.);

8-хлор-9-(4-метил-1-пиперазинил)- -2-метил-6-оксо-1,2-дигидро-6Н-пир- роло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбонова  кислота, бледно-желтые ромбические

пературе в течение 30 ми. Дл  полно

го растворени  нерастворимых веществ добавл ют 3 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и 10 мл метанола, к смеси по капл м добавл ют 0,9 г бензилхлорида при охлаждении льдом. После завершени  добавлени  полученную в результате смесь нагревают при в течение 3 ч. Полученный однородный раствор обрабатывают активированным углем, нейтрализуют 10%-ной водной сол ной кислотой дл  осаждени  кристаллов, которые отдел ют .фильтрованием и промывают водой. Перекристаллизаци  осадка из диметилформамида приводит к получению 0,25 г 8-(4-бензил-1-пиперазинил)- -6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(1з)хинолизин-2-карбоновой кислоты,т.пл. 274-278°С.

8-фтор9-(4-метил-1-пиперазинил)- -2-метил-6-окс о-1,2-дигидро-6Н-Ш1р- роло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбрнова  кислота, белые ромбические кристал5

лы.

т.пл. 242-244 с;

0

8-(4-ЭТИЛ-1-пиперазинил)-9-фтор- -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-бензо(ij) хинолизин2-карбонова  кислота, лые ромбические кристаллы, т.пл, 253-253°С.

П-ример 4. 2,0г 8-(1-пипег- разинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бeнзo(ij)xинoлизин-2-кapбoнoвoй кислоты и 2 мл пиридина добавл ют к 50 мл диметилформамида и смесь пере- мешивают при комнатной тампературе в течение- 30 мин. 5 мл ацетона, в. которых растворен 1,0 г хлористого бензоила, по капл м добавл ют к

514073996

рмеси, при охлаждении льдом (при О С),с  кристаллы выдел ют фильтрацией и

госле чего смесь перемешивают при промьшают водой. Перекристаллизацией

Указанной температуре в течениекристаллов из диметилформамида полу30 мин, затем в течение 3 ч при ком-чают 0,25 г 8-(4-бензил-1-пиперазиНатной температуре.нил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо

После завершени  реакции раствори-(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты,

гель удал ют при пониженном давлении.т.пл. 274-278°С.

( остатку добавл ют 500 мл воды и Пример9. По примеру 8, но эН смеси устанавливают равным 7 с по- Q вместо этилового спирта примен ют

1401цью 10%-ного водного раствора сол -бензол, получают 8-(4-бензил-1-пипе:1ой кислоты. Выпавший осадок отдел -разинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Нют фильтрацией и промывают водой.-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновую

Перекристаллизацией осадка из ди-кислоту, т.пл. 274-278°С. метилформамида получают 1,9 г 8-(4- 15 Пример 10. Добавл ют к 50 мл

-бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-диметилформамида 2,0 г 8-(1-пипера-1-oкco-1H ,5H-бeнзo(ij)xинoлизин-2-зинил)-6;7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен-карбоновой кислоты в виде белых игл,3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислог .пл. не ниже .ты и 2 мл пиридина, смесь перемешиПример 5. По примеру 4, но 20 Р комнатной температуре в тедиметилсульфоксид примен ют вместочение 30 мин. Ацетон (5 мл), содердиметилфо рмамида , получают 8-(4-бен-жащий растнгоренный хлористый бензоил

юил-1 пиперазинил)-6,7-дигидро-1-(1,0 г), по капл м добавл ют к этой

-оксо-1Н,5Н-бензо(1)хинолизин-2- смеси при охлаждении льдЪм (при 0°С), -карбоновую кислоту, т.пл. не ниже 25 затем перемешивают при той же тем300 С.пературе 30 мин и затем 6 ч при комПример 6. По примеру 4, нонатной температуре. После завершени 

;1спользуют тетрагидрофуран вместо ди-реакции растворитель удал ют при понетилформамида , получают 8-(4-бензо-ниженном давлении. К остатку добав- :1Л -1-пиперазинил)-3,7-дигидро-1-оксо-30 л ют 500 мл воды, довод т значение

1Н,5Н-(1)хинолизин-2-карбоновуюрН смеси до 7,0 10%-ным раствором

числоту, т.пл. не ниже 300 С.хлористоводородной кислоты. ВъшавПример 7. По примеру 4, ношие в осадок кристаллы отдел ют филь |1спользуют триэтиламин вместо пири-трацией и промывают водой. , получают 8-(4-бензоил-1-пипера- При перекристаллизации обработан инил )-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен-ных таким образом кристаллов из диЬо (1л)-хинолизин-2-ка боновую кисло-метилформамида получают 1,8 г 8-(4ТУ , т.пл. не ниже 300 С.-бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-.

i Пример 8. 2,0 г 8-(пиперази--1-oK(io-1H,5H-6eH3o(ij )хинолизин-2- 1Ш1)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо- -карбоновой кислоты в виде белых игл, (ij)xинoлизин-2-кapбoнoвoй кислоты .т.пл, не ниже 300°С. Добавл ют к 20 мл этилового спирта, , Максимум частот в ИК-cnekTpe

$ котором растворено 2,0 г карбоната(КВг), 2830-3030, 1700, 1620. Йатри , смесь перемешивают при ком- Пример 11. 2,0 г 8-(1-пипе1 (1атной температуре в течение 30 мин.разинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н1{1осле полного растворени  нераствори--6eH3o(ij )хинолизин-2-карбоновой кис1ИЫХ .материалов в результате добав-лоты и 2 мл пиридина добавл ют к 50 мл

Чтени  3 мл 1 н. водного раствора гид-диметилформамида и полученную смесь

()оокиси натри , 10 мл этилового спир-перемешивают при комнатной темпераta , в котором растворено 0,9гхлорис-туре в течение 30 мин,5 мл ацетона, Гого бензила, по капл м добавл ют к в котором растворен 1,0 г хлористоСмеси при охлаждении льдом. После за-го бензоила, добавл ют по капл м к

фершени  добавлени  лолученную смесьэтой смеси при одновременном охлажМагревают при 85°С в течение 4 ч.дении льдом с последующим перемешиРастворитель удал ют при понижен-ванием при в течение 6 ч. Поемом давлении. К остатку добавл ют ле завершени  реакции растворитель

$00 мл воды и рН смеси устанавливаютудал ют при пониженном давлении. К

равным 7 с помощью 10%-ного водногоостатку добавл ют 500 мл воды и до1 аствора сол ной кислоты. Осадившие-вод т значение рН смеси до 7,0 10%ным раствором хлористоводородной кислоты.. Выпавшие в осадок кристаллы отдел ют фильтрацией и промывают водой.

При перекристаллизации обработанных таким образом кристаллов из ди- метилформамида получают 1,5 г 8-(4- -бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро- -1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2- -карбоновой кислоты в виде белых игл т.пл. не ниже 300°С.

Максимум частот в ИК-спектре (КВг), см- : 2830-3030, 1720, 1620.

Пример 12. К 50 мл диметил- формамида добавл ют 2,0 г 8-(1-пипера- зинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- зо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты и 2 мл пиридина, полученную смесь

перемешивают при комнатной температу- 2о 5,7 г 8-(4-метил-1-пипбразинил)-9ре в течение 30 мин, 5 мл ацетона, в котором растворен 1,0 г хлористого бензоила, по капл м добавл ют к этой смеси при одновременном охлаждении льдом с последующим нагреванием при в течение 6 ч. После завершени  реакции растворитель удал ют при пониженном давлении. К остатку добавл ют 500 мл воды и довод т значе-фтор-6 ,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н бН-бензо(ij)-хинолизин-2-бромгидрат карбоновой кислоты в виде белых амо ных кристаллов, т.пл. 298-299 С. 25 Пример 16. По примеру 14, использу  в качестве растворител  д

.рекристаллизации смесь этанола и в ды, получают 8-фтор-9-(4-метил-1-пи перазинил )-2-метил-6-оксо-1 ,2-дигид

.рекристаллизации смесь этанола и ды, получают 8-фтор-9-(4-метил-1-п перазинил )-2-метил-6-оксо-1 ,2-диги

ние рН смеси до 7,0 10%-ным раствором 30 ро-бН-пирроло(3,2,1-ij)xинoлин-5- xлopиcтoБOДopoднoй кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы отдел ют фильтрацией и промывают водой.

При перекристаллизации обработанных таким образом кристаллов получают 1,1 г 8-(4-бензоил-1-пиперази- нил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij )хинолизин-2г-карбоновой кислоты в виде белых игл, имеющих точку плавлени  не ниже 300 С.

Максимум частот (КВг), : 2830- 3030, 1700, 1620.

Пример 13. По примеру 10, но вместо 2 мл пиридина используют 0,54 г гидрокарбоната натри  (NaHCO), получают 1,5 г В-(4-бензоил-1-пипера- зинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- зо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Т. пл. чем 300°С, белые кристаллы .

Максимум частот в ИК-спектре (КВг), : 2830-3030, 1700, 1620.

Пример 14. Из полученных 6,4 г 8-(4-метил-1-пиперазинил)-10- -хлор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- 3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты приготавливают суспензию в 50 мл во- ды и к полученному раствору добавл -хлоргидрат карбоновой кислоты в B де бесцветных игл, т.пл. 299-302 С

Пример 17. 2,0 г 8-(1-пип разинил ) -6 , 7-дигидро- 1 -оксо- 1 Н , 5Н„f . -6eH3o(ij )хинолизин-2-карбоновой к лоты и 1,2 г гидрокарбоната натри  добавл ют к 30 мл воды, смесь встр хивают при комнатной температуре течение 30 мин, 5 мл ацетона с р

4Q створенными в них 1,0 г хлорида бе зоила добавл ют-по капл м к смеси при охлаждении льдом с последующим встр хиванием при указанной темпер туре в течение 7 ч до осаждени  кр таллов, которые отдел ют с помощью фильтрации и промывают водой. В ре зультате рекристаллизации обработа ных таким образом кристаллов из ди метилформамида получают 2,2. г 8-(4 -бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидр -1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2 -карбоновой кислоты в виде белых иг т.пл. не ниже 300 С.

П р и м е р 18. К 50 мл формамида добавл ют 2,0 г 8-(1-пип разинил)-6,7-дигидро-1-сксо-1Н,5Н- -бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой к лоты и 2 мл пиридина, полученную смесь встр хивают при комнатной те

45

50

4073998

ют 15 мл 10%-ного водного раствора хлористоводородной кислоть;.

Реакционную массу фильтруют и во- g ду упаривают. Получают 5,7 г 8-(4-ме10

тил-1-пиперазинил)-1О-хлор-6,7-дигидро- 1 -оксо- 1Н, 5 H-6eH3o(ij )хинолизин-2- -хлоргидрат карбоксильной кислоты в ввде белых аморфных кристаллов, т.пл. 297°С.

Пример 15. Из полученных 6,4 г 8-(4-метил-1-пиперазинил)-9- -фтор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой 15 кислоты готов т суспензию в 50 мл воды и добавл ют 15 мл 10%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты . После фильтрации реакционной массы воду упаривают и получают

-фтор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н, бН-бензо(ij)-хинолизин-2-бромгидрата карбоновой кислоты в виде белых аморфных кристаллов, т.пл. 298-299 С. 25 Пример 16. По примеру 14, использу  в качестве растворител  дл 

.рекристаллизации смесь этанола и воды , получают 8-фтор-9-(4-метил-1-пиперазинил )-2-метил-6-оксо-1 ,2-дигид30 ро-бН-пирроло(3,2,1-ij)xинoлин-5-

0 ро-бН-пирроло(3,2,1-ij)xинoлин-5-

-хлоргидрат карбоновой кислоты в B№ де бесцветных игл, т.пл. 299-302 С.

Пример 17. 2,0 г 8-(1-пиперазинил ) -6 , 7-дигидро- 1 -оксо- 1 Н , 5Нf . -6eH3o(ij )хинолизин-2-карбоновой кислоты и 1,2 г гидрокарбоната натри  добавл ют к 30 мл воды, смесь встр хивают при комнатной температуре в течение 30 мин, 5 мл ацетона с раQ створенными в них 1,0 г хлорида бензоила добавл ют-по капл м к смеси при охлаждении льдом с последующим встр хиванием при указанной температуре в течение 7 ч до осаждени  кристаллов , которые отдел ют с помощью фильтрации и промывают водой. В результате рекристаллизации обработанных таким образом кристаллов из ди- метилформамида получают 2,2. г 8-(4- -бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро- -1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2- -карбоновой кислоты в виде белых игл, т.пл. не ниже 300 С.

П р и м е р 18. К 50 мл дш етил- | формамида добавл ют 2,0 г 8-(1-пипе-. разинил)-6,7-дигидро-1-сксо-1Н,5Н- -бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кит лоты и 2 мл пиридина, полученную смесь встр хивают при комнатной тем5

0

91407399

11пературе в течение 30 мин. 5 мл аце-

тона, в котором растворен 1,0 г хло-

ристого бензоила, по капл м добавл ют

к указанной смеси при охлаждении

льдом с последующим нагреванием при,

50°С в течение 0,5 ч. После заверше-

10

ни  реакции растворитель удал ют при пониженном давлении. К остатку добавл ют 500 мл воды и довод т значение рН до 7,0 10%-ным раствором хлористоводородной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы отдел ют фильтрацией и промывают водой.

При перекристаллизации кристаллов, к ее увеличению в присутствии сы- обработанных таким образом, из диме- воротки. Известные фармацевтичес- тилформамида получают 1,3 г 8-(4-бен- зош1-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1- -оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2Соединени  данного изобретени  характеризуютс  широким противо- микробным сцектром действи  и сил ной активностью и не обнаруживают снижени  противомикробной активности , скорее про вл ют тенденцию

кие препараты, имеющие противомикробную активность, обнаруживают по ниженную активность в присутствии сыворотки.

-карбоновой кислоты в виде белых игл т.шт. не .ниже 300 С.

Максимум частот в ИК-спектре (КВг), : 2830-3030, 1700, 1620.

Ниже представлены данные о мол рном количестве акцептора кислоты при мол рном количестве исходного соединени  формулы II 0,0064 (1).

Соединени  формулы I и их соли про вл ют высокую противомикробную активность в широком диапазоне против грамположительных и грамотрица- тельных бактерий при низких концентраци х . Эти соединени  обнаруживают Ьсобенно сильную противобактериальну активность по отношению к микроорга |низмам Streptococcus, Psendomonas, jEnterobacter, против которых-обыч- :ные синтетические антибактериальные агенты неэффективны или лишь незначительно эффективны. Кроме того, они про вл ют высокую противобактериальную активность против кишечных палочек, стафилококков и-др., которые  вл ютс  основными причинами инфекционных заболеваний, а также эффективны против Serratia, Krebsiel- la, которые также вызывают инфекционные заболевани  и в недавнее врем  привлекли широкое внимание.

Акцептор кислоты (мол.)

0,014 (2,2)

0,014 (2,2)

0,014 (2,2)

0,025 (3,9) 0,025 (3,9)

0,025 (3,9)

0,014 (2,2)

10

0,024(3,8)

0,024(3,8)

0,025(3,9)

0,025(3,9)

0,025(3,9) 0,0064 (1)

Соединени  данного изобретени  характеризуютс  широким противо- микробным сцектром действи  и силь- ной активностью и не обнаруживают снижени  противомикробной активности , скорее про вл ют тенденцию

к ее увеличению в присутствии сы- воротки. Известные фармацевтичес-

20

30

35

кие препараты, имеющие противомикробную активность, обнаруживают пониженную активность в присутствии сыворотки.

Оральна  токсичность данных соединений гораздо ниже, чем их оральна  дозировка.

Соединени  I про вл ют противо- 25 микробную активность по .отношению к бактери м, которые устойчивы или приобрели устойчивость к обычным антибиотикам, таким как пенициллин, цефалоспорин, ампициллин, стрептомицин , эритромицин, канамицин, налиди- ксова  кислота и др.

Дл  использовани  соединений формулы I и их солей в качестве терапевтических агентов на основе этих соединений могут быть получены фармацевтические композиции вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носител ми. Подход щими носител ми  вл ютс , например, агенты,увеличивающие объем, св зующие, смачивающие агенты, дезинтегрирующие агенты , поверхностно-активные агенты и смазочные агенты, кото рые обычно примен ютс  дл  приготовлени  такиз лекарств , в зависимости от типа дозированных форм.

Дозированные формы терапевтических агентов как противомикробных агентов могут выбиратьс  в соответствии с целью терапии, типичными  вл ютс  таблетки, пилюли, порошки,жидкие препараты, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, медицинские свечи и инъецируемые препараты (растворы суспензии и др.).

При формировании фармацевтических композиций, содержащих соединени  формулы I или их фармацевтически при- емлемые соли, в качестве активного

40

45

0

5

I

ингредиента, в форме таблеток, могут использоватьс  известные носители , включающие эксципиенты, такие как лактоза, белый сахар, хлористый натрий, раствор глюкозы, мочевина, крахмал, карбонат кальци , каолин кристаллическа  целлюлоза и кремниева  кислота, св зующие, такие как вода , этанол, пропанол, простой сироп глюкоза, крахмальный раствор, раствор лселатина, карбоксиметилцеллюло- за, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат кали  и поливинилпирролидон, дезинтегрирующие агенты, такие как высушенный крахмал, альгинат натри ,агаровый порошок, порошок ламинарии, кислый карбонат натри , карбонат кальци , твин, лаурилсульфат натри , моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, и лактоза, ингибиторы дезинтеграции , такие как белый сахар, ли- церидовый эфир стеариновой кислоты, масло какао и гидрированные масла, промототоры абсорбции, такие как четвертичные аммониевые основани  и лаурилсульфат натри , увлажнители, такие как глицерин и крахмал, адсорбенты , такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидна  кремниева  кислота, и смазочные агенты, такие как очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошок борной кислоты, Макрогол (торгова  марка полиэтиленгликол , производимого фирмой Синецу Кемикал Индастри Ко., Лтд) и твердый полиэтиленгликоль.

Таблетки могут покрыватьс  сахарным покрытием, желатином, пленкой, включать два или более сло .

При формировании фармацевтической композиции в пилюли могут использоватьс  следующие носители: глюкоза, лактоза, крахмал,масло,какао, от- вержденные растительные масла, каолин и тальк, св зующие, такие как порошок гуммиа:рабика, порошок трагаканта , желатин и этанол, и дезингра- торы, такие как ламинари  и агар.

При формировании фармацевтической композиции в форме медицинских свечей могут использоватьс  известные носители: полиэтиленгликоль, масло, какао , высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетические глицериды.

Когда фармацевтическа  композици  формуетс  в виде инъецируемого пре-- .парата, раствор и суспензи  предпоч07399 12

тительно стерилизуютс  и  влкитс  изотоническими по отношению к крови. В фармацевтической композиции в форме раствора или суспензии могут использоватьс  обычные разбавители: вода, этиловый спирт, пропиленгли- коль, этоксилированный изостеарило- вый спирт, пирооксиэтиленсорбитан и

10 сорбитановые сложные эфиры. Хлорид натри , глюкоза или глицерин могут вводитьс  в терапевтический агент, например в качестве агента дл  лечени  нефрита, в количестве,,доста15 точном дл  получени  изотонических растворов. Терапевтические агенты могут содержать обычные агенты, способствующие растворению, буферы, агенты, см гчающие боль, и предо20 хранительные агенты, и необ зательно окрашивающие агенты, душистые ве- ще.ства, вкусовые вещества подсластители и другие лекарства.

Количество соединени  формулы I

25 и фармацевтически приемлемых солей из данного изобретени  в качестве активного ингредиента, предназначенного дл  введени  в фармацевтическую композицию,используемую в качестве

30 противомикробного агента, практически не ограничиваетс  и может варьироватьс  в широких пределах. Предпочтительно около 1-70 вес.%, более предпочтительно 5-50% весо% в расчете на всю композицию.

В отношении способа исцользовани  терапевтического агента нет особых ограничений. Например, таблетки, пилюли , жидкие препараты, суспензии,

.„ эмульсии, гранулы и капсулы ввод тс  орально. Инъецируемые препараты ввод тс  внутривенно в частом виде или с вспомогательными агентами, такими как глюкоза и аминокислота. Кроме то- .го, терапевтический агент может вво35

45

0

5

дитьс  внутримышечно, внутрикожно,подкожно или внутрибрюшинно. Медицинские свечи.ввод тс  в пр мую кишку, а мазь намазываетс  на кожу.

Дозировка противомикробного агента выбираетс  в зависимости от цели использовани , симптомов, и других факторов . Предпочтительна  доза около 10 мг до 5 г на кг веса тела в день в 3-4 приема.

Противомикробна  активность.

Метод испытани . Противомикробна  активность следующих испытуемых соединений на различ1шх опытных орга10

УС-2 (1F012734) 15

же, определ лась разбавлени  на Полученные мищие концентрации

из испытуемых ,ор- валс  так, чтобы была 1x10 кл. 0,07-0,16) и котора  получа- указанных выше

14073

96

E-2

NCTC 10490

ATCC 10145

0-901 (NCTC 8393)

EW33.

1FO 12648

FDA 209 P

11DS-23

20

25

30

35

ытуемые соединени :

8-(-4-метил-1-пиперазинил)- 6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(ij)хинолизин-2-кар- бонова  кислота;

8-(4-формил-1-пиперазинил)- -6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -6eH3o(ij)хинолизин-2-карбо- нова  кислота;

8- (4-беизо ил-1 -пиперазинил) - -6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бeнзo(ij)xинoлизин-2-кapбo- нова  кислота;

8-(4-метиленсульфонил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- зо(ij)хинолизин-2-карбонова  кислота;

8-(4-бензнл-1-пиперазинил)- -6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -6eH3o(ij)хинолизин-2-карбо- нова  кислота;

8-(4-р-толуолсульфонил-1-пиперазинил ) -6, 7-дигидро-110

15

07399

1ж

1з

1и

IK

20

1л

25

. 14

-оксо-1Н,5H-6eH3o(ij)хиноли- зин-2-карбонова  кислота; 8-(4-метил-1-пиперазинил)- -9-хлор-5-метил-6,7-дигидро- -1-oKCo-1H,5H-6eH3o(ij)хино- лизин-карбонова  кислота; 8-(4-формил-1-пиперазинил)- -9-хлор-5-метил-дигидро-1- -oKco-1H,5H-6eH3o(ij)хино- лизин-2-карбонова  кислотаJ 8-(4-метил-1-пиперазинил)- -9-фтор-5-метил-6,7-дигидро- -1-oKco-1H,5H-6eH3o(ij)хи- нолизин-2-карбонова  кислота;

8-хлор-9-(4-метил-1-пипера- зинил)-2-метил-6-оксо-1,2- -дигидро-6Н-пирроло(3,2,1- -ij)хинолин-5-карбонова  кислота;

8-фтор-9-(4-метил-1-пипера- зинил)-2-метил-6-оксо-1,2- -дигидро-6Н-пирроло(3,2,1- -ij)хинолин-5-карбонова  кислота;

Известное

9-фтор-5-метил-6,7-дигйд- ро-1-оксо-1Н,5Н-бен30(ij)- хинолизин-2-карбонова  кислота

Извест- натрий 9-лор-2-метил-6-ок- ное со-1,2-дигидро-бН-пирроло- (3., 2 , 1-ij )xинoлин-5-кapбoк- cилaт.

Остра  токсичностЬо Остра  токсичность соединений фор мулы I определ лась путем внутривенного введени  на мышах, которым не давали есть в течение 12 ч до опыта. Величины (50% летальна  доза), полученные при этом, следующие :

Остра  -токсичность Соединени  LD . (внутривенно).

50

1а 16 IB 1г 1Д 1е 1ж 1з 1и IK

мг/кг

150 150 150 150 150 150

300121

150-200

где а - концентраци  контрольного

соединени  в образце, который не подвергают ультрафильтрации центрифугированием (1/15 М фосфатный буферный раствор, рН 7,4); b - концентраци  контрольного соединени  в образце, который подвергают ультрафильтрации центрифугированием (1/15М фосфатный буферный раствор, рН 7,4)}

с,- концентраци  испытуемого соединени  в фильтрате.

Определение концентрации.

Концентрацию испытуемого соединени  определ ли методом тонкослойной хроматографии, использу  чувствительную среду на диске (asensivity discmedium), при использовании в качестве исследуемого микроорганизма

Способ получени  производных пипе- разинилбензогетероциклических соеди- нений общей формулы I

R4,

СООН

45

где R

R. 0

5

R4 - п водород или С4-С4-алкш1; водород. С,-C,-aлкил,C,-C4- aлкaнoил, бензонл, С, алканосульфонил и п-толуол- сульфонил, фенил (С,-С4)- aлкил

водород или галоид; целое число О или 1, при условии что калщый из радикалов R, и RJ, одинаковые или различные, означают

17U07399. 18

С,-С4.алкил R - галоид, ,где R, R, R и n имеют указанные

когда n О, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы II

значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

5R, X

где Rj имеет указанные значени ;

COOH

HN N

1а

1х1б 1«ГО

1,66,33,15050503,13,16,3 6,3

1в

IB

Ir

ixlOV 1«10

IxlG

1« loP t«10

1,63,11,6 2512,5 250,81,63,1 3,1

6,36,3. 6,310025501,63,112,5 .3,1

6,36,36,3

100 25

100

1,6 6,3

t2,5 3,1

IA

1«10 1 «10

1,63,11,6 2512,5 251,61,63,1- 12,5

I

1x10 1,63,13,15012,5 251,63,16,3 6,3

«

n

K

л

1(/

1x10 1x10

1x10

1x10 1 « 10

1 X t( 1x10

I xlO 1 X 10

0,2

0,2 0,8.

0,8

0,4 0,4

0,2 0,2

.0,- 0,1

0,2 0,2

0,4

0,

0,2 0,2

0,2 0,2

0,4 0,4

0,8 0,8 0,80,8

0,4 0,4

0,4 0,

° 2 0,1

6,31,6

6,31,6

12,5 3,1

6,3

6,3 3,1

6,3

3,.1

1.6 1,6

1,6

1,6 1,6

1,6

1,6

значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R, X

где Rj имеет указанные значени ;

X - галоген,

в инертном растворителе таком как вода, диметилсульфоксид/диметилформамид , тетрагидрофуран, этанол или бензол, в присутствии акцептора кислоты, вз того в количестве 1 - 4 моль на 1 моль соединени  общей формулы II, при в течение

0,5-6 ч.

100

1,6 6,3

t2,5 3,1

3,1«0,05

3,140,05

12,50,i

12,50,2

0,2

0,1 0,8

0,4

3,10,10,2

1,6 tO;05 0,2

3,1 3,1

0,1 9,1

0,2 0,2

1,6 «OiOS- 0,1 1,6 0,05 0,1.

0,40,8

0,40,4

3,16,2

3,10,1

0,40,4

0,40,4

0,40,8

0,40,4

0,20,8

0,20,4

3,1

5И 3,1

«,7

1, t,6

12,5 6,3

6,j

3,1

Соединение

Попул - ки , кл.  л

кл

Минимальна  кнгибирупда  конаентрацн , мкг/нл, дл  испытуемых орга итов

I 10

1 X 10

I 1(Г

1 ж 10

0,8 в.

0,8 0,4

3.1 1,6

0,2 0,t

0,4 0,2

25 , 2,5 12,5 12,5

25 12,5

50 25

0.2 0,2

О. в 0,«

0,8 0,8

,« 1,в

0,8 3.1 100 0,4 1.6 100

3.1 J.t 1.6 3.1

too

1QO

Claims (1)

1. Формула изобретения где а - концентрация контрольного соединения в образце, который не подвергают ультрафильтрации центрифугированием (1/15 М фосфатный буферный раствор, pH 7,4);

   b - концентрация контрольного соединения в образце, который подвергают ультрафильтрации це н трифу гиров анием (1/15М фосфатный буферный раствор, pH 7,4);

   с,- концентрация испытуемого соединения в фильтрате.

   Определение концентрации.

   Концентрацию испытуемого соединения определяли методом тонкослойной хроматографии, используя чувствительную среду на диске (asensivity discmedium)'.при использовании в качестве исследуемого микроорганизма

   Способ получения производных пиперазинилбензогетероциклических соеди49 нений общей формулы I

   где ^R< - R - 50 I 55 r₄ η -

   водород или С₄-С₄-алкил; водород, С₄-С₅-алкил,С₄-С₄алканоил, бензоил, С₄-С₄алканосульфонил и п-толуолсульфонил, фенил (С,-^)алкил;

   водород или галоид;

   целое число 0 или 1, при условии что каждый из радикалов R₄ и R₅, одинаковые или различные, означают

   17 1407399 18

   С<-С^-алкил, R₄ - галоид, когда η = 0,

   или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II г'} 0 ^r4k^JL,cooh Hn”' v-y 1 L ~

   где R<, И_г, R₄ и η имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

   5 М где R, имеет указанные значения; X-галоген, в инертном растворителе, таком как вода, диметилсульфоксид/ диметилформамид, тетрагидрофуран, этанол или бензол, в присутствии акцептора кислоты, взятого в количестве 1 4 моль на 1 моль соединения общей ' формулы II, при 0-100°С в течение ¹⁵ 0,5-6 ч.

   Соедмекне Популянл ция, хл. ва la 1 х 10’

   I х 10*

   Ιβ 1х 10*

   1 х 10*

   Минимальная имгибирухцая концентрация, мкг/кл, для испытуемых организмов

   1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 It 1,6 6,3 ^3,1 50 50 50 3,1 3,1 6,3 6,3 - - - . - · • - - - - 1,6 3,1 1,6 25 12,5 25 0,8 1,6 3,1 3,1 - ·.· • — о

   Is 1 x 1(/ 6,3 6,3. 6,3 100 25 50. 1,6 3,1 12,5 .3,1 - 1x10* - - - - - - - ·- - - Ir 1 x 1(/ 6,3 6,3 6,3 100 25 100 1,6 6,3 12,5 3,1 1x10* - - - - - - - - - . - - 1д 1x10* 1,6 3,1 1,6 25 12,5 25 1,6 1,6 3,1 ' 12,5 - 1 x 10* - T - - - - - .. - - ' - ·. I· 1x10* 1,6 3,1 3,1 50 12,5 25 1,6 3,1 6,3 6,3 - 1x10* - .- - - - - - -. - Is 1 x 1(/ 0,2 0Д 0,4 6,3 1,6 3,1 <0,05 0,2 0,4 0,8 3,1 1x10* 0,2 0,2 0,4 6,3 1,6 3,1 <0,05 0,1 0,4 0,4 3,t I· 1 x 10* 0,6. 0,8 0,8 • 12,5 3,1 12,5 0,2 0,8 3,1 0,2 3,1 1x10* 0,8 0,8 0,8 6,3 1,6 12,5 0,2 0,4 3,1 0,2 1,2 1и 1 x id* 0,4 °·* 0,4 6.3 ' 1,6 3,1 0,1 0,2 .0,4 0,4 1,4 1 x 10* ο,* 0,2 0,4 3,1 1,6 1,6 <o> 0,2 0,4 0,4 1,6 .Ik 1 x 1(/ 0,2 0,2 0,4 6,3 3J1 3,1 0,1 0,2 0,4 0,8 12,5 1 x 10* 0,2 0,2 <M 3,.1 .3,1 3,1 9,1 0,2 0,4 0,4 6,3 1л 1x10* o,r 0,2 0,2 1,6 1,6 1,6 <0i05- 0,1 0,2 0,8 6,3 1 x 10* 0,1 0,2 0,1 1,6 ),6 1,6 40,05 o,i. 0,2 0,4 •3,1

   19 1407 399 20.

   Продолжение таблицы

   Соединение По пул й- «ия, кл« на мл Минимальная ингибирухщая концентрация, мкг/мл, для испытуемых организмов ¹ | 2 ’ з | 4 5 6 1 8 9 10 • 11 Известное 1 ж 10* 0,8 0,8 0,2 50 25 2,5 0,2 0,8 0,8 3,1 >100 соединение 1 ж 10 0,4 0,4 0,1 ⁵⁰ ’2,5 ’2,5 0,2 0,8 0,* 1,6 • >100 Известное 1 ж 10* 3,1 0,4 100 25 50 0,8 ’»· 3,1 3,’ >100 . соединенна 1 ж 10 1,6 0,2 50 ’2,5 25 0,8 . 1,6 ’,6 3,1 >190

   Составитель Г.Коннова Редактор 0.Спесивых Техред А.Кравчук Корректор Л.Патай

   Заказ 3213/58 Тираж 370 Подписное

   ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

   113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

   Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4