CH644859A5

CH644859A5 - Benzo(ij)chinolizin-2-carbonsaeuren und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: CH644859A5
Application number: CH743580A
Authority: CH
Inventors: Hiroshi Ishikawa; Fujio Tabusa; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1979-10-11
Filing date: 1980-10-06
Publication date: 1984-08-31
Also published as: JPS6019910B2; IT1143997B; GB2062627B; SE8007133L; FR2467205A1; FR2467205B1; BE885605A; AU536230B2; IT8049851A0; ES8106903A1; NL8005613A; ES496312A0; NL187020C; CA1156232A; NL187020B; DE3037103A1; JPS5655389A; SE445917B; GB2062627A; DE3037103C2

Description

Die Erfindung betrifft bestimmte Benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäureverbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Diese Verbindungen sind als antimikrobielle Mittel wirk-55 sam. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Arzneimittel, das eine Benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäureverbindung oder ein Salz davon enthält.

Es ist bekannt, dass bestimmte Typen von polyheterocycli-schen Verbindungen antimikrobielle Aktivitäten haben. So wer-60 den z. B. in der US-PS 3 917 609 substituierte Derivate von 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin, die als antimikrobielle Mittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von in der R1 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe antimikrobiellen Mitteln verwendbar sind, beschrieben.

steht, R2für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, Weiterhin werden in den US-PS 3 896131,3 985 882,3 969463, R3 für eine niedere Alkylgruppe, die durch einen oder mehrere 65 4001243 und 4014877 und in der GB-PA 2020279A 6,7-Dihy-Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygrup- dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizinderivate mit antimikrobiel-pen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die durch ein 1er Aktivität beschrieben.

oder mehrere Halogenatome substituiert ist, eine Phenylalkyl- Es wurde ferner gefunden, dass bestimmte Benzo[ij]chinoli-

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zin-2-carbonsäurederivate eine kräftige antimikrobielle Aktivität und eine niedrige Toxizität haben, dass sie in Gegenwart von Serum keine verminderte Aktivität aufweisen und dass sie gegenüber Bakterien wirksam sind, welche gegenüber herkömmlichen Antibiotika, wie Penicillin, Ampicillin, Streptomycin usw., resistent sind.

Gegenstand der Erfindung sind Benzo[ij]chinolizin-2-carbon-

säureverbindungen der allgemeinen Formel:

COOH

R-N

(I)

in der R1 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht, R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht,

niedere Alkylgruppe

R3 für eine niedere Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygrap-pen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, eine Phenylalkyl-gruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen auf dem Phenylring substituiert ist, eine niedere Alkansulfonyl-gruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinyl-gruppe steht sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, das die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer antimikrobisch wirksamen Menge enthält.

Durch die Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze beschrieben.

Die hierin verwendete Bezeichnung «Halogen» bedeutet ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom oder ein Fluoratom.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niederes Alkyl» bedeutet eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, einePropylgruppe, eine Isopropylgruppe, eineButylgruppe,

eine tert.-Butylgruppe und dergleichen.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niederes Alkanoyl» bedeutet eine gerade oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Acetylgruppe, eine Propa-noylgruppe, eineButanoylgruppe, eine Isobutanoylgruppeund dergleichen.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niederes Alkansulfonyl» bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Äthansulfonylgruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopro-pansulfonylgruppe, eineButansulfonylgruppe, einetert.-Butan-sulfonylgruppe und dergleichen.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niederes Alkansulfonyl» bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Äthansulfonylgruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopro-pansulfonylgruppe, eineButansulfonylgruppe, einetert.-Butan-sulfonylgruppe und dergleichen.

Die hierin verwendete Bezeichnung «Arylsulfonyl» bedeutet eine Benzolsulfonylgrappe, eine Naphthalinsulfonylgruppe und dergleichen. Der Arylring in der Arylsulfonylgruppe kann mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylgruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niederes Alkenyl» bedeutet eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niederes Alkinyl» bedeutet eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die hierin verwendete Bezeichnung «Phenyl-niederes Alkyl» bedeutet eine Phenylalkylgruppe, bestehend aus einer Phenyl-gruppe und einer geraden oder verzweigten Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. einer Benzylgruppe, einer 2-Phenyläthylgruppe, einer 3-Phenylpropylgruppe, einer 4-Phe-nylbutylgruppe, einer 1-Phenyläthylgruppe, einer 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylgruppe und dergleichen.

Beispiele für niedere Alkylgruppen, die mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydro-xygruppen substituiert sind, sind eine Trifluormethylgruppe, eineTrichlormethylgruppe, eineDichlormethylgruppe, eineTri-brommethylgruppe, eine2,2,2-Trifluoräthylgruppe, eine2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine 2-Chloräthylgruppe, eine 1,2-Dichlor-äthylgruppe, eine3,3,3-Trichlorpropylgruppe, eine3-Fluorpro-pylgruppe, eine4-Chlorbutylgrappe, eine3-Chlor-2-methyl-äthylgruppe, eineHydroxymethylgruppe, eine2-Hydroxyäthyl-gruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine 2,3-Dihydroxypro-pylgruppe, eine4-Hydroxybutylgruppe, eine2-Hydroxypropyl-gruppe usw.

Beispiele für niedere Alkanoylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, sind eine Trifluor-acetylgruppe, eine Trichloracetylgruppe, eine Tribromacetyl-gruppe, eine2,2-Dichlorpropionylgruppe, eineMonochlorace-tylgruppe, eine2-Chlorbutyrylgruppe, einePentafluorpropio-nylgruppe, eine Heptafhiorbutyrylgruppe usw.

Beispiele für Phenyl-niedere Alkylgruppen, die mit einer oder mehreren Alkoxygruppen, z. B. mit 1 bis 3 C-Atomen, auf dem Phenylring substituiert sind, sind eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine 2-Isopropoxybenzylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzyl-gruppe, eine ß-3,4-Dimethoxyphenäthylgruppe, eine a-3,4-Dimethoxyphenäthylgruppe, eine ß-2,3,4-Trimethoxyphen-äthylgruppe, eine3-(4-Äthoxyphenyl)-propylgruppe, eine4-(4-Methoxyphenyl)-butylgruppe usw.

Beispiele für niedere Alkansulfonylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, sind eine Tri-fluormethansulfonylgruppe, eine Trichlormethansulfonyl-gruppe, eineTribrommethansulfonylgruppe, eine Dichlorme-thansulfonylgruppe, eine 2,2,2-Trifluoräthansulfonylgruppe, eine2,2,2-Trichloräthansulfonylgruppe,eine3,3,3-Trifluorpro-pansulfonylgruppe, eine3,3,3-Trichlorpropansulfonylgruppe, eine3-Fluorpropansulfonylgruppe, eine 4-Chlorbutansulfonyl-gruppe, eine 3-Chlor-2-methyläthansulfonylgruppe usw.

Beispiele für niedere Alkenylgruppen, z.B. mit 2 bis 4 C-Atomen, sind eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine Crotyl-gruppe, eine 1-Methylallylgruppe, usw.

Beispiele für niedere Allcinylgruppen, z.B. mit 2 bis 4 C-Atomen, sind eine Äthinylgruppe, eine 2-Propionylgrappe, eine 2-Butinylgruppe, eine l-Methyl-2-propionylgruppe usw.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen ausgezeichnete antimikrobielle Aktivitäten sowohl gegenüber grampositiven als auch gegenüber gramnegativen Bakterien bei niedrigen Konzentrationen. Sie sind verwertbare Verbindungen, die eine besonders kräftige antibakterielle Aktivität gegenüber Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter, Proteus usw. zeigen, gegen die die herkömmlichen synthetischen antibakteriellen Mittel nicht oder nur wenig wirksam sind. Weiterhin zeigen sie eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber Coliform Bacilli, Staphylococci usw., welche die Hauptursachen für Infektionserkrankungen sind. Sie sind auch gegenüber Serratia, Klebsiella usw. wirksam, die ebenfalls Infektionskrankheiten bewirken und die in neuerer Zeit die Aufmerksamkeit von vielen Forschern auf diesem Gebiet angezogen haben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher für die

4

5

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15

20

25

30

35

40

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55

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klinische Verwendbarkeit sehr gut geeignet.

Wie oben bereits ausgeführt, sind die erfindungsgemässen Verbindungen nicht nur deswegen vorteilhaft, weil sie durch ein breites antimikrobielles Spektrum und eine kräftige Aktivität charakterisiert sind, sondern auch deswegen, weil sie selbst in Gegenwart eines Serums keine Verminderung der antimikrobiel-len Aktivität, sondern sogar eher eine Neigung zur Erhöhung dieser Aktivität zeigen. Diese Erscheinung ist für den Fachmann als überraschend anzusehen, da bislang beobachtet wurde, dass herkömmliche Arzneimittel mit antimikrobieller Aktivität in Gegenwart eines Serums eine verminderte Aktivität haben. Dies lässt darauf schliessen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen im Blut eine ausgezeichnet kräftige antimikrobielle Aktivität haben.

Die orale Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist im Vergleich zu ihrer effektiven oralen Dosis überaus niedrig.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität gegenüber solchen Bakterien, die gegenüber herkömmlichen Antibiotika, wie Penicillin, Cephalosporin, Ampicillin, Streptomycin, Erythromycin, Kana-mycin, Nalidixinsäure usw., resistent sind oder eine Resistenz erhalten haben.

Bei oraler Verabreichung werden die erfindungsgemässen Verbindungen rasch absorbiert und ihre Blutspiegel werden bei hohen Werten gehalten, so dass sie auch in dieser Hinsicht eine kräftige antimikrobielle Aktivität zeigen können.

Nachstehend werden repräsentative Beispiele für die erfindungsgemässen Verbindungen angegeben. Diese Aufzählung dient lediglich zur Veranschaulichung und sie soll keine Beschränkung des Rahmens dieser Erfindung bedeuten.

(1) 8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(2)8-(4-Trifhioracetyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(3) 8-(4-Trifhioracetyl-l-piperazinyl)-10-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(4)8-(4-Trichloracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(5)8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-äthyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure

(6)8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-butyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure

(7)8-(4-Monochloracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(8)8-(4-Trifhiormethansulfonyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure

(9) 8-(4-Trifhiormethansulfonyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure

(10)8-[4-(2,2,2-Trifluoräthansulfonyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure

(11) 8-[4-(2-Chloräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(12)8-(4-Tribromacetyl-l-piperazinyl)-9-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(13) 8-[4-(2-Chlorbutyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(14)8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(15)8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(16) 8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(17) 8-(4-Crotyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

5 644 859

(18) 8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(19) 8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

5 (20) 8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(21) 8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-10-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(22)8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-lo dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(23)8-(4-Trichlormethyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(24)8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-

15 säure

(25) 8-[4-(4-Chlorbutyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(26)8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

20 (27) 8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(28)8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(29) 8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-äthyl-6,7-di-25 hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(30) 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(31) 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

30 (32) 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-10-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(33) 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(34)8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-6,7-di-35 hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(35)8-[4-(2,3-Dihydroxypropyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure

(36)8-[4-(4-Hydroxybutyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-40 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(37) 8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(38)8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

45 (39)8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(40)8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(41)8-[4-(l-Methyl-2-propinyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-me-50 thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-

säure

(42)8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-10-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(43)8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-55 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(44)8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(45)8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

60 (46) 8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(47) 8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-10-fluor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure

65 (48) 8-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure

(49) 8-[4-(ß-3,4-Dimethoxyphenäthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-

644 859

5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure

(50) 8-j [3-(4-Äthoxyphenyl)-propyl]-l-piperazinyf| -9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure

(51) 8-[4-(ß-2,3,4-Trimethoxyphenäthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ìj]chinolizin-2-carbonsäure

(52)8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(53)8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(54)8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(55)8-(4-Pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(56)8-(4-Heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9-chlor-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(57)8-(4-Pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-10-chlor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure

• (58) 8-(4-Heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(59)8-(4-Trifluormethansulfonyl-l-piperazinyl)-9-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(60)8-(4-Pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-9-chlor-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(61) 8-(4-Heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-10-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(62)8-(4-Trifluormethansulfonyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(63)8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Alternativverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäureverbindung der allgemeinen Formel worin R4 für ein Halogenatom, eine niedere Alkansulfonyloxy-gruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht und R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Piperazinver-bindung der Formel:

10

15

R

2

0

R

I I

COOH

CID

25

30

35

HN

\ /

N-R'

(III)

worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat.

Die für R4 angegebene Bezeichnung «niederes Alkansulfonyl-20 oxy» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyl-oxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methansul-fonyloxygruppe, eineÄthansulfonyloxygruppe, einePropansul-fonyloxygruppe, eine Isopropansulfonyloxy gruppe, eine Butan-sulfonyloxygruppe, eine tert.-Butansulfonyloxygruppe und dergleichen.

Die hierin verwendete Bezeichnung «Arylsulfonyloxy» bedeutet eine Benzolsulfonyloxygruppe, eine Naphthalinsulfonyloxy-gruppe und dergleichen. Der Arylring in der Arylsulfonyloxygruppe kann mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Hydroxygrup-pen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein.

R

Bezüglich der Verbindungen der Formel n, die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I verwendet werden können, ist festzustellen, dass einige Verbindungen, bei denen R4 für ein Halogenatom steht, bekannte Verbindungen sind, die in den US-PS 40 3 917609,3896131,3985882,3969463,4001243und4014877 beschrieben werden. Andere Verbindungen können leicht durch geeignete Auswahl der Ausgangsverbindungen nach bekannten Verfahren, wie sie z. B. in der JA-PS 6156/76 und der US-PS 4014877 beschrieben werden, hergestellt werden. Sie können 45 auch durch das unten angegebene Reaktionsschema 2 hergestellt werden. Andererseits sind die Verbindungen der Formel II, bei denen R4 für eine niedere Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht, d.h. Verbindungen der Formel IIa, neue Verbindungen und sie können beispielsweise durch das 50 unten angegebene Reaktionsschema 1 hergestellt werden.

Reaktionsschema 1

(V)

V

R X (VI)

644 859

CviIi)

\/

8

/COOR C?H OCH=C s. „ ü COOR

(IX)

(VII)

(^clisieru3i^r\^^ ^COOR * r il i

R1 R70

CH=C(COOR8)_

(X)

s

(XI)

crìa)

In dem obigen Reaktionsschema 1 steht R7 für eine niedere In dem obigen Reaktionsschema 1 ist eine geeignete Menge

Alkansulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe, R8 steht für der Verbindung der Formel VI, die mit der Verbindung der eine niedere Alkylgruppe, X steht für ein Halogenatom und R1 so Formel IVumgesetzt wird, mindestens eine ungefähr äquimolare und R2 haben die gleiche Èedeutung, wie oben angegeben. Menge. Vorzugsweise werden 1 bis 2 Mol Verbindung der

Verbindungen der Formel IIa können somit hergestellt wer- Formel VI pro Mol Verbindung der Formel IV zur Umsetzung den, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einer gebracht.

Verbindung der Formel VI unter Bildung einer Verbindung der Die Reaktion läuft gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel

Formel VIII umsetzt, diese Verbindung mit einer Verbindung 55 in Gegenwart eines Desoxidationsmittels in einer Menge von der Formel IX weiter umsetzt, um eine Verbindung der Formel X mindestens der ungefähr äquimolaren Menge, vorzugsweise von zu erhalten, und indem man die Verbindung der Formel X unter 1 bis 2 Mol Desoxidationsmittel pro Mol Verbindung der Formel

Bildung einer Verbindung der Formel XI cyclisiert, welche IV, und bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100° C,

Verbindung der Formel XI sodann einer Hydrolyse unterworfen vorzugsweise bei Raumtemperatur, über einen Zeitraum von 0,5

wird. 60 bis etwa 6 h ab, wodurch die Verbindung der Formel VIII

Von den Verbindungen der Formel VIII können diejenigen erhalten wird.

Verbindungen, bei denen R1 für ein Wasserstoffatom steht, auch Beispiele für geeignete Desoxidationsmittel sind Alkalimetall-

dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., anorga-

Formel V mit einer Verbindung der Formel VI umsetzt, um eine nische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,

Verbindung der Formel VII zu bilden, und dass man diese 65 Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw., ter-

Verbindung reduziert. Die Verbindungen der Formel IV und V tiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin, Triäthylamin usw.

sind bekannte Verbindungen, wie sie beispielsweise in der US-PS Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind niedere

4014877 beschrieben werden. Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol usw., Äther, wie

644 859 8

Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Diglym usw., aromatische bis etwa 6 h durchgeführt werden, wodurch in vorteilhafter Weise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol usw., Dimethylsulfoxid die gewünschten Verbindungen der Formel XI erhalten werden (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphor- können.

säuretriamid (HMPTA), Pyridin usw. Bei dem obigen Reaktionsschema 1 kann die Hydrolyse der

Insbesondere kann im Reaktionsschema 1 die Reaktion zwi- 5 Verbindung der Formel XI in die Verbindung der Formel IIa sehen der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der durch eine herkömmliche Hydrolysemethode in Gegenwart Formel IX in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder im Gegen- eines typischen Hydrolysierungskatalysators, z. B. einer basi-wart von Lösungsmitteln, z.B. der oben beschriebenen niederen sehen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkohole, DMF, DMSO und HMPTA und Acetonitril und Bariumhydroxid und dergleichen, oder einer anorganischen dergleichen, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reak- 10 Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure oder derglei-tion in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. chen, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, einer aroma-

Die Verbindung der Formel IX kann in überschüssigen Men- tischen Sulfonsäure und dergleichen, durchgeführt werden. Die gen über die äquimolare Menge relativ zu den Verbindungen der Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, den oben Formel VIII, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge in beschriebenen Alkoholen, Äthern und Ketonen, wie Aceton,

Abwesenheit von Lösungsmitteln und in einer Menge von etwa 15 Methyläthylketon, Dioxan, Äthylenglycol usw., und Essigsäure 1,1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VIII in und dergleichen, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis

Gegenwart von Lösungsmitteln, vorliegen. Die Reaktion kann etwa 200°C, vorzugsweise 50 bis 150°C, und über einen Zeitraum im allgemeinen bei einer Temperatur von Raumtemperatur von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchgeführt werden, wodurch in

(etwa 15 bis 30° C) bis etwa 150° C, vorzugsweise 100 bis 130° C, einfacher Weise die Verbindung der Formel IIa erhalten wird, und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchgeführt 20 Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel V und den werden, wodurch leicht die Verbindung der Formel X erhalten Verbindungen der Formel VI kann in der gleichen Weise wie die wird. Reaktion der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der

Die nachfolgende Cyclisierungsreaktion der so erhaltenen Formel VI durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Verbindung der Formel X kann nach herkömmlichen Cyclisie- Formel VII erhalten wird.

rungsreaktionen durchgeführt werden, beispielsweise durch 25 In dem obigen Reaktionsschema 1 kann die Reduktion der Erhitzen der Verbindung der Formel X oder durch Verwendung Verbindungen der Formel VII katalytisch oder unter Verwen-einer sauren Substanz, wie von Phosphoroxychlorid, Phos- dung eines herkömmlichen Hydrierungsmittels, z. B. einer Kom-

phorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzen- bination aus Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid trierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen. und einer niederen Fettsäure, z.B. Essigsäure, Trifluoressig-Wenn die Cyclisierung durch Erhitzen durchgeführt wird, dann 30 säure, Propionsäure usw., durchgeführt werden.

wird es bevorzugt, die Verbindung der Formel X in einem Geeignete Mengen von Natriumborhydrid oder Lithiumalumi-

Lösungsmittel, z. B. einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff niumhydrid und der niederen Fettsäure sind ungefähr eine oder einem hochsiedenden Äther, z.B. Diphenyläthertetraphos- äquimolare Menge bis zu einer grossen überschüssigen Menge, phorsäure,Diäthylenglycoldimethylätherusw.,beieinerTem- vorzugsweise 3 bis 5 Mol pro Mol Verbindung der Formel VII. peratur von etwa 100 bis etwa250° C, vorzugsweise 150 bis 200° C,35 Die Reduktionsreaktion unter Verwendung eines Hydrie-und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchzufüh- rungsmittels kann vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsren. Wenn die Cyclisierung unter Verwendung einer sauren mittel, z.B. einem der oben beschriebenen Äther, einem aroma-Substanz durchgeführt wird, dann kann sie in Gegenwart einer tischen Kohlenwasserstoff, einer niederen Fettsäure, z.B. Essigsauren Substanz in einer ungefähr äquimolaren Menge bis zu säure, Trifluoressigsäure, Propionsäure usw., und bei einer einer grossen überschüssigen Menge, vorzugsweise in einem 10- 40 Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 100° C, vorzugsweise bis 20-fachen molaren Überschuss der Säure, relativ zu der 50 bis 100°C, über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 6 h Menge der Verbindung der Formel X, und bei einer Temperatur durchgeführt werden, wodurch die Verbindung der Formel VTTT von etwa 100bisetwal50°CübereinenZeitraumvonetwa0,5 erhalten wird, bei der R1 für ein Wasserstoffatom steht.

9

Reaktionsschema 2

644

Austausch der Amino -gruppe durch] Halogen

X x

N

(XV)

Redaktion des{ Pyridinrings

Nitr i.

erun^

(xm)

Re du ion der Nitro gruppi

Reduktion des Pyridin>rings

Reduktion

(xvii)

Austausch von Amino durch Halogen

644 859

10

8

-COOR

C_H_OCH=C "

\ g

COOR

(IX)

(XVI)

Cyclisierung

COOR

8

N R

CH=C(COOR )2 (XVIII)

Hydrolys e

(XIX)

COOH

(IIb)

In den obigen Formeln haben R1, R8 und X die oben angegebenen Definitionen.

Bei dem obigen Reaktionsschema 2 kann die Nitrierung der Verbindung der Formel XII, die bekannte Verbindungen sind, wie sie beispielsweise in der US-PS 4014877 und in «J. A.C.S.» 70,2381 (1948) beschrieben werden, bei herkömmlichen Bedingungen für die Nitrierung von aromatischen Verbindungen, z.B. in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels unter Verwendung eines Nitrierungs-mittels, durchgeführt werden.

Geeignete Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Essigsäure, Essigsäureanhydrid, konzentrierte Schwefelsäure usw.

Geeignete Beispiele für Nitrierungsmittel sind rauchende Salpetersäure,konzentrierte Salpetersäure, Mischsäure (Gemisch aus Salpetersäure und Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), Alkalimetallnitrate, wie Kaliumnitrat und Natriumnitrat, und Schwefelsäure usw.

Die Reaktion schreitet vorteilhafterweise in Gegenwart von mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise einer überschüssigen Menge, des Nitrierungsmittels, bezogen auf die Ausgangsverbindung, bei einer Temperatur von vorzugsweise 0 bis 15° C und über einen Zeitraum von 1 bis 4 h fort.

Die Reduktion der Nitrogruppe der bei der obigen Nitrierung erhaltenen Verbindung der Formel XHI kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise eines Gemisches aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinn(II)chlo-50 rid und einer Säure (z.B. Salzsäure und Schwefelsäure) oder eines Gemisches aus Eisen, Eisensulfit, Zink, Zinn oder Zinn-(n)chlorid und einem Hydroxid, Sulfat, Sulfit usw. eines Alkalimetalls, durchgeführt werden. Alternativ kann die Reduktion katalytisch unter Verwendung eines Reduktionskatalysators, wie 55 Palladium auf Kohlenstoff, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser, Essigsäure, Methanol, Äthanol, Dioxan usw.

Die Bedingungen, bei denen die obige Reduktion der Nitrogruppe erfolgt, können in geeigneter Weise ausgewählt werden. So kann beispielsweise die Reduktion unter Verwendung eines Gemisches aus Zinn(II)chlorid und Salzsäure als Reduktionsmittel vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 70 bis 100° C über einen Zeitraum von 0,5 bis 1 h unter Verwendung von minde-65 stens der äquimolaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 Mol Reduktionsmittel pro Mol Ausgangsverbindung, bewirkt werden. Wenn die Reduktion katalytisch durchgeführt wird, dann kann sie vorteilhafterweise bei Raumtemperatur über einen

60

11

644 859

Zeitraum von 0,5 bis mehreren h durchgeführt werden.

Die Aminogruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel

XIV kann durch Halogen nach der Sandmeyer-Reaktion mit Einschluss einer Diazotisierung ersetzt werden. Die Diazotisie-rung der Verbindung der Formel XIV kann vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Salzsäure, Schwefelsäure usw., in Gegenwart eines Diazotisierungsmittels, z.B. eines Gemisches von Natriumsulfit oder Kaliumnitrit und Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur von —30° C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 h durchgeführt werden. Danach kann das so erhaltene Diazoniumsalz der Verbindung der Formel XV ohne Isolierung mit einem Halogenie-rungsmittel, z. B. Kupfer(I)chlorid, Kupfer(I)bromid usw., in mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol Halogenierungsmittel pro Mol Ausgangsverbindung, bei einer Temperatur von 0 bis 50° C und über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 h umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel XV zu bilden.

Die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel

XV kann katalytisch in einem inerten Lösungsmittel, wie Dio-xan, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Wasser usw., unter sauren Bedingungen unter Verwendung von verschiedenen Säuren, die dazu imstande sind, ein Chinoliniumsalz zu bilden, wie z. B. Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure usw., und in Gegenwart eines katalytischen Reduktionsmittels, wie von Platin-Kohlenstoff, Palladium-Kohlenstoff, Radium-Kohlenstoff, Ruthenium-Kohlenstoff usw., bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50° C über einen Zeitraum von 1 bis 10 h durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Formel XVI erhalten wird.

Alternativ kann die Verbindung der Formel XVI auch dadurch hergestellt werden, dass man den Pyridinring der Verbindung der Formel XIV reduziert, um eine Verbindung der Formel XVII zu bilden, und sodann die Aminogruppe der Verbindung der Formel XVII durch Halogenatome austauscht. Die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XIV kann in der gleichen Weise wie die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XV durchgeführt werden. Auch kann der Austausch der Aminogruppe der Verbindung der Formel XVII durch ein Halogenatom in der gleichen Weise wie der Austausch der Aminogruppe der Verbindung der Formel XIV durch ein Halogenatom durchgeführt werden.

10

Weiterhin kann die Verbindung der Formel XVII dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindung der Formel XIII in der gleichen Weise reduziert wie die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XIV erfolgt.

Die Reaktion zwischen der so erhaltenen Verbindung der Formel XVI und der Verbindung der Formel IX kann bei den gleichen Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der Formel IX durchgeführt werden.

Die Cyclisierung der Verbindung XVIII, die bei der obigen Reaktion gebildet wird, und die Hydrolyse der cyclisierten Verbindung der Formel XIX kann in der gleichen Weise wie die Cyclisierung der Verbindung der Formel X bzw. die Hydrolyse der Verbindung der Formel XI erfolgen, wodurch die Verbin-15 dung der Formel IIb erhalten wird.

Einige der Verbindungen der Formel III, die weitere Ausgangsverbindungen gemäss der Erfindung sind, sind bekannte Verbindungen. Andere Verbindungen können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

20 Bei der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III bei dem Reaktionsschema 1 ist das Verhältnis von der letztgenannten Verbindung zu der erstgenannten Verbindung gewöhnlich mindestens äquimolar. Vorzugsweise werden 1 bis 5 Mol der letztgenannten Verbindung pro 25 Mol der erstgenannten Verbindung verwendet.

Die Reaktion schreitet im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, den oben beschriebenen niederen Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Äthern,

DMSO, DMF, HMPTA usw. voran, wobei DMSO, DMF und HMPTA bevorzugt werden. Bei der Reaktion kann das oben beschriebene Desoxidierungsmittel verwendet werden.

Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei einem Druck von 1 bis 20 at, vorzugsweise 1 bis 10 at, und bei einer Temperatur von 35100 bis 250° C, vorzugsweise 140 bis 200°C, über einen Zeitraum von 5 bis 20 h durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Formel I gemäss der Erfindung erhalten wird.

Weiterhin kann die Verbindung der Formel I gemäss der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbin-40 dung der Formel XX mit einer Verbindung der Formel XXI in Gegenwart des oben beschriebenen Desoxidationsmittels umsetzt, wie es in dem Reaktionsschema 3 gezeigt wird.

30

Reaktionsschema 3

COOH

R N N

COOH

(XX)

(XXI)

(I)

In den obigen Formeln haben R1, R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen.

Die Verbindungen der Formel XX, die bei der obigen Reaktion verwendet werden, sind neue Verbindungen und sie können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit Piperazin bei den gleichen Bedingungen umsetzt, bei denen die Verbindungen der Formel II mit der Verbindung der Formel III umgesetzt werden.

65 Insbesondere kann die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel XX und der Verbindung der Formel XXI nach einem der oben beschriebenen Verfahren je nach der Definition von R3 für die Verbindung der Formel XXI durchgeführt

644 859

12

werden.

1) Wenn R3 für eine niedere Alkanoylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, steht:

In diesem Falle schreitet die Reaktion bei herkömmlichen Acylierungsbedingungen, z. B. ohne ein Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie einem der oben beschriebenen Äther, aromatischen Kohlenwasserstoffe, DMSO, DMF, HMPTA, Pyridin und halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid usw., und in Gegenwart des oben beschriebenen Desoxidationsmittels, bei einer Temperatur von 0 bis 100° C, vorzugsweise in Nachbarschaft von Raumtemperatur, über einen Zeitraum von 0,5 bis 6 h fort.

Was das Verhältnis der Ausgangsverbindungen angeht, so kann die Verbindung der Formel XXI in mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel XX, in Gegenwart von Lösungsmitteln und in überschüssigen Mengen über die äquimolare Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel XX in Abwesenheit von Lösungsmitteln eingesetzt werden.

2) Wenn R3 für eine andere Gruppe als die halogensubstituierte niedere Alkanoylgruppe steht:

Die Reaktion kann unter herkömmlichen Bedingungen für die Alkylierung oder Aralkylierung ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 Mol Verbindung der Formel XXI pro Mol Verbindung der Formel XX, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150° C, vorzugsweise 50 bis 100° C, und über einen Zeitraum von 1 bis 10 h durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch unter Verwendung des oben beschriebenen Desoxidationsmittels durchgeführt werden.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol usw., die oben beschriebenen aromatischen Kohlenwasserstoffe, Äther, DMSO, DMF, HMPTAusw., wobei DMSO, DMF und HMPTA bevorzugt werden.

Weiterhin kann die Verbindung der Formel I gemäss der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (XXVI), mit einer ein tertiäres Stickstoffatom enthaltenden aromatischen heterocyclischen Verbindung oder einem Trialkylamin in Gegenwart einer anionliefernden Verbin-20 dung umsetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (XXVII), und dass man diese Verbindung dann hydrolysiert.

10

15

Reaktionsschema 4

R

+ c2h5och

coor

8

C R5

\ /

goch

XR6

(xxii)

(xxiii)

coor goch

8

(xxiv)

Cyclisierung goch r*

R

(XXV)

/ \

(XXV) + HN jJ-R

644 859

(III)

(xxvi)

©. 7©

r3-n n

(xxvii)

Hydrolyse r -n

COOH

(I)

In den obigen Formeln haben R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen. R5 und R6 stehen jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R8 steht für eine niedere Alkylgruppe, Y® bedeutet ein tertiäres Stickstoffatom, das einen durch das Stickstoffatom gebundenen aromatischen heterocyclischen Rest enthält, oder eine Trialkylammo-niumgruppe und Ze steht für ein Anion. Die Verbindungen der Formel XXII sind bekannt und sie werden beispielsweise in der US-PS 4014877 beschrieben. Die Verbindungen der Formel XXIII sind bekannte Verbindungen und sie sind im Handel erhältlich.

Bei dem Reaktionsschema 4 können die Verbindungen der Formeln XXIV, XXV und XXVI bei den gleichen Bedingungen wie bei den Reaktionen, bei denen die Verbindungen der Formeln X und XI hergestellt werden, und bei der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel XXVII kann dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindung der Formel XXVI mit einer aromatischen heterocyclischen Verbindung, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält, oder einem Trialkylamin in Gegenwart einer Anionen liefernden Verbindung umsetzt.

Beispiele für geeignete aromatische heterocyclische Verbindungen, die ein tertiäres Stickstoffatom enthalten, sind Pyridin,

45 alkylsubstituierte Pyridine, wie Picolin, Lutidin usw., Chinolin,

alkylsubstituierte Chinoline, wie Chinaldin, Lepidin usw.

Beispiele für geeignete Trialkylamine sind solche mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen für jede Alkylgruppierung, z.B. Trimethyl-

amin, Triäthylamin, Tripropylamin, Triisopropylamin usw.

50 Beispiele für geeignete Anionen liefernde Verbindungen sind

Verbindungen, die dazu imstande sind, ein Halogenion abzuge ben, und Verbindungen, die dazu imstande sind, Sulfat-, Phos phat*, Perchlorationen freizusetzen. Einzelbeispiele hierfür sind

Jod, Brom, Chlor, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlor-

55 säure usw.

Die oben beschriebene aromatische heterocyclische Verbin dung mit einem tertiären Stickstoffatom oder das oben beschrie bene Trialkylamin sowie die oben beschriebene Anionen lie fernde Verbindung können in mindestens der äquimolaren

60 Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol

Verbindung der Formel XXVI, verwendet werden.

Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, beispiels weise einem der oben beschriebenen niederen Alkohole, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther, DMSO, DMF,

65 HMPTA, Pyridin usw., und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 120° C, vorzugsweise 50 bis 100° C, und über einen Zeitraum von 0,5 bis 6 h durchgeführt werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel XXVII kann bei der nachfolgenden

644 859 14

Hydrolyse nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch und Reini- sionen usw.), Salben usw.

gung oder ohne Isolierung eingesetzt werden. Bei der Verformung einer pharmazeutischen Zubereitung, die

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel XXVII kann in die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder Anwesen- annehmbares Salz als Wirkstoff enthält, in Tablettenform kann heit einer Säure oder von Alkali, vorzugsweise in Gegenwart von 5 ein weiter Bereich von bekannten Trägern verwendet werden. Alkali, durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Alkaliver- Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Lactose, bindungen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, weisser Zucker, Natriumchlorid, Glucoselösung, Harnstoff, Kaliumhydroxid usw., Erdalkalimetallhydroxide, wie Calcium- Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kie-hydroxid usw., Ammoniumhydroxid oder Carbonate dieser seisäure, Bindemittel, wie Wasser, Äthanol, Propanol, einfacher

Metalle oder von Ammonium. 10 Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethyl-

Was die Lösungsmittel anbelangt, so können die oben cellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Poly-

beschriebenen niederen Alkohole, aromatische Kohlenwasser- vinylpyrrolidon, Disintegrierungsmittel, wie getrocknete Stärke, stoffe, Äther, Wasser, Pyridin, DMF, DMSO, HMPTA usw., Natriumalginat, Agarpulver, Laminariapulver, Natriumhydro-verwendet werden. Die Hydrolyse kann auchin einem wässrigen gencarbonat, Calciumcarbonat, Tween, Natriumlaurylsulfat, Medium, in dem ein Trialkylamin, wie Trimethylamin, Triäthyl- 15 Stearinsäuremonoglycerid, Stärke und Lactose, Disintegrie-amin usw., enthalten ist, durchgeführt werden. Bei der obigen rungsinhibitoren, wie z. B. weisser Zucker, Stearinsäureglyceryl-Hydrolyse wird die Reaktion durch die Zugabe eines niederen ester, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionsbeschleuni-Alkohols beschleunigt. ger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat,

Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei einer Temperatur Befeuchtungsmittel, wie Glycerin und Stärke, Adsorptionsmit-von 20 bis 150° C, vorzugsweise 80 bis 120°C, und über einen 20 tel, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kiesel-Zeitraum von etwa 0,5 bis 6 h durchgeführt werden, wodurch die säure, und Schmiermittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuregewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird. salze, Borsäurepulver, Macrogol (Warenzeichen für ein Poly-Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, die auf äthylenglycol, hergestellt von Shinetsu Chemical Industry Co., die obige Weise hergestellt worden sind, können pharmazeutisch Ltd.) und festes Polyäthylenglycol.

annehmbare Salze mit Säuren bilden, wenn die Verbindung der 25 Die Tabletten können gewünschtenfalls beschichtet und zu Formel I eine basische Gruppe hat. Die Erfindung soll auch die zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tablet-pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen. Die pharmazeu- ten, darmbeschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten tisch annehmbaren Säuren, die für die Salzbildung verwendet oder Tabletten mit einer oder zwei Schichten verarbeitet werden, werden können, können verschiedene organische oder anorgani- Bei der Verformung der pharmazeutischen Zubereitung zu sehe Säuren sein, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpeter- 30 Pillen kann eine weite Vielzahl von herkömmlichen Trägern säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxal- verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipien-säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, tien, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Äpfelsäure, Mandelsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfon- Pflanzenöle, Kaolin undTalk, Bindemittel, wie Gummi-arabi-säure und dergleichen. kum-Pulver, Traganthpulver, Gelatine und Äthanol, undDisin-

Die Verbindungen der Formell können in das entsprechende 35 tegrierungsmittel, wie z.B. Laminaria und Agar.

Carboxylat durch Umsetzung der Carbonsäure mit einer phar- Bei der Verformung der pharmazeutischen Zubereitung in mazeutisch annehmbaren basischen Verbindung umgewandelt Suppositorien kann eine weite Vielzahl von bekannten Trägern werden. Beispiele für basische Verbindungen sind organische verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Polybasische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, äthylenglycol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester von höhe-Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumhydrogencar- 40 ren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyceride.

bonat und dergleichen, und organische basische Verbindungen, Wenn die pharmazeutische Zubereitung in eine injizierbare wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, Äthylamin, Dime- Zubereitung formuliert wird, dann werden die resultierende thylamin, Triäthylamin, Anilin und dergleichen. _ Lösung und Suspension vorzugsweise sterilisiert und sie sind

Die Verbindungen der Formel I und die auf die obige Weise gegenüber dem But isotonisch. Bei der Formulierung der phar-erhaltenen Salze können aus den jeweiligen Reaktionsgemischen 45 mazeutischen Zubereitung in die Form einer Lösung oder nach Beendigung der Reaktion isoliert und durch herkömmliche Suspension können alle übüchen Verdünnungsmittel verwendet Massnahmen, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, werden. Beispiele hierfür sind Wasser, Äthylalkohol, Propylen-Verdünnung, Ausfällung, Umkristallisation, Säulenchromato- glycol, äthoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearyl-graphie und dergleichen, isoliert werden. alkohol, Polyoxyäthylensorbit und Sorbitester. Natriumchlorid,

Für den Fachmann wird ersichtlich, dass die Verbindungen der 50 Glucose oder Glycerin können in ein Arzneimittel, beispiels-Formel I in optisch aktiven Formen vorliegen können. Die weise als Mittel zur Behandlung einer Nephritis, in einer genü-

Erfindung soll auch diese optischen Isomeren umfassen. genden Menge, dass isotonische Lösungen erhalten werden,

Bei der Verwendung der Benzoi[ij]chinolizin-2-carbonsäure- eingearbeitet werden. Das Arzneimittel kann weiterhin übliche Verbindungen gemäss der Erfindung der Formel I und ihrer Salze Auflösungshilfsmittel, Puffer, schmerzlindernde Mittel und als antimikrobielle Mittel können sie zusammen mit üblichen 55 Konservierungsmittel und gegebenenfalls Färbemittel, Riechpharmazeutisch annehmbaren Trägern in pharmazeutische stoffe, Aromatisierungsmittel, Süssmittel und andere Arzneimit-Zubereitungen formuliert werden. Geeignete Träger sind z.B. tel enthalten.

Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Streckmit- Wenn die pharmazeutische Zubereitung zu einer Paste, einer tel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Disintegrierungsmittel, Crème oder einem Gel formuliert wird, dann können weisse oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, die gewöhnlicher- 60 Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, Polyäthylengly-weise zur Herstellung von solchen Arzneimitteln je nach dem col, Silicon usw. als Verdünnungsmittel verwendet werden. Typ der Dosierungsform eingesetzt werden. Die Menge der Verbindung der Formell oder ihres pharma-

Je nach dem Zweck der Therapie können verschiedene Dosie- zeutisch annehmbaren Salzes, die als Wirkstoff in eine pharma-rungsformen der Wirkstoffe als antimikrobielle Mittel ausge- zeutische Zubereitung eingearbeitet wird, welche als antimikro-wählt werden. Typische Dosierungsformen, die verwendet wer- 65 bielles Mittel geeignet ist, ist keinen besonderen Beschränkun-den können, sind z. B. Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zube- gen unterworfen. Sie kann über einen weiten Bereich variieren, reitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Eine geeignete therapeutisch wirksame Menge der Verbindung

Suppositorien, injizierbare Zubereitungen (Lösungen, Suspen- der allgemeinen Formel I und des pharmazeutisch annehmbaren

15

644 859

Salzes beträgt gewöhnlich etwa 1 bis etwa 70 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Hinsichtlich der Art und Weise der Verwendung des therapeutischen Mittels bestehen keine besonderen Beschränkungen. Das therapeutische Mittel kann auf Wegen verabreicht werden, die für die jeweilige Form des therapeutischen Mittels geeignet sind. So werden z. B. die Tabletten, Pillen, flüssigen Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Die injizierbaren Zubereitungen werden intravenös verabreicht, und zwar entweder allein oder zusammen mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glucose und Aminosäuren. Weiterhin kann, wie erforderlich, die injizierbare Zubereitung intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Die Suppositorien werden intrarektal verabreicht und die Salbe wird auf die Haut aufgetragen.

Die Dosierung des antimikrobiellen Mittels wird in geeigneter Weise je nach dem Anwendungszweck, den Symptomen usw. ausgewählt. Gewöhnlich beträgt eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen etwa 10 mg bis 5 g/kg Körpergewicht pro Tag in 3 oder 4 Dosen.

10

15

20

hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

2.8-[4-(2-TrifluoräthyI)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

3.8-(4-Pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

4.8-(4-Pentafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

5.8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

6.8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

7.8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

8.8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure.

Vergleichsverbindungen

A. l-Äthyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyriden-3-carbonsäure (Nalidixinsäure)

B. 9-Fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chi-nolizin-2-carbonsäure (Flumequine).

25

I. Antimikrobielle Aktivität 1. Testmethode Die antimikrobielle Aktivität der folgenden Testverbindungen auf verschiedene unten angegebene Testorganismen wurde nach der Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten bestimmt (Herzinfusionsagar, hergestellt von Difco Co.) [vgl. «Chemothe-rapy», 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)]. Es wurden die minimalen 30 Hemmkonzentrationen (mcg/ml) bestimmt.

Eine Probe jedes Testorganismus wurde so vorbereitet, dass die Population des Organismus etwa 1X108 Zellen/ml (O.D. 660 m[x = 0,13 bis 0,14) betrug.

Getestete Verbindungen gemäss der Erfindung 1.8-(4Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-di-

35

Getestete Mikroorganismen S.a Staphylococcus aureus FD A 209 P S.p Streptococcus pyogenes HD S-23 E.c escherichia coli NIHJ JC-2 (IFO 12734)

K.p Klebsiella pneumoniae P.r Proteus rettgeri NIH 96 S.t Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393)

S.s Shigella sonnei EW 33 S.m Serratia marcescens IFO 12648 P.al Pseudomonas aeruginosa E-2 P.a2 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 P.a3 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I Minimale Hemmkonzentrationen

Testverbindung

Testorganismus

S.a

S.p

E.c

K.p

P.r

S.t

S.s

S.m

P.al

P.a2

P.a3

1

3.13

6.25

0.39

1.56

0.2

0.39

1.56

3.13

1.56

3.13

2

0.1

1.56

0,39

0.39

0.2

1.56

6.25

0.78

3.13

3

1.56

12.5

0.39

0.2

0.1

0.78

6.25

3.13

1.56

4

3.13

6.25

0.39

0.2

0.78

6.25

3.13

1.56

5

0.78

3.13

0.39

0.78

0.39

0.2

0.39

0.78

12.5

6.25

6

0.78

3.13

0.78

0.39

0.1

0.78

1.56

12.5

6.25

7

0.78

3.13

0.78

0.2

0.78

1.56

12.5

8

0.39

1.56

0.78

0.2

0.78

1.56

25

12.5

A

50

>100

3.1

1.6

3.1

>100

B

3.1

>100

0.8

0.2

0.8

50

25

-

--

Aus den in Tabelle Ï angegebenen Ergebnissen wird ersichtlich , dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine kräftige antibakterielle Aktivität im Vergleich zu Nalidixinsäure und Flumequine haben.

II. Akute Toxizität Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen der Formell wurde durchi.v. Verabreichung an Mäuse, die 12h vor dem Test fasten gelassen wurden, bestimmt. Die LDS0 (50 % lethale Dosis) war bei allen Verbindungen wenigstens 500 mg/kg.

Die Erfindung wird in denBêispielen erläutert. Wenn nichts 60 anderes angegeben ist, dann sind alle Teile, Prozentmengen und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen.

Wenn nichts anderes angegeben ist, dann wurde die Elementaranalyse bei einer Temperatur von 70 bis 80° C bei vermindertem Druck (1 bis 2 mm Hg) über 6 h unter Verwendung von P2Os 65 als Entwässerungsmittel durchgeführt.

Referenzbeispiel 1 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril (10 g) wurde zu 100 ml

Methanol, worin 3,8 g Kaliumhydroxid gelöst waren, gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Methanol bei vermindertem Druck entfernt. Benzol wurde zu dem Rückstand gegeben, um Kristalle zu bilden. Dann wurde das Benzol abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und tropfenweise mit 10,6 g Methansulfonylchlorid unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Nach der Zugabe von 3,5 g Methansulfonylchlorid wurde das resultierende Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Silicagel: Wako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsmittel Chloroform) gereinigt. Die Umkristallisa-tion des Eluats aus wasserhaltigem Äthanol lieferte 5,7 g 5-Methansulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril inForm von farblosen prismatischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 231°C.

Referenzbeispiel 2 Wie im Referenzbeispiel 1 wurde 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216° C hergestellt.

Referenzbeispiel 3 5-Methansulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril (4,5 g) wurde in 90 ml Dioxan suspendiert und es wurden 35 g NaBH4 zu der Suspension gegeben. Hierauf wurden tropfenweise 5,3 ml Essigsäure zu dem Gemisch zugefügt. Nach einstündigem Kochen des resultierenden Gemisches am Rückfluss wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Lösung aus Natriumbicarbonat wurde zu dem Rückstand gegeben, wodurch ein Niederschlag gebildet wurde, der abfiltriert und mit Chloroform gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde über Na2S04 getrocknet, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (SilicageliWako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt und das so erhaltene Eluat wurde aus Petroläther kristallisiert. Die Umkristallisation der so erhaltenen Kristalle aus Methanol lieferte 1,9 g 5-Methansulfonyloxy-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 76° C.

Referenzbeispiel 4 Wie im Referenzbeispiel 3 wurde 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 113°C hergestellt.

Referenzbeispiel 5 Äthyläthoxymethylenmalonat (21,6 g) wurde zu 22,4 g 5-Methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und das Gemisch wurde in einem Ölbad 30 min unter Rühren auf 110° C erhitzt. Während dieser Zeit wurde die Abdestillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 240 g Polypho-sphorsäure, hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phosphorpentoxid, zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch wurde 45 min lang auf einem Ölbad bei 140° Cumsetzen gelassen. Nach beendigter Umsetzung wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in 400 ml Wasser gegossen. Danach wurde das Gemisch mit 40%iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutral gemacht, wodurch Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 150 ml einer 10%igen wässri-gen Natriumhydroxidlösung vermischt und das Gemisch wurde 40 min lang am Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichförmige Lösung. Die Lösung wurde noch in heissem Zustand mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen, die abfiltriert wurden. Die Umkristallisation der so erhaltenen rohen Kristalle aus Dimethylformamid lieferte 21,3 g 8-Methansulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chino-lizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 275° C.

Referenzbeispiel 6 Wie im Referenzbeispiel 5 wurde 8-(p-Toluolsulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuremit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr erhalten.

Referenzbeispiel 7 8-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure (19,2 g) und 35,5 g wasserfreies Piperazin wurden zu 350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und das Gemisch wurde 6 h unter Rühren auf einem Ölbad bei 170 bis 180° C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 500 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben und der pH-Wert des Gemisches wurde auf 2 eingestellt, wonach die wasserunlöslichen Materialien abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck auf 100 ml eingeengt und mit 10%iger wässriger Natriumhydro-xidlösung alkalisch (pH = 9) gemacht.

Nachdem in Chloroform lösliche Materialien aus der wässrigen Alkalilösung extrahiert worden waren, wurde die Schicht der wässrigen Alkalilösung stehen gelassen, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen, die abfiltriert wurden. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden in 10 ml 10 %iger wässriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger wässriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Hierdurch fielen Kristalle aus, die abfiltriert und genügend mit Wasser gewaschen wurden. Die Umkristallisation der Kristalle aus Dimethylformamid lieferte 6,5 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chi-nolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268° C.

8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carbonsäure (6,4 g), das auf diese Weise erhalten worden war, wurde in 50 ml Wasser suspendiert. 15 ml einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung wurden zu der resultierenden Lösung gegeben. Nach Entfernung von unlöslichen Materialien durch Filtration wurde Wasser abdestilliert, wodurch 5,7 g 8-(l-Pipera-zinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure-hydrochlorid in Form von weissen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr erhalten wurden.

Referenzbeispiele 8 bis 11 Wie im Referenzbeispiel 7 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Referenzbeispiel 8 8-(l-PiperazinyI)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265° C.

Referenzbeispiel 9 8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247° C.

Referenzbeispiel 10 8-(l-Piperazinyl)-10-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weissen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr.

Referenzbeispiel 11 8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weissen

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

644 859

amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr.

Referenzbeispiel 12 6-Chlorchinaldin (11 g) wurde in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst und die Lösung wurde mit Eis gekühlt. Sodann wurde eine Lösung von 7,1g Kaliumnitrat, gelöst in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure, tropfenweise zu der Lösung gegeben. Während dieses Vorgangs wurde die Reaktionstemperatur bei 10° C oder weniger gehalten. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 1 h lang gerührt und sodann auf200 g Eis gegossen. Danach wurde das Gemisch mit 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei darauf geachtet wurde, dass die Innentemperatur nicht oberhalb 20° C anstieg. Auf diese Weise wurde ein hellgelber Niederschlag gebildet. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 12,3 g 5-Nitro-6-chlorchinaldin in Form von hellgelben rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124° C erhalten wurden.

Referenzbeispiel 13 Zu 50 ml konzentrierter Salzsäure mit darin gelösten 25 g Zinn(II)chlorid wurden 6,7g5-Nitro-6-chlorchinaldin gegeben und das Gemisch wurde auf einem Wasserbad von 80 bis 90° C 30 min lang umsetzen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt, mit 30%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH = 10) und filtriert und mit 500 ml Chloroform und Celite (Diatomeenerde) extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformfraktion konzentriert und aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan umkristallisiert, wodurch 4,5 g 5-Amino-6-chlorchinaldin in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197° C erhalten wurden.

Referenzbeispiel 14 5-Amino-6-chlorchinaldin (4 g) wurde in 40 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst und die resultierende Lösung wurde mit Eis gekühlt. Sodann wurde eine Lösung von 2,1g Natriumnitrit, gelöst in 5 ml Wasser, tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Weiterführung der Reaktion bei der gleichen Temperatur wie oben, wurde das Reaktionsgemisch zu einer Lösung von 7 g Kupfer(I)chlorid, gelöst in 15 ml konzentrierter Salzsäure, gegeben und das resultierende Gemisch wurde auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von 50° C1 h lang umsetzen gelassen. Während dieser Zeit wurde eine heftige Bildung von Stickstoffgas beobachtet. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 30%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und filtriert und unter Verwendung von 300 ml Chloroform und Celite (Diatomeenerde) extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformfraktion konzentriert und aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 3,5 g 5,6-Dichlorchinaldin in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 85° C erhalten wurden.

Referenzbeispiel 15 5,6-Dichlorchinaldin (5,5 g) wurde in 50 ml Essigsäure gelöst und 0,1 g 5 % Platin-Kohlenstoff wurden zu der Lösung gegeben. Diese wurde sodann dem Pearl-Prozess unterworfen, um die Verbindung katalytisch bei einem Wasserstoffgasdruck von 4 kg/ cm2 zu reduzieren. Nach Absorption der theoretischen Menge von Wasserstoff wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Nach dem Alkalischmachen mit 50 ml Wasser und 20 % Natriumhydroxid wurde der Rückstand mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde durch Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert, wodurch 4,4 g 5,6-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinaldin als öliges Produkt erhalten wurden.

Werte der NMR-Analyse (in CDC13):

o: 1,23 (d, 3H, J=6HZ), 1,7 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (m, 1H),

3,75 (m, 1H), 6,62 (q, 2H, J=9HZ).

Referenzbeispiel 16 Ein Gemisch aus 3,2 g 5,6-Dichlor-l ,2,3,4-tìtrahydrochfc>- isiin und 3,2 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde umsetzen gelassen, indem es 30 min auf 160°C erhitzt ward?. Sodann -wurden 13 gPolyphosphorsäure, hergestellt aus 6,5 g Phosphorpsntoxi-; und 6,5 g Phosphorsäure, zu dem Gemisch gegeben und das resultierende Gemisch wurde umsetzen gelassen, indem es 1 Ii auf 140 bis 150° C erhitzt wurde. Nach beendigter Umsetzung wurde das Gemisch auf 100 g Eis gegossen und danach wurde das Gemisch mit einer 40%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 4 bis 5 gebracht, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen. Die Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und mit 50 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei 100 bis 110° C umsetzen gelassen. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure sauer gemacht, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen. Die Umkristallisation der so erhaltenen Kristalle aus Äthanol lieferte 2,3 g 8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 271°C.

Referenzbeispiel 17 Hexamethylphosphoryltriamid (20 ml) wurde zu einem Gemisch aus 3 g 8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure uncT5 g wasserfreiem Piperazin gegeben und das Gemisch wurde unter Rühren 3 h lang auf 150 bis 160° C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 100 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt. Die so erhaltene wässrige Lösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 1,8 g 8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr erhalten wurden.

Das Hydrochloridsalz wurde in Wasser unter Zugabe einer 2%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst und mit 1N-Salzsäure auf einen pH von 9 eingestellt, wodurch weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247° C erhalten wurden.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 2,5 g8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 50 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurde 3 h am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens wurde überschüssiges Trifluoressigsäureanhydrid bei vermindertem Druck abdestilliert und 50 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Danach wurde gerührt, wodurch weisse Kristalle ausfielen. Die Umkristallisation der Kristalle aus Dimethylformamid lieferte 2,3 g 8-(4-Trifhioracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure als weisse rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr.

Elementaranalyse für C20H19CIF3N3O4 (Molekulargewicht: 457,5):

ber.: C52,46 H 4,15 N 9,18%

gef.: C 52,31 H 4,11 N 9,22%

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 1 g 8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 15 ml Dimethylformamid, 1,2 ml 2,2,2-TrifIuoräthyIjodid und 2 ml

5

10

15

20

25

3(

35

40

45

50

55

60

65

644 859

18

Triäthylamin wurde 5 h auf 80° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 30ml Wasser vermischt und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Nach Konzentration bei vermindertem Druck wurde das Filtrat durch eine Silicagel-Säulenchromatographie [Silicagel: Wako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsmittel: Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9:1)] gereinigt, wodurch 0,5 g8-[4-(2,2,2-Trifluor-äthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-jodid-monohydratals weisse rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 298 bis 299° C erhalten wurden.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 0,8 g 8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-hydrochlorid-mono-hydrat ,0,4 ml Propargylbromid, 0,8 ml Triäthylamin und 10 ml Dimethylformamid wurde umsetzen gelassen, indem es 5 h auf 90° C erhitzt wurde. Nach beendigter Reaktion wurden unlösliche Substanzen abfiltriert. Nach Konzentration bei vermindertem Druck wurde das Filtrat durch eine Silicagel-Säulenchroma-tographie [Silicagel: Wako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol (Volumenverhältnis 8:1)] gereinigt, wodurch 0,3 g 8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin als hellgelbe rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213° C erhalten wurden.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 1 g8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 0,6 ml Triäthylamin, 0,6 ml Trifluormethansulfonylchlorid und 15 ml Dimethylformamid wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigtem Rühren wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, um das Reaktionsgemisch zu konzentrieren. Durch Zugabe von 30 ml Wasser zu dem Konzentrat kamen hellgelbe Kristalle zur Ausfällung. Die Umkristallisation der Kristalle aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser lieferte 0,7 g 8-(4-Trifluormethansulfonyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure in Form eines hellgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 235° C.

Beispiele 5 bis 11

Wie im Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 5

8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyI-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 226 bis 27° C.

Beispiel 6

8-[4-(2-Chloräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihy-dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 284 bis 285° C.

Beispiel 7

8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 270 bis 272° C.

Beispiel 8

8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 228 bis 230° C.

Beispiel 9

8-(4-Pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 295 bis 297° C.

Beispiel 10

8-(4-Heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 269,5 bis 270,5°C.

Beispiel 11

8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 288 bis 290° C.

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 3,1 g 8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 9,1 g 1-Trifhior-acetylpiperazinund 50 ml HMPTA wurde 4 h unter einer Argonatmosphäre auf 160° C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisation des Rückstands aus Dimethylformamid lieferte 2,3 g 8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäurein Form von weissen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 1,6 g 8,9-Dichlor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 3,2 g 1-Propar-gylpiperazin und 25 ml HMPTA wurde 5 h unter einer Argonatmosphäre unter Rühren auf 160° C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Die wässrige Fraktion wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformfraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Konzentrierung wurde das Konzentrat durch eine Silicagel-Säulenchromatographie [Silicagel: Wako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsmittel: Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9:1)] gereinigt, wodurch 1,2 g8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213° C erhalten wurden.

Beispiele 14 bis 21

Wie in Beispiel 13 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 14

8-(4-AUyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 226 bis 227° C.

Beispiel 15

8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 270 bis 272° C.

Beispiel 16

Beispiel 17

8-[4-(2-Chloräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihy-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

644 859

dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 284 bis 285° C.

Beispiel 18

8-(4-Pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 296 bis 297° C.

Beispiel 19

8-(4-Heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 269,5 bis 270,5° C.

Beispiel 20

8-(4-Trifluormethansulfonyl-l-piperazinyl)-9-chlor-6,7-dihy-dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 232 bis 235° C.

Beispiel 21

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 2,75 g 8-(4-Trifhioracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chi-nolizin,

3 g Jod und 20 ml Pyridin wurde 1 h lang auf 100° C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 10 ml kaltem Pyridin und mit 10 ml Methanol gewaschen, wodurch 8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazi-nyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chino-lizin-2-carbonyl-methylpyridinium-jodid erhalten wurde. Diese Verbindung wurde mit 50 ml Methanol und 50 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung vermischt und das resultierende Gemisch wurde 1 h lang am Rückfluss gekocht. Nach beendigter Umsetzung wurde das Methanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch wurde mit N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, wodurch 1,8 g8-(4-Trifhioracetyl-l-piperazi-nyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chino-lizin-2-carbonsäure in Form von weissen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder mehr erhalten wurden.

Beispiele 23 bis 32

Wie im Beispiel 22 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 23

8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 298 bis 299°C.

Beispiel 24

Beispiel 25

8-[4-(2-Chloräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihy-dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 284 bis 285° C.

Beispiel 26

8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 226 bis 227° C.

Beispiel 27

Beispiel 28

8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihy-dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 211 bis 213° C.

Beispiel 29

Beispiel 30

8-(4-Heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9-chIor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 269,5 bis 270,5°C.

Beispiel 31

8-(4-Trifluormethansulfonyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 232 bis 235° C.

Beispiel 32

Beispiel 33

Ein Gemisch aus 3,4 g8-(p-Toluolsulfonyloxy)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 9,1 g 1-Trifluor-methylpiperazin und200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde unter Rühren in einem Autoklaven 18 h auf 150 bis 160° C unter einem Stickstoffgasstrom mit einem Druck von 10 at erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel und überschüssige Piperazinverbindung bei vermindertem Druck abdestilliert und ein Gemisch aus Methanol und Äthanol wurde zu dem Rückstand gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 40 ml 10%iger wässriger Salzsäurelösung suspendiert und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutral gemacht und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Amberlite LH-20 (Warenzeichen für ein Produkt von Tokio Organic Chemical Industries Ltd.) (Elutionsmittel: Wasser, Äthanol) gereinigt. Die Umkristallisation des Eluats aus Dimethylformamid lieferte 1,7 g 8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr.

Beispiel 34

Ein Gemisch aus 4,5 g 8-(p-Toluolsulfonyloxy)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure ,9,1g 1-Trifluoracetylpiperazin und 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde in einem Autoklaven unter Rühren 17 h unter einem Stickstoffgasstrom mit einem Druck von 10 at auf 150 bis 160° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 33 behandelt, wodurch 2,3 g 8-(4-Trifluoracetyl-l-pipe-razinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr erhalten wurden.

Beispiel 35

Ein Gemisch aus 3,37 g 8-Methansulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 9,1 gTrifluorme-thylpiperazin und 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde unter Rühren in einem Autoklaven 20 h unter einem Stickstoffgasstrom mit einem Druck von 8 at auf 170 bis 180° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 33 behandelt und mit konzentrierter Salzsäure weiterbehandelt,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644 859

20

wodurch 1,7 g 8-(4-Trifhiormethyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochloridin Form von weissen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr erhalten wurden.

Zubereitungsbeispiel 1 8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl-9-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure-hydrochlorid 200 mg

Glucose 250 mg destilliertes Wasser zur Injektion q.s. auf 5 ml

Der Wirkstoff und die Glucose wurden in destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst und die Lösung wurde in eine 5-ml-Ampulle eingegossen. Die Luft wurde mit Stickstoff gespült und die Ampulle wurde verschlossen und bei 121° C15 min lang sterilisiert, wodurch eine injizierbare Zubereitung erhalten wurde.

Zubereitungsbeispiel 2 8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 100 g Avicel (Warenzeichen für ein Produkt von Asahi Kasei KogyoKabushikiKaisha) 40 g

Maisstärke 30 g

Magnesiumstearat 2 g

TC-5 (Warenzeichen für Hydroxypropylmethylcellulose,

hergestellt von Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g Polyäthylenglycol-6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g

Rizinusöl 40 g

Methanol 40 g

5 Der Wirkstoff, der Avicel, die Maisstärke und das Magnesiumstearat wurden vermischt und vermählen. Das Gemisch wurde in einer herkömmlichen Tablettierungsvorrichtung (R10 mm) für die Zuckerbeschichtung (hergestellt von Kikusui Seiyakusho Co., Ltd. ) tablettiert. Die resultierenden Tabletten wurden mit 10 einem Filmbeschichtungsmittel, bestehend aus TC-5, Polyäthylenglycol-6000, Rizinusöl und Methanol, beschichtet, wodurch filmbeschichtete Tabletten erhalten wurden.

Zubereitungsbeispiel 3 15 8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 2 g gereinigtes wasserhaltiges Lanolin 5 g

Japanwachs 5 g weisses Petrolatum 88 g

20

insgesamt: 100 g

Das Japanwachs wurde hitzegeschmolzen und hierzu wurden der Wirkstoff, das gereinigte wasserhaltige Lanolin und das weisse Petrolatum gegeben. Danach wurde heissgeschmolzen. 25 Das Gemisch wurde gerührt, bis es sich zu verfestigen begann. Auf diese Weise wurde eine Salbe hergestellt.

M

Claims

644 859

1. Benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure der allgemeinen Formel:

COOH

CI)

in der R1 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht, R2für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, R3 für eine niedere Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygrup-pen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, eine Phenylalkyl-gruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen an dem Phenylring substituiert ist, eine niedere Alkansulfonyl-gruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinyl-gruppe steht sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

2. Benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäureverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1, worin R2 ein Halogenatom ist.

2

PATENTANSPRÜCHE

3

644 859

in welcher R1 und R2 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (XXI)

R3X

(XXI)

in welcher R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, und X für ein Halogenatom steht, umsetzt.

3. Benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäureverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 2, worin R2 Chlor oder Fluor ist.

4. Benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäureverbindungoder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 8-(4-Trifhiorace-tyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro~l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäureist.

5. Benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäureverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 8-[4-(2,2,2-Tri-fluoräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-lH,5H-l-oxo-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäureist.

6. Benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäureverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 8-[4-(2-Hydroxy-äthyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure ist.

7. Verfahren zur Herstellung einer Benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäureverbindung der allgemeinen Formel (I)

in der R1 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht, R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, R3 für eine niedere Alkylgruppe, die durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygrup-pen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die durch ein oder mehreren Halogenatome substituiert ist, eine Phenylalkyl-gruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen an dem Phenylring substituiert ist, eine niedere Alkansulfonyl-gruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinyl-gruppe steht sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Benzo[ij]chinoli-zin-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel (II)

COOH

(II)

in welcher R4 ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxy-

gruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet und R1 und R2 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mait einer Pipera-zinverbindung der Formel (III)

Hi/ ^ N-R3' d11)

in welcher R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

8. Verfahren zur Herstellung einer Benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäureverbindung der allgemeinen Formel (I)

COOH

(I)

R-.N

in der R1 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht, R2für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht,

niedere Alkylgruppi

R3 für eine niedere Alkylgruppe, die durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygrup-pen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, eine Phenylalkyl-gruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen an dem Phenylring substituiert ist, eine niedere Alkansulfonyl-gruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinyl-gruppe steht sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX)

COOH

HN

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9. Verfahren zur Herstellung einer Benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäureverbindung der allgemeinen Formel (I)

COOH

(I)

dem Phenylring substituiert ist, eine niedere Alkansulfonyl-gruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinyl-gruppe steht sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze 5 davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI)

20

in der R1 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht, R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, R3 für eine niedere Alkylgruppe, die durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygrup-pen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, eine Phenylalkyl-gruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen an in welcher R1, R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben und R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine 25 niedere Alkylgruppe bedeuten, mit einer ein tertiäres Stickstoffatom enthaltenden aromatischen heterocyclischen Verbindung oder einem Trialkylamin in Gegenwart einer anionliefernden Verbindung umsetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (XXVII)

r3-n n v_y -

in welcher R1, R2, R4, R5 und R6 die vorher angegebenen gruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen an

Bedeutungen haben, Y® eine ein tertiäres Stickstoffatom enthal- dem Phenylring substituiert ist, eine niedere Alkansulfonyl-tende heterocyclische Verbindung oder eine Trialkylammonium- gruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substitu-gruppe und Ze ein Anion bedeutet, 45 iert ist, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinyl-

und dass man diese Verbindung dann hydrolysiert. grippe steht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes

10. Antimikrobisch wirkendes Arzneimittel, dadurch gekenn- davon als Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren zeichnet, dass es eine antimikrobisch wirksame Menge einer Träger enthält.

Benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen

Formel (I) 0 50