AT390257B - Verfahren zur herstellung neuer imidazo(4,5-b)chinolin-derivate - Google Patents

Description

Nr. 390 257

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Imidazo[4,5-b]chinolin-Derivate der Formel

(ΧΠ) in welcher Rj Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy, R3 Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy und R4 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet, bzw. ihrer pharmazeutisch verwendbarer Salze. Diese neue Gruppe der l,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on-Derivate wirkt als Phosphodiesterase-Inhibitoren, Blutplättchen-Antiaggregatoren und kann als cardiotonische Mittel Einsatz finden. hi dieser Klasse von Verbindungen sind nur relativ wenige l,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-one aus folgenden Literaturstellen bekannt:

Kozak et al., Bull. Intern, Acad. Polonaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs., 25, 5400) beschreibt die unsubstituierte Verbindung l,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chmolin-2-on der Formel (1)

(1)

Musial, Rocziniki Chem., 1951, 25,46-52 (Chem. Abs. 1953, 47,4885f) synthetisierte 1,3-Derivate von (1) wie sie durch Formel (2) dargestellt werden.

R1 - Br, N02. NH2 r2 - H, Br

Fryer et al., J. Org. Chem. 1977,42,2212-2219 beschreibt die 3,7,9-trisubstituierte Verbindung der Formel -2- (3) (3) Nr. 390 257

Ο

Reid et al., Chem. Ber., 1956,89,2684-2687 beschreibt die Synthese der 1,3-Diphenylderivate der Formel (4)

(4)

Die oben angegebenen Literatursteüen sind chemisch»' Art und geben für die darin geoffenbarten 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on-Verbindungen keine pharmakologische Verwendbarkeit an.

Verschiedene Derivate von Tetrahydroimidazo-[2,l-b]-chinazolin-2-on-Heterozyklen (5) wurden in bezug auf ihre Plättcheninhibierung und ihre cardiotonischen Eigenschaften untersucht.

(5)

Beispielsweise beschreiben Beverung, Jr. et al., in der US-PS 3 932 407 eine Reihe von Verbindungen, die als Antiaggregationsmittel für Blutplättchen und/oder Antihypertensiva und/oder bronchodilatorische Mittel brauchbar sind und der Klasse der Tetrahydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2-on-Klasse angehören. Anagtelid (6), eine besonders bevorzugte Substanz der von Beverung et al. genannten Verbindungen, wurde beispielsweise von J.SJFleming et al., New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, Seiten 277*294, New York (1983) besonders intensiv Studien. -3- (6)

Nr. 390 257

Chodnekar et al., US-PS 4 256 748 beschreibt eine Reihe von Verbindungen der Formel (7) als Inhibitoren für die Blutplättchenaggregation und als Mittel mit cardiotonischer Wirkung

Repräsentanten der Chodnekar-Verbindungen sind das RO 14-2525 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, R*=7Br) und das RO 13-6438 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, R^H).

In ihrem allgemeinen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung einer neuen Gruppe von l,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-onen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen und insbesondere als cardiotonische Mittel und/oder Inhibitoren der Phosphodiesterase und der Aggregation von Säugetier-Blutplättchen verwendbar sind. Die folgende Formel ΧΠ stellt die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und das darin verwendete Ringnumerierungssystem dar.

(ΧΠ)

In der obigen Formel bedeutet Rj Halogen, niedrig-Alkyl, Trifluormethyl oder niedrig-Alkoxy, Rj Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy, R3 Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkyl oder niedrig-Alkoxy und R4 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl.

Die Verbindungen der Formel XII können mit zumindest einem pharmazeutisch verwendbaren Träger zu pharmazeutischen Zusammensetzungen kombiniert werden. Das Verfahren zur Inhibierung der Phosphoesterase und der Aggregation von Säugetier-Blutplättchen besteht in der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel XII bzw. eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes derselben an ein -4-

Nr. 390 257 Säugetier das dieser Behandlung bedarf. Das Verfahren zur Steigerung der Heiz-inotropen Aktivität besteht in der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel XII oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes derselben an ein Säugetier das einer solchen Behandlung bedarf.

Unter Bezugnahme auf die obengenannte Formel ΧΠ wird angegeben, daß der Ausdruck "Halogen" oder "Halo" Fluor, Jod und insbesondere Brom und Chlor umfaßt; der Ausdruck "niedrig-Alkyl" bezieht sich auf verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffketten mit 1*4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyi u. dgi. Die Ausdrücke "Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen” und "niedrig-Alkyl" sind untereinander austauschbar und werden in speziellen Fällen durch übliche Symbole, d. h. Me=CH0, Et=C2H5 ett· dargestellt.

Der Ausdruck "niedrig-Alkoxy" umfaßt Ether mit 14 Kohlenstoffatomen, wie dies für Alkyl definiert wurde; beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy u. dgl.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel ΧΠ

XU worin Rj Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy, R3 Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy und R4 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes derselben, ist dadurch gekennzeichnet, daß

(a) ein substituiertes Hydantoin der Formel XIII

Xill worin a und b für Wasserstoff stehen oder gemeinsam eine covalente Bindung bilden und Rjt R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, reduziert wird und (b) das reduzierte Material gegebenenfalls mit einem Oxydationsmittel, wie z. B. Jod, behandelt wird; oder daß (c) eine Verbindung der Formel ΧΙΠΒ

(ΧΠΒ) -5- (XIV) 5

Nr. 390 257

in welcher R j, R2, R3 undR4 die oben genannte Bedeutung haben, dehydriert wird; oder daß (d) eine Thioverbindung der Formel XTV

10 15 in welcher R|, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit R5X, worin Rj niedrig-Alkyl und

X eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat, Phosphat, Sulfat und Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom 20 bedeuten, zur Herstellung einer alkylierten Thioverbindung der Formel XV 25 30

(XV) 35 in welcher Rj, R2, R3, R4 und die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und anschließend (e) die Verbindung der Formel XV, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, in die Verbindung der Formel 40 ΧΠ umwandelt; sowie gegebenenfalls (f) eine der so erhaltenen Verbindungen der Formel ΧΠ in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt. Eine bevorzugte Verbindungsgruppe sind jene der Formel ΧΠ, bei welchen Rj, R2 und R3 in der 6-, 7- und 8-Stellung gebunden sind, insbesondere jene Verbindungen, bei welchen Rj, R2 und R3 auf diese Weise gebunden sind und R4 Wasserstoff bedeutet. 45 Die Reduktion der Hydantoin-Verbindungen der Formel ΧΙΠ wird durch übliche chemische oder katalytische

Verfahren durchgeführt.

Beispielsweise können die Hydantoine der Formel ΧΙΠ durch Behandlung mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor nach dem Verfahren von Kozak et al (s. 0.) chemisch reduziert werden. Die katalytische Hydrierung wird besonders bevorzugt und erfolgt mit Hilfe eines Übergangsmetall-Katalysators, vorzugsweise Palladium auf 50 Kohle, in einem geeigneten reaküonsinertem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Die Reduktion »folgt bei Raumtemperatur und nach praktisch abgeschlossener Wasserstoffaufnahme wird die Reaktionsmischung erwärmt und filtriert oder gegebenenfalls vor dem Filtrieren auf etwa 100 °C 1 - 4 h lang erhitzt. In manchen Fällen besteht das durch Einengung des Hitrats erhaltene Rückstandsmaterial hauptsächlich aus dem gewünschten Produkt der Formel XII, das durch einfache Zyklisierung und Aromatisierung an dem kondensierten Chinolinring-55 System gebildet wird. In anderen Fällen besteht der Rückstand hauptsächlich aus dem unzyklisierten Aminohydantoin der Formel Xma, in welcher a und b, Rj, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, welches aus der Reduktion des Nitrohydantoins der Formel ΧΙΠ oder des 1, 3, 9, 9A-Tetrahydrochinolin-Zwischenprodukts der Formel ΧΙΠΒ (in welcher R|, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, stammt In anderen Hillen besteht der Rückstand hauptsächlich aus ein» Mischung der Zwischenverbindungen der 60 Formel XIIIA, XIIIB gemeinsam mit dem gewünschten Produkt der Formel ΧΠ. Ohne Bindung an eine Theorie -6-

Nr. 390 257 wird angenommen, daß die Umwandlung eines Nitrohydantoins der Formel ΧΙΠ in ein Produkt der Formel XII die Reduktion derNitrogruppe und der olefinischen Doppelbindung zum entsprechenden Amin der Formel ΧΠΙΑ (in welcher a und b Wasserstoff bedeuten), umfaßt. Die Ringzyklisierung erfolgt anschließend oder gleichzeitig mit der Bildung des Produkts XII oder des Zwischenprodukts der Formel ΧΠΙΒ, des 1,3,9,9a-Tetrahydrochinolin-5 Zwischenprodukts, welches durch Dehydrierung aromatisiert ist. 20

ΧΙΠΑ

25

In diesen Fällen einer unvollständigen Reaktion wird der Rückstand mit einem Oxydationsmittel, wie Jod, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, oder Dimethylformamid u. dgl. bei Rückflußtemperatur behandelt. Unter diesen Bedingungen erfolgt die Zyklisierung der Amine der Formel XQIA zu Produlden der Formel XII oder den Tetrahydrochinolin-Zwischenprodukten der Formel ΧΙΠΒ mit Oxydation der letzteren zu den 30 gewünschten 1,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-onen der Formel ΧΠ. Die Verbindungen der Formel ΧΙΠΑ und ΧΠΙΒ sollen gemäß der vorliegenden Erfindung ebenfalls hergestellt werden. Bei Verwendung von Jod wird das Produkt der Formel XII in Form seiner Base isoliert, indem anschließend die Reaktionsmischung mit wässerigem Natriumthiosulfat und Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat, behandelt wird. Umwandlung der Basenform in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze erfolgt durch übliche Verfahren. 35 Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind jene bei welchen das Anion nicht in beträchtlichem Ausmaß zur Toxizität oder pharmazeutischen Wirkung des Salzes beiträgt, und als solche sind sie pharmakologische Äquivalente der Basen der Formel XII. Sie werden im allgemeinen in der Medizin bevorzugt. In manchen Fällen haben sie physikalische Eigenschaften, die für die Zwecke der pharmazeutischen Formulierung wünschenswerter sind, wie Löslichkeit, fehlende Hygroskopizität, 40 Komprimierbarkeit im Hinblick auf die Herstellung von Tabletten und Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen, mit welchen die Wirkstoffe pharmazeutisch verwendet werden können. Wie bereits erwähnt, werden die Salze auf übliche Weise, z. B. durch Behandlung der Basen der Formel XII mit der ausgewählten Säure, vorzugsweise in gelöster Form, hergestellt. Sie können auch durch Umiagerung oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz unter Bedingungen, bei denen das Anion eines Salzes der Verbindung der Formel XII durch ein anderes Anion 45 ersetzt werden kann, und unter Bedingungen, unter denen die Abtrennung der gewünschten Substanz möglich ist, wie z. B. Ausfällung aus der Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder Elution von oder Retention an einem Ionenaustauscherharz, hergestellt werden. Pharmazeutisch verwendbare Säuren für die Zwecke der Salzbildung der Substanzen der Formel XII sind u. a. Chlorwasserstoff·, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Zitronen-, Essig-, Propion-, Benzoe-, Mandel-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Mucon-, Isethion-, 50 Methansulfon-, Ethansulfon-, P-Toluolsulfon-, Palmetin-, Heptan-Säure und andere mehr.

Die Hydantoine der Formel XIII, in welcher a und b Wasserstoff bedeuten und die zur Herstellung der vorliegenden Erfindungen verwendet werden, können nach Verfahren hergestellt werden, die von Connors et al„ J.Chem. Soc. 2994-3007 (1960) angegeben und durch das folgende Reaktionsschema erläutert sind. 55 -7- 60

Nr. 390 257

Verfahren A

Bei Verfahren A stellt das Symbol "X" der Zwischenverbindungen der Formel ΠΙ eine geeignete Abgangsgruppe dar, wie Mesylat, Tosylat, Phosphat, Sulfat und Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom. Solche Verbindungen sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt Werden. Beispielsweise kann das Zwischenprodukt der Formel III, 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylchlorid, durch übliche Verfahren gemäß dem folgenden Schema aus 2,3-Dimethyl-6-nitroanilin hergestellt werden.

1) AcCH NaNO^/H^Q2) NaCH/MeCH ®3

CH

HI (2,3-CSmedyI. X* CI) -8-

Nr. 390 257

Der 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylalkohol, Vorstufe für das Benzylchlorid (ΙΠ), kann leicht zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel III, wie des Mesylats, Tosylats, Phosphats, Sulfats u. dgl., verestert werden. In Stufe 1 von Verfahren A wird das Benzyl-X-Ausgangsmaterial (ΙΠ), z. B. das o-Nitro-R^, R2, Rg-substituierte Benzylchlorid mit Diethylacetamidomalonat in einem reaktionsinertem Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, n-Bropanol, Acetonitril oder Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetallbase, wie Natriumethoxid, Natriumhydroxid, Natriumkarbonat u. dgl., bei Temperaturen im Bereich von 50 - 150 °C kondensiert, um die Zwischenverbindungen der Formel IV als Diethyl-alpha-acetamido-2-nitrobenzylmalonat zu ergeben. Die Reaktionszeit variiert bis zu einem gewissen Ausmaß in Abhängigkeit von Lösungsmittel, Alkalimetallsalz und Temperatur. Im Falle des Natriumethoxids in Ethanol wird die Reaktion während eines Zeitraums von 1-24 Stunden unter Rückflußtemperatur durchgeführt. In Stufe 2 werden Diphenylalanine der Formel V durch Rückflußkochen der Benzylmalonatester (IV) in einer starken Säure, wie 50 %-iger Chlorwasserstoffsäure, erhalten. In Stufe 3 wird das Phenylalanin (V) mit Kaliumcyanat bei etwa 100 °C behandelt und die Mischung zur Herstellung der Aminocarbonyl-phenylalanin-Zwischenverbindungen der Formel VI angesäuert. In Stufe 4 werden die Zwischenverbindungen der Formel VI zu den substituierten Hydantoinen der Formel ΧΙΠ in welcher a und b für Wasserstoff stehen, zyklisiert. Die Zyklisierung zu den Hydantoin-Zwischenverbindungen wird unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit 50 %iger Chlorwasserstoffsäure bei 100 °C oder durch Rückflußkochen in Ethanol mit Chlorwasserstoff, vorgenommen.

Die Hydantoine der Formel ΧΠΙ (worin a und b für Wasserstoff stehen) können auch nach dem im folgenden Reaktionsschema erläuterten Verfahren erhalten werden.

Vgrfahi?nB

HCl -> Xffl(a = b = H)

Stufe 2.

Das Verfahren B bedient sich der Alkylierung des Natriumsalzes des Hydantoin-5-carbonsäureethylesters mit einem Benzyizwischenprodukt der Formel ΙΠ und der anschließenden hydrolytischen Decarboxylierung des aikylierten Zwischenprodukts. In Stufe 1 wird das Benzylzwischenprodukt der Formel ΠΙ in einem reaktionsinertem Lösungsmittel mit Natriumhydantoin-5-carbonsäureethylester (VQ) umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol u. dgl. ebenso wie andere üblicherweise bei Alkylierungsreaktionen verwendete Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid u. dgl. Außer dem bevorzugten Natriumsalz des Hydantoinesters können andere starke Alkalisalze, wie solche von Kalium und Lithium eingesetzt werden. Die Umwandlung der Hydantoin-5-carboxylat-Zwischenprodukte der Formel VIII in die Hydantoine der Formel XIII erfolgt unter üblichen Hydrolyse- und Decarboxylierungsbedingungen, wie Erhitzen des Hydantoins der Formel VIII mit 50 %-iger Chlorwasserstoffsäure.

Die Hydantoine der Formel ΧΠΙ in welcher a und b gemeinsam für eine covalente Bindung stehen, können nach Verfahren hergestellt werden, die von Billek in Monatshefte, 1961,92,352-360 (Chem. Abs., 1962,56, 394b) beschrieben und durch das folgende Reaktionsschema »läutert sind. -9-

Nr. 390 257

Verfahren C

XI XOI (a+b=covalente Bindung)

Das Verfahren C bedient sich der Kondensation eines substituierten Benzaldehyds der Formel IX mit Hydantoin (X) in Gegenwart von geschmolzenem Natriumacetat in Essigsäureanhydrid bei erhöhten Temperaturen (z. B. 100-160 °C). Die Hydrolyse des N-Acetylzwischenprodukts (XI) aus Stufe 1 wird üblicherweise mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, vorgenommen, wobei man das Benzylidinhydantoin der Formel ΧΙΠ, in welcher a und b gemeinsam eine covalente Bindung bilden, erhält Außerdem können Hydantoine der Formel XIII auch durch Reaktion eines Hydantoin-5-Phosphonats der Formel XVI, in welcher Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet, mit einem 2-Nitrobenzaldehyd der Formel IX', worin Rj, R2 und R3 die für die

Formel XII angegebene Bedeutung haben, hergesteilt werden, wie durch das folgende Reaktionsschema erläutert wird.

Verfahren D

-10-

Nr. 390 257

Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur durch Zusatz des Phosphonats (XVI) zu einem molaren Äquivalent Natrium, gelöst in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol, und anschließende Zugabe des Benzaldehyds (IX', worin Rj, R2, R3 die für XIII angegebene Bedeutung haben), durchgeführt. Zur

Vervollständigung der Reaktion ist eine relativ kurze Zeit erforderlich (z. B. 0,5 - 2 h) und das Hydantoin (ΧΙΠ, worin a + b = covalente Bindung) wird durch Einengen der Reaktionsmischung und Waschen des Rückstands mit Wasser, isoliert. Die Hydantoin-Derivate (ΧΙΠ, worin a+b = covalente Bindung), die so erhalten werden, bestehen häufig aus einer Mischung geometrischer Isomerer, bei welchen das hauptsächliche Isomer das Vinylproton (sofern vorhanden) im unteren Bereich des NMR-Spektrums in Resonanz zeigt. Das vorliegende Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel ΧΠ aus Hydantoinen (ΧΙΠ, wobei a + b = covalente Bindung) hängt nicht von der Art des verwendeten Isomers ab, da die Doppelbindung reduziert wird.

Was die Herstellung von l,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-thionen der Formel XIV betrifft, so werden folgende Reaktionsserien verwendet.

Verfahren E

Anisol/CF3C02H -> Stufe 2

->(XTV) Stufe 3 (XX)

In Stufe 1 von Verfahren E wird der Aldehyd (XVII, worin Rj, R2, R3 die für XIV angegebene Bedeutung haben) mit dem R^-2-Thiohydantoin (XVIII, worin R4 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet) in wässerigem

Ethanol unter Zusatz von Morpholin oder Piperazin bei Dampfbadtemperatur kondensiert In Stufe 2 wird die Aminogruppe von XIX durch Auflösung des Materials in reiner Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol deblockiert, um das Anilin-Zwischenprodukt (XX) zu «geben. Die Zyklisierung von (XIX) erfolgte dadurch, daß mit Pyridiniumtosylat in Diphenylether bei 180 °C versetzt wurde, um das Thion (XIV) zu ergeben. Bei einer Abänderung des Verfahrens E wird das R^-Thiohydantoin in Stufe 1 durch ein geeignetes Hydantoin ersetzt und mit Phosphonat (XVI) kondensiert Anschließende Hydrolyse (Stufe 2) und Zyklisierung (Stufe 3) ergibt die vorliegende Verbindung der Formel ΧΠ. Beispielsweise liefert die folgende Reaktionsserie das 13-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on. -11-

Nr. 390 257

Wie oben angegeben, haben die Verbindungen der Formel ΧΠ bzw. ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze pharmakologische Eigenschaften, die sie insbesondere als Phosphodiesterase-Inhibitoren, Antiaggregatoren für Blutplättchen und/oder cardiotonische Mittel geeignet machen. Vor allem im Hinblick auf den letzgenannten Verwendungszweck stärken die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen selektiv die Myocardkontraktionskraft, mit deren Hilfe die Herzventrikel Blut in die Peripherie pumpen. Somit sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen für die heilende oder prophylaktische Behandlung von Herzzuständen, wie Myocardversagen, geeignet, bei welchen eine Steigerung der positiven inotropen Aktivität wünschenswert ist Bevorzugte Verbindungen steigern die Kontraktionskraft ohne die Herzgeschwindigkeit unerwünscht zu steigern.

Die Plättchenaggregation wird als Teil eines komplexen physiologischen Mechanismus zur Bildung eines Thrombus im Gefäßsystem angesehen. Thromboembolische Phänomene, d. h., die Bildung von Thromben, treten bei Hämostasie und einer Anzahl krankhafter Zustände bei Säugetieren, wie Thrombophlebitis, Phlebothrombose, Cerebalthrombose, Coronarthrombose, Retenalthrombose auf. Eine Steigerung in der Neigung zur Plättchenaggregation, die manchmal als Plättchenhaftung bezeichnet wird, wird im Anschluß an Entbindungen, chirurgische Eingriffe wie der Bypass-Einsetzung in Coronararterien, bei Organtransplantationen, Gefäßplastiken, der Einpflanzung künstlicher Herzklappen, um nur einige wenige zu nennen, beobachtet; bei ischämischen Herzleiden, Atherosclerose, Multipler Sclerose, Gehirntumor, Thromboembolie und Hyperlipämie; vgl. A. Poplawski et al., J.Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968). Somit sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, die antithrombogene (Verhinderung der Blutplättchen-Aggregation) und Phosphodiesterase-Inhibierungs-Eigenschafien haben zur Verhinderung oder Behandlung von Zuständen geeignet, bei denen eine Blutplättchen-Aggregation oder Thrombose auftreten. Literaturstellen, die sich mit der prophylaktischen und therepautischen Wirkung von Phosphodiesterase-inhibierenden Verbindungen beschäftigen, sind u. a. folgende: S.M. Amer.,"Cyclic Nucleotides as Targets For Drug Design," Advances in Drug Research, Vol, 12, 1977, Academic Press, London, S. 1-38; LWeinryh et al., J.Pharm. Sei., S. 1556-1567 (1972); S.M.Amer et al., J.Pharm.Sci„ Vol. 64, S. 1-37 (1975); und D.N. Harris et al., Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed - M. Ständler, S. 127-146, (1980).

Von den vorliegenden Verbindungen nimmt man an, daß sie im Hinblick auf ihre plättcheninhibierenden Eigenschaften antimethastatische Wirkungen haben.

Die pharmakologischen Eigenschaften der vorliegenden Verbindungen können durch die folgenden üblichen biologischen in vitro- und in vivo-Tests demonstriert werden.

Invjtro.Inhibierung der Plättchenaggregation

Zur Bestimmung der in vitro Wirksamkeit der verschiedenen Verbindungen bezüglich der Inhibierung von Adenosindiphosphat (ADP)- und Collagen-injizierter Plättchenaggregation wurde das Aggregometerverfahren von Bom (1) mit der Änderung von Mustard et al. (2) verwendet. Plättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren aus Citrat-Blut (3,8 %) von Kaninchen abgetrennt Um die Aggregation hervorzurufen, wurde -12-

Nr. 390 257 ADP mit einer Endkonzentration von 0,5 mcg/ml oder 0,05 ml einer nach dem von Evans et al (3) beschriebenen Verfahren hergestellten Collagen-Suspension verwendet. Die verschiedenen untersuchten Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, sodaß 5 mcl Zugabe zu dem plättchenreichen Plasma die gewünschte Testkonzentration ergab. Vergleichsversuche mit den Trägerstoffen allein wurden durchgeführt und mit dem plättchenreichen Plasma, in dem die Aggregation hervorgerufen worden war und das verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen enthielt, verglichen. Dosierungsreaktionskurven wurden erhalten und die Werte für die wirksame Konzentration (EC50) berechnet. Bei diesem Versuch liegen die EC50-Werte für Dipyridamol, einem klinisch erprobten antithrombogenen Mittel, bei >512 mcg/ml gegenüber ADP und bei 245 mcg/ml gegenüber Collagen. Die Resultate für die verschiedenen Verbindungen der Formel XII sind in der folgenden Tabelle I angegeben. 1. Born, G. V. R., J. Physiol., London, 162, 67P (1962). 2. Mustard, J. F., Hegardt, B. Rowsell, H. C. and MacMillan, R. L., J. Lab. Clin. Med., 64,548 (1964). 3. Evans, G., Marian M. C., Packham, Μ. A., Nishizawa, E. E., Mustard, J. F. and Murphy, E. A., J. Exp.

Med., 128,877 (1968).

Inhibierung der Plättchen-Aggregation im Anschluß an die orale Verabreichung

Dieser Test wird in der Fachwelt manchmal als Ex vivo-Verfahren bezeichnet und wurde ursprünglich von Fleming et al in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 199,164 (1972) beschrieben. Der Versuch wird im wesentlichen wie folgt durchgeführt'

Die Aggregometrie wird, wie oben beschrieben, an Proben von plättchenreichem Plasma aus Ratten, die entweder mit den Testverbindungen oder den Trägerstoffen versetzt wurden, in vitro durchgeführt. In allen Fällen wird die Wirkung zwei Stunden nach der oralen Verabreichung verschiedener Dosen in Form einer 0,9 %-igen Emulsion in Wasser mit einigen Tropfen Tween 20 bestimmt. Die Wirksamkeit wird als ED^q ausgedrückt (jene Dosierung, die zur 50 %-igen Inhibierung der induzierten Aggiegation notwendig ist) und wird aus den Resultaten errechnet, die aus Gruppen von jeweils 10 mit den verschiedenen Dosen der Testverbindung im Vergleich mit speziellen Vergleichsgruppen erhalten wurden.

Bei diesem Test liegt die ED^q von Dipyridamol bei über 1000 mg/kg und die von Anagrelide bei 4,9 mg/kg. Die Ergebnisse für die verschiedenen Verbindungen der Formel XII sind in der Tabelle I angegeben.

Inhibierung von zyklischer AMP Phosphodiesterase

Dieser Versuch wird im wesentlichen nach der Beschreibung von Thompson et al., Methods in Enzymology, 38,205-212 (1974) durchgeführt. Kurz gesagt, wird das mit Tritium markierte zyklische Adenosinmonophosphat (cAMP) mit einem aus menschlichen Plättchen gewonnenen Phosphodiesterase-(PDE)-Enzym, welches einen Teil des cAMP in 5'AMP umwandelt, in Kulturröhrchen inkubiert. Diese Reaktion wird durch Eintauchen der Röhrchen in ein siedendes Wasserbad beendet, worauf sie auf Eis gelegt werden und in jedes Röhrchen ein aliquoter Anteil Schlangengift eingebracht wird. Dieses wandelt während einer zweiten Inkubation das 5ΆΜΡ in Adenosin um. Zur Bindung des verbliebenen zyklischen AMP wird Ionenaustauscherharz zugesetzt. Zum Abtrennen des Harzes werden die Röhrchen zentrifugiert und ein Anteil der klaren überstehenden Flüssigkeit (die das radioaktive Adenosin enthält) wird in einem Flüssigscintillationszähler ausgezählt. Die Inhibierungswirkung eines Testmittels gegenüber cAMP Phosphodiesterase wird durch Vorinkubierung der PDE-Enzymzubereitung mit dem Testmittel bestimmt. Die Reaktionswerte in Abhängigkeit von der Dosierung werden erhalten und die Aktivität des Testmittels wird als molare (M) Konzentration des Testmittels, die 50 % der PDE-Wirkung inhibiert (IC^qs) wird angegeben. Bei diesem Test ist der IC5Q-Wert für Milrinon, einem bekannten inotropen Mittel, 2 x 10 M. Die für die verschiedenen Verbindungen der Formel XII erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle I angegeben.

Inotrope in vitro-Wirkung

Der grundlegende Versuch ist eine Modifikation des von Anderson in Drug Development Research, 3, 443-457 (1983) beschriebenen Versuchs. Kurz gesagt werden Meerschweinchen durch cervicale Dislocierung getötet und rasch das Herz freigelegt. Die linke Arterie wird mit einem Seidenfaden abgebunden, aus dem Tier entnommen und in ein Gewebebad mit elektrischem Antrieb eingebracht. Nach einer anfänglichen Äquilibrierungszeit werden die Arterien mit Propanolol in einer Konzentration von 10"^ Μ (M) behandelt. Dadurch wird ihre natürliche Kontraktionskraft herabgesetzt, aber sie werden auch empfindlicher gegenüber den positiven inotropen Wirkungen von Phosphodiesterase-Inhibitoren. Die Fähigkeit der Medikamente, die Kontraktionskraft der Arterien zu verstärken, wird gemessen. Dosierungsreaktionskurven der Testverbindungen werden erhalten und als Prozent des Propanolol-Vergleichswerts berichtet. Gewünschtenfalls kann auch die chronotrope Reaktion der spontan schlagenden rechten Arterie bestimmt werden. Die für die verschiedenen Verbindungen der Formel XII erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben. -13-

Nr. 390 257

Tnntmpe in vivo-Wirkung

Dieser Versuch wird wie folgt an Frettchen vorgenommen: Nüchterne anästhesierte Frettchen werden unter Verwendung eines Walton-Brodie "open strain guage auch" zur Untersuchung der hämodynamischen Parameter ebenso wie der rechten ventrikulären Kontraktionskraft instrumentiert Die Medikamente werden intraduodenal als Lösungen in DMSO (1 ml oder weniger) verabreicht und die Wirkung auf die Myocard-Kontraktionskraft und andere Parameter wird 60 min nach der Verabreichung kontrolliert. Änderungen in der Kontraktionskraft als Reaktion auf die Drogenverabreichung werden als Prozentänderung von einem vorgegebenen Vergleichswert ausgedrückt

Bei diesem Versuch bewirkt Milrinon eine 52 %-ige Steigerung der RVCF (ventrikuläre Kontraktionskraft) bei 3 ml/kg. Die für die verschiedenen Veibindungen der Formel ΧΠ erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.

Tabelle I

Inhibierung der Plättchen-Aggregation und cAMP Phosphordiesterase

Beispiel3 Plättcheninhibierung In Vitro - Kaninchen PRP ECjq (mcg/ml) vs.ADP vs.Collagen Ex Vivo vs. ADP ED5ß (mg/kG) cAMP Phosphodisterase Humanplättchen K*n(M) 1 0.8 0.2 12.6 3 x IO'7 2 0.75 0.08 18.9 3 x IO'7 3 0.08 0.03 13.3 3 x IO'9 4 0.18 0.06 12.2 5 x 10'8 5 0.4 0.125 14.9 5 x 10'8 6 0.5 0.1 18.3 3 x 10*8 7 0.1 0.03 3 2 1.5 xlO'9 8 0.6 0.3 6.8 5 x 10*8 9 0.15 0.1 8.4 1 x 10‘7 10 0.1 0.1 7.3 4 x 10'8 11 0.11 0.09 32 2 x 10'8 12 0.04 0.02 5 2 x 10*8 13 0.13 0.08 6 x IO*9 14 0.96 0.94 10b 5 x 10*9 22 0.3 0.2 1 x IO'7 23 0.15 0.1 8.2 X 00 24 0.25 0.13 2 xlO'6 25 0.4 0.7 >10 3 x 10*7 26 10 10 7X10*6 27 7 7 3 x 10*6 28 4 3 2 x 10*6 29 7 3 1 x 10*6 -14-

Nr. 390 257

Inhibierung der Plättchen-Aggregation und cAMP Phosphordiesterase

Beispiel3 Plättcheninhibierung In Vitro - Kaninchen PRP EC5q (mcg/ml) vs.ADP vs.Collagen Ex Vivo vs. ADP ED50 (mg/kG) cAMP Phosphodiesterase Humanplättchen iCsotM) 20-3 0.05 0.03 1 x 10'7 35 0.1 0.04 >10 3 x 10*8 36 20 12 9X11*6 a) Verbindungen aus den folgenden Beispielen b) 33 % Inhibierung

Tatellg.n

Inotrope Wirkung

Beispiel3 Meerschweinchen-Arterie1* in vitro In Vivo - Frettchen % Änderung RVCF 3 mg/kg. i.d. 1 ++ -6 ± 6 2 + 25±3d 3 ++++ 27 + 2 4 ++ -8±le 5 + 2 ± 2 6 0 -12±2f 7 ++++ 24 ± 2 8 0 18 ±13 9 + 17 ±9 10 0 21 ±3« 11 0 6 12 ++ 11 ±4 20-3 15±4h a) Verbindungen aus den folgenden Beispielen b) Wirkung · Steigerung der Kontraktionskraft

0 - Nicht signifikant bei 10*^M

+ - 50 % Steigerung bei 10"^ bis 10*^M

++ - 50 % Steigerung bei 10*^ bis 10***M

+++ - 50 % Steigerung bei lO"^ bis 10'7M

++++ - 50 % Steigerung unter 10'7M c) Mittlerer ± Standard, wenn Zahl (n) größer als 1 d) 8 ± 6 bei 10 mg/kg e) 2 bei 10 mg/kg f) 12 ±12 bei 10 mg/kg g) 14 ± 8 bei 10 mg/kg h) 30 ± 5 bei 0.3 mg/kg

Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur Inhibierung der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation bei Säugetieren verwendet werden, wobei eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel ΧΠ bzw. ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben an ein einer solchen Behandlung bedürfendes Säugetier verabreicht wird. Ein anderer pharmakologischer Aspekt ist die -15-

Nr. 390 257

Steigerung der inotropen Herzaktivität, bei welcher einem warmblütigen Säugetier, inklusive einem Menschen, bei dem der Bedarf einer solchen Behandlung besteht, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel ΧΠ verabreicht wird. Vorzugsweise wird eine Verbindung aus der folgenden Gruppe ausgewählt: 7- Fluor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on 8- Methvl-lJ3-dihvdro-2H-imidazof4.5-b1chinolin-2-on 1.3- Dihydro-7.8-dimethvl-2H-imidazof4.5-bl-chinolin-2-on 1.3- Dihydro-8-chlor-7-methyl-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on 8-Methvl-1.3.9.9a-tetrahvdro-2H-imidazof4.5-b1-chinolin-2-on

Die bei diesem therapeutsichen Verfahren eingesetzte Dosierung hängt von der Verabreichungsform, der speziellen Verbindung, dem zu behandelnden Individuum und dem gewünschten Effekt ab. Bei Tieren liegen geeignete wirksame Dosen im Bereich von 0,5 - 30 mg/kg oral und von 0,05 - 10 mg/kg Körpergewicht parenteral (meist subcutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion). Eine wirksame Einheitsdosis für den Menschen liegt im Bereich zwischen 0,1 und 30 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 20 mg bei 1 bis 3-facher Verabreichung pro Tag. In Obereinstimmung mit der üblichen klinischen Praxis kann die Dosis durch Verabreichen einer Verbindung der Formel XII in einer deutlich geringeren Dosierung als der zu erwartenden Dosis und darauffolgende Steigerung der Dosierung in kleinen Schritten bis zur Erreichung des gewünschten Effekts bestimmt werden.

Der Wirkstoff der Formel ΧΠ bzw. dessen pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz wird gemeinsam mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger verabreicht. Geeignete Dosierungsformen für die orale Anwendung sind Tabletten, dispergierbare Pulver, Granulate, Kapseln, Sirupe und Elixiere. Beispiele parenteraler Formen sind Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen u. dgl. Die Zusammensetzungen für orale Verwendung können ein oder mehrere übliche Hilfsmittel wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konserviermittel enthalten, um die Zusammensetzung in pharmazeutisch geeignete Form zu bringen. Die Tabletten können den Wirkstoff in Mischung mit üblichen pharmazeutisch verwendbaren Grundstoffen, wie inerten Verdünnungsmitteln, z. B. Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum, enthalten; Granulier-und Desintegriermittel, wie Stärke und Alginsäure; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Akaziensirup, sowie Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum. Die Tabletten können unüberzogen oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um ihren Zerfall und die Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und auf diese Weise ihre Wirkung Uber einen längeren Zeitraum zu unterstützen. In gleicher Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere den Wirkstoff in Mischung mit irgendeinem der üblichen zur Herstellung solcher Zusammensetzungen verwendeten Grundstoffe enthalten, wie z. B. Suspendiermitteln (z. B. Methylzellulose, Tragacanth und Natriumalginat, Netzmittel (z. B. Lecithin, Polyoxyethylen-Stearat) und Konserviermittel, wie Ethyl-p-hydroxybenzoat. Kapseln können den Wirkstoff allein oder in Mischung mit einem inerten festen Verdünnungsmittel wie Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin enthalten. Die injizierbaren Zusammensetzungen werden wie in der Fachwelt üblich formuliert und können geeignete Dispergier· oder Netzmittel und Suspendieimittel, die den oben genannten ähnlich sind, enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen nur zur Erläuterung und nicht zur Beschränkung der Erfindung, da innerhalb des Rahmens der Erfindung zahlreiche Abänderungen möglich sind. Alle Temperaturen sind in °C angegeben und die Schmelzpunkte, die mit Hilfe einer Thomas Hoover-Kapillarvorrichtung bestimmt wurden sind unkorrigiert. Bei der Beschreibung der Spektraldaten der kemmagnetischen Resonanz (NMR) sind die üblichen Abkürzungen verwendet Tetramethylsilan war der innere Standard und die Werte für die chemische Verschiebung sind in Teilen pro Million (ppm) angegeben.

Beispiel 1; 8-Chlor-1.3-dihvdro-2H-imidazor4.5-blchinoHn-2-on

CI -16-

Nr. 390 257

5-[(2-Chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (2 g, 7,4 mMol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohle (0,2 g) bei 37 N/cm2 hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf dem Dampfbad erhitzt, durch eine Schicht Infusorienerde filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Die Kristallisadon aus Methanol ergab das hydrierte 8-Chlor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (1.20 g, 56 %), Schmp. >360 eC

Anal. Ber. für. C jQHgClNjO.O.lHjO: C 52,24; H 2,82; N 18,98; CI 16,01; H20 0,81;

Gef.: C 54,18; H 2,03; N 18,93; CI 15,76; %0 0,75. NMR (DMSO-d6): 7,44 bis 7,65 (2, m); 7,69 (1, s); 7,80 (1, dd, 3Hz, 6Hz); 11,18 (1, bs); 11,70 (1, bs). Beispiel 2: 7-Fluor-1.3-dihvdro-2H-imidfl7nr4.5-blchinolin-2-on

5-[(5-Fluor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (6 g, 23 mMol) in Dimethylformamid (120 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohle (0,6 g) bei 37 N/cm2 hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h auf einem Dampfbad erhitzt, durch eine Schicht Infusorienerde filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der in siedendem Methanol (750 ml) suspendiert wurde. Nach 18 h wurde die heiße Mischung filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Feststoff zurückblieb, der in siedendem Methanol (500 ml) gelöst und mit Jod (2,0 g, 7,9 mMol) in zwei gleichen Portionen versetzt wurde. Nach 15 min wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit einer Lösung von Natriumthiosulfat (10 g) in Wasser (100 ml) und von Natriumcarbonat (5 g) in Wasser (50 ml) behandelt. Ein sandiger brauner Feststoff (2,80 g) wurde abfiltriert und in Dimethylsulfoxid (30 ml) gelöst. Durch Zugabe von Dichlormethan fiel das 7-(Chlor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on als Hydrat-Dichlormethansolvat-Dimethylsulfoxidsolvat aus (2,18 g, 45 %). Schmp. >360 °C.

Anal, ber. für: C*H*FN,0.0,2H90.0,05CH9Cl9.0,05C7HfiOS: C 56,72; H 3,19; N 19,55; H20i;68; gef.: C 57,01; H 3,09; N 19,24; H20 1,66.

O

II NMR (DMSO-dg): 2,60 (bs, CH3SCH2); 5,74 (s, CH2CH2); 7,20-7,95 (4, m); 11,30 (2, bs). Beispiel 3: 8-Methvl-1 3-dihvdro-2H-imidazof4.5-blchinolin-2-on

17-

Nr. 390 257 5-[(2-Methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolin-dion (5 g, 20 mMol) in Dimethylformamid (200 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohle (0,5 g) bei 37 N/cm^ hydriert, bis die Wasserstoffaufhahme aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf einem Dampfbad erhitzt, durch eine Schicht von Infusorienerde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der verbleibende Feststoff wurde in siedendem Methanol suspendiert und mit Jod (4 g, 15 mMol) während 10 min in vier gleichmäßigen Portionen versetzt Die Mischung wurde 10 min unter Rückfluß gekocht im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit einer Lösung von Natriumthiosulfat (45 g) in Wasser (150 ml) und einer Lösung von Natriumcarbonat (15 g) in Wasser (150 ml) versetzt Der unlösliche Feststoff (4,75 g) wurde abfiltriert und in 10 % Chlorwasserstoff in Methanol gelöst Die Zugabe von Ether fällte das 8-Methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b]chinolin-2-on als Hydrochlorid-Hydrat aus (3,38 g, 71 %), Schmp. 350-355 °C (Zers.).

Anal, her, fün C^^O .HCl .0,35H2O C 54,60; H 4,46; N 17,37; CI 14,61; H20 2,61. gef.: C 54,30; H 4,15; N 17,49; CI 14,54; H20 0,38. NMR (DMSO-dg): 2,62 (3, s); 7,35 (1, d, 8Hz); 7,54 (1, d, 8Hz); 7,80 (1, s); 7,83 (1, d, 8Hz); 9,72 (1, bs); 11,70 (1, bs).

Beispiel 4; 7-Methvl-1.3-dihvdro-2H-imidazor4.5-blchinnlin-2-on

0 5-[(5-Methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (5 g, 20 mMol) in Dimethylformamid (200 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohle (0,5 g) bei 37 N/cm^ hydriert bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf einem Dampfbad erhitzt über Infusorienerde filtriert und im Vakuum eingedampft Der verbliebene Feststoff wurde mit siedendem Methanol (300 ml) behandelt und mit Jod (4 g, 15 mMol) während 10 min in zwei gleichen Teilen versetzt Es wurde weitere 25 min unter Rückfluß gekocht bevor das Lösungsmittel äbgedampft und der Rückstand mit einer Lösung von Natriumthiosulfat (17g) in Wasser (170 ml) und einer Lösung von Natriumcarbonat (10 g) in Wasser (100 ml) behandelt wurde. Ein hellbrauner Feststoff (4,09 g) wurde abfiltriert und in 10 % Chlorwasserstoff in Methanol gelöst Durch Zusatz von Ether wurde das 7-Methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on als Hydrochlorid-Hydrat (3,60 g, 74 %) ausgefällt Schmp. >360 °C.

Anal, ber. fün CuH9N3O.Ha.0,3H2O: C 54,81; H 4,43; N 17,43; CI 14,71; H20 2,24; gef.: C 55,15; H 4,56; N 17,16; CI 14,03; H20 0,69. NMR (DMSO-dg): 2,45 (3, s); 7,44 (1, d, 8Hz); 7,75 (2, s); 7,90 (1, d, 8Hz); 11,00 (1, bs); 11,62 (1, bs). -18-

Nr. 390 257

Beispiel 5: 7-Chlnr-1.3-dihvro-2H-imiria7nr4.5-blchinolin-2-on /ύύ>

H 5-[(5-Chlor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (3 g, 11.1 mMol) in Dimethylformamid (60 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohle (0,3 g) bei 37 N/cm^) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf einem Dampfbad erhitzt, über Infusorienerde filtriert und auf etwa 10 ml eingeengt. Die Zugabe von Dichlormethan ergab das hydratisierte 7-Chlor-l,3-dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]chinolin-2-on (1,22 g, 50 %) mit dem Schmp. > 360 °C.

Anal, her, für: CjQHgCl^O.O.lE^O: C 54,24; H 2,82; N 18,98; CI 16,01; H20 0,81; gef.: C 54,36; H 2,83; N 18,88; CI 15,29; H20 0,52. NMR (DMSO-dg): 7,46 (1, dd, 2Hz); 7,59 (1, s); 7,79 (1, d, 9Hz); 7,99 (1, d, 2Hz); 11,10 (1, bs); 11,50 (1, bs).

Beispiel 6: L3-Dihvdro-6.7-dimethvl-2H-imidazof4.5-blchinolin-2-on

Eine Lösung von 5-[(4,5-Dimethyl-2-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidin-dion (3 g, 11.4 mMol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohle (0,3 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufhahme aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde vor dem Abfiltrieren über Infusorienerde 3 h auf einem Dampfbad erhitzt. Das Abdampfen des Lösungsmittels erbrachte ein Öl, das in siedendem Methanol (150 ml) gelöst und mit Jod (2g, 7,5 mMol) während 15 min in zwei gleichen Portionen behandelt wurde. Nach weiteren 15 min Rückflußkochen wurde das Lösungsmittel abgedampft und eine Lösung von Natriumcarbonat (9 g) und Natriumthiosulfat (9 g) in Wasser (180 ml) wurde zugesetzt. Ein schwach gelber Feststoff wurde abfiltriert und in 10 % Chlorwasserstoff in Methanol gelöst. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei sich l,3-Dihydro-6,7-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on als Hydrochlorid-Hydrat (1,04 g, 47 %) ergab. Schmp. > 360 °C. -19-

Nr. 390 257

Anal, ber. für: C^H} iN3O.HC1.0,15H2O: C 57,10; H 4,91; N 16,65; H20 1,07; gef.: C 57,04; H 5,01; N 16,57; H20 1,02. NMR (DMSO-d6): 2,36 (3, s); 2,39 (3, s); 7,70 (3, s).

Beispiel 7: 1.3-Dihvdro-7.8-dimethvl-22H-imiria7nr4-5-hlchinolin-2-on

(a) 1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]-chinolin-2-on-Hydrochlorid. 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitro-phenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (2,15 g, 8,2 mMol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde mit 10 % Palladium auf Kohle (0,2 g) bei 33,9 N/cm2 hydriert. Nach 4 h wurden nochmals 0,2 g 10 % Palladium auf Kohle zugesetzt und weiter hydriert Nach 18 h wurde die Reaktionsmischung 1,5 h auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt, über Infusorienerde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft Der zurückgebliebene Feststoff wurde in siedendem Methanol (100 ml) suspendiert und mit Jod (1 g) behandelt Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung auf etwa 30 ml eingeengt und eine Lösung von Natriumthiosulfat (10 g) und Natriumcarbonat (10 g) in Wasser (100 ml) zugesetzt. Ein brauner Feststoff wurde abfiltriert mit Wasser und Methanol gewaschen und mit 10 % Chlorwasserstoff in Methanol behandelt Der unlösliche braune Feststoff wurde in siedendem Methanol suspendiert und abfiltriert, wobei das l,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazol-[4,5-b]chinolin-2-on als Hydrochlorid-Hydrat (1,0 g, 49 %) mit dem Schmp. > 360 °C erhalten wurde.

Anal, ber. für: C12HnN3O.HC1.0,2H2O: C 56,90; H 4,93; N 16,59; %0 1,42; gef.: C 57,01; H 4,89; N 16,33; H20 1,07. NMR (DMS0-d6/CF3C02H): 2,41 (3, s); 2,52 (3, s); 7,59 (2, AB Quartett 9Hz); 7,89 (1, s); 11,50 (3, bs). (b) l,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4.5-b]-chinolin-2-on-HydraL 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidin (40,18 g, 0.15 Mol) in Dimethylformamide (500 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohle (6 g) bei 37 N/cm2 hydriert. Nach 66 h wurde die Mischung mit Dimethylformamid (300 ml) verdünnt, bis zum Auflösen von etwas Niederschlag erwärmt mit Aktivkohle behandelt über Infusorienerde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in siedendem Methanol (2 1) suspendiert und mit Jod (38,7 g, 0,15 Mol) portionsweise während eines Zeitraums von 30 min versetzt Dann wurde weitere 10 min unter Rückfluß gekocht die Mischung auf etwa 400 ml eingeengt und mit einer Lösung von Natriumthiosulfat (60 g) und Natriumcarbonat (60 g) in 600 ml Wasser versetzt Der Niederschlag wurde abgetrennt mit Wasser und Methanol gewaschen und mit Wasser (500 ml) verrieben. Der verbliebene Feststoff wurde abgetrennt in siedendem Methanol (200 ml) suspendiert abgekühlt und filtriert, wobei hydratisiertes l,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imodazo[4,5-b]-chinolin-2-on (29,44 g, 88 %) mit dem Schmp. > 310 °C erhalten wurde.

Anal, ber. für: C12H11N30'0,2 H20: C 66,47; H 5,30; N 19,38; H20 1,66; gef.: C 66,14; H 5,12; N 19,32; H20 1,0. -20-

Nr. 390 257 NMR (DMSO-dg): 2,41 (3, s); 2,49 (3, s); 7,45 (2, AB Quartett, 9Hz); 7,62 (1, s); 19,90 (1, s); 11,30 (l,bs). 5 Beispiel 8: 1.3-Dihvdro-7-chlor-6-methvl-2H-imiriaznr4.5-Mchinolin-2-on

5-[(5-Chlor-4-methyl-2-mtrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (2 g, 7 mMol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde über 5 % Platin auf Kohle (0,4 g) bei 33,9 N/cm^ bis zum Aufhören der Wasserstoffaufhahme hydriert. Die Mischung wurde 2 h auf einem Dampfbad erhitzt, in Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 25 heißem (90 °Q Dimethylsulfoxid behandelt Filtration über Infusorienerde und Abdampfen des Lösungsmittels erbrachten einen Feststoff, der mit Ether gewaschen und in siedendem Methanol suspendiert wurde. Durch Abfiltrieren erhielt man 1,40 g (84 %) l,3-Dihydro-7-chlor-6-methyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on mit dem Schmp. > 360 °C. 30 Anal, ber. für: Cj jHgClN^O: C 56,55; H 3,45; N 17,98; CI 15,17; gef.: C 56,34; H 3,42; N 17,71; CI 14,83. NMR (DMSO-dg): 2,45 (3, s); 7,55 (1, s); 7,72 (1, s); 7,98 (1, s). 35

Beispiel 9: U-Dihvdro-8-methvloxv-2H-imidazor4.5-b1chinolin-2-on 40

45 50

Diese Verbindung wurde analog Beispiel 7 (b) aus 5-[(2-Methoxy-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion 55 hergestellt Die Titelverbindung wurde als Hydrat (91 %) mit dem Schmp. > 300 °C erhalten.

Anal, ber. fün C11H9N3O2.0,25 H2O: C 60,13; H 4,36; N 19,13; %0 2,05; gef.: C 59,85; H 4,12; N 18,78; H20 1,26. -21- 60

Nr. 390 257 NMR (DMSO-dg): 3,97 (3, s); 6,88 (1, dd, 4Hz, 5Hz); 7,35-7,50 (2, m); 7,71 (1, s); 10,98 (1, bs); 11,45 (l,bs).

Beispiel 10: 1.3-Dihvdro-8-chlor-7-methvl-2H-imida7nf4.5-b1chinnlin-2-on

Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 aus 5-[(2-Chlor-3-methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion hergestellt. Die Titelverbindung wurde als Hydrat (55 %) mit dem Schmp. > 360 °C erhalten.

Anal, ber. fün CuHgClN3O.0,2H2O: C 55,69; H 3,57; N 17,71; H20 1,52; gef.: C 54,61; H 3,47; N 17,11; H20 1,43. NMR (DMSO-dg): 2,50 (3, s); 7,57 (2, AB Quartett, 8Hz); 7,69 (1, s); 11,10 (1, bs). Beispiel 11: 7-Chlor-1.3-dihvdro-6.8-dimethvl-2TT-imiriazof4.5-h1chinolin-2-rm

Diese Verbindung wurde analog Beispiel 8 aus 5-[(2,4-Dimethyl-3-chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (70 %) erhalten. Schmp. > 300 °C.

Anal, ber. für Ci2Hi0C1N3O: C 58,19; H 4,07; N 16,97. gef.: C 57,92; H 4,10; N 17,03. NMR (CF3C02H): 2,73 (3, s); 2,93 (3, s); 7,84 (1, s); 8,90 (1, s). -22-

Nr. 390 257

Beispiel 12: 7-Methoxv-1.3-dihvdro-2H-imidazor4.5-blchinolin-2-on

Eine Lösung von 5-[(2-Nitro-5-methoxyphenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion (4,5 g, 17 mMol)in Dimethylformamid (120 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohle (0,45 g) bei 37 N/cm^ hydriert. Nach 42 h wurde die Mischung über Infusorienerde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein brauner Feststoff zurückblieb. Eine Mischung dieser Substanz mit Methanol (150 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt und Jod (3,65 g, 14 mMol) wurde während 15 min portionsweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 45 min unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und auf 20 ml eingeengt, bevor eine Lösung von 10 g Natriumthiosulfat und 10 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser zugesetzt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in 200 ml heißem (80 eC) Wasser suspendiert und filtriert. Umkristallisation aus wässerigem Dimethylformamid ergab 1,61 g (43 %) 7-Methoxy-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on mit einem Schmp. > 360 °C.

Anal, ber. für: CnH9N302: C 61,39; H 4,22; N 19,53; gef.: C 61,21; H 4,27; N 19,53. NMR (DMSO-d6): 3,79 (3, s); 7,10 (1, dd, 3Hz, 9Hz); 7,28 (1, d, 3Hz); 7,48 (1,); 7,65 (1, d, 9Hz); 10,90 (1, bs); 11,32 (l,bs).

Beispiel 13: 1.3-Dihvdro-6.7-dimethoxv-2H-imidaznf4.5.hlchinolin-2-on

Diese Verbindung wurde analog Beispiel 7(b) aus 5-[(4-Dimethoxy-2-nitröphenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weißes Pulver (34 %) mit dem Schmp. > 320 °C erhalten.

Anal, ber. für; C^HjiNßOj: C 58,77; H 4,52; N 17,13. gef.: C 58,38; H 4,55; N 17,09. -23-

Nr. 390 257 NMR (DMSO-dg): 3,88 (6, s); 7,20 (1, s); 7,30 (1, s); 7,49 (1, s); 10,50 bis 11,50 (2, bs). Beispiel 14: 7-Brom-1.3-dihvdro-6.8-dimethvl-2H-imidazor4.5-blchinolin-7-nn

Diese Verbindung wurde analog Beispiel 5 aus 5-[(2,4-Dimethyl-3-brom-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion hergestellt. Ausbeute 74 %, Schmp. > 300 °C.

Anal, ber. für C^HjoBrNgO: C 49,34; H 3,45; N 1438. gef.: C 4937; H 330; N 14,42. NMR (CF3C02H): 2,76 (3, s); 2,98 (3, s); 7,81 (1, s); 8,90 (1, s).

Beispiel 15:

Weitere Verbindungen der Formel ΧΠ wurden durch Reduktion des entsprechend substituierten Hydantoins der Formel ΧΠΙ (erhalten nach den Verfahren A, B oder C) analog zu den obigen Beispielen hergestellt.

Beispiel Nr. Ri r2 R3 15-1 5-CH3 H H 15-2 5-CH3O H H 15-3 5-C1 H H 154 7-n-C4H70 H H 15-5 7-(CH3)3CO H H 15-6 7-(CH3)2CHO H H 15-7 7-C2H50 H H 15-8 5-CH3 7-CH3 H 15-9 5-CH3 8-CH3 H -24-

Nr. 390 257

Beispiel 16:

Verfahren A: Herstellung des Hydantoin-Zwischenprodukts der Formel XIII, worin a und b für Wasserstoff stehen, nach dem Verfahren von Conners et al., siehe oben

(a) 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj = H, R2 = R3 = CH3).

Stufe 1; Diethvl 2-(racetvlaminoV2-r('2.3-dimethvl-6-nitropbenvnmethvnproDandioat Natrium (3,38 g, 0,15 g-Atom) wurde in 600 ml Ethanol gelöst und Diethylacetamidomaionat (29,04 g, 0,13 Mol) wurde auf einmal zugesetzt. Die Mischung wurde 10 min gerührt und eine Lösung von 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylchlorid (26,70 g, 0,13 Mol) in Ethanol (30 ml) wurde zugesetzt Die Mischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt, 12 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein viskoses Öl zurückblieb, das über eine Schicht Silicagel (15,24 cm x 2,54 - 4,31 cm) unter Verwendung von Diethyläther als Eluiermittel filtriert wurde. Nach Abtrennung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit Hexan verdünnt, wobei sich Diethyl-2-(acetylamino)-2-[2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl]propandioate (28,90 g, 56 %) ergab. Eine zweite Ausbeute (2,3 g, 4 %) wurde anschließend erhalten. Schmp. 112-113 °C. Die Spektraldaten waren in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur.

Anal. Ber. für: CigH24N207: C 56,84; H 6,36; N 7,36. gef.: C 56,79; H 6,32; N 7,30.

Stufe 2: DL-2.3-Dimethvl-6-nitronhenvlalanin-Hvdrochlorid

Eine Mischung von Diethyl-2-(acetylamino)-2-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]propandioat (28,75 g, 75 mMol), konzentrierter Chlorwassersäurelösung (150 ml) in Wasser (150 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 19 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der feste Rückstand in Methanol (etwa 150 ml) gelöst Durch Zusatz von Diethylether (etwa 800 ml) wurde DL-2,3-Dimethyl-6-nitrophenylaIanin-Hydrochlorid-Hydrat (16,50 g, 79 %), ausgefällt. Schmp. 215-217 °C (Zers.). Die Spektraldaten waren in Übereinstimmung mit der angenomenen Struktur.

Anal. Ber. für CnH14N2O4.HC1.0,25 H20: C 47,32; H 5,60; N 10,03; CI 12,70; H20 1,61. gef.: C 46,98; H 5,62; N 10,28; CI 12,45; H20 1,52.

Stufe 3: DL-N-(AminocarbonvlV2.3-dimethvl-6-niUODhenvlalanin

Kaliumcyanat (17,5 g, 0,21 Mol) wurde zu einer gerührten Lösung von DL-2,3-Dimethyl-6-nitrophenylalanin-Hydrochlorid (15 g, 0,05 Mol) in Wasser (125 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit 2 N Chlorwasserstoffsäureiösung angesäuert Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Luft getrocknet und ergab DL-N-(Aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin als Hydrat (16,0 g, 100 %) mit dem Schmp. 223-224 °C (Zers.). Die Spektraldaten waren in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur. -25-

Nr. 390 257

Anal. Ber. für: C12H15N3°5°’2H20: C 50,60; H 5,45; N 14,75; H20 1,27. gef.: C 50,45; H 5,31; N 15,15; H20 1,28.

Stufe 4:5-rf2.3-Dimethvl-6-nitrophenvllmethvll-2.4-imiria7.o1iHin-<tinn

Eine Mischung von DL-N-(Aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin-Hydrat (15,5 g, 50 mMol) und 10 % Chlorwasserstoff in Ethanol (200 ml) wurde 19 h unter Rückfluß erhitzt Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Methanol verdünnt, filtriert und ergab 3,35 g 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion. Einengung der Mutterlaugen eibrachte einen Feststoff, der in Methanol suspendiert und filtriert wurde, um eine zweite Ausbeute (3,76 g) zu ergeben. Gesamtausbeute 7,20 g, 50 %. Die Kristallisation einer Probe aus Methanol erbrachte die im Titel genannte Zwischenverbindung als analytisch reines, hydiatisiertes Material mit dem Schmp. 172-154 °C. Die Spektraldaten stimmten mit der angenommenen Struktur überein.

Anal. Ber. für 0,2H2O: C 54,01; H 5,06; N 15,75; H20 1,35. gef.: C 53,90; H 4,93; N 15,84; H20 1,32. (b) 5-[(2-Chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (Rj = R2 - H, R3 = CI).

Eine Mischung von DL-N-(Aminocarbonyl)-2-chlor-6-nitrophenylalanin (6,15g, 21 mMol) (hergestellt gemäß den obigen Stufen 1,2 und 3 aus 2-Chlor-6-nitrobenzylchlorid), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (70 ml) und Wasser (70 ml) wurde auf einem Dampfbad erhitzt. Nach 45 min wurde die Mischung abgekühlt, filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und in Luft getrocknet Es wurden 4,90 g (85 %) 5-[(2-Chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion erhalten, die ohne Reinigung weiterverwendet wurden. Eine analytische Probe wurde durch Auflösen der Probe des Rohmaterials (0,6 g) in siedendem Ethanol (30 ml) und Zusatz von Ether zur Ausfüllung der Reinsubstanz (0,48 g) bereitet Schmp. 210-212 °C (Zers.). Die Spektialdaten stimmten mit der angenommenen Struktur überein.

Anal. Ber. für: CjQHgClNgO^ C 44,54; H 2,99; N 15,58; CI 13,15. gef.: C 44,57; H 3,07; N 15,42; CI 13,08. (c) 5-[(5-Fluor-2-nitrophenyl)methyl]-2-imidazoüdin-dion (Rj = R3 = H, R2 = F).

Hergestellt aus 5-Fluor-2-nitrobenzylchlorid gemäß der Vorschrift von Verfahren A; Schmp. 186-188 °C aus Methanol.

Anal. Ber. für: CjQHgFNgO^: C 47,44; H 3,19; N 16,60. gef.: C 47,14; H 3,20; N 16,90. (d) 5-[(2-Methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (R j = R2 = H, Rg = CHg).

Hergestellt aus 2-Methyl-6-nitrobenzylchlorid gemäß der Vorschrift von Verfahren A; Schmp. 225-226 °C (Zers.) aus Ethanol.

Anal. Ber. für: C11H11N3O4: C 53,01; H 4,45; N 16,86. gef.: C 53,14; H 4,56; N 16,80. (e) 5-[(5-Methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (Rj = R3 = H, R2 = CH3)

Hergestellt aus 5-Methyl-2-nitrobenzylchlorid gemäß der Vorschrift A; Schmp. 222-225 °C (Zers.) aus Ethanol.

Anal. Ber. für: CjiHjjNgO^ C 53,01; H 4,45; N 16,86. gef.: C 52,69; H 4,54; N 16,78. (0 5-[(5-Chlor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (Rj = Rg = H, R2 = CI)

Hergestellt aus 5-Chlor-2-nitrobenzylchlorid nach der Vorschrift von Verfahren A; Schmp. 184-186 °C aus wässerigem HCl. -26-

Nr. 390 257

Anal. Ber. für: C^HgC^O^ C 44,54; H 2,99; N 15*58; CI 13,15. gef.: C 4455; H 3,01; N 1555; CI 13,66. (g) 5-[(45-Dimethyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (Rj = H, R j = R2 = CH3)

Hergestellt aus 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzylchlorid nach der Vorschrift von Verfahren A; Schmp. 248-249 °C (Zers.) aus Ethanol.

Anal. Ber. für: C12H13N3O4: C 54,75; H 4,98; N 15,96. gef.: C 54,48; H 5,11; N 15,64.

RaspMJZ;.

Verfahren B: Herstellung von Hydantoin-Zwischenprodukten der Formel XIII, in welcher a und b für Wasserstoff stehen

(a) 5-[(5-Chlor4-methyl-2-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidin-dion (Rj = CH3, R2 = CI, R3 = H).

Stufe 1: Ethvl 4-rf5-chlor-4-methvl-2-nitro-phenvnmethvll-25-dioxoimidazolidin-4-carboxvlat

Natriumsalz von Ethyl-25-dioxoimidazolidin4-carbocylat (15,50 g, 80 mMol), erhalten nach Gamer et al., J.Org.Chem., 20, 2003-2005 (1964) wurde zu einer Lösung von 5-Chlor-2-nitrobenzylchlorid (17,57 g, 80 mMol), in Ethanol (250 ml) zugesetzt und die Mischung unter Argonatmosphäre 16 h unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, und ergaben einen Feststoff, der in Dichlormethan aufgelöst wurde. Durch Zusatz von Hexan wurden 12,35 g (43 Ψρ) 4-[(5-Chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)-methyl]-2,5-dioxoimidazolidin4-carboxylat mit dem Schm. 176yl78 °C ausgefällt. Die Spektralwerte waren in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur.

Anal. Ber. für: C^H^Cl^Og: C 4757; H 3,97; N 11,81; CI 9,97. gef.: C 46,95; H 3,90; N 11,79; CI 1058.

Stufe 2:5-r(5-Chlor4-methvl-2-nitroDhenvn-methvn-2.4-imidazolidin-dion

Eine Mischung von Ethyl-4-[(5-chlor4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,5-dioxoimidazolidin4-carboxylat (11,85 g, 33 mMol), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (175 ml) und Wasser (175 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei 78 °C getrocknet und ergab 8,76 g, 95 %,5-[(5-Chlor4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion mit dem Schmp. 211-214 °C. Die erhaltenen Spektraldaten waren in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur.

Anal. Ber. für; C11H10ClN3O4: C 4658: H 3,55; N 14,81; CI 1250. gef.: C 46,68; H 3,47; N 14,88; CI 12,72. -27-

Nr. 390 257 (b) 5-[(2-Methoxy-6-niffophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (Rj = Rj = H, R3 = CH3O).

Hergestellt aus 2-Methoxy-6-nitrobenzylbromid nach dem Verfahren B. Schmp. 193-194 °C.

Anal. Ber. für: CiiHnN305: C 49,82; H 4,18; N 15,84. gef.: C 49,78; H 4,15; N 15,91. (c) 5-[(6-Chlor-5-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (R j = H, R3 = CH3, R3 = CI). Hergestellt aus 2-Chlor-3-methyl-6-nitrobenzylbromid nach der Vorschrift von Verfahren B. Schmp. 203-205 °C.

Anal. Ber. für ChH10C1N3O4: C 46,58; H 3,55; N 14,81. gef.: C 46,31; H 3,53; N 14,80. (d) 5-[2,4-Dimethyl-3-chlor-6-nitro-phenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (R^ = R3 = CH3, R2 = CI)

Hergestellt aus 2,4-Dimethyl-3-chlor-6-nitrobenzylchlorid nach der Vorschrift von Verfahren B. Schmp. 200-201,5 °C. (e) 5-[(4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj = R2 = CH3O, R3 = H). Hergestellt aus 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylbromid nach der Vorschrift von Verfahren B. Schmp. 207-208 °C.

Anal. Ber. fün C 12^13^0$: C 48,82; H 4,44; N 14,23. gef.: C 48,72; H 4,40; N 14,31. (f) 5-[(2,4-Dimethyl-4-brom-6-nitro-phenyl)methyl]-2,4-imidazolidin-dion (R1 = R3 = CH3, R2 = Br) Hergestellt aus 2,4-Dimethyl-3-chlor-6-nitrobenzylchlorid nach der Vorschrift von Verfahren B. Schmp. 199-201 °C.

Beisniel 18:

Verfahren C: Herstellung von Hydantoin-Zwischenprodukten der Formel ΧΠΙ, in welcher a und b gemeinsam für eine coalente Bindung stehen, durch Anpassung des Verfahrens von Billek (s.o.)

(XIII, 6-Rj, 7-R2, 8-R3 a + b = covalente Bindung) (a) 5-[(2-Nitro-5-methoxyphenyl)methylen]-2,4-imidazolidin-dion (Rj = R3 = H, R2=CH3O)

Eine Mischung von 5-Methoxy-2-nitrobenzaldehyd (10,0 g, 55 mMol), Imidazolidin-2,4-dion (5,52 g, 55 mMol), geschmolzenem Natriumacetat (4,53 g, 55 mMol) und Essigsäureanhydrid (75 ml) wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und mit Wasser (30 ml) versetzt, wodurch eine exotherme Reaktion hervorgerufen wurde. Anschließend wurde die Mischung weiter mit Wasser (270 ml) während 15 min portionsweise mit Wasser versetzt und dann mit Dichlormethan (2x100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und ergaben das acylierte 5-[(2-Nitro-5-methoxyphenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion als 01, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Es wurde in Methanol (150 ml) gelöst und mit 150 ml 4 N Natriumhydroxidlösung versetzt Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang gerührt mit 2N HCl auf pH= 2 angesäuert und ein gelbbrauner Niederschlag abfiltriert der mit Wasser gewaschen und in Luft getrocknet wurde. Die Substanz wurde in -28-

Nr. 390 257

Methanol suspendiert, filtriert und ergab 8,0g (55 %) 5-[(2-Nitro-5-methoxyphenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion mit dem Schmp. 294-295 °C (Zers.), dessen Spektraldaten in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur waren.

Anal. Ber. für: CjjHgN^Oj: C 50,20; H 3,45; N 15,96. gef.: C 49,94; H 3,51; N 15,64.

Beispiel 19:

Herstellung von Verbindungen der Formel ΧΙΠΑ, in welcher a und b für Wasserstoff stehen Allgemeines Verfahren:

Eine Lösung eines Nitiohydantoins (8 mMol) der Formel ΧΙΠ in 60 ml Dimethylformamid wird über 0,4 g 10 % Palladium auf Kohle bei 37 N/cm^ hydriert. Nach Abschluß der Wasserstoffaufnahme wird die Mischung über Infusorienerde nitriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand besteht aus dem Aminohydantoin der Formel XIIIA, das ohne weitere Reinigung zur Herstellung der Verbindungen der Formel XIIIB verwendet werden kann. Gewünschtenfalls kann der Rückstand durch bekannte Verfahren, wie Lösungsmittelbehandlung oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, weiter gereinigt werden.

Die im folgenden zusammengfaßten Verbindungen können gemäß diesem Verfahren aus dem entsprechenden Nitrohydantoin der Formel ΧΠΙ hergestellt werden. • Tabellen!

Bsp. Ri r2 r3 19-1 H H 6-C1 19-2 H 5-F H 19-3 H H 6-CH3

Durch Verreiben mit Ether, Ausbeute 90 %, Schmp. 308-310 °C (Zer.) Das NMR Spektrum deutet auf eine teilweise Bildung eines Dimethylformamid-Solvats.

Anal. Ber. fün C j 1^3^()2.0,203^7^: C 59,58; H 6,21; N 19,17. gef.: C 5930; H 6,17; N 18,75. 19-4 H 5-CH3 H 19-5 H 5-C1 H 19-6 4-CH3 5-CH3 H 19-7 H 5-CH3 6-CH3 19-8 4-CH3 5-C1 H 19-9 H H 6-CH3O 19-10 H 5-CH3 6-C1 19-11 4-CH3 5-C1 6-CH3 19-12 H 5-CH3O H 19-13 HCH3O 5-CH3O H 19-14 4-CH3 5-Br 6-CH3 -29-

Nr. 390 257

Beispiel 20:

Herstellung von 13,9,9a-Tetrahydro,2H-imidazo-[4,5-b]chinolin-2-on-Zwischenprodukten der Formel XI11B

Allgemeines Verfahren:

Eine Mischung von Aminohydantoin der Formel ΧΙΠΑ, in welcher a und b für Wasserstoff stehen (16 mMol) mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,25 g) in 180 ml Methanol wird 1,25 h unter Inertatmosphäre (z. B. Argon) unter Rückfluß erhitzt. Die Abtrennung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt das Tetrahydrochinolin der Formel XIIIB. Die Reinigung erfolgt durch übliche Verfahren, wie Kristallisation oder Verreiben des Rückstands mit Lösungsmitteln, wie Methanol, Ether u. dgl. Gewünschtenfalls können durch Ansäuran des Rückstands in einem geeigneten Lösungsmittel die Säureadditionssalze des Tetrahydrochinolins der Formel Χ1ΠΒ hergestellt werden.

Die im folgenden aufgelisteten Verbindungen können gemäß diesem Verfahren aus dem entsprechenden Aminohydantoinen der Formel XIIIA, in welcher a und b für Wasserstoff stehen, hergestellt werden.

Tabelle IV

20-1 H 20-2 H 20-3 H H 8-C1 7-F H H 8-CH3

Ansäuern des Rückstands mit Ausbeute an hydratisiertem 8-Methyl· Schmp. 220-225 °C (Zers.).

Anal. Ber. fün C11H11N3O.HC1.0,55 H20: C 5336; H 5,33; N 16,97; H20 4 00 gef.: C 53,03; H 5,44; N 16,74; H2Q 3,49. m® ff)MS<W6):i»M2,78Ou. 15Hz),3J0(1,dd, J = 15Hz,J1 = 8Hz);452 (1, dd, 1 = 15 Hz. J = 8 Hz), 7,15 lo 7,60 (3, m); 950 (I, 9i80 p, te). 204 H 20-5 H 20-6 6-CH3 20-7 H 20-8 6-CH3 20-9 H 20-10 H 20-11 6‘CH3 20-12 H 20-13 6-CH3O 20-14 6^H3 7-CH3 H 7-C1 H 7-CH3 H 7-CH3 8-CH3 7-C1 H H 8-CH3O 7-CH3 8-C1 7-C1 8-013 7-CH3O H 7-CH3O H 7-Br 8-CH3 -30-

Nr. 390 257

BgjgpM.21;

Herstellung von l,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-onen der Formel ΧΠ aus l,3,9,9a-Tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on- Zwischenprodukten der Formel IIB 5

Allgemeines Verfahren:

Jod (0,63g, 2,5 mMol) wird portionsweise während 30 sec zu einer Suspension eines 13,9,9a-Tetrahydro-2-imidazo[4,5-b]chinolin-2-ons(2,5 mMol) der Formel ΧΠΙΒ in 20 ml Methanol unter Rückfluß zugesetzt. Die Mischung wird weitere 15 min unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt auf etwa 5 ml eingeengt und mit einer Lösung 10 von Natriumthiosulfat (1 g) und Natriumcarbonat (lg) in Wasser (20 ml) unter heftigem Rühren behandelt. Das unlösliche Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Andere bekannte Reinigungsverfahren, wie Einengung der Mischung unter vermindertem Druck und Behandeln des Rückstands mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, niedrigen Alkanoien, etc. können verwendet werden.

Gewünschtenfalls können durch Ansäuern des Rückstands in einem geeigneten Lösungsmittel die 15 Säureadditionssalze der Produkte der Formel ΧΠ hergestellt werden. Z. B. wurde durch Behandlung von 8-Methyl- 13,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on mit Jod nach der obigen Vorschrift, Auflösen des unlöslichen Produkts in einer 10 %-igen methanolischen Salzsäure und anschließenden Zusatz von Diethyläther 72 % Ausbeute von 8-Methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on-Hydrochlorid, Schmp. 360-363 ?C, hergestellt. - 20

Anal. Ber. für C1 ^NjO.HCl: C 56,06; H 4,28; N 17,83. ber.: C 55,95; H 4,24; N 17,65. 25 NMR (DMSO-d6): 2,63 (3, s); 7,33 (1, d, J = 8Hz); 7,50 (1, t, J = Hz); 7,76 (1, s); 7,82 (1, d, J = Hz); 11,60 (1, s); 11,9 (2, bs).

BaaäsL2& 7-Brom-13-dihvdro-2H-imidazor4.5-b1chinolin-2-on 30

O 35 40

Stufe 1: N-r2-rf2.4-Dioxo-5-imidazolidinvnmethvn-phenvllacetamid-Hvdrat N-[2-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]phenyl]acetamid, erhalten durch Kondensation von 45 1-Acetamidobenzaldehyd mit Phosponat (XVI) (47 g, 0,19 Mol) in Dimethylformamid (400 ml), wurde über 10 % Palladium- auf Kohle (3 g) bei 30,8 N/cm2 hydriert. Nach 7 h wurde die Mischung über Kieselgur filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser (100 ml) verrieben. Nach dem Stehen über Nacht bei 5 °C wurde der Feststoff abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 80° getrocknet, wobei 47,15g (100 %) N-[2-[(2,4-Dioxo-5-imidazolidinyl)methyl]-phenyl]acetamid erhalten wurden, die in Stufe 2 ohne 50 weitere Reinigung eingesetzt wurden. Eine durch Kristallisation aus wässerigem Ethanol gereinigte hydratisierte analytische Probe hatte den Schmp. 200-202 °C.

Anal. Ber. für C^H^NjOj.O.OO H2O: C 57,92; N 534; N 16,89; H20 0,65. 55 gef.: C 5739; H 5,38; N 16,91; H20 0,63.

Stufe 2: N-r4-Brom-r f2.4-dioxo-5-imidazolidinvn-methvnDhenvllacetamid

Brom (23,26 g,0,146 Mol) in 10 ml Essigsäure wurde zu einer gerührten Lösung von N-[2-[(2,4-Dioxo-5-imidazolidinyl)methyl]phenyl]acetamid (34,24 g, 0,139 Mol) und Natriumacetat (1234 g, 0,153 Mol) in 60 Essigsäure (300 ml) bei 65 °C zugetropft. Die Mischung wurde 18 h bei 65 °C gerührt, während welcher Zeit -31-

Nr. 390 257 sich ein schwerer Niederschlag bildete. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser (11) verdünnt und bis zum Verschwinden der Bromfarbe mit Natriumsulfitlösung versetzt und lieferte durch Filtration etwa 17 g eines weißen Feststoffes. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und ergab noch einen weißen Feststoff, der mit 100 ml Wasser verrieben und filtriert wurde, wodurch weitere 17 g Substanz gewonnen wurden. Die vereinten Feststoffe wurden mit Diethylether gewaschen, bei 50 °C im Vakuum getrocknet und ergaben 30,78 g (94 %) N-[4-Brom-2-[2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl]phenyl]acetamid, das in Stufe 3 ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. Eine durch Kristallisation aus Ethanol bereitete analytische Probe hatte den Schmp. 216-220 °C.

Anal. Ber. für: C|2Hi2Br^3®3: C 44,19; H 3,71; N 12,88. gef.: C 4430; H 3,79; N 12,84.

Stufe 3:5-r(2-Amino-5-brom-nhenvßmethvn-2-4-imidazolidin-dion

Eine Mischung von 30,78 g (94 mMol) N-[4-Brom-2-[(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl]phenyl]acetamid, 375 ml Ethanol und 190 ml 19 %-ige Chlorwasserstofflösung wurde 2,5 h unter Rückfluß gekocht.

Die Mischung wurde auf 5 °C abgekühlt und der Feststoff (18,58 g) abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, der Niederschlag abfiltriert, und mit 15 ml Ethanol und 10 ml 10 %-iger Chlorwasserstofflösung versetzt. Nach 1 1/2 h Kochen unter Rückfluß wurde die Mischung gekühlt und abfiltriert, wodurch weitere 1,95 g Substanz »halten wurden, die mit dem vorher isoliertem Material zu 20,53 g (77 %) 5-[(2-Amino-5-bromphenyl]methyl]-2,4-imidazolidindion vereinigt wurden. Schmp. > 310 °C.

Anal. Ber. für. Ci()HiOBrN3®2: C 4238; H 335; N 14,79. gef.: C 42,10; H 337; N 14,70.

Stufe 4:7-Brom-1.3-dihvdro-2H-imidazor4.5-M-chinolin-2-on 8,93g (0,35 mMol) Jod wurden auf einmal zu einer Lösung von 10,00 g (35 mMol) 5-((2-Amino-5-bromphenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion in 150 ml Dimethylformamid bei Rückflußtemperatur zugesetzt. Nach 5 min wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 300 ml Wasser verdünnt und bis zur Farblosigkeit mit Natriumsulfitlösung versetzt. 10 %-ige Natriumcarbonatlösung wurde dann bis zu pH = 9 zugesetzt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser und Ethanol gewaschen und bei 78 °C im Vakuum über Nacht getrocknet, wobei 8,45g (90 %) 7-Brom-l,3-dihydro-2H-imidazo[43-b]-chinolin-2-on mit dem Schmp. > 310 °C erhalten wurden.

Anal. Ber. fün CjgHgBrNßO: C 45,49; H 230; N 15,92. gef.: C 45,69; H 2,42; N 15,85. NMR (DMSO-dg): delta 7,61 (1H, dd, J=9Hz, Γ=2Ηζ, aromatisches H), 7,62 (1H, s); 7,71 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (1H, d, J=2Hz).

Beispiel 23: 1.3-Dihvdro-7-( 1 -methvlethox vV2H-imidazor43-b1chinolin-2-nn CH-0

CE

CH -32- 0

Nr. 390 257

Diese oben in Beispiel 15-6'gezeigte Verbindung wurde analog Beispiel 12 aus 5-[[5-(l-Methylethoxy)-2-nitro-phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (39 %) mit dem Schmp. > 320 °C hergestellL

Anal. Ber. fön ch3 ch3 C 64,19; H 539; N 1737. gef.: C 64,31; H 5,40; N 17,11. )

NMR (DMSO-dg): delta 134 (6H, d, J=5,5Hz, C 4,68 (1H, m, OCH), 7,16 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H ortho zu -0-), 7,35 (1H, s), 7,59 (1H, s) aromatisches H ortho zu NCO), 7,76 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H ortho zu -0-), 11,04 (1H, bs, NH), 11,45 (1H, bs, NH).

Beispiel 24: 1.3-Dihvdro-6.7.8-trimethoxv-2H-imidazor4.5-blchinolin-2-on

Diese Verbindung wurde analog Beispiel 12 aus 5-[4,5,6-Trimethoxy-2-nitrophenyl)-methylen]-2,4-imidazolidindion hergestellL Ausbeute 61 %, Schmp. > 320 °C.

Anal. Ber. für: C13H13N304: C 56,73; H 4,76; N 1537. gef.: C 56,90; H 4,73; N 15,20. NMR (DMSO-dg): delta 3,83 (3H, s, OCH3), 3,90 (3H, s, OCH3),3’95 (3H’s’ ^3¾). 7,08 (1H, s, aromatisches H ortho zu OCH3), 7,51 (1H, s, aromatisches H ortho zu NCO), 10,89 (1H, s, NH), 11,42 (1H, s, NH). figispisl35; 1.3-Dihvdm-6-f trifluor-methv0-2H-imida?r)r4.5-b1chinolin-2-one

0 (a)2-(Methylthio)-6-(trifhior-methyl)-lH-imidazo(4,5-b]chinolin.

Eine Suspension von 033g (2 mMoI) l,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[43*b]chmolin-2-thion in -33-

Nr. 390 257

Methanol (5 ml) wurde mit 0,18 g 50 %-igem wässerigem Natriumhydroxid behandelt und ergab eine Lösung, die in einem Eisbad gekühlt wurde. 0,3 g, 0,13 ml, 2,1 mMol Methyljodid wurden zugesetzt und die Mischung 90 min gerührt und abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Methanol gewaschen, in Luft getrocknet und ergab 0,34 g. (61 %) 2-(Methylthio)-6-(trifluormethyl)-lH-imidazo[4,5-b]chinolin mit dem Schmp. > 270 °C.

Anal. Ber. Hin C^HgFgNgS: C 50,88; H 2,85; N 14,83. gef.: C 50,50; H 2,83; N 15,01. NMR (DMSO-dg): delta, 281 (3H, s, S-CH3), 7,70 (1H, dd, J=8,5Hz, J =2Hz, aromatisches H ortho zu CF3), 8,29 (2H, m, aromatischer H), 8,46 (1H, s, aromatisches H ortho zu N-C-SMe) und 13,30 (1H, bs, NH). (b) 13-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4^-b]chinolin-2-on.

Eine Mischung von 1,77g (6 mMol) 2-(Methylthio)-6-(trifhiormethyl)-lH-imidazo[4,5-b]chinolin, 25 ml Essigsäure und 25 ml 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde 4 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde mit 250 ml heißem Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und ergab eine zweite Ausbeute. Die Feststoffe wurden beide mit 25 ml Essigsäure und 25 ml 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung versetzt und die Mischung über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde mit 250 ml heißem Wasser verdünnt, abgekühlt, der Feststoff abgetrennt und im Vakuum getrocknet, wobei 138 g (83 %) l,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo(4,5-b]chinoiin-2-on mit dem Schmp. > 250 °C erhalten wurden.

Anal. Ber. für: CjjH^^O: C 52,18; H 2,39; N 16,60. gef.: C 52,04; H 2,43; N 16,64.

Beispiel 26: 1.3-Dihvdro-1.8-dimethvl-2H-imidazof4.5-blchinolin-2-on

Diese als teilweise hydratisiertes Hydrochloridsalz erhaltene Verbindung wurde analog Beispiel 7 (b) aus l-Methyl-5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion in 49 %-iger Ausbeute erhalten. Schmp. 340-341 °C (Zers.).

Anal. Ber. fün C12H11N3O.HC1.0,lH2O: C 5731; H 4,89; N 16,71, gef.: C 57,11; H 4,75; N 1637. NMR (DMSO-dg): delta 2,66 (3H, s, aromatisches CH3), 3,41 (3H, s, N-CH3), 7,29 (1H, d, J=7Hz, aromatisches H ortho zu CH3), 7,45 (1H, t, J=7Hz, aromatisches H meta zu CH3), 7,71 (1H, d, J=7Hz, aromatisches H para zu CH3), 7,87 (lH,s, aromatisches H ortho zu NH.CO). -34-

Nr. 390 257

Beispiel 27: 1.3-Dihvdro-1.7-dimethvl-2H-imidazor4,5-b1chinolin-2-on

Diese Verbindung wurde analog 7(b) aus l-Methyl-5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion in 46 % Ausbeute mit dem Schmp. > 320 °C erhalten.

Anal. Ber. für 1N3OAO4H2O: C 67,36; H 5,22; N 19,63. gef.: C 67,04; H 5,21; N 19,64. NMR (DMSO-dg): delta 2,46 (3H, s, aromatisches CH3), 335 (3H, s, N-CK3), J=7Hz, aromatisches H ortho zu CH3), 7,62 (1H, s, aromatisches H), 7,65 (1H, s, aromatisches H), 7,70 (1H, d, J=7Hz, aromatisches H meta zu CH3).

Beispiel 28: 1.3-Dihvdro-7-Methoxv-l -methvl-2H-imidazor4.5-blchinolin-2-on

Diese als teilweise Hydrat erhaltene Verbindung wurde analog Beispiel 7(b) aus 5-[(5-Methoxy-2-nitrophenyl)methylen]-l-methyl-2,4-imidazolidindion in 54 %-iger Ausbeute mit dem Schmp. > 310 °C erhalten.

Anal. Ber. für: 1N3O2 0.02H20: C 62,77; H 4,85; N 18,30, H20 0,157. gef.: C 62,43; H 4,85; N 18,14; H20 0,094. NMR (DMSO-dg): delta 3,34 (3H, s, NCH3), 3,86 (3H, s, OCH3),7’18 <1H’d»J=9Hz* aromatisches H ortho zu OCH3), 7,30 (1H, s, aromatisches H ortho zu OCH3), 7,66 (1H, s, aromatisches H, s, ortho zu NHCO), 7,71(1H, d, J=9Hz aromatisches H meta zu OCH3). -35-

Nr. 390 257

Beispiel 29: 1.3-Dihvdm-l .7.8-trimethvl-2H-imiriazof4.5-blchinolin-2-on

Diese Verbindung wurde analog Beispiel 7(b) aus 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion in 73 %-iger Ausbeute mit dem Schmp. > 300 °C (aus Dimethylacetamid kristallisiert) hergestellt.

Anal. Ber. für C^H^N^O: C 68,70; H 5,77; N 18,49. gef.: C 6836; H 5,78; N 18,46. NMR (DMSO-dg): delta 2,42 (3H, s, Cfl3), 2,55 (3H, s, CH3), 339 (3H, s, N-CH3),7*34 (1H>d’ J=8>5Hz, aromatisches fl ortho zu Cfl3), 7,57 (1H, d, J=8,5Hz, aromatisches H meta zu CH3), 7,86 (1H, s, aromatisches H ortho zu NCO), 11,62 (1H, s, Nfl).

Beispiel 30:

Verfahren D: Herstellung des Hydantoin-Zwischenprodukts der Formel ΧΠΙ, in welcher a und b gemeinsam eine covalente Bindung darstellen, durch Reaktion substituierter 2-Nitrobenzaldehyde der Formel IX' (IX); 4-R^, 5-R2,6-R3) mit einem Hydantoin-5-Phosphonat

Xln' (ΧΙΠ; 6*Rj, 7-R2, 8-R3, a+b=covalente Bindung) (a) 5-[(23-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,3-imidazolidin-dione (R^ * R4 = H, R2 = R3 = CH3) 0,41g (0,018 g-Atom) Natrium wurden in 40 ml Ethanol gelöst und 4,21g 18 mMol Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat zugesetzt. Nach 5 min wurden 2,66 g (15 mMol) 2,3-Dimethyl-6* nitrobenzaldehyd auf einmal zugesetzt und die Mischung 90 min bei Raumtemperatur gerührt Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wodurch 3,35 g (86 %) 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion als einziges geometrisches Isomer erhalten wurden. Eine durch Kristallisation aus Methanol hergestellte analytische Probe hatte den Schmp. 293-295 °C. -36-

Nr. 390 257

Anal. Ber. für: ci2HllN3°4: C 55,17; H 4,24; N 16,09. gef.: C 54,97; H 4,27; N 16,09. NMR (DMSO-dg): delta 2,20 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 6,62 (1H, s, Vinyl-H), 7,39 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H).

Nach dem Stehen über Nacht konnte eine weitere Ausbeute bestehend aus einer l:l-Mischung der geometrischen Isomeren aus der wässerigen Schicht abgetrennt werden (0,5 g, 12 %). Schmp. 267-270 °C (Zers.). NMR (DMSO-dg): delta 2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 6,45 (1H, s, Vinvl-H trans zu C=0), 6,62 (1H, s, Vinyl H cis zu C=0), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, d, J=8Hz). (b) 5-[(2-Methyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidin-dion (Rj = R2 = R4 = H; R3 = CH3).

Umsetzung von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit 2,4-Dioxoimidazolidin-5-phosphorsäurediethylester gemäß der Vorschrift von Verfahren D ergab die Titelverbindung als einziges geometrisches Isomer in 81%-iger Ausbeute mit dem Schmp. 238-239 °C (Zers.).

Anal. Ber. für C ^ JH5N3O4: C 53,45; H 3,67; N 17,00. gef.: C 53,44; H 3,66; N 16,92. (c) 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-l-methyl-2,4-imidazolidin-dion (Rj = H; R2 = R3 = R4 = =ch3).

Umsetzung von 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzaldehyd mit l-Methyl-2,4 dioxoimidazolidin-5-phosphonsäurediethylester gemäß der Vorschrift von Verfahren D ergab die Titelverbindung als teilweises Hydrat und als Mischung der geometrischen Isomeren in 88 %-iger Ausbeute mit dem Schmp. 195-198 °C.

Anal. Ber. für: C13H13N304*°>1 H20: C 56,36; H 4,81; N 15,17; H20 0,65. gef.: C 56,38; H 4,87; N 14,54; H20 0,16. (d) 5-[(5-Methoxy-2-nitrophenyl)methylen]-l-methyl-2,4-imidazolidin-dion (Rj = R3 = H; R2 = OCH3; R4 = "CH3)

Umsetzung von 3-Methoxy-6-nitrobenzaldehyd mit l-Methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonsäurediethylester nach der Vorschrift von Verfahren D ergab die Titelverbindung als Mischung der geometrischen Isomeren in 93 %-iger Ausbeute mit dem Schmp. 257-260 °C.

Anal. Ber. für: C 51,99; H 4,00; N 15,16. gef.: C 51,87; H 4,01; N 14,90. (e) l-Methyl-5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidin-dion (Rj = R3 = H; R2 = R4=CH3).

Umsetzung von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit l-Methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonsäuiediethylester nach der Vorschrift von Verfahren D ergab die Titelverbindung als teilweises Hydrat und als Mischung der geometrischen Isomeren in 66 %-iger Ausbeute mit dem Schmp. 261-262 °C.

Anal. Ber. für: c12h1 lN3°4,0’1H2O: C 54,97; H 4,29; N 15,97; %0 0,68. gef.: C 54,73; H 4,30; N 15,62; H20 0,24. (0 5-[4,5,6-Trimethoxy-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidin dion (Rj = R2 = R3 = OCH3; R4 = H).

Umsetzung von 2,3,4-Trimethoxy-6-nitrobenzaldehyd mit 2,4-Dioxoimidazolidin-5-phosphonsäurediethylester nach der Vorschrift von Verfahren D ergibt die Titelverbindung als einziges geometrisches Isomer in 91 %-iger Ausbeute mit dem Schmp. 206-208 °C. -37-

Nr. 390 257

Anal. Ber. für: C^H^NjOy: C 48,30; H 4,05; N 13,00; gef.: C 48,38; H 4,02; N 13,00. (g) l-Methyl-5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)-methylen]-2,4-imidazolidin-dion (R j = R2 = H; = R4 = CH3).

Umsetzung von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit l-Methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonsäurediethylester nach Verfahren B ergibt die Titelverbindung als eine Mischung geometrischer Isomerer in 80 %-iger Ausbeute mit dem Schmp. 194-195 °C.

Anal. Ber. für: C 55,18; H 4,25; N 16,09. gef.: C 54, 94; H 4,24; N 15, 82.

Beispiel 31:

Verfahren E: Herstellung der Imidazo[4,5-b]chinolin-2-thione der Formel XTV

(a) l,3-Dihydro-6-(trifluor-methyl)-2H-imidazo[4,5-b]chmolin-2-thion (XTV, Rj = 6-CF3; R2 = R3 = R4 = = H).

Stufe 1: 1.1 -Dimethvlethvl-r2-r('5-oxo-2-thinyn-4-imiria7olidinvliden)methvll-5-ftrifluor-methvllphenvll-carbamat

Eine Mischung von 20g (60 mMol) l,l-Dimethylethyl-[2-formyl-5-trifluonnethylphenyl]carbamat, 8,02g (60 mMol) 2-Thiohydantoin, 60 ml Ethanol, 60 ml Wasser und 6 ml Morpholin wurde auf einem Dampfbad erhitzt. Nach 90 min wurde die Mischung abgekühlt, über Nacht stehen gelassen und der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 20,65 g (77 %) l,l-Dimethylethyl[2-[5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyliden)methyl]-5-(trifluormethyl]phenyi]carbamat mit dem Schmp. 216 0 C (Zers.) erhalten.

Anal. Ber. für CigH^FgNjOjS: C 49,60; H 4,16; N 10,85; S 8,27. gef.: C 49,56; H 4,10; N 10,92; S 7,96.

Stufe2:5-rr2-Amio-4-(,trifluormethvnphenvll-methvlen-2-thioxo-4-imidazolidinon 90 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer Mischung von 18 g (46mMol) l,l-Dimethylethyl[2-[(5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyliden)methyl]-5-(trifluormethyl]phenylcarbamat und 36 g (0,3 Mol) Anisoi zugesetzt. Nach dem Auflösen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus einer Mischung von 65 ml Ethanol und 135 ml Chloroform kristallisiert, wodurch 9,85 g (73 %) 5-[[2-Amino-4-(trifluormethyl)phenyl]methylen-2-thioxo-4-imidazolidinon mit dem Schmp. 240 °C erhalten wurden.

Anal. Ber. für. cllH18F3N3OS: C 45,99; H 2,81; N 14,63. gef.: C 46,00; H 2,81; N 14,54.

Stufe 3:1 3-Dihvdro-6-(trifluor-methvl)-2H-imidazof4.5-b1chinolin-2-thion

Eine Mischung von 3,63 g (12 mMol) 5-[[2-Amino-4-(trifluormethyl)-phenyl]methylen]-2-thioxo-4- -38-

Nr. 390 257 imidazolidindion, 1,8 g Pyridinium-Tosylat und 5,4 Diphenylether wurde unter Argonatmosphäre auf 180 °C erhitzt. Nach 18 min wurde die Mischung gekühlt, mit 60 ml Chloroform versetzt und unter Rückfluß gekocht. Nach 30 min wurde der Feststoff abfiltriert und in einer Mischung von 80 ml Wasser und 5 ml 10 %-iger Natriumhydroxidlösung unter Erwärmen gelöst. Der Zusatz von Essigsäure erbrachte einen schweren Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, wobei 1,79 g (52 %) 1.3- Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-thion mit dran Schmp. > 320 °C erhalten wurden.

Anal. Ber. für: CnH6F3N3S: C 49,07; H 2,25; N 15,61. gef.: C 48,92; H 2,23; N 15,58. (b) l,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-thion (XIV, Rj = = H, Rj = 7-CH3, R3 = = 8-CH3).

Hergestellt nach Verfahren E durch Ersatz des 2-Amino-4-trifluorbenzaldehyds durch 2-Amino-5,6-dimethylbenzaldehyd nach der oben in Beispiel 31(a) beschrieben Verfahrensweise.

Beispiel 32: 2.3-Dimethvl-6-nitrobenzaldehvd

Stufe 1: 2.3-Dimethvl-6-nitrobenzvlamin

Eine Lösung des Borantetrahydrofuran-Komplexes (94,6 g, 1,1 Mol) in Tetrahydrofuran (1100 ml) wurde zu einer geruhten Lösung von 96 g (0,55 Mol) 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzonitril in 650 ml Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre zugetropft. Nach dem Rühren über Nacht wurden 1300 ml 10 %-ige Chlorwasserstoffsäurelösung zugetropft und die Mischung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 30 min wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert, der Rückstand zur Abtrennung des unlöslichen Materials filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (350 ml) basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Diethylether (2 x 500 ml) extrahiert, die vereinten Extrakte mit 2 x 400 ml Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei 93,85 g (95 %) 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylamin in Form eines Öls erhalten wurden, das im Folgenden ohne weitere Reinipng verwendet wurde.

Stufe 2:2.3-Dimethvl-6-nitrobenzolmethanol 36,5g (0,53 Mol) Natriumnitrit in 125 ml Wasser wurden zu einer gerührten Mischung von 63,5g (0,35 Mol) 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylamin, 165 ml Essigsäure und 165 ml Wasser, die in einem Eisbad gekühlt war, zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 10 min gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 10 min gerührt, bevor sie mit 1000 ml Wasser verdünnt wurde, Die Mischung wurde mit 3 x 500 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das in Methanol (400 ml) gelöst wurde. IN Natriumhydroxidlösung (400 ml) wurde während 20 min zugetropft. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit 1200 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 700 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch 59,3 g (93 %) 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylalkohol als brauner Feststoff erhalten wurden, da* ohne weitere Reinigung in da* folgenden Stufe 3 eingesetzt wurde. Durch Kristallisation aus Hexan/Diethylether wurde eine analytische Probe bereitet und hatte den Schmp. 48-51 °C.

Anal. Ber. für: C^Hj jN03: C 59,66; H 6,12; Ν 7,73. gef.: C 59,72; H 6,14; N 7,67.

Stufe 3:2.3-Dimethvl-6-nitrobenzaldehvd

Eine Lösung von 34,88 g (0,192 Mol) 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzolmethanol in 150 ml Dichlormethan wurde zu einer gerührten Mischung von 62,2 g Pyridinium-Chlorchromat (0,288 Mol) in 250 ml Dichlormethan zugesetzt. Die Mischung wurde 4 h heftig gerührt, mit 500 ml Diethylether verdünnt und die organische Schicht abgegossen. Der Rückstand wurde mit 500 ml Diethylether gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen durch eine Schicht Silicagel (15,24 x 3,81 cm) filtriert. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 32,08 g (93 %) 2.3- Dimethyl-6-nitrobenzaldehyd. Durch Umkristallisation aus Isopropylether wurde eine analytische Probe mit dem Schmp. 66-68 °C bereitet

Anal. Ber. für.: C<jHgN03: C 60,33; H 5,06; N 7,82; gef.: C 60,19; H 5,27; N 8,27. -39-

Nr. 390 257

Beispiel 33; 5-f(,6-Amino-2.3-dimethv0phenvlVmethvll-2.4-imida7.nlidin-dinn 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidin-dion (2,40 g, 9,2 mMol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde über 10 % Palladium-auf Kohle (0,24 g) bei 37 N/crn^ in einer Parr-Hydriervorrichtung hydriert Nach 18 h wurde die Mischung über Infusorienerde filtriert und das Lösungsmittel bei 40 °C abgedampft, wodurch das früher (Beispiel 19-7) beschriebene 5-[6-Amino-2,3-dimethylphenyl)methyI]-2,4-imidazoUdindion als teilweises Hydrat (2,04 g, 100 %) als khakifarbener Feststoff mit dem Schmp. > 360 °C erhalten wurde.

Anal. Ber. für: C^HjjNgOj^ H2O: C 60,76; H 6,60; N 17,35; H20 2,82. gef.: C 60,39; H 6,59; N 17,61; %0 2,26.

Beispiel 34; l-Methvl-5-r(2-amino-6-methvlphenv0methvn-2.4-imida7r>liriin-dinn

Hergestellt nach der Vorschrift von Beispiel 19 aus l-Methyl-5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion.

Beispiel 35: 7.8-Dimethvl-1.3.9.9a-tetrahvdro-2H-imidazo-r4.5-blchinolin-2-on

Eine Mischung von 5-[(6-Amino-2,3-dimethylphenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion (2,52 g, 10 mMol), p-Toluolsulfonsäure (0,25 g) und Methanol (50 ml) wurde unter Argonatmosphäre 1 h unter Rückfluß gekocht Die Mischung wurde abgekühlt und ein grauer Feststoff abfiltriert der unter Erwärmen in 10 % Chlorwasserstoff in Methanol gelöst wurde. Der Zusatz von Ether ergab das oben (Beispiel 20-7) beschriebene 7,8-Dimethyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on als Hydrochlorid (1,68 g, 87 %). Schmp. > 230 ÖC.

Anal. Ber. für: C^H^N^O-HCl: C 57,26; H 5,61; N 16,70; gef.: C 56,92; H 5,48; N 16,44. NMR (DMSO-dg): delta 2,20 (3H, s, £H3), 2,27 (3H, s, £H3), 2,80 (1H, t, J=14Hz, benzylisches H), 3,34 (1H, dd, J=14Hz, J'=8Hz, benzylisches H), 4,84 (1H, dd, J=14Hz, J'=8Hz, CH-CO), 7,18 (1H, d, J=9Hz, ' aromatisches H); 7,31 (1H, d, J=8Hz, aromatisches H) und 922 (2H, s, NH). -40-

Nr. 390 257

Beispiel 36: 1.3.9.9a-Tetrahvdro-1.8^iiniethyl-2H-imidazof4.5-blchinolin-2-on

Hergestellt nach der Vorschrift von Beispiel 20 aus l-Methyl-5-[(2-amino-6-methylphenyl)methyl]-2,4-imidazolidin mit dem Schmp. 340-345 °C (Zers.).

Anal. Ber. fün Ci2Hi3N3O.HC1: C 57,27; H 5,61; N 16,70. gef.: C 57,47; H 5,55; N 16,64.

Beispiel 37: 1.3-Dihvdro-7.8-dimethvl-2H-imidazor4.5-blchinolin-2-on

5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazotidm-dion (19,95 g, 76 mMol) in Dimethylformamid (350 ml) wurde über 10 % Palladium-auf Kohle (3 g) bei 37 N/cm^ in einer in einer Parr-Hydriereinrichtung hydriert Nach Beendigung der Wassers toffaufnahme wurde die Mischung über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der in unter Rückfluß siedendem Methanol (11) suspendiert wurde. 19,4 g (76 mMol) Jod wurden portionsweise während 5 min zugesetzt und die Mischung 15 min unter Rückfluß gekocht bevor sie im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt wurde. Eine Lösung von Natriumthiosulfat (21 g) und Natriumcarbonat (11 g) in 300 ml Wasser wurde unter heftigem Rühren zugesetzt und erbrachte einen beigefarbenen Niederschlag, der abgetrennt mit Wasser gewaschen und in Luft getrocknet wurde, in einer Menge von 15,7 g. Diese wurde mit dem Rohmaterial aus Versuchen mit 40 g und 4,16 g Ausgangsmaterial vereinigt in 80 °C heißem Wasser suspendiert filtriert und in unter Rückfluß siedendem Methanol suspendiert Filtration und Kristallisation aus Dimethylacetamid erbrachten 53,4 g (65 %) 1,3-Dihydio-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on mit dem Schmp. > 300 °C.

Anal. Ber. fün CinHi iN^O:

CffiTÄHWOiN 19,71; gef.: C 67,28; H 5,20; N 19,51. -41-

Nr. 390 257 NMR (DMSO-dg): delta 2,41 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s, CH3), 7,31 (1H, d, J=8Hz, aromatisches H), 7,55(1H, d, J=8Hz, aromatisches H) und 7,61 (1H, s, aromatisches H).

Beispiel 38: 5-fC5-Ethoxv-2-nitronhenvl')methvlenl-2.4-imida7nlidin-dion

Umsetzung von 2-Nitro-5-ethoxybenzaldehyd mit Imidazolidindion nach der Vorschrift von Verfahren C (Beispiel 18) ergab die Titelverbindung als einziges geometrisches Isomer in 51 %-iger Ausbeute mit dem Schmp. 243-245 °C.

Anal. Ber. für: C^Hn^Og: C 51,99; H 4,00; N 15,16; gef.: C 51,78; H 4,05; N 14,91.

Beispiel 39: 5-rr5-U-MethvlethoxvV2-nitrol-methvlenl-2.4-imiria?olidin-dion

Umsetzung von 2-Nitro-5-(l-methylethoxy)-2-benzaldehyd nach der Vorschrift von Verfahren C (Beispiel 18) ergab die Titelverbindungen als einziges geometrisches Isomer in 69 %-iger Ausbeute mit dem Schmp. 223-230 °C.

Anal. Ber. fün C13H 13^05: C 53,61; H 4,50; N 14,43; gef.: C 53,55; H 4,43; N 14,25.

Beispiel 40: 1.3-Dihvdro-7-ethoxv-2H-imidazof4.5-hlchinolin-2-on

Diese oben als Beispiel 15-7 beschriebene Verbindung wurde analog Beispiel 12 aus 5-[(5-Ethoxy-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion in 43 %-iger Ausbeute mit dem Schmp. > 320 °C hergestellt.

Anal. Ber. für C^Hn^C^: C 62,88; H 4,84; N 1833. gef.: C 62,68; H 4,92; N 18,16. NMR (DMSO-dg): delta 1,36 (3H, t, J=7Hz, OCH2CH3), 4,04 (2H, q, OCH2CH3), 6,97 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,6Hz, aromatisches H ortho zu OEt), 7,08 (1H, d, 1=2,6 Hz, aromatisches H ortho zu OEt), 7,26 (1H, s, aromatisches H ortho zu NCO), 7,64 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H meta zu OEt).

Beispiel 41: 1,1 -Dimethvlethvl-f2-formvl-5-(’trifluor-methvnnhenvllcarbamat fa) 1.1 -Dimethvlethvl-rS-ftrifluor-methvD-phenvUcarbamal

Eine Mischung von 16 g (0,1 Mol) 3-Aminobenzotrifluorid und 32 g (0,15 Mol) Di-tert-butyldicarbonat in 25 ml Tetrahydrofuran wurde 90 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 90 min unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, über Nacht stehen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der -42-

Nr. 390 257 Rückstand wurde in 100 ml Hexan unter Rückfluß gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und 16 h auf 0 °C gekühlt Filtration des Niederschlags ergab in mehreren Durchgängen 75-80 % Ausbeute an 1,1-Dimethylethyl-[5-(trifluormethyl)phenyl]carbamat mit dem Schmp. 75-76 °C.

Anal. Ber. für: Ci2Hi4F3NO: C 55,17; H 5,40; N 5,36. gef.: C 55,13; H 5,45; N 5,33. (hl 1.1 -Dimethvlethvl-r2-formvl-5-<'trifluor-methvBphenvllcarbamat 15 ml s-Butyllithium einer 1,45 M-Lösung in THF (22 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,61 g, (10 mMol) l,l-Dimethylethyl-[5-(trifluormethyl)phenyl]carbamat in trockenem THF (40 ml) unter Argonatmosphäre bei 40 °C zugetropft Nach 40 min wurden 1,15 ml (15 mMol) NJi-Dimethylformamid zugesetzt und die Mischung 10 min bei 40 °C gerührt, bevor sie mit 30 ml Diäthylether verdünnt wurde. Die Mischung wurde mit 10 %-iger Essigsäurelösung (30 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde über einer Silicagelsäule Chromatographien, wobei eine Mischung aus Hexan und Ethylacetat (95:5) als Eluiermittel eingesetzt wurde. l,l-Dimethylethyl-[2-formyl-5-(trifhiormethyl)phenyl]carbamat entstand in 70-84 %-iger Ausbeute.

Anal Ber. für: C13H14F3N03: C 53,98; H 4,87; N 4,84. gef.: C 53,67; H 4,87; N 4,85.

Beispiel 42:

Diethvl 1 -Methvl-2.4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat

Eine Mischung von 202,5 g (1,8 Mol) l-Methylimidazolidin-2,4-dion und Eisessig (11) wurde auf 90 °C auf einem Ölbad erwärmt In einem Tropftrichter wurde Brom (311,5 g, 100 ml, 1,95 Mol) vorgelegt und eine geringe Menge Brom in die Reaktionsmischung eingebracht. Nach Verschwinden der orangen Färbung wurde das übrige Brom in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß jeweils sofort Entfärbung eintrat Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 60 min bei 90 °C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Essigsäure wurde von dem weißen Niederschlag abgegossen, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit dem Niederschlag vereint und in etwa 21 Diethylether suspendiert Unter Rühmt wurde Triethylphosphit (295 g, 320 ml, 1,8 Mol) portionsweise zugesetzt. Die exotherme Reaktion wurde durch Kühlen des Reaktionsgefäßes mit Leitungswasser unter Kontrolle gehalten. Es entstand eine Lösung, die bei weiterem Rühren einen weißen Niederschlag ergab. Die Mischung wurde 60 min stehen gelassen, dann in 41 Diethylether eingegossen und über Nacht stehen gelassen. Durch Filtration wurden 331,7 g (75 %) 2-Methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonsäurediethylester mit dem Schmp. 95-96 °C erhalten. Eine analytische Probe, auskristallisiert aus MeOH/Et^O hatte den Schmp. 95-96 °C.

Angl, Ber. für: C8H15N2°5P: C 38,41; H 6,04; N 11,20. gef.: C 38,22; H 6,07; NI 1,04.

Die folgenden 5-Phosphonat-Hydantoin-Zwischenprodukte können analog durch Ersatz des l-Methylimidazolidin-2,4-dions durch das entsprechende Imidazolidin-2,4-dion im obigen Verfahren hergestellt werden: 2,4-Dioxoimidazolidin-5-phosphonsäurediethylester; Schmp. 161-163 °C (kristallisiert aus Ethanol), l-Ethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonsäurediethylester, l-Propyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonsäurediethylester, l-Isopropyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonsäurediethylester, l-Butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonsäurediethylester, l-iso-Butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonsäurediethylester, l-tert-Butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonsäuiediethylester. -43-

Claims (30)

1. Nr. 390 257 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[4,5-b]chinolinderivaten der allgemeinen Formel

   worin Rj Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy, R3 Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy und R4 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß (a) ein substituiertes Hydantoin der Formel

   worin a und b für Wasserstoff stehen oder gemeinsam eine covalente Bindung bilden und Rj, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, reduziert wird und (b) das reduzierte Material gegebenenfalls mit einem Oxydationsmittel, wie z. B. Jod, behandelt wird; oder daß (c) eine Verbindung der Formel -44- 5 Nr. 390 257 10

   ΧΠΒ 15 in welcher Rj.Rj.Rß und R4 die oben genannte Bedeutung haben, dehydriert wird; oder daß (d) eine Thioverbindung der Formel 20 25

   (XIV) 30 in welcher R^, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit R5X, worin R5 niedrig-Alkyl und X 35 eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat, Phosphat, Sulfat und Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten, zur Herstellung einer alkylierten Thioverbindung der Formel

   40 45 50 in welcher R j, R2, R3, R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt und anschließend 55. (e) die Verbindung der Formel XV, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, in die Verbindung der Formel ΧΠ umgewandelt wird, sowie gegebenenfalls (0 eine der so erhaltenen Verbindungen der Formel ΧΠ in ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydantoin der Formel ΧΙΠ zur Herstellung 60 einer Verbindung der Formel -45- Nr. 390 257

   (ΧΙΠΑ) in welcher a und b für Wasserstoff stehen und Rj, R2, R3 und R4 die für die Formel ΧΠΙ genannte Bedeutung haben, reduziert und dann die Verbindung da Formel ΧΙΠΑ zu einer Verbindung der Formel

   xnm worin Rj, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, zyklisiert wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XIII, ΧΙΠΑ, ΧΙΠΒ oder XIV eine solche einsetzt, in welcher Rj, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und R4 für Wasserstoff steht.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel ΧΙΠ, ΧΙΠΑ, ΧΙΠΒ oder XTV verwendet wird, in welcher Rj, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, die folgende Konfiguration haben:
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΠΙ 5-[(2-Chlor-6-niffophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΠΙ 5-[(5-Fluor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet. -46- Nr. 390 257
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΠΙ 5-[(2-Methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΙΠ 5-[(5-Methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΙΠ 5-[(5-Chlor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΠΙ 5-[(4,5-Dimethyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΠΙ 5-[(2,3-Dimethyl-6-mtrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΠΙ 5-[(5-Chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidmdion verwendet
13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΠΙ 5-[(2-Methoxy-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet
14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΙΠ 5-[(2-Chlor-3-methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet
15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΙΠ 5-[(2,4-Dimethyl-3-chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazoIidindion verwendet
16. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΙΠ 5-[(5-Nitro-5-methoxyphenyl)-methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet
17. 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΙΠ 5-[(4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet
18. 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsverbindung der Formel ΧΠΙ5-[(2,4-Dimethyl-3-brom-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet
19. 19. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 5-[(2-Amino-5-bromphenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion zyklisiert wird.
20. 20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΙΠ 5-[(5-(l-Methylethoxy)-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet
21. 21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΠΙ 5-[(4,5,6-Trimethoxy-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion verwendet.
22. 22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel XIV 2-(Methylthio)-6-(trifluormethyl)- lH-imidazo[4,5-b]chinolin verwendet
23. 23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΙΠ l-Methyl-5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazoüdindion verwendet
24. 24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΙΠ l-Methyl-5-[5-methyl-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-irnidazolidindion verwendet
25. 25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΠΙ 5-[(5-Methoxy-2-nitrophenyl)methylen]-l-methyl-2,4-imidazolidindion verwendet.
26. 26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel XIII 5-[(2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-l-methyl-2,4-imidazolidindion verwendet -47- Nr. 390 257
27. 27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der Formel ΧΠΙ 5-[(3-Ethoxy-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet
28. 28. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-[(6-Amino-2-methylphenyl)methyl]-5 2,4-imidazolidindion zyklisiert.
29. 29. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-[(6-Amino-2,3-dimethylphenyl)methyl]-2,4-imidazoHdindion zyklisiert
30. 30. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-[(6-Amino-2-methylphenyl)methyl]-l- methyl-2,4-imidazolidindion zyklisiert. -48-