CN1016175B - 咪唑并喹啉抗凝血酶原强心剂的制备方法 - Google Patents
咪唑并喹啉抗凝血酶原强心剂的制备方法Info
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Abstract
通式I的新的1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]-喹啉-2-酮类化合物的制备方法，
其中R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基；R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基；R3是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基。该化合物可用作血小板聚集抑制剂和/或强心剂。
Description
本发明是1985年4月25日已在美国申请，专利号为726829专利申请的继续部分申请。
一般来讲，本发明涉及到具有药理和生理活性的杂环碳原子化合物，并涉及到其制备方法及其应用。具体地讲，本发明涉及到一系列新的1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮衍生物，它们可以作为磷酸二酯酶抑制剂，抗血小板聚集剂和强心剂。
从结构分类的角度来看，申请人认为除了下述化学文献之外，几乎没有其它文献对1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮类进行过描述。
Kozak等人，国际科学院公报，Polonaise 1930A，432-438（化学）文摘，25，54000）披露了结构式（1）所示未取代的1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮类化合物。
Musial，Roczniki化学，1951，25，46-52（化学文摘，1953，47，4885f）披露了合成如式（2）所示的式（1）的1，3-衍生物。
Fryer等人，有机化学杂志，1977，42，2212-2219描述了式（3）的3，7，9-三取代化合物。
Rei等人，化学报告（西德）1956，89，2684-2687描述了结构式（4）的1，3-二苯基衍生物的合成方法。
在上述叙述了1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮化学性质的文献中并未涉及其药理学上的作用。
人们已对四氢咪唑并〔2，1-b〕喹啉-2-酮（5）杂环化合物的各种衍生物对血小板抑制和强心性质进行了研究。
例如：
Beverung，Jr.等人，美国专利3，932，407披露了一系列用作抗血小板聚集和/或抗高血压的和/或抗支气管扩张制剂的四氢咪唑并〔2，1-b〕喹啉-2-酮类的化合物。
Beverung，Jr.等人所披露的一系列上述化合物中特别优选选用的化合物（6）也已由J.S.Felming等人进行了广泛的研究（新药年鉴：心血管药物，Raven出版社，277-294页，纽约1983年）。
Chodnkar等人，美国专利4256748披露了作为血小板聚集作用和强心活性抑制剂的式（7）所示的一系列化合物。
Chodnkar的化合物的代表是RO14-2525（R4＝CH3，R3＝H，R2＝6-CH3，R1＝7-Br）和R.13-6438（R4＝CH3，R3＝H，R2＝6-CH3，R1＝H）。
广泛地讲，本发明涉及的是一系列新的具有药理性质的1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮类化合物，它们作为强心剂，和/或磷酸二酯酶和哺乳动物的血小板聚集抑制剂是有效的。
式Ⅰ和式Ⅻ（见后）示例本发明的化合物及其环的编号系统。
在上式中，R1是卤素，低级烷基，低级烷氧基;R2是氢原子，卤素、低级烷基，低级烷氧基;R3是氢原子，卤素，低级烷基，低级烷氧基。本发明的另一实施方案涉及包括由式（Ⅰ）或式（Ⅻ）（见后）的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂构成药学上可接受的组合物。本发明的实施方案还涉及一种抑制哺乳动物磷酸二酯酶和血小板聚集的方法，该方法包括服用治疗有效量的式Ⅰ或式Ⅻ的化合物（见后）或药学上可接受的盐，对哺乳动物也需要如此治疗。
本发明的化合物包括式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐。
其中R1是卤素，低级烷基，低级烷氧基;
R2是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基;
R3是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基;
或代表一个药学上可接受的盐。
在本文中所用的名词“卤素”或“卤”指的是氟，碘，优先选用溴和氯，名词低级烷基指的是支链或直链的具有1～4个碳原子的饱和烃链;例如：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基及其相似物。
名词“低级烷基”和“具有1-4个碳原子的烷基”可与惯用符号如Me＝CH3，Et＝C2H5等所代表的具体词互换使用。
名词“低级烷氧基”指的是含有1-4个碳原子，其定义同烷基的醚类;如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基及其相似物。
根据本发明，式（Ⅰ）化合物可通过
（其中R1是卤素，低级烷基，低级烷氧基;R2是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基;R3是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基）下述方法得到：
（a）还原式（Ⅱ）取代的乙内酰脲，
（其中a和b是氢或a、b结合在一起为一共价键，R1，R2和R3如上所定义;以及
（b）如果需要，用氧化剂例如碘处理还原物。
可用通常的化学或催化剂方法来还原式（Ⅱ）的乙内酰脲。例如，可根据Kozak等人的方法（如前所述）用碘化氢和红磷对式（Ⅱ）的乙内酰脲进行化学还原。
优先选用催化氢化，使用过度金属催化剂，优先选用碳，在适当的惰性溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应。在室温下进行还原反应，当氢基本上被吸收完后，将反应混合物加热并过滤，即在过滤前1至4小时内任意地加热至大约100℃。在某些情况下，通过浓缩过滤液所得的残留物主要包括所需的式（Ⅰ）产物，该产物是通过环化和芳烃化稠合的喹啉体系而生成的。在有些情况下，残留物主要由未环合的式ⅡA的氨基乙内酰脲（其中a和b，R1、R2、R3如上所定义）所组成的，它是通过还原式（Ⅱ）的硝基乙内酰脲或式ⅡB的4，5-二氢喹啉（其中R1，R2，R3如上所定义）中间体得到的。
在另一些情况下，残留物主要由式ⅡA，ⅡB的中间体的混合物和所需式Ⅰ的产物组成的。不受理论限定，式Ⅱ的硝基乙内酰脲转化为式Ⅰ的产物被认为是将硝基基团和烯烃双键还原为相应的式ⅡA的胺（其中a和b是氢）。式Ⅰ的产物或是由于脱氢而被芳烃化了的式ⅡB的1，3，9，9a-四氢喹啉中间体随后或同时被环化。
在反应进行不完全的情况下，可在烷基醇溶剂。如甲醇或二甲基甲酰胺或类似物中，回流温度下用氧化剂如碘处理残留物，在此情况下式ⅡA的胺类环化成式Ⅰ的产物，或式ⅡB的四氢喹啉中间体与后者氧化成1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮类。式ⅡA和ⅡB的化合物被认为是本发明的一部分。当使用碘时，通过连续地用硫代硫酸钠水溶液和碱金属磷酸盐和碳酸钠处理反应混合物，式Ⅰ的产物以碱形式被分离出来。可以一般的方式将这种碱式产物转化成药学上可接受的酸加成盐。
本发明药学上可接受的酸加成盐是作为阴离子对毒素不起作用的化合物，或这些酸加成盐的药理活性和式Ⅰ和通式Ⅻ（见后）的碱是等价的。一般优先选择这些酸加成盐作为药用，在某些情况下，由于它们的物理性质例如其溶解性，不易吸湿性，可压缩性等使它们更适于药物配方和易于压成片剂，并可与其它可用于药物目的的物质相混合，如上所述，盐是易于制备的，例如，在溶液中优先选用酸来处理式Ⅰ式或式Ⅷ（见后）化合的碱。也可通过置换反应或在式Ⅰ化合物的一种盐的阴离子被另一种盐的阴离子取代的条件下来制备它们，这些用于分离所需具体产物的方式可以是从溶液中来沉淀，或用溶剂来提取，或从离子交换树脂上洗脱或将其保留在离子交换树脂上。
可与式Ⅰ化合物成盐的药学上可接受的酸包括氯化氢，溴化氢，碘化氢，柠檬酸，苯甲酸，扁桃酸，硫酸，磷酸，硝酸，半乳糖二酸，羟乙酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，棕榈酸，庚酸及其它的酸。
根据Connors等人〔英国化学学会会志2994-3007）（1960）〕所介绍的下列反应流程的程序，可用来制备本发明的化合物，在制备过程中所使用的式Ⅱ的乙内酰脲，其中a，b为氢原子。
方法A
在方法A中，式Ⅲ中间体中的符号“X”代表能适当离去基团，例如甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，磷酸盐，和卤素，优先选用氯或溴。这些化合物是市售的或可用已知方法制备的。例如，式Ⅲ的中间体2，3-甲基-6-硝基苄基氯可根据下述流程用一般方法通过2，3-二甲基-6-硝基苯胺来制备。
容易将2，3-二甲基-6-硝基苄基醇具体酯化为苄基氯（Ⅲ），然后制得式Ⅲ中间体，例如甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，磷酸盐，硫酸盐及其类似物。在方法A的第一步中，原料苄基-X（Ⅲ），即邻硝基-R1，R2，R3取代苄基氯，与二乙基乙酰氨基丙二酸盐在惰性溶剂中，例如乙醇，甲醇，正丙醇，乙腈，二甲基甲酰胺中进行缩合反应，反应时有碱金属碱存在，例如乙醇钠，氢氧化钠，碳酸钠及其类似物，反应温度为50～150℃，反应后得到式Ⅳ的二乙基-α-乙酰氨基-2-硝基苄基丙二酸盐中间体。根据选用的溶剂，碱金属盐，和温度反应时间有所变化。在使用乙醇钠（在乙醇中）时，反应在回流条件下进行1至24小时。在第二步中，在强酸，例如50%盐酸中通过回流苄基丙二酸酯（Ⅳ）得到式Ⅴ的苯基丙氨酸。在第三步中，在100℃用氰酸钾处理苯基丙氨酸（Ⅴ），并酸化混合物得到式Ⅵ的氨基羰基苯基丙氨酸中间体。在第四步中，式Ⅵ的中间体被环化为式Ⅱ的取代的乙内酰脲，其中a和b为氢。环化为乙内酰脲的反应是在酸性条件下进行的例如在100℃使用50%的盐酸或使用盐酸在乙醇中回流。
式Ⅱ（其中a和b是氢）的乙内酰脲也可根据下述反应流程来制备。
方法B
方法B包括使用式Ⅲ的苄基中间体烷基化的乙基乙内酰脲-5-羧酸钠盐，然后通过水解将烷基化中间体脱羧。在第一步中，式Ⅲ的苄基中间体与钠代乙内酰脲-5-羧酸乙酯（Ⅶ）在惰性溶剂中反应。适当的溶剂包括醇类，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和类似的醇以及其它的溶剂，一般用在烷基化反应中的溶剂是乙腈，二甲基甲酰胺和类似溶剂。此外可优先选用乙内酰脲酯的钠盐，也可使用其它强碱性盐，例如钾盐和锂盐。将式Ⅷ的乙内酰脲-5-羧酸盐中间体转化为式Ⅱ的乙内酰脲是在常规水解和脱羧条件下，例如用50%盐酸将式Ⅷ的乙内酰脲加热的条件下进行的。
通过Billor，Monatsh，1961，92，352-360（化学文摘，1962，56，394b）所披露的，根据下述流程所示的过程来制备式Ⅱ的乙内酰脲类（其中a和b结合一起代表一共价键）化合物
方法C
方法C包括在升温（即100-160℃）及熔化的乙酸钠（在乙酸酐中）存在下，将式Ⅸ的取代苯甲醛与式（Ⅹ）的乙内酰脲缩合。水解从第一步得到的N-乙酰基中间体一般与碱金属氢氧化物例如氢氧化钠反应得到苄啶乙内酰脲，其中a和b结合在一起代表一共价键。
如上所述，式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐具有药理性，这使得它们可特别用作磷酸二酯酶抑制剂，抗血小板聚集剂，和/或强心剂。在心室泵的作用下将血输送到神经末梢区域的过程中，本发明的化合物作为强心剂可有选择性地加强心肌的收缩力。因此本发明的化合物可用于治疗或预防心脏病，例如心律衰竭症，在增加正收缩活力方面是比较好的药物。优先选用的化合物增加收缩力而不会过分地增加心律。
血小板聚集被认为是在血管系统的生成血栓的复杂生理过程的一部分。血栓现象，即生成血栓被包含在止血法和哺乳类动物的一些病例中，这些病例包括血栓静脉炎，静脉血栓形成，大脑血栓形成，冠状血栓形成以及视网膜脉管血栓形成。血小板聚集作用有一种增加的倾向，有时认为应当归于血小板的凝合性，这一点是从下列产生的现象所观察到的，如外科手术的冠状动脉旁通管外科手术，外科器管移植，血管外科修补术，修复心脏瓣膜等;和在局部贫血心脏病，动脉粥样硬化，多发性硬化症，内头瘤，血栓栓塞，高血脂;参考A、Po Piawski等，动脉粥样硬化研究杂志8，721（1968）。因此，具有抗凝血（血栓）酶原性的本发明的化合物可用于预防或治疗上述的血小板聚集和血栓病。涉及到预防和治疗抑制磷酸二酯酶活性的化合物，文献如下：S、M、Mer“作为药物设计目标的环核苷酸”药物研究进展，12卷，1977年，大学出版社，伦敦，1-38页;I，Weinryh等，药物科学杂志，1556-1567页（1972年）;S、M、Amer等，药物科学杂志，64卷，1-37页（1975年）;D、N Harris等作为药物的酶抑制剂，Momillan和Standler，127-146页（1980年）。以血小板抑制性的观点来看，本发明的化合物被认为具有抗转移潜力。
通过一般体外和外内生物学试验可证明本发明的化合物的药理性质，其生物学试验如下所示。
体外抑制血小板的聚集作用
Born（1）的聚集测定计的方法与由Mustard等人（2）改进了各种化合物体外活性评价一样被用于抑制腺苷二磷酸（ADP）和胶原诱发血小板的聚集作用，从柠檬盐（38%）兔血中通过离心分离出血小板丰富的血浆（PRP）。根据由Evans等人（3）推荐的方法配制ADP的最后浓度为0.5mcg/mm或0.05毫升的一种胶原悬浮液，被用于诱发聚集作用。将各种被试验的化合物溶于二甲亚砜（DMSO），就生成所需的试验浓度。进行药物增剂控制试验，并与含各种浓度的试验化合物的血小板丰富的血浆（PRP）可诱发的聚集作用进行对照。得到剂量反应曲线并计算出有效浓度（EC50）值。在这些试验中，dipyridamole，一种临床应用的抗凝血剂，其有效浓度（EC50）值是大于512mcg/ml的ADP和24mcg/ml值的胶原。在表Ⅰ的下文给出关于各种式Ⅰ
和式Ⅶ（见后）化合物的试验结果。
1.Born，g.V.R，生理学杂志，伦敦，162，67，P（1962）。
2.Mustard，J.F.Hegardt，B.Rowsell，H.C.和Macmillan，R，L.，实验临床药物杂志，64，648（1964）。
3.Evanns，G.，Marian M.C.，Packham，M.A.，Nishizawa，E.E.，Mustard，J.F.和Murphy，E.A.，实验药学杂志，128，877（1968）。
以口服形式进行的抑制血小板聚集作用的试验
这种试验有时是参考一种体内试验方法和最早由Fleming等人在国际药效学疗效学文献，199，164（1972）中介绍的方法。主要试验操作程序如下所示。
聚集测定法是在体外从用试验化合物或载体中的一种给鼠投药所得到的血小板丰富的血浆样品上进行的，该方法在上述已经介绍过。在所有的情况下，在0.9%水中加入几滴吐温20（即聚山梨醇酯20）作为悬浮液，强喂各种剂量的药物进行试验后，活性被测定为2小时。从对照隔离控制组用各种试验化合物的剂量处理10只哺乳动物组，得到的结果来计算药物的活性，其活性用ED50（其药物要求抑制50%的诱发聚集作用）表示。
在这个试验中，dipyridamole的ED50大于100mg/kg和anagrelide是4.9mg/kg。各种式Ⅰ和式Ⅶ（见后）的化合物在表1的下文给出试验结果
环化AMP磷酸二酯酶的抑制
这个试验主要是按Thmpson等人在“酶学方法，38，205-212（1974）”中介绍的方法进行的。将被氘标记了的环化腺苷-磷酸（CAMP）和从部分CAMP转变成5AMP的人血小板中得到的一种磷酸二酯酶（PDE）的酶放在培养管内进行培养。该反应是将其放在水上，并向每个培养管内加入一部分蛇毒后，培养管被浸入沸水浴中而完成的。当第二次进行培养时，5′AMP就转变成腺苷。加入离子交换树脂吸附残留的环化AMP。将这些培养管中的物质进行离心分离，分离出树脂沉淀物和一部分清亮的上清液，这些分离出的物质（其中含有放射活性的腺苷）是被放在液体闪烁计数器（简称液闪）中进行计数的，由这种试验试剂预先培养而制备的PDE酶测定一种试验试剂CAMP磷酸二酯酶的抑制活性。得到的剂量反应值和这种试验剂的活性与扳导的用这种试验试剂抑制50%的PDE活性（IC50）摩尔浓度（M）相符。在这个试验中，一种已知的收缩剂milrenone的IC50值是2×10M-7，各种式Ⅰ和式Ⅶ（见后）的化合物在下表Ⅰ中给出试验结果。
体外收缩活力
这个基本试验是由Anderson推荐的一种改进的方法〔药物进展研究，3，443-457（1983）〕来完成的。用颈脱臼昏迷的豚鼠并迅速暴露心脏，在豚鼠的左心房的位置上用丝线捆扎，并将其从该动物体内取出，浸在被电驱动的组织浴槽中，经过一段最初平衡时期之后，该心房用一个浓度为10-5M的Propanol处理。虽然这时抑制心房的自然收缩力，但这种药物比磷酸二酯酶抑制剂更敏感。该药物增加心脏收缩力的能力就得到评价。得到试验化合物的剂量反应曲线与报导的以Propnolol溶液作为百分控制值相符。当需要时，就通过右心房自发地变时性反应也能进行评价。各种式Ⅰ和式Ⅶ（见后）的化合物在表Ⅱ中给出其试验结果。
体内收缩活力
用白鼬进行下列试验
对绝食麻醉的白鼬用仪器进行血液动力学参数研究，同样可用一种Walton-Brodie发明的弓形应变规对右心室收缩力进行研究，把药物溶于DMSO（1ml或少于1ml）所形成的溶液进行投药，在投药后，60分钟就产生心肌收缩力和得到其它参数。预定的药剂量控制百分率对药物疗效表明，心肌收缩力在变化。
在这个试验中，milrinon 3mg/kg引起RvcF增加52%，各种式Ⅰ和式Ⅻ（见后）的化合物在表Ⅱ中给出其试验结果。
表Ⅰ血小板聚集作用和磷酸二酯酶的抑制
实例＊体外兔PRP的血 体内实验值 人的血小板
小板抑制作用 cAMp磷酸二
EC5 50meg/ml值 ED50（mg/kg） 酯酶IC50（M
ADP 胶原
1 0.8 0.2 12.6 3×10-7
2 0.75 0.08 18.9 3×10-7
3 0.08 0.03 13.3 3×10-9
4 0.18 0.06 12.2 5×10-8
5 0.4 0.125 14.9 5×10-8
6 0.5 0.1 18.3 3×10-8
7 0.1 0.03 3.2 1.5×10-9
8 0.6 0.3 6.8 5×10-8
9 0.15 0.1 8.4 1×10-7
10 0.1 0.1 7.3 4×10-8
11 0.11 0.09 32 2×10-8
12 0.04 0.02 5 2×10-8
13 0.13 0.08 6×10-9
14 0.96 0.94 10 5×10-9
22 0.3 0.2 1×10-7
23 0.15 0.1 8.2 8×10-9
24 0.25 0.13 2×10-6
25 0.4 0.7 ＞10 3×10-7
26 10 10 7×10-6
27 7 7 3×10-6
28 4 3 2×10-6
29 7 3 1×10-6
20-3 0.05 0.03 1×10-7
35 0.1 0.04 ＞10 3×10-8
36 20 12 9×10-8
a.参考下列实例对化合物进行鉴定。
b.抑制33%
表Ⅱ 收缩活力
实例a 体外豚鼠心脏b 体内-白鼬%变化RVCF
3mg/kg，鉴定c
1 ++ -6±6
2 + 25±3d
3 +++ 27±2
4 ++ -8±1e
5 + 2±2
6 0 -12±2f
7 +++ 24±2
8 0 18±13
9 + 17±9
10 0 21±3g
11 0 6
12 ++ 11±4
20-3 15±4h
a.参考下列实例对化合物进行紧定。
b.活力-增加收缩力
0-在10-4M无意义
+-在10-4-10-5M增加50%
++在10-5-10-6M增加50%
+++-在10-6-10-7M增加50%
++++-在10-7M增加低于50%
c.平均数±当n＞1时标准误差。
d.8±6在10mg/kg
e.2在10mg/kg
f.12±12在10mg/kg
g.14±8在10mg/kg
h.30±5在0.3mg/kg
如上述，本发明一方面涉及到抑制磷酸二酯酶和哺乳动物血小板聚集的方法，该方法包括哺乳动物服用有效量的Ⅰ式或式Ⅻ（见后）化合物的或药学上可接受的盐。另一方面本发明涉及到一个增加心收缩活力的治疗方法，该方法包括对温血动物，还包括需要这样治疗的人，服用有效量的式Ⅰ或式Ⅻ（见后）的化合物，优先从这些基团所组成的下列化合物中选择
7-氟-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
8-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
1，3-二氢-7，8-二甲基-2H-咪唑〔4，5-b〕喹啉-2-酮
1，3-二氢-8-氯-7-甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
8-甲基-1，3，9，9a-四氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
在治疗方法中所需化合物的剂量根据服药方式，所用具体化合物，化验结果和所需效果来决定，按体重进行试验，适合于哺乳动物的有效药量的范围，口服是0.05-10mg/kg，非肠胃（一般特点是皮下的、在肌肉内的和静脉内的注射）对人的有效单位药量范围是0.1至30毫克和0.5至20毫克更好，一日服用1至3次。根据一般的临床实践，在一个剂量实际上小于被认为有效的化物剂量时，可采用式Ⅰ的化合物来测定其有效剂量，然后在逐渐增加的过程中增加其剂量，增长达到所需要的效力。
在执行上述治疗方法中，式Ⅰ和式Ⅻ（见后）
的活性成份和药学上可接受的酸加成盐，与一种药学上可接受的载体，优先被采用。用于口服适宜的剂形是片剂，分散性粉剂，粒状物，胶囊，糖浆和复方制剂。非肠胃形的实例是溶液，有悬浮液、分散液、乳状液及其类似物。用于口服的组分可包含一种或多种增效剂，例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，为了提供一种适宜的药学上最佳的组分，在与含有惰性稀释剂的一般药学上接受的赋形剂混合时，片剂可含有活性混合物的成分，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖骨石粉;砂糖和分解剂例如淀粉和藻酸;粘稠剂例如淀粉，动物胶和阿拉伯树胶和润滑剂例如硬脂酸镁，硬脂酸和滑石粉。片剂可用现有技术不涂层或涂层，在胃肠道里以延缓分解和吸附活性，并借以提供一个维持作用和延长保存期。同理，悬浮液、糖浆和复方制剂在与利用制备这样组分的任何的一般赋形剂混合时，它们可含有活性混合物的成分，例如悬浮剂（即甲基纤维素、阿拉伯叔胶和藻酸钠），吸湿剂（即磷脂、聚乙二醇、硬脂酸）和防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯。胶囊可单独含有活性混合物的成分或与一种活性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙和高岭土。针剂组分可用已知方法配制，可含有适当的分散剂或吸湿以及悬浮剂，其构成相同，或类似，于上述提到的物质。
用上述介绍的方法给出下列实例，因为本发明是
在本发明的精神中，既然本发明的许多变化是可能的，所以当任一种方法对本发明限制时，就不能解释下列的实例，而要通过上述介绍的方法进行解释。全部温度用摄氏温度，并用一种未经校正的Thomas Hoover毛细管装置测定熔点。在报导的核磁共振（NMR）谱数据中，一般是用缩略号表示，以四甲硅烷（TMS）作为内标和以百万分之一（ppm）表示化学位移（δ）数据值。
实施例1
8-氯-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕′喹啉-2-酮
在60磅/平方英寸压力条件及10%钯碳（0.2克）存在下氢化在二甲基甲酰胺（40毫升）中的5-〔2-氯-6-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（2克，7.4毫摩尔）直至氢不再被吸收。用蒸汽浴加热反应混合物2小时，用一层硅藻土过滤，真空浓缩以得到固体。以甲醇结晶，得到水合物的8-氯-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕′喹啉-2-酮（1.20克，56%）熔点＞360℃。
分析：C10H6ClN30.01H2O的计算值：
C52.24;H2.82;N18.98;C116.01;H2O0.81。测定值：
C，54.18;H，2.93;N，18.93;Cl，15.76;H2O，0.75。
NMR（DMSO-d6）：7.44 to 7.65（2，m）;7.69（1，s）;7.80（1，dd，3Hz，6H2）;11.18（1，bs）;11.70（1，bs）。
实施例2
7-氟-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
在60磅/平方英寸及10%钯碳（0.6克）存在条件下氢化在二甲基甲酰胺（120毫升）中的5-〔（5-氯-2-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（6克，23毫摩尔）直至氢不再被吸收。用蒸汽浴加热反应混合物2.5小时，用一层硅藻土过滤，真空浓缩，得到悬浮在沸甲醇（750毫升）中的固体。18小时后过滤热混合物，蒸去溶剂，将得到的固体溶于热甲醇（500毫升），加入2份相同量的碘（2.0克，7.9毫摩尔）。15分钟后蒸去溶剂，用硫代硫酸钠（10克）水（100毫升）溶液和碳酸钠（5克）水（50毫升）溶液处理剩余物。过滤出沙状棕色固体（2.80克），将其溶于二甲基亚砜中（30毫升）。加入二氯甲烷沉淀7-（氯代-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮，其为水合二氯甲烷溶剂化二甲基亚砜的溶剂化物（2.8克，45%）
熔点＞360℃。
分析：C6H6FN30.02H2O，0.05CH2Cl2，0.05C2H6OS的计算值：
C56.72;H3.19;N19.55;HO1.68。
测定值：C，57.01;H，3.09;N，19.24;H2O，1.66。
NMR（DMSO-d6）：2.60（bs，
）;5.74（s，CH2CH2）;7.20-7.95（4，m）;11.30（2，bs）。
实施例3
8-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
在60磅/平方英寸压力及10%钯碳存在下氢化在二甲基甲酰胺（200ml）中的5-〔2-甲基-6-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（5克，20毫摩尔），直至氢不再被吸收。用蒸汽浴将反应混合物加热2小时，通过硅藻土层过滤，蒸去溶剂。将剩余固体悬浮于沸甲醇中，在10分钟内将4克碘（15毫摩尔）分成4等份加入。回流混合物10分钟，真空浓缩，剩余物用硫代硫酸钠（45克）水（150毫升）溶液和碳酸钠（15克）水（150毫升）溶液处理。过滤出不溶的固体（4.75克），将其溶在10%的氯化氢甲醇溶液中。加入乙醚沉淀出8-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮的氯化氢水合物（3.38克，71%），熔点：350～355℃（分解）。
分析：C11H9N3O·HCl0.35H2O计算值：
C54.60;H4.46;N17.37;Cl14.61;HO2.61。
测定值：C，54.30;H，4.15;N，17.49;Cl，14.54;H2O，0.38。
NMR（DMSO-d6）：2.62（3，s）;7.35（1，d，8Hz）;7.54（1，d，8Hz）;7.80（1，s）;7.83（1，d，8Hz）;9.72（1，bs）;11.70（1，bs）。
实施例4
7-基-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
在60磅/平方英寸压力及10%钯碳（0.5克）存在条件下氢化在二甲基甲酰胺（200毫升）中的5-〔（5-甲基-2-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（5克，20毫摩尔），直至氢不再被吸收。用蒸汽浴加热反应混合物2小时，用硅藻土层过滤，真空浓缩。用沸甲醇（300毫升）处理剩余固体，在10分钟内将4克碘（15毫摩尔）分成2等份加入其内。在蒸发溶剂前继续回流25分钟，用硫代硫酸钠（17克）水（170毫升）溶液和碳酸钠（10克）水（100毫升）溶液处理剩余物。过滤出浅棕色固体（4.09克），将其溶在10%氯化氢甲醇液中。加入乙醚沉淀出7-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮的氯化氢水合物（3.60克，74%）熔点＞360℃。
分析：C11H9N3O·HCl，0.3H2O的计算值：
C54.81;H，4.43;N17.43;Cl14.71;H2O2.24。
测定值：C，55.15;
H，4.56;N，17.16;Cl，14.03;H2O，0.69。
NMR（DMSO-d6）：2.45（3，s）;7.44（1，d，8Hz）;7.75（2，s）;7.90（1，d，8Hz）;11.00（1，bs）;11.62（1，bs）。
实施例5
7-氟-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
在60磅/平方英寸压力及10%钯碳（0.3克）存在条件下氢化在二甲基甲酰胺（60毫升）中的5-〔（5-氯-2-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（3克，11.1毫摩尔），直至氢不再被吸收。用蒸汽浴加热反应混合物2小时，用硅藻土过滤，然后浓缩至10毫升。加入二氯甲烷得到水合的7-氯-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮（1.22克，50%），熔点＞360℃。
分析：C10H6ClN3O，0.01H2O的计算值：
C54.24;H2.82;N18.98;Cl，16.01;H2O，0.81。
测定值：C，54.36;H，2.83;N，18.88;Cl，15.29;H2O，0.52。
NMR（DMSO-d6）：7.46（1，dd，2Hz，9Hz）;7.59（1，s）;7.79（1，d，9Hz）;7.99（1，d，2Hz）;11.10（1，bs）;11.50（1，bs）。
实施例6
1，3-二氢-6，7-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
在10%钯碳（0.3克）存在下氢化在二甲基甲酰胺（100毫升）中的5-〔（4，5-二甲基-2-硝基苯基）-甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（3克，11.4毫摩尔）溶液，直至氢不再被吸收。用蒸汽浴加热反应混合物3小时，然后用硅藻土过滤。蒸发溶剂，将得到的油状物溶于沸甲醇（150毫升）中，在15分钟内将2克碘（7.5毫摩尔）分成2等分来处理溶液。然后再回流15分钟，蒸去溶剂。加入碳酸钠（9克）和硫代硫酸钠（9克）水（180毫升）溶液。过滤出
浅黄色固体，用10%氯化氢甲醇液将其溶解。蒸去溶剂，用甲醇结晶剩余物，得到1，3-二氢-6，7-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮的氯化氢水合物（1.04克，47%），熔点＞360℃。
分析：C12H11N3O，HCl，0.15H2O的计算值：
C57.10;H4.91;N16.65;H2O1.07。
测定值：C，57.04;
H，5.01;N，16.57;H2O，1.02。
NMR（DMSO-d6）：2.36（3，s）;2.39（3，s）;7.70（3，s）。
实施例7
1，3-二氢-7，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
（a）1，3-二氢-7，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮盐酸盐
在55磅/平方英寸及10%钯碳（0.2克）存在条件下氢化5-〔（2，3-二甲基-6-硝基苯基）甲基〕-2-4-咪唑烷二酮（2.15克，8.2毫摩尔）。4小时后再加入10%钯碳（0.2克）继续氢化。18小时后将反应混合物用蒸汽浴加热15小时，冷却，用硅藻土过滤，蒸发掉溶剂。剩余固体悬浮于沸甲醇（160毫升）中，用碘（1克）处理。30分钟后将反应混合物浓缩至大约30毫升，加入硫代硫酸钠（10克）和碳酸钠（10克）水（100毫升）溶液。滤出棕色固体，用水和甲醇洗涤，用10%氯化氢甲醇液处理。将不溶的棕色固体悬浮于沸甲醇中，过滤，得到1，3-二氢-7，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮的氯化氢水合物（1.0克，49%），熔点＞360℃。
分析：C12H11N3O·HCl，0.2H2O计算值：
C56.90;H4.93;N16.59;H2O1.42。
测定值：C，57.01;H，4.89;
N，16.33;H2O，1.07。
NMR（DMSO-d6/CF3CO2H）：2.41（3，s）;2.52（3，s）;7.59（2，AB，quartet，9Hz）;7.89（1，s）;11/50（3，bs）
（b）1，3-二氢-7，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮水合物
在60磅/平方英寸压力及10%钯碳（6克）存在条件下氢化在二甲基甲酰胺（500毫升）中的5-〔（2，3-二甲基-6-硝基苯基）-甲基〕-2，4-咪唑烷（40.18克，0.15毫摩尔）。66小时后，用300毫升二甲基甲酰胺稀释混合物，轻微加热以溶解某些沉淀物，用木炭处理，用硅藻土过滤，浓缩。将剩余物悬浮于沸甲醇（2升）中，在30分钟内加入38.7克碘（0.15摩尔）。进一步回流十分钟，将混合物浓缩至大约400毫升，加入硫代硫酸钠（60克）和碳酸钠（60克）的水（600毫升）溶液。收集沉淀，用水和甲醇洗涤，然后再加水（500毫升）搅拌洗涤。收集沉淀后的固体，悬浮在沸甲醇（200毫升）中，冷却、过滤，得到水合的1，3-二氢-7，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮（29.44克，88%），熔点＞310℃。
分析：C12H11N3O，0.2H2O的计算值：
C66.47;H5.30;N19.38;H2O1.66。
测定值：C，66.14;H，5.12;
N，19.32;H2O，1.0
NMR（DMSO-d6）：2.41（3，s）;2.49（3，s）;7.45（2，AB quartet，9Hz）;7.62（1，s）;10.90（1，s）;11.30（1，bs）
实施例8
1，3-二氢-7-氯-6-甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
在55磅/平方英寸压力和5%铂碳（0.4克）存在的条件下氢化在二甲基甲酰胺（30毫升）中的5-〔5-氯-4-甲基-2-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（2克，7毫摩尔），直至氢不再被吸收。用蒸汽浴加热混合物2小时，真空浓缩，用热（90℃）的二甲基亚砜处理剩余物，用硅藻土过滤，蒸发掉溶剂，得到固体。将得到的固体用乙醚洗涤，然后悬浮于沸甲醇中。过滤，得到1，3-二氢-7-氯-6-甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮（1.40克，84%），熔点＞360℃。
分析：C11H8ClN3O的计算值：
C56.55;H3.45;N17.98;Cl15.17。
测定值：C，56.34;H，3.42;N，17.71;
NMR（DMSO-d6）：2.45（3，s）;7.55（1，s）;7.72（1，s）;7.98（1，s）。
实施例9
1，3-二氢-8-甲氧基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
以相似于实施例7（b）的方法用5-〔（2-甲氧基-6-硝基苯基〕-2，4-咪唑烷二酮制备本例的标题化合物的水合物（91%），熔点＞300℃。
分析：C11H9N3O2，0.25H2O计算值
C60.13;H4.36;N19.13;H2O2.05。
测定值：C，59.85;H，4.12;
N，18.78;H2O，1.26。
NMR（DMSO-d6）：3.97（3，s）;6.88（1，dd，4Hz，5Hz）;7.35-7.50（2，m）;7.71（1，s）;10.98（1，bs）;11.45（1，bs）。
实施例10
1，3-二氢-8-氯-7-甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
以相似于实施例2的方法用5-〔（2-氯-3-甲基-6-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮来制备本例的标题化合物的水合物（55%），熔点＞360℃。
分析：C11H8ClN3O，0.2H2O计算值
C55.69;H3.57;N17.71;HO1.52。
测定值：N，17.11;H2O，1.43。
NMR（DMSO-d6）：2.50（3，s）;7.57（2，AB，quartet，8Hz）;7.69（1，s）;11.10（1，bs）;11.60（1，bs）。
实施例11
7-氯-1，3-二氢-6，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
以相似于实施例8的方法用5-〔（2-4-二甲基-3-氯-6-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮制备本例化合物（70%），熔点≥300℃。
分析：C12H10CIN3O的计算值：C58.19;H4.10;
N17.03。
测定值：C，57.92;H，4.10;N，17.03;
NMR（CF3CO2H）：2.73（3，s）;2.93（3，s）;
7.84（1，s）;8.90（1，s）。
实施例12
7-甲氧基-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
在60/平方英寸压力及10%钯碳（0.45克）存在条件下氢化在二甲基甲酰胺（120毫升）中的5-〔2-硝基-5-甲氧基苯基）-亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（4.5克，17毫摩尔）溶液。42小时后用硅藻土过滤混合物，蒸发掉溶剂，得到棕色固体。将棕色固体与甲醇（150毫升）一起加热回流，在大约15分钟内将3.6克碘（14毫摩尔）分批加入其内。将反应混合物回流45分钟，冷却后浓缩至20毫升，然后加入硫代硫酸钠（10克）和磷酸钠（10克）水（200毫升）溶液。过滤出沉淀，将其悬浮在80℃热水中（200毫升）过滤。用二甲基甲酰胺水溶液重结晶，得到7-甲氧基-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮（1.61克，43%），熔点＞360℃。
分析：C11H9N3O的计算值：
C61.39;H4.22;N19.53。
测定值：C，61.21;H，4.27;N，19.53。
NMR（DMSO-d6）：3.79（3，s）;7.10（1，dd，3Hz，9Hz）;
7.28（1，d，3Hz）;7.48（1，s）;7.65（1，d，9Hz）;10.90（1，bs）;11.32（1，bs）。
实施例13
1，3-二氢-6，7-二甲氧基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
该化合物以相似于实施例7（b）的方法，由5-〔4，5-二甲氧基-2-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮制备而得。所得到的标题产物为白色粉状物（34%），熔点＞320℃。
分析：C12H11N3O3的计算值：
C58.77;H4.52;N17.13。
测定值：C，58.38;H，4.55;N，17.09。
NMR（DMSO-d6）：3.88（6，s）;7.20（1，s）;7.30（1，s）;7.49（1，s）;10.50 to 11.50（2，bs）。
实施例14
7-溴-1，3-二氢-6，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
该化合物以相似于实施例5的方法，由5-〔2，4-二甲基-3-溴-6-硝基苯基）〕甲基12，4-咪唑烷二酮制备而得（74%），熔点≥300℃。
分析：C12H10BrN3O的计算值：
C49.34;H3.45;N14.38。
测定值：
NMR（CF3CO2H）：2.76（3，s）;2.98（3，s）;
7.81（1，s）;8.90（1，s）。
实施例15
以相似于上述实施例的方法通过还原通式Ⅱ适当取代3的乙内酰（根据方法A或B或C得到）来制备另外的通式Ⅰ的化合
实施例号
实施例号 R1R2R315-5 7-（CH3）3CO H H
15-1 5-CH3H H 15-6 7-（CH3）2CHO H H
15-2 5-CH3O H H 15-7 7-C2H5O H H
15-3 5-Cl H H 15-8 5-CH37-CH3H
15-4 7-n-C4H7O H H 15-9 5-CH38-CH3H
实施例16
方法A
参照Conners等人的方法（见前）制备通式Ⅱ的乙内酰脲中间体，其中a和b是氢。
（a）5-〔（2，3-二甲基-6-硝基苯基）甲基〕2，4-咪唑烷二酮（R1＝H，R2＝R3＝CH3）。
步骤1
2-（乙酰氨基）-2-〔2，3-二甲基-6-硝基苯基）甲基〕丙二酮二乙酯
将钠（3.38克，0.15克原子）溶在600毫升乙醇中，一次加入29.04克乙酰氨基丙二酸二乙酯（0.13摩尔）。搅拌混合物10分钟，加入2，3-二甲基-6-硝基苄基氯（26.70克，0.13摩尔）乙醇（30毫升）溶液。在回流条件下加热混合物4小时，在室温搅拌12小时，然后真空浓缩。用水稀释剩余物，再用二氯甲烷提取。合并提取液，用硫酸钠干燥，蒸发掉溶剂得到粘稠油状物，用硅胶6″×1-1/2″柱过滤用二乙醚洗脱。将除去了溶剂的剩余物溶于二氯甲烷中，用己烷稀释，得到2-（乙酰氨基）-2-〔（2，3-二甲基-6-硝基苯基）-甲基〕丙二酮二乙酯（28.90克，56%）。第二次收集物是2.3克，4%。熔点：112～113℃。光谱数据与指定了结构的化合物相一致。
分析：C18H29N2O7的计算值：C56.84;H6.36;N7.36。
测定值：C56.79;H6.32;N7.30。
步骤2
DL-2，3-二甲基-6-硝基苯基丙氨酸盐酸盐，在回流条件下加热2-（乙酰氨基）-2-〔（2，3-二甲基-6-硝基苯基）甲基〕丙二酮二乙酯（28.75克，75毫摩尔），浓盐酸溶液（150毫升）和水（150毫升）的混合物。19小时后蒸去溶剂，将固体剩余物溶于甲醇中（大约150毫升）。加入二乙醚（大约800毫升）沉淀出DL-2，3-二甲基-6-硝基苯基丙氨酸盐酸盐水合物（16.5克，79%），熔点：215～217℃（分解），该化合物的光谱数据与已标出的结构相一致。
分析：C11H14N2O4HCL，0.25H2O的计算值：
C47.32;H5.60;N10.03;C12.70;HO1.61。
测定值：C46.98;H5.62;N10.28;Cl12.45;HO1.52。
步骤3
DL-N（氨基羰基）-2，3-二甲基-6-硝基苯基丙氨酸
将氰酸钾（17.5克，0.21摩尔）加入搅拌着的DL-2，3-二甲基-6-硝基苯基丙氨酸盐酸盐（15克，0.05摩尔）水（125毫升）溶液中。用蒸汽浴将混合物加热30分钟，冷却，用2N盐酸酸化。过滤出沉淀，用水洗涤，在空气中干燥，得到DL-N-（氨基羰基）-2，3-二甲基-6-硝基苯基丙氨酸的水合物（16.0克，100%），熔点：223～224℃（分解）。光谱数据与标出的结构相同。
分析：C12H15N3O5，0.2H2O的计算值：
C50.60;H5.45;N14.75;H2O1.27。
测定值：C50.45;H5.31;N15.15;H2O1.28。
步骤4
5-〔（2，3-二甲基-6-硝基苯基）甲基〕2，4-咪唑二酮
在回流条件下将DL-N（氨基羰基）2，3-
二甲基-6-硝基苯基丙氨酸水合物（15.5克，50毫摩尔）和10%氯化氢乙醇液（2200毫升）的混合物加热19小时。用甲醇（100毫升）稀释反应混合物，过滤，得到5〔（2，3-二甲基-6-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（3.35克）。浓缩母液得到固体，将其悬浮在甲醇中，过滤，得到第二次产物（3.76克）。总产量7.20克（50%）。用甲醇结晶试样得到标题所述的中间产物。分析纯的水合物，熔点：172～174℃，其光谱数据与指定的结构一致。
分析：C12H13N3O4，0.2H2O的计算值：
C54.01;H5.06;N15.75;H2O13.5。
测定值：C53.90;H4.93;N15.84;H2O1.32。
（b）5-〔2-氯-6-硝基苯基）甲基〕2，4-咪唑烷二酮（R1＝R2＝H，R3＝Cl）。
将根据上述步骤1，2，3-用2-氯-6-硝基苄基氯制得的DL-N-（氨基羰基）-2-氯-6-硝基苯基丙氨酸（6.15克，21毫摩尔），浓盐酸（70毫升）和水（70毫升）的混合物用蒸汽浴加热。45分钟后，冷却混合物，过滤用水洗涤固体，在空气中干燥，得到5-〔（2-氯-6-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（4.9克，85%）直接使用该化合物，不再提纯。将0.6克粗品溶于沸乙醇中（30毫升）加入乙醚使其沉淀，制得纯物质（0.48克）以供分析用。熔点：210～212℃（分解）。光谱数据与指定了的结构相一致。
分析：C10H8ClN3O4的计算值：
C44.54;H2.99;N15.58;Cl13.15。
测定值：C44.57;H3.07;N15.42;Cl13.08。
（c）5-〔5-氟-2-硝基苯基）甲基〕-2-咪唑烷二酮（R1＝R3＝H，R2＝F）
根据方法A的过程，用5-氟代-2-硝基苄基氯来制备。熔点：186～188℃（从甲醇中结晶）。
分析：C10H8FN3O4的计算值：
C47.44;H3.19;N16.60。
测定值：C47.14;H3.20;N16.90。
（d）5-〔（2-甲基-6-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R2＝H，R3＝CH3）。
根据方法A的过程，用2-甲基-6-硝基苄基氯来制备，熔点：225～226℃（分解）（从乙醇中结晶）。
分析：C11H11N3O4的计算值：
C53.01;H4.45;N16.86。
测定值：C53.14;H4.56;N16.80。
（e）5-〔5-甲基-2-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R3＝H，R2＝CH3）。
根据方法A的过程用5-甲基-2-硝基苄基氯来制备，
熔点：222～225℃（分解）（从乙醇中结晶）。
分析：C11H11N3O4的计算值：
C53.01;H4.45;N16.86。
测定值：C52.69;H4.54;N16.67。
（f）5-〔5-氯-2-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R3＝H，R2＝Cl）。
根据方法A的过程用5-氯-2-硝基苄基氯来制备。熔点：184～186℃（分解）（从盐酸水溶液中结晶）。
分析：C10H8ClN3O4的计算值：
C44.54;H2.99;N15.58;Cl13.15。
测定值：C44.35;H3.01;N15.25;Cl13.66。
（g）5-〔4，5-二甲基-2-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R3＝H，R1＝R2＝CH3）。
根据方法A的过程用4，5-二甲基-2-硝基苯基氯来制备。熔点：248～249℃（分解）（从乙醇中结晶）。
分析：C12H13N3O4的计算值：
C54.75;H4.98;N15.96。
测定值：C54.48;H5.11;N15.64。
实施例17
方法B：制备通式Ⅱ的乙内酰脲中间产物其中a和b是氢
（a）5-〔5-氯-4-甲基-2-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝CH3，R2＝Cl，R3＝H）
步骤1
4-〔（5-氯-4-甲基-2-硝基苯基）甲基〕-2，5-二氧代咪唑烷-4-羧酸乙酯
将2，5-二氧代咪唑烷-4-羧酸乙酯钠盐（15.50克，80毫摩尔）〔根据Garner等人的方法制得，见J.org Chem 20，2003-2005（1964）〕加到5-氯-2-硝基苄基氧（17.5克，80毫摩尔）的乙醇（250毫升）的溶液中，在氩气氛下回流混合物16小时。蒸去溶剂，用水稀释剩余物，用二氯甲烷提取。合并提取
物，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到固体，将其溶于二氯甲烷，加入己烷沉淀出4-〔5-氯-4-甲基-2-硝基苯基）-甲基〕-2，5-二氧代咪唑烷-4-羧酸乙酯（12.35克，43%），熔点：176～178℃，该化合物的光谱数据与指定的结构相一致。
分析：C14H14ClN3O6的计算值：
C47.27;H3.97;N11.81;C19.97。
测定值：C46.95;H3.90;N11.79;CI10.38。
步骤2
5-〔5-氯-4-甲基-2-硝基苯基）-甲基〕-2，4-咪唑烷二酮
在回流条件下将4-〔（5-氯-4-甲基-2-硝基苯基）甲基〕-2，5-二氧代咪唑烷4-羧酸乙酯（11.85克，33毫摩尔，浓盐酸（175毫升）和水（175毫升）的混合物加热2小时。冷却后，过滤出沉淀，用水洗涤，在78℃（真空干燥得到5-〔（5-氯代-4-甲基-2-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（8.7克，95%），熔点：211～214℃，该化合物的光谱数据与指定结构相一致。
分析：C11H10CIN3O4的计算值：
C46.58;H3.55;N14.81;Cl12.50。
测定值：C46.68;H3.47;N14.88;Cl12.72。
（b）5-〔（2-甲氧基-6-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R2＝H，R3＝CH3O）
根据方法B的过程用2-甲氧基-6-硝基苄溴制备。
熔点：193～194℃
分析：C11H11N3O5的计算值：
C49.82;H4.18;N15.84。
测定值：C49.78;H4.15;N15.91。
（c）5-〔6-氯-5-甲基-2-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R＝H，R＝CH，R＝Cl）
根据方法B的过程由2-氯-3-甲基苯基溴制备。
熔点：203～205℃。
分析：C11H10CIN3O4的计算值：
C46.58;H3.55;N14.81。
测定值：C46.31;H3.53;N14.80。
（d）5-〔2，4-二甲基-3-氯-6-硝基苯基甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R3＝CH3，R2＝Cl）
根据方法B的过程由2，4-二甲基-3-氯-6-硝基苄基溴来制备。
熔点：200～201℃。
（e）5-〔4，5-二甲氧基-2-硝基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R2＝CH3O，R3＝H）
根据方法B用2，4-二甲氧基-2-硝基苄基溴来制备。
熔点：207～208℃。
分析：C12H13N3O4的计算值：
C48.40;H4.44;N14.23。
测定值：C48.72;H4.40;N14.31。
（f）5-〔（2，4-二甲基-4-溴-6-硝基苯基甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R3＝CH3，R2＝Br）
根据方法B的过程用2，4-二甲基-3-氯-5-硝基氯来制备。
熔点：199～201℃。
实施例18
方法C，制备通式Ⅱ的乙内酰脲中间体，其中a和b一起形成一共价键，其制备方法参照Billcx的方法（见前）
（a）5-〔（2-硝基-5-甲氧苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R3＝H，R2＝CH3O）
在回流条件下将5-甲氧基-2-硝基苯甲醛（10.0克，55毫摩尔），咪唑烷-2，4-二酮（5.52克，55毫摩尔），熔融的乙酸钠（4.53克，44毫摩尔），乙酸酐（75毫升）的混合物加热1小时。冷却混合物，加入水（30毫升），产生放热反应。在大约15分钟内分批添加入270毫升水以稀释混合物，然后用二氯甲烷（2×100毫升）提取。合并提取液用硫酸钠干燥，浓缩，得到酰化了的5-〔（2-硝基-5-甲氧基苯基）亚甲基-2，4-咪唑烷二酮油状物。不再进一步提纯直接于下步反应。用甲醇（150毫升）溶解油状物，加入4N的氢氧化钠溶液（150毫升）。搅拌反应混合物1小时，用2N的盐酸将溶液的pH值酸化至2，过滤出褐色沉淀，用水洗涤，空气中干燥。将其悬浮在甲醇中，过滤，得到5-〔（2-硝基-5-甲氧基苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（8.0克，55%），熔点：294～295℃（分解）。该化合
物的光谱数据与指定的结构相一致。
分析：C11H19N3O5的计算值：
C50.20;H3.45;N15.96。
测定值：C49.94;H3.51;N15.64。
实施例19
制备通式ⅡA的化合物，其中a和b是氢
一般过程
在60磅/平方英寸压力及10%钯碳（0.4克）存在条件下氢化二甲基甲酰胺（60毫升）中的通式Ⅱ硝基-乙内酰脲（8毫摩尔）溶液。氢不再被吸收后，用硅藻土过滤混合物减压蒸去溶剂。剩余物内含有可用于制备通式ⅡB化合物的通式ⅡA的氨基-乙内酰脲，该化合物不用进一步提纯。如果需要，也可以用一般方式，如用适当的溶剂研磨或结晶来一步提纯。
根据本过程也可用相应的通式Ⅱ的硝基-乙内酰脲来制备下表列出的化合物。
表Ⅲ
实施例一 R1R2R3
19-1 H H 6-Cl
19-2 H 5-F H
19-3 H H 6-CH3
用二乙醚研磨，产率90%，熔点：308～310℃（分解）。NMR光谱测定出部分二甲基甲酰胺溶剂化。
分析：C11H13N3O2，0.2C3H7NO的计算值：
C59.58;H6.21;N19.17。
测定值：C59.30;H6.17;N18.75。
19-4 H 5-CH3H
19-5 H 5-Cl H
19-6 4-CH35-CH3H
19-7 H 5-CH36-CH3
19-8 4-CH35-Cl H
19-9 H H 6-CH3O
19-10 H 5-CH36-Cl
19-11 4-CH35-Cl 6-CH3
19-12 H 5-CH3O H
19-13 H-CH3O 5-CH3O H
19-14 4-CH35-Br 6-CH3
实施例20
通式ⅡB的1，3，9，9a-四氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-2-酮中间体的制备。
一般过程
在惰性气氛（如氩气）下将通式ⅡA的氨基-乙内酰脲（其中a和b是氢）16毫摩尔和P-甲苯磺酸单水合物0.25克（在180毫升甲醇中）的混合物加热至回流，反应1.25小时。在碱条件下除去溶剂得到通式ⅡB的四氢喹啉。用一般的方法进行提纯，例如用溶剂如甲醇，乙醚或类似物来进行结晶或研磨剩余物。如果需要也可用适当的溶剂来酸化剩余物以制备通式ⅡB的四氢喹啉酸加成盐。
下表所列出的化合物可根据该过程用通式ⅡA的氨基乙内酰脲（其中a和b是氢）来制备。
表Ⅳ
实施例二 R1R2R3
20-1 H H 8-Cl
20-2 H 7-F H
20-3 H H 8-CH3
用甲醇化的氯化氢酸化剩余物，用二乙醚来沉淀，得到产率为62%的水合8-甲基-1，3-9，9a-四氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-2-酮盐酸盐，熔点：220～225℃（分解）。
分析：C11H11N3O，HCl0.55，H2O的计算值：
C53.36;H5.33;N16.97;H2O4.00。
测定值：
c，53.03;H，5.44;N，16.74;H2O，3.49。
NMR（DMSO-d6）：2.29（3，s）;2.78（1，t，J＝15Hz），3.30（1，dd，J＝15Hz，J′＝8Hz）;4.92（1，dd，J＝15Hz，J′＝8Hz）;7.15 to 7.60（3，m）;9.20（1，bs）;9.80（2，bs）。
20-4 H 7-CH3H
20-5 H 7-Cl H
20-6 6-CH37-CH3H
20-7 H 7-CH38-CH3
20-8 6-CH37-Cl H
20-9 H H 8-CH3O
20-10 H 7-CH38-Cl
20-11 6-CH37-Cl 8-CH3
20-12 H 7-CH3O H
20-13 6-CH3O 7-CH3O H
20-14 6-CH37-Br 8-CH3
实施例21
以通式ⅡB的1，3，3，9a-四氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-2-酮中间体来制备通式Ⅰ的1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-2-酮类
一般过程
在30秒钟内将碘（0.63克，2.5毫摩尔）分批加入悬浮在回流甲醇（20毫升）中的通式ⅡB的1，3，9，9a-四氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮（2.5毫摩尔）中。在回流条件下加热混合物15分钟，冷却，浓缩至大约5毫升，在强烈搅拌条件下用硫代硫酸钠（1克）和碳酸钠（1克）水（20毫升）溶液处理。收集不溶的产物，用水洗涤干燥。也可用其它通常的提纯方法，例如在减压条件下浓缩反应混合物及用适当的溶剂，如水，低级烷基醇等来研磨剩余物。
如果需要，也可用适当的溶剂酸化剩余物，以此来制备通式Ⅰ产物的酸加成盐。
例如，如上所述，用碘处理8-甲基-1，3，9，9a-四氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-2-酮，然后将不溶物溶在1%甲醇的氯化氢溶液中，加入二乙醚得到产率为72%的8-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮盐酸盐，熔点：360～363℃。
分析：C11H9N3O，HCl的计算值：
C56.06;H4.28;N17.83。
测定值：C56.97;H4.24;N17.65。
NMR（DMSO-d6）：2.63（3，s）;7.33（1，d，J＝8Hz）;7.50（1，t，J＝Hz）;7.76（1，s）;7.82（1，d），J＝8Hz）;11.6（1，s）;11.90（2，bs）。
下述通式Ⅻ再次定义了本发明的范围，包括了通式Ⅰ的化合物及其相似的附加化合物。具体地讲，通式Ⅻ使在1-位除了氢之外被低级烷基取代了的（优先选用甲基）通式Ⅰ的“咪唑并-2-酮”杂环化合物具体化了。此外，R取代基还进一步包括了三氟甲基。本发明包括下述通式Ⅻ的化合物及其药学上可接受的盐。
其中
R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基;
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基;R3是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基;
R4是氢、低级烷基。
也可以理解为前述的通式Ⅰ内容也包括了通式Ⅻ的化合物。
优先选用的化合物是R1，R2和R3分别连接在通式Ⅻ化合物的6，7，8位的化合物，最优先选用的化合物是R1，R2和R3相似，R4是氢的化合物。
根据本发明制备通式Ⅰ化合物的方法来制备通式Ⅻ的化合物，通式Ⅻ的化合物具有如下特征：
其中R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基;R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基;R3是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基;R4是氢、低级烷基，得到这些化合物的方法包括下述步骤：
（a）还原通式ⅩⅢ的取代的乙内酰胺，
其中a和b是氢或a，b是一共价键，R1，R2，R3和R4如上定义;和
（b）需要时可用氧化剂，如碘处理还原了的物质。
上述方法与前述还原通式Ⅱ乙内酰脲及需要用氧化剂如碘处理还原物的方法相似。相应地，可用一般的化学或催化方法来还原通式ⅩⅢ的乙内酰胺中间体。例如，根据Kozak等人的方法（见前）通式ⅩⅢ的乙内酰脲可被碘化氢和红磷所还原。特别优先选用的催化氢化，并优先选用过渡金属催化剂，优先选用钯碳，在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺中进行反应。在室温下进行还原反应。当氢基本上不再被吸收时，将反应混合物预热并过滤或在过滤前任意地将混合物加热至100℃，时间为1至4小时。在有些情况下，通过浓缩过滤物所得到的剩余物的主要成分包括所需的通式Ⅻ产物，该产物是通过将熔融了的喹啉环体系环化及芳烃化得到的。在另一些情况下，剩余物的主要成分是未环化的通式ⅩⅢA氨基乙内酰脲（其中a和b及R1，R2，R3，
R4如前所定义，这些产物是通过还原通式ⅩⅢ的硝基乙内酰脲或通式ⅩⅢB的1，3，9，9A-四氢喹啉中间体。（其中R1，R2，R3和R4如上所定义）得到的。在另一些情况下，剩余物主要含有通式ⅩⅢA，ⅩⅢB中间体与所需要通式ⅩⅢ产物的混合物。不受理论的限定，通式ⅩⅢ硝基-乙内酰脲转化成通式Ⅻ产物被认为包括了将硝基团和双键还原为相应的通式ⅩⅢA的胺（其中a和b是氢）。通式Ⅻ的产物或通过脱氢而被芳化的通式ⅩⅢB的1，3，9，9a-四氢喹啉中间体随后或同时被环化。
在反应未成的情况下，则在回流温度下，在烷基醇如甲醇或二甲基甲酰胺及类似物中用氧化剂如碘来处理剩余物。这时，通式ⅩⅢA的胺被环化为通式Ⅻ的产物或使用后者的氧化剂将通式ⅩⅢB的四氢喹啉中间体环化为所需的通式Ⅻ的1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮类，通式ⅩⅢA和ⅩⅢB的化合物是本发明的一部分。在使用碘时，通过用硫代硫酸钠和碱金属碳酸盐，如碳酸钠水溶液连续处理反应混合物，以分离通式Ⅻ的产物（以碱的形式）。可以一般的方式将碱式化合物转换为药学上可接受的酸加成盐。
制备通式Ⅻ化合物的另一方法包括如下步骤：
（a）通式ⅩⅣ的化合物与R5X进行烷基化反应，
其中R1，R2，R3和R4如上所定义，R5X中R5是低级烷基，X是离去基团，如甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，磷酸盐，硫酸盐或卤素，优先选用氯，或溴，得到烷基化了的通式ⅩⅤ的硫代化合物，
（b）然后水解通式ⅩⅤ化合物，使其成为通式Ⅻ的化合物，优先选用酸性条件。
制备通式ⅩⅢ乙内酰脲（其中a和b代表共价键）的方法可使用Billek所介绍的过程（见上）。此外，也可通过将通式ⅩⅥ的乙内酰脲-5-磷酸盐（其中R4是氢或低级烷基）与通式Ⅸ′（其中R1，R2，R3如通式Ⅻ所定义）的2-硝基苯甲醛反应来制备通式ⅩⅣ的乙内酰脲，下面的方法介绍了反应过程：
方法D
反应一般在室温下进行，将通式ⅩⅥ的磷酸盐加入到等摩尔量的溶在烷基醇如乙醇溶剂内的钠中，然后加入苯甲醛（Ⅸ′其中R1，R2，R3的定义同ⅩⅢ）。用比较短的时间即可完成该反应（如0.5～2小时）。浓缩反应混合物，然后用水洗涤剩余物则可得到乙内酰脲（ⅩⅢ其中a+b＝共价键）。所得到的乙内酰脲大部分是几何异构体的混合物，其中主要异构体在核磁共振的低区有乙烯基质子共振。在以乙内酰脲（ⅩⅣ其中a+b＝共价键）制备通式Ⅻ化合物的本方法中，由于双键被还原，因此是否使用异构体无关紧要。
下述的反应过程用于制备通式ⅩⅣ的1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-硫酮类。
在方法E的步骤1中，在乙醇和玛啉或哌啶的水溶液中，在蒸汽浴温度下，醛（ⅩⅣ其中R1，R2和R3如通式ⅩⅣ所定义）与R1-2-硫代乙内酰脲（ⅩⅧ其中R是氢或低级烷基）进行缩合。在步骤2中，在甲氧基苯存在下，通过将反应物溶于纯三氟乙酸中来脱除（ⅩⅨ）的氨基功能团的保护基，以得到苯胺中间体（ⅩⅩ）。在180℃通过反应物暴露在二苯醚中的甲苯磺酸吡啶中将通式（ⅩⅨ）化合物环化，以得到硫酮（ⅩⅣ）。
方法E的其它不同包括在步骤1中用适当的乙内酰脲取代R1-硫代乙内酰脲和与磷酸盐（ⅩⅣ）缩合。然后水解（步骤2）和环化（步骤3）以得到通式Ⅻ的化合物。例如下述反应可制备1，3-二氢-7，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-
b〕喹啉-2-酮。
实施例22
7-溴-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
步骤1N〔2-〔（2，4-二氧代-5-咪唑烷基）甲基〕-苯基〕乙酰胺水合物
将通过2-乙酰氨基苯甲醛与在二甲基甲酰胺（400毫升）中的磷酸盐（ⅩⅥ）（47克0.19摩尔）缩合而得到的N-〔2-〔2，4-二氧代咪唑烷-5-亚基）甲基〕苯基〕乙酰胺在50磅/平方英寸压力及10%钯碳（3克）存在下进行氢化。7小时后，用硅藻土过滤混合物，蒸去溶剂后用水（100毫升）搅拌洗涤剩余物。在5℃静置过夜，过滤收集固体，用冷水洗涤，在80℃真空干燥，得到N-〔2-〔2，4-二氧代-5-咪唑烷基〕甲基〕-苯基〕乙酰胺（47.15克，100%），可不经提纯将其作为步骤2的原料。以结晶法提纯过的水合物分析试样（从乙醇水溶液中结晶）的熔点是200～202℃。
分析：C12H15N3O3，0.09H2O的计算值：
C57.92;H5.34;N16.89;H2O0.65。
测定值：C57.59;H5.38;N16.91;H2O0.63。
步骤2N-〔4-溴-〔（2，4-二氧-5-咪唑烷基）甲基〕-苯基〕乙酰胺
将在10毫升乙酸中的溴（23.76克，0.146摩尔）滴加到温度为65℃搅拌着的N-〔2-〔（2，4-二氧代-5-咪唑烷基）甲基〕苯基〕乙酰胺（34.24克，0.139摩尔）和溶在300毫升乙酸中的乙酸钠（12.54克，0.153摩尔）溶液中。在65℃搅拌混合物18小时，在此期间生成沉淀物。冷却混合物，用水（1升）和亚硫酸钠溶液（加入量以溴的颜色消失为准）稀释，过滤以得到白色固体，（大约17克）。真空浓缩过滤物得到白色固体，加入用水（100毫升）研磨，过滤得到另一份固体物。合并固体物，用二乙醚洗涤，在50℃真空干燥，得到N-〔4-溴-2-〔2，4-二氧代-5-咪唑烷基）甲基〕苯基乙酰胺（30.78克，94%），不需进一步提纯即可作为步骤3的原料。用乙醇结晶所得到的分析样品的熔点是216～220℃。
分析：C12H12BrN3O3的计算值：
C44.19;H3.71;N12.88。
测定值：C44.30;H3.79;N12.84。
步骤3
5-〔2-氨基-5-溴苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮
将N-〔4-溴-2-〔（2，4-二氧代-5-咪唑烷基）甲基〕苯基〕乙酰胺（30.78克，94毫摩尔），乙醇（375毫升）和10%盐酸溶液（19.0毫升）的混合物固体回流2.5小时。将混合物冷却到5℃，过滤出固体（18.58克）。真空浓缩过滤物，用碳酸氢钠溶液中和，过滤沉淀物，与乙醇（15毫升）和10%盐酸溶液（10毫升）合并。回流1.5小时后，冷却混合物，过滤，得到另外的1.95克固体物，与前次分离出的固体物合并得到5-〔（2-氨基-5-溴苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（20.53克，77%）熔点＞310℃。
分析：C10H9BrN3O2的计算值：
C42.28;H3.55;N14.79。
测定值：C42.18;H3.57;N14.70。
步骤4 7-溴-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮。
将碘（8.93克，0.35毫摩尔）一次加入到在回流条件下的溶有10.00克（35毫摩尔）5-〔（2-氨基-5-溴苯基）-甲基〕-2，4-咪唑烷二酮的二甲基甲酰胺（150毫升）溶液中。5分钟后将混合物冷却至室温，用水（300毫升）稀释，加入亚硫酸钠溶液，直至溶液无色。然后加入碳酸钠溶液（10%）将pH值调至9，过滤出固体，用水和乙醇洗涤，在78℃真空干燥过夜，得到7-溴-1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮（8.45克，90%），熔点＞310℃。
分析：C10H6BrN3O的计算值：
C45.49;H2.30;N15.92。
测定值：C，45.69;H，2.42;N，15.85。
NMR（DMSO-d6）：delta 7.61（1H，dd，J＝9Hz，J′＝2Hz，aromatic H），7.62（1H，s）;7.71（1H，d，J＝9Hz），
8.15（1H，d，J＝2Hz）。
实施例23
1，3-二氢-7-（1-甲基乙氧基）-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
以相似于实施例12的方法以5-〔〔5-（1-甲基乙氧基）-2-硝基〕-亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮来制备该化合物（实施例15-16所披露），（39%），
熔点≥320℃。
分析：C13H13N2O2的计算值：
C64.19;H5.39;N17.27。
测定值：C，64.31;H，5.40;N，17.11。
NMR（DMSO-d6）：delta 1.34（6H，d，J＝5.5Hz，
4.68（1H，m，oCH），7.16（1H，d，J＝9Hz，aromatiHotno to-o-），7.35（1H，s），7.59（1H，s，aromatic Hor tho to NCO），7.76（1H，d，J＝9Hz，aromatic Hortho to-O-），11.04（1H，bs，NH），11.45（1H，bs，NH）。
实施例24
1，3-二氢-6，7，8-三甲氧基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
以相似于实施例12的方法，通过5-〔4，5，6-（三甲氧基-2-硝基苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮来制备该化合物，产率61%，熔点＞250℃。
分析：C13H13N3O4的计算值：
C56.73;H4.76;N15.27。
测定值：C，56.90;H，4.73;N，15.20。
NMR（DMSO-d6）：delta 3.83（3H，s，OCH3），3.90（3H，s，OCH3），3.95（3H，s，OCH3），7.08（1H，s，aromatic H ortho to OCH3）。7.51（1H，s，aromatic H ortho to NCO），10.89（1H，s，NH）11.42（1H，s，NH）。
实施例25
1，3-二氢-6-（三氟甲基）-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
（a）2-（甲硫基）-6-（三氟甲基）-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉
用50%氢氧化钠（0.18克）水溶液处理悬浮在甲醇（5毫升）中的1，3-二氢-6-（三氟甲基）-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-硫酮（0.53克，2毫摩尔），将得到的溶液用冰浴冷却。加入碘甲烷（0.3克，0.13毫升，2.1毫摩尔），搅拌混合物90分钟，然后过滤。用甲醇洗涤固体，空气中干燥，得到2-（甲硫基）-6-（三氟甲基）-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉（0.34克，61%），熔点＞270℃。
分析：C12H8F3N3S的计算值：
C50.88;H 2.85;N14.83。
测定值：C50.50;H2.83;N15.01。
NMR（DMSO-d6）：delta 2.81（3H，s，S-CH3），7.70（1H，dd，J＝8.5Hz，J′＝2Hz，aromatic H ortho to CF3），8.29（2H，m，aromatic H），8.46（1H，s，aromatic H ortho to N-C-SMe）and 13.30（1H，b3，NH）。
（b）1，3-二氢-6-（三氟甲基）-2H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-2-酮
用蒸汽浴将2-（甲硫基）-6-（三氟甲基）-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉（1.77克，6毫摩尔），乙酸（25毫升）和3N盐酸溶液（25毫升）的混合物加热4小时，用250毫升热水稀释该溶液，冷却后过滤。浓缩过滤液得到第二次产物。将固体产物与乙酸（25毫升）和3N盐酸溶液（25毫升）合并，用蒸汽浴将混合物加热过夜。用250毫升热水稀释混合物，冷却，收集固体在真空中干燥，得到1，3-二氢-6-（三氟甲基）-2H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-2-酮（1.38克，83%），熔点＞250℃。
分析：C11H6F3N3O的计算值：
C52.18;H2.39;N16.60。
测定值：C52.04;H2.43;N16.64。
实施例26
1，3-二氢-1，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-2-酮
以相似于实施例7b的方法用1-甲基-5-〔2-甲基-6-硝基苯基）亚甲基〕-2，4-
咪唑烷二酮来制备该化合物的部分水合的盐酸盐，产率49%，熔点340～341℃（分解）
分析：C12H11N3O，HCl，0.1H2O的计算值：
C57.31;H4.89;N16.71。
测定值：C，57.11;H，4.75;N，16.57。
NMR（DMSO-d6）：delta 2.66（3H，s，aromatic CH3），3.41（3H，s，N-CH3），7.29（1H，d，J＝7Hz，aromatic H ortho to CH3），7.45（1H，t，J＝7Hz，aromatic H meta to CH3），7.71（1H，d，J＝7Hz，aromatic H para to CH3），7.87（1H，s，aromatic H ortho to NH.CO）。
实施例27
1，3-二氢-1，7-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-2-酮
以相似于实施例7b的方法用1-甲基-5-〔（5-甲基-2-硝基苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮来制备该化合物，产率46%，熔点＞320℃（分解）
分析：C12H11N30.04H2O的计算值：
C67.36;H5.22;N19.63。
测定值：C，67.04;H，5.21;N，19.64。
NMR（DMSO-d6）：delta 2.46（3H，s，aromatic CH3），3.35（3H，s，N-CH3），7.35（1H，d，J＝7Hz，aromatio H ortho to CH3），7.62（1H，s，aromatic H），7.65（1H，s，aromatic H），7.70（1H，d，J＝7Hz，aromatic H meta to CH3）。
实施例28
1，3-二氢-7-甲氧基-1-甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-2-酮
以相似于实施例7b的方法用5-〔（5-甲氧基-2-硝基苯基）亚甲基〕-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮来制备该化合物的部分水合物，产率54%，熔点＞310℃。
分析：C12H12N3O20.02H2O的计算值：
C62.77;H4.85;N18.30;H2O0.157。
测定值：C，62.43;H，4.85;N，18.14;H2O，0.094。
NMR（DMSO-d6）：delta 3.34（3H，s，NCH3），3.86（3H，s，OCH3），7.18（1H，d，J＝9Hz，aromatic H ortho to OCH3），7.30（1H，s，aromatic H ortho to OCH3），7.66（1H，s，aromatic H，s，ortho to NHCO），7.71（1H，d，J＝9Hz，aromatic H meta to OCH3）。
实施例29
1，3-二氢-1，7，8-三甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-2-酮
以相似于实施例7b的方法用5-〔2，3-二甲基-6-硝基苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮来制备该化合物，产率73%，熔点＞300℃（从二甲基甲酰胺中结晶）。
分析：C13H13N3O的计算值：
C68.70;H5.77;N18.49。
测定值：C，68.36;H，5.78;N，18.46。
NMR（DMSO-d6）：delta 2.42（3H，s，CH3），2.55（3H，s，CH3），3.39（3H，s，N-CH3），7.34（1H，d，J＝8.5Hz，aromatic H ortho to CH3），7.57（1H，d，J＝8.5Hz，aromatic H meta to CH3），7.86（1H，s，aromatic H or thoto NCO），11.62（1H，s，NH）。
实施例30
方法D通式Ⅸ′（Ⅸ;4-R，5-R，6-R）取代的2-硝基苯醛与乙内酰脲-5-磷酸盐反应制备通式ⅩⅢ的乙内酰脲中间体，其中a和b为一共价双键。
ⅩⅢ′（ⅩⅢ：6-R2，7-R2，8-R3，a+b＝共价键）
（a）5-〔（2-3-二甲基-6-硝基苯基）亚甲基〕-2，3-咪唑烷二酮（R1＝R4＝H，R2＝R3＝CH3）
将钠（0.41克，0.018克原子）溶于乙醇（40毫升）中，加入2，4-二氧代咪唑烷-5-磷酸二乙酯（4.21克，18毫摩尔）。5分钟后，一次加入2.66克（15毫摩尔）2，3-二甲基-6-硝基苯甲醛，在室温搅拌混合物90分钟。用水稀释混合物，过滤，用水洗涤固体，空气干燥得到5-〔（2，3-二甲基-6-硝基苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮的单一几何异构体（3.35克，86%）。对经甲醇结晶的样品进行分析，熔点：293～295℃。
分析：C12H11N3O4的计算值：
C55.17;H4.24;N16.09。
测定值：C，54.97;H，4.27;N，16.09。
NMR（DMSO-d6）：delta 2.20（3H，s，CH3），2.37（3H，s，CH3），6.62（1H，s，vinyl H），7.39（1H，d，J＝9Hz，aromatic H）。
静置过夜从水相收集到1∶1的几何异构体的混合物（0.5克，12%）（第二次产物）熔点：267～270℃（分解）。
NMR（DMSO-d6）：delta 2.20（6H，s），2.33（3H，s），2.37（3H，s），6.45（1H，s，vinyl H trans to C＝O），6.62（1H，s，vinyl H cis to C＝O），7.31（1H，d，J＝8Hz），7.38（1H，d，J＝8Hz），7.73（1H，d，J＝8Hz），7.81（1H，d，J＝8Hz）。
（b）5-〔（2-甲基-6-硝基苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R2＝R4＝H;R3＝CH3）
根据方法D的过程，使2-甲基-6-硝基苯甲醛与2，4-二氧代咪唑烷-5-磷酸二乙酯反应，得到标题化合物的单一几何异构体。
熔点：238～239℃（分解），产率81%。
分析：C11H1N3O4的计算值：
C53.45;H3.67;N17.00。
测定值：C53.44;H3.66;N16.92。
（c）5-〔（2，3-二甲基-6-硝基苯基）亚甲基〕-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮（R1＝H;R2＝R3＝R4＝CH3）
根据方法D的过程将2，3-二甲基-6-硝基苯甲醛与1-甲基-2，4-二氧代咪唑烷-5-磷酸二乙酯反应制备标题化合物（部分水合物）的几何异构体的混合物。熔点：195～198℃，产率88%。
分析：C13H13N3O4，0.1H2O的计算值：
C56.36;H48.1;N15.17;H2O0.65。
测定值：C56.38;H48.7;N14.54;H2O0.16。
（d）5-〔（5-甲氧基-2-硝基苯基）亚甲基〕-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R3＝H;R2＝OCH3;R4＝CH3）
根据方法D的过程将3-甲氧基-6-硝基苯甲醛与1-甲基-2，4-二氧代咪唑烷-5-磷酸二乙酯反应得到标题化合物的几何异构体混合物，熔点：257～260℃，产率93%。
分析：C12H11N3O5的计算值：
C51.99;H4.00;N15.16。
测定值：C51.87;H4.01;N14.90。
（e）1-甲基-5-〔（5-甲基-2-硝基苯基）-亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R3＝H;R2＝R4＝CH3）
根据方法D的过程将2-甲基-6-硝基苯基甲醛与1-甲基-2，4-二氧代咪唑烷-5-磷酸二乙酯反应得到标题化合物（部分水合物）的几何异构体混合，熔点261～262℃，产率66%。
分析：C12H11N3O4，0.1H2O的计算值：
C54.97;H4.29;N15.97;HO0.68。
测定值：C54.73;H4.30;N15.62;H2O0.24。
（f）5-〔4，5，6-三甲氧基-2-硝基苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R2＝R3＝OCH3，R4＝H）
根据过程D将2，3，4-三甲氧基-6-硝基苯基甲醛与2，4-二氧代咪唑烷-5-磷酸二乙酯反应得到标题化合物的单一几何异构体，
熔点：206～208℃，产率91%。
分析：C13H13N3O7的计算值：
C48.30;H4.05;N13.00。
测定值：C48.38;H4.02;N13.00。
（g）1-甲基-5-〔（2-甲基-6-硝基苯基）-亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（R1＝R2＝H，R3＝R4＝CH3）
根据过程D将2-甲基-6-硝基苯基甲醛与1-甲基-2，4-二氧代咪唑烷-5-磷酸二乙酯反应得到标题化合物几何异构体的混合物，熔点：194～197℃，产率80%。
分析：C12H11N3O4的计算值：
C55.18;H4.25;N16.09。
测定值：C54.94;H4.24;N15.82。
实施例31
方法E
制备通式ⅩⅣ的咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-硫酮化合物。
（a）1，3-二氢-6（三氟甲基）-2H-咪唑并-〔4，5-b〕喹啉-2-硫酮（ⅩⅣ，R1＝6-CF3;R2＝R3＝R4＝H）
步骤1 1，1-二甲基乙基-〔2-〔（5-氧代-2-硫氧-4-咪唑烷基亚基）甲基〕-5-（三氟甲基）苯基〕-氨基甲酸酯。
用蒸汽浴将1，1-二甲基乙基〔2-甲酰基-5-三氟甲基）苯基〕氨基甲酸酯（20克，60毫摩尔）和2-硫乙内酰脲（8.02克，60毫摩尔），乙醇（60毫升），水（60毫升）和吗啉（6毫升）的混合物加热。90分钟后冷却混合物，静置过夜，过滤出沉淀，真空干燥得到1，1-二甲基乙基〔2-〔5-氧代-2-硫氧-4-咪唑烷基亚基〕甲基〕-5-（三氟甲基）苯基〕氨基甲酸酯（20.65克，77%），熔点：216℃（分解）。
分析：C16H16F3N3O3S的计算值：
C49.60;H4.16;N10.85;S8.27。
测定值：C49.56;H4.10;N10.92;S7.96。
步骤2 5-〔（2-氨基-4-（三氟甲基）苯基〕-亚甲基-2-硫氧基-4-咪唑烷酮
将三氟乙酸（90毫升）加入到1，1-二甲基乙基〔2-〔（5-氧-2-硫氧基-4-咪唑烷基亚基）甲基〕-5-（三氟甲基）〕苯基氨基甲酸酯（18克，46毫摩尔）和甲氧基苯（36克，0.3摩尔）的混合物中。反应后蒸去溶剂，用乙醇（65毫升）和氯仿（135毫升）的混合物重结晶剩余物，得到5-〔（2-氨基-4-三氟甲基）苯基〕亚甲基-2-硫氧基-4-咪唑烷酮（9.85克，73%），熔点：240℃。
分析：C11H18F3N3OS的计算值：
C45.99;H2.81;N14.63。
测定值：C46.00;H2.81;N14.54。
步骤3 1，3-二氢-6-（三氟甲基）-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-硫酮
将5-〔〔2-氨基-4-（三氟甲基）苯基〕亚甲基〕-2-硫氧基-4-咪唑烷酮（3.63克，12毫摩尔）甲苯磺酸吡啶鎓（1.8克）和二苯醚（5.4克）混合物在180℃，氩气氛下加热。18分钟后，冷却混合物，加入60毫升氯仿，回流混合物。30分钟后过滤出固体物，将其溶在温热的80毫升水和10%氢氧化钠（5毫升）溶液的混合液中。加入乙酸过滤出产生了的沉淀，用水洗涤后在真空中干燥，得到1，3-二氢-6-（三氟甲基）-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-硫酮（1.79克，52%）熔点＞320℃。
分析：C11H6F3N3S的计算值：
C49.07;H2.25;N15.61。
测定值：C48.92;H2.23;N15.58。
（b）1，3-二氢-7，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-硫酮（ⅩⅣ，R1＝R4＝H，R2＝7-CH3，R3＝8-CH3）
根据方法D以2-氨基-5，6-二甲基苯甲醛取代2-氨基-4-三氟苯甲醛来制备。其过程同上述实施例31（a）。
实施例32
2，3-二甲基-6-硝基苯甲醛
步骤1 2，3-二甲基-6-硝基苄胺
将在四氢呋喃（1100毫升）中的甲硼烷-四氢呋喃复合物（94.6克，11摩尔）溶液滴加入到氩气氛下的搅拌着的无水四氢呋喃（650毫升）2，3-二甲基-6-硝基苄腈溶液中。搅拌过夜后滴加入10%盐酸（1300毫升）溶液，将混合物加热至回流。30分钟后蒸馏掉四氢呋喃，过滤剩余物以除去不溶物，过滤物内加入350毫升浓氢氧化铵溶液。用二乙醚（2×500毫升）提取混合物，用水（2×400毫升）洗涤合并了的提取物，用碳酸钾干燥浓缩，得到2，3-二甲基-6-硝基苄胺（93.85克，95%）油状物，该化合物不再提纯，直接用于下步反应。
步骤2 2，3-二甲基-6-硝基苯甲醇
将硝酸钠（36.5克，0.53摩尔）水（125毫升）溶液滴加到搅拌并被水浴冷却着的2，3-二甲基-6-硝基苄胺（63.5克，0.35摩尔），乙酸（165毫升）和水（165毫升）的混合物中。滴加完后，搅拌混合液10分钟，将溶液加热至室温再搅拌10分钟，然后用水（1000毫升）稀释。用二氯甲烷（3×500毫升）提取混合物，用硫酸镁干燥合并了的提取物，浓缩得到溶于甲醇（400毫升）的油状物。在20分钟内滴加入400毫升1N的氢氧化钠溶液。减压除去甲醇，用水稀释剩余物（1200毫升）用二氯甲烷（3×700毫升）提取。合并提取物，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂得到2，3-二甲基-6-硝基苄基醇（59.3克，93%）棕色固状物，不用提纯直接用于下步反应。用己烷/二乙醚结晶部分样品供分析用，熔点48～51℃。
分析：C9H11NO3的计算值：
C59.66;H6.12;N7.73。
测定值：C59.72;H6.14;N7.67。
步骤3
2，3-二甲基-6-硝基苯甲醛
将在二氯甲烷（150毫升）中的2，3-二甲基-
6-硝基苯甲醇（34.88克，0.92摩尔）溶液加到搅拌着的二氯甲烷（250毫升）氯铬酸吡啶（62.2克，0.288摩尔）混合物中。将该混合物强速搅拌4小时，用二乙醚稀释（500毫升），倾出有机层。用二乙醚（500毫升）洗涤剩余物，合并有机溶液，用硅胶柱（6″×1-1/2″）过滤。蒸发掉溶剂得到2，3-二甲基-6-硝基苯甲醛（32.08克，93%）。以二异丙醚来结晶样品以制备分析试样，熔点：66～68℃。
分析：C9H9NO3的计算值：
C60.33;H5.06;N7.82。
测定值：C60.19;H5.27;N8.27。
实施例33
5-〔（6-氨基-2，3-二甲基-苯基-甲基〕-2，4-咪唑烷二酮
在帕尔氢化设备中，反应压力为60磅/平方英寸，加入10%钯碳（0.24克）来氢化在40毫升二甲基甲酰胺中的5-〔（2，3-二甲基-6-硝基苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（2.40克，9.2毫摩尔）。18小时后用硅藻土过滤混合物，在40℃真空蒸去溶剂，得到前面已公开过的（实施例19-7）5-〔（6-氨基-2，3-二甲基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮的部分水合物（2.04克，100%），Khaki固体，熔点＞360℃。
分析：C12H15N3O20.3H2O的计算值：
C60.76;H6.60;N17.35;H2O，2.82。
测定值：C，60.39;H，6.59;N，17.61;HO，2.26。
实施例34
1-甲基-5-〔2-氨基-6-甲基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷二酮
根据实施例19的过程用1-甲基-5-〔（2-甲基-6-硝基苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮制备。
实施例35
7，8-二甲基-1，3，9，9a-四氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
在氩气氛下将5-〔（6-氨基-2，3-二甲基苯基）-甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（2.52克，10毫摩尔），P-甲苯磺酸（0.25克）和甲醇（50毫升）的混合物回流1小时。冷却混合物，过滤出灰色固体，将其溶在轻微加热了的10%氯化氢甲醇溶液中。加入乙醚得到前面公开过的7，8-二甲基-1，3，9，9a-四氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮（实施例20-7）盐酸盐（1.68克，87%），熔点＞230℃。
分析：C12H13N3O0.3H2O的计算值：
C57.26;H5.61;N16.70;
测定值：C，56.92;H，5.48，//N，16.44;
NMR（DMSO-d6）：delta 2.20（3H，s，CH3），2.27（3H，s，CH3），2.80（1H，t，J＝14Hz，benzylic H），3.34（1H，dd，J＝14Hz，J′＝8Hz，benzylic H），4.84（1H，dd，J＝14Hz，J′＝8Hz，CH.CO），7.18（1H，d，J＝9Hz，aromatic H），7.31（1H，d，J＝8Hz，aromatic H）and 9.22（2H，s，NH）。
实施例36
1，3，9，9a-四氢-1，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
根据实施例20的过程用1-甲基-5-〔（2-氨基-6-甲基苯基）甲基〕-2，4-咪唑烷来制备。熔点340～345℃（分解）。
分析：C12H13N3OHCl的计算值：
C57.27;H5.61;N16.70。
测定值：C57.47;H5.55;N16.64。
实施例37
1，3-二氢-7，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮//
在帕尔氢化设备中，60磅/平方英寸压力及10%钯碳（3克）存在下氢化在350毫升二甲基甲酰胺中的5-〔（2，3-二甲基-6-硝基苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮（19.95克，76毫摩尔）。当氢不再被吸收后通过硅藻过滤混合物，蒸去溶剂，将留下固体悬浮在回流甲醇中（1升）。在5分钟内分批加入碘（19.4克，76毫摩尔），回流混合物15分钟后在真空下将其浓缩至100毫升。在强烈搅拌下，加入硫代硫酸钠（21克）和碳酸钠（11克）的水（300毫升）溶液，得到米色沉淀物，收集沉淀，用水洗涤，
空气中干燥，得到15.7克产物。将其与用于试验的40克粗品及4.16克原料合并，悬浮在热水（80℃）中，过滤，悬浮在回流甲醇中，再过滤。从二甲基甲酰胺中结晶，得到1，3-二氢-7，8-二甲基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮（53.4克，65%），熔点＞300℃。
分析：C12H11N3OHCl的计算值：
C67.59;H5.20。//N，19.71。
测定值：C，67.28;H，5.20;N，19.51。
NMR（DMSO-d6）：delta 2.41（3H，s，CH3），2.48（3H，s，CH3），7.31（1H，d，J＝8Hz，aromatic H），7.55（1H，d，J＝8Hz，aromatic H）and 7.61（1H，s，aromatic H）。
实施例38
5-〔（5-乙氧基-2-硝基苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮
根据方法C（实施例18）的过程将2-硝基-5-乙氧基苯甲醛与咪唑烷-2-二酮反应得到标题化合物的单一几何异构体。熔点243-245℃，产率51%。
分析：C12H11N3O5HCl的计算值：
C51.99;H4.00;N，15.160。
测定值：C51.78;H4.05;N，14.91。
实施例39
5-〔5-（1-甲基乙氧基）-2硝基〕-亚甲基〕2，4-咪唑烷二酮
根据方法C（实施例18）的过程以2-硝基-5-（1-甲基乙氧基）-2-苯甲醛来制备标题化合物的单一几何异构体，熔点223-230℃，产率69%。
分析：C13H13N3O5HCl的计算值：
C53.61;H4.50;N，14.43。
测定值：C53.55;H4.43;N，14.25。
实施例40
1，3-二氢-7-乙氧基-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
以相似于实施例12的过程用5-〔（5-乙氧基-2-硝基苯基）亚甲基〕-2，4-咪唑烷二酮来制备标题化合物（在实施例15-7中已披露过），（43%）熔点≥32℃。
分析：C12H11M3O2HCI的计算值：
C62.88;H4.84;N，18.33。
测定值：C，62.68;H，4.92;N，18.16。
NMR（DMSO-d6）：delta 1.36（3H，t，J＝7Hz，OCH2CH3），4.04（2H，q，OCH2CH3），6.97（1H，dd，J＝9Hz，J′＝2.6Hz，aromatic H ortho to oEt），7.08（1H，d，J＝2.6Hz，aromatic H ortho to oEt），7.26（1H，s，aromatic H ortho to HCO），7.64（1H，d，J＝9Hz，aromatic H meta to OEt）。
实施例41
1，1-二甲基-〔2-甲酰基-5-三氟甲基）苯基〕氨基甲酸酯
（a）1，1-二甲基乙基-〔5-（三氟甲基）-苯基氨基甲酸酯
将3-氨基三氟甲苯（16克，0.1摩尔），碳酸二叔丁酯（32克，0.19摩尔）和四氢呋喃（25毫升）的混合物在室温下搅拌90分钟，然后在回流下加热90分钟。用水10毫升稀释混合物，静置过夜后真空浓缩。将剩余物溶于回流的己烷（100毫升）中，用活性碳处理，过滤，冷却至0℃保持16小时。过滤，得到1，1-二甲基乙基-〔5-（三氟甲基）苯基〕氨基甲酸酯，（几步的产率为75-80%），熔点75-76℃。
分析：C12H2F3NO2HCI的计算值：
C55.17;H5.40;N，5.36。
测定值：C55.13;H5.45;N5.33。
（b）1，1-二甲基乙基-〔2-甲酰基-5-（三氟甲基）苯基〕氨基甲酸酯
将15毫升S-丁基锂（1.45M）四氢呋喃（22毫摩尔）溶液滴加入维持在-40℃，在氩气氛下，搅拌着的1，1-二甲基乙基-〔（5-三氟甲基）苯基氨基甲酸酯（2.61克，10毫摩尔）无水四氢呋喃（40毫升）溶液中。40分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺（1.15毫升，15毫摩尔），在-40℃继续搅拌10分钟后用二乙醚（30毫升）稀释。用10%乙酸溶液（30毫升）和饱和氯化钠溶液（30毫升）洗涤混合物，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用硅胶色谱柱分离剩余物用己烷，乙酸乙酯（95∶5）作洗脱剂，得到1，1-二甲基乙基-〔2-甲酰基-5-（三氟甲基）苯基〕氨基甲酸酯，产率70-84%。
分析：C13H14NF3O3HCl的计算值：
C53.98;H4.87;N4.84。
测定值：C53.67;H4.87;N4.85。
实施例42
1-甲基-2，4-二氧咪唑烷-5-磷酸二乙酯
在油浴中将1-甲基咪唑烷-2，4-二酮（202.5克，1.8摩尔）和冰醋酸（1升）的混合物加热至90℃。将溴（311.5克，100毫升，1.95摩尔）装于一附加漏斗内，先将少量的溴加到反应混合物内。待橙色消失后，再将剩余的溴滴加入，其速率以加入溴后颜色即消失为准。加完后在90℃将混合物搅拌60分钟，冷却至室温，搅拌过夜。从白色沉淀中倾出乙酸，真空浓缩，将剩余物与沉淀合并，悬浮于二乙醚（大约2升）中。分批将亚磷酸三乙酯（295克，320毫升，1.8摩尔）加到搅拌液内。接着发生放热反应，用自来水冷却反应容器以控制反应。继续搅拌所生成的溶液，得到白色沉淀。静置60分钟后将混合物倾入二乙醚（4升）中静置过夜。过滤，得到2-甲基-2，4-二氧代咪唑烷-5-磷酸二乙酯（331.7克，75%），熔点95-96℃。以MeOH/Et2O结晶所得的试样来作分析，熔点95-96℃。
分析：C8H15N2O5HCl的计算值：
C38.41;H6.04;N11.20。
测定值：C38.22;H6.07;N11.04。
以适当的咪唑烷-2，4-二酮来取代上述过程中的1-甲基咪唑烷-2，4-二酮可制得下述的5-磷酸酯乙内酰脲中间体;
2，4-二氧咪唑烷-5-磷酸二乙酯，从乙醇中结晶，熔点161-163℃，
1-乙基-2，4-二氧咪唑烷-5-磷酸二乙酯，
1-丙基-2，4-二氧咪唑烷-5-磷酸二乙酯，
1-异丙基-2，4-二氧咪唑烷-5-磷酸二乙酯，
1-丁基-2，4-二氧咪唑烷-5-磷酸二乙酯，
1-异丁基-2，4-二氧咪唑烷-5-磷酸二乙酯，
1-叔丁基-2，4-二氧咪唑烷-5-磷酸二乙酯。
Claims (25)
1、一种制备通式Ⅻ化合物或其药学上可接受盐的方法，
其中R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基；R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基；R3是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基；R4是氢、低级烷基、该方法包括：
(a)还原通式ⅩⅢ一种取代的乙内酰脲，
其中a和b是氢或a，b共同形成一共价键，R1，R2，R3和R4如上所定义；当需要时，用氧化剂处理还原物；或
(b)用R5X将通式ⅩⅣ的硫代化合物烷基化，
其中：R1，R2，R3和R4如上所定义，R5是低级烷基，X是一离去基团，如甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，磷酸盐，硫酸盐，卤素，得到烷基化了的通式ⅩⅤ硫代化合物，
其中：R1，R2，R3，R4和R5如上所定义；然后
(c)将通式ⅩⅤ的化合物通过水解转化为通式Ⅻ的化合物；或当需要时，将通式Ⅻ的化合物转化为药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢、氢，氯和氢。
3、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢、氟、氢。
4、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，氢，甲基，氢。
5、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，甲基，氢，氢。
6、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，氯，氢，氢。
7、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是甲基，甲基，氢，氢。
8、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，甲基，甲基，氢。
9、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是甲基，氯，H，H。
10、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，氢，甲氧基，氢。
11、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，甲基，氯，氢。
12、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是甲基，氯，甲基，氢。
13、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，甲氧基，氢，氢。
14、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是甲氧基，甲氧基，氢，氢。
15、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是甲基，溴，甲基，氢。
16、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，溴，氢，氢。
17、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，1-甲基乙氧基，氢，氢。
18、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是甲氧基，甲氧基，甲氧基，氢。
19、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是三氟甲基，氢，氢，氢。
20、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，氢，甲基，甲基。
21、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，甲基，氢，甲基。
22、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，甲氧基，氢，甲基。
23、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，甲基，甲基，甲基。
24、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的R1，R2，R3，R4分别是氢，乙氧基，氢，氢。
25、根据权利要求1的所述的方法，其中反应原料中的化合物是通式（ⅩⅣ）的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基;
R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基;
R3是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基;
R4是氢、低级烷基。
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