FI83316C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1,3-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/kinolin-2-onderivat. - Google Patents

Description

1 & 3 ο ί ό

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 1,3-dihydro-5 2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onijohdannaisten valmistami seksi, jotka ovat fosfodiesteraasi-inhibiittoreita, verihiutaleiden aggregoitumisen estäjiä ja sydänlääkeaineita.

Rakenteellisena luokkana tunnetaan suhteellisen vähän 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oneja; seu-10 raavat kirjallisuusviitteet valaisevat alan tunnettua tekniikkaa.

Julkaisussa Kozak, et ai.. Bull. Intern. Acad. Polonaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs. 25, 5400) kuvataan substituoimatonta yhidstettä, l,3-dihydro-2H-imidatso-15 [4,5-b]kinolin-2-onia, jolla on kaava (1)

N. H

00^° a)

H

20

Julkaisussa Musial, Roczniki Chem., 25 (1951) s.

46-52 (Chem. Abs. 1953, 47, 4885f) kuvataan kaavan (1) 25 mukaisen yhdisteen 1,3-substituoitua johdannaisia, joilla on kaava (2) Ί N ^ 30 | (Γ Vo (2) R1 * Br, N02, NH2 35 R2 » H, Br.

2 8 3 S1 6

Julkaisussa Fryer, et ai., J. Org. Chem. 42 (1977) s. 2212-2219 kuvataan 3,7,9-trisubstituoitu yhdiste, jolla on kaava (3) 5 CH, jne TV ° T h Ph 10

Julkaisussa Reid, et ai., Chem. Ber. 89^ (1956) s. 2684-2687 kuvataan seuraavan kavaan (4) mukaisen 1,3-dife-nyylijohdannaisen synteesi.

15 kAAA (i)

Ph 20

Edellä mainituissa luonteeltaan kemiallisissa vii-tejulkaisuissa esitetyille 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oniyhidsteille ei ole esitetty mitään farmako- 25 logista käyttöä.

Verihiutaleiden inhiboinnin ja sydänlääkeominai-suuksien suhteen on tutkittu erilaisia seuraavan kaavan (5) mukaisen tetrahydroimidatso[2,l-b]kinotsolin-2-onin johdannaisia 30 a Av N ^ 35 3 83316 Näiden osalta viitataan esimerkiksi seuraaviin julkaisuihin: US-patentissa 3 932 407 (Beverung, Jr. et ai.) esitetään joukko yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia veri-5 hiutaleiden aggregoitumista estävinä ja/tai verenpainetta alentavina ja/tai keuhkoputkea laajentavina aineina tetra-hydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2-oniluokasta. Näistä yhdisteistä on erityisen edullinen analgrelidi, jolla on kaava (6) 10

. N H

jOCX^° <6>

Cl 15 C1 ja se on ollut laajalti tutkimuksen kohteena ks. esim. J.S. Fleming, et ai., New Drugs Annual: Cardiovascular

Drugs, Raven Press, New York, 1983 sivut 277-294.

20 US-patentissa 4 256 748 (Chodnekar, et al.) kuva taan verihiutaleiden aggregoitumista estävinä ja kardioto-nisesti aktiivisina aineina joukko yhdisteitä, joilla on kaava (7)

25 RV ^ H

2 VVvN\ R —f || Γ y=° (7)

• I 4 r3 R

30 Näitä yhdisteitä ovat esimerkiksi RO 14-2525 (R4 = CH3, R3 = H, R2 6CH3, R1 = 7-Br) ja RO 13-6438 (R4 = CH3, R3 = H, R2 - 6-CH3, R1 = H).

Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 1,3-dihydro-35 2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onijohdannaisten valmistami- 4 83316 seksi, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat erityisen käyttökelpoisia kardio-tonisina aineina ja/tai fosfodiesteraasin ja nisäkkään verihiutaleiden aggregoitumisen estäjinä. Tarkemmin sanot-5 tuna keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (XII) (XII) R3 R* jossa Rt on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai 15 trifluorimetyyli, R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, R3 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi akloksi ja R4 on vety tai alempi alkyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .

20 Tässä käytettynä termi "halogeeni" käsittää fluo rin, jodin ja edullisimmin bromin ja kloorin; termi "alempi alkyyli" viittaa haarautuneeseen tai haarautumattomaan hiilivetyketjuun, joka sisältää 1-4 hiiliatomia; esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, 25 tert.-butyyli ja vastaavat. Termit "alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia" ja "alempi alkyyli" ovat käytössä vaihtoehtoisesti erityistermien kanssa, joita esitetään tavanomaisilla lyhenteillä, esim. Me = CH3, Et = C2H5, jne.

Termi "alempi alkoksi" käsittää eetterit, jotka 30 sisältävät 1-4 hiiliatomia alkyyliosassa; esim. metoksi, etoksi isopropoksi, tert.-butooksi ja vastaavat.

Kaavan XII mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 35 a) i) pelkistetään substituoitu hydantoiini, jolla on kaava (XIII) 5 r· 7 ' W O J I Ο ρ „ H (XIII) > Τ >° R3 I b Rft 5 ? jossa a ja b ovat vetyjä tai muodostavat yhdessä kovalent- tisen sidoksen, jolloin saadaan haluttu kaavan XII mukai nen yhdiste ja/tai yhdiste, jolla on kaava (XIIIA) 10 (XIIIA)

____H

R, i R/ 15 3 I b 4 a jossa a ja b ovat vetyjä ja R]( R2, Ra ja R, ovat edellä määritellyt, ja/tai yhdiste, jolla on kaava (XIIIB) (XIIIB)

20 Rt H

R2-^* I I >° 3 H 1 H \ *4 25 jossa Rlr R2, R3 ja R4 ovat edellä määritellyt, minkä jälkeen tarvittaessa ii) vaiheessa i) saatua kaavan XIIIA mukaista yhdistettä käsitellään hapettimella, jolloin saadaan haluttu kaavan XII mukainen yhdiste ja/tai edellä määritelty 30 kaavan XIIIB mukainen yhdiste, ja tarvittaessa iii) dehydrataan vaiheessa i) tai vaiheessa ii) saatu kaavan XIIIB mukainen yhdiste, tai b) yhdiste, jolla on kaava (XIV) 35 (XIV) 6 83316

R, Λ „ H

h-~l· I J >=s Ά. A/'-f 5 “3 k jossa Rx, R2, R3 ja R4 ovat edellä määritellyt, alkyloidaan yhdisteen R5X kanssa, jossa R5 on alempi alkyyli ja X on poistuva ryhmä, kuten mesylaatti, tosylaatti, fosfaatti, 10 sulfaatti tai halogeeni, jolloin saadaan alkyloitu tioyh-diste, jolla on kaava (XV) (XV) 15 i jl jossa Rj^, R2, R3, R4 ja R5 ovat edellä määritellyt, ja saatu 20 kaavan XV mukainen yhdiste hydrolysoidaan, edullisesti happohydrolyysillä, jolloin saadaan kaavan XII mukainen yhdiste, ja c) haluttaessa muutetaan menetelmällä a) tai b) saatu kaavan XII mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväk-25 syttäväksi suolakseen.

Kaavan XIII mukaisten hydantoiinivälituotteiden pelkistys suoritetaan tavanomaisilla kemiallisilla tai katalyyttisillä menetelmillä. Ne voidaan pelkistää esimerkiksi kemiallisesti käsittelemällä vetyjodidilla ja punai-30 sella fosforilla edellä mainitussa Kozak et ai.:n artikkelissa kuvatun menetelmän mukaan. Katalyyttinen hydraus on erityisen edullinen ja se suoritetaan siirtymämetalli-katalysaattorilla, edullisesti palladium hiilellä-katalyy-tillä sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, 35 kuten dimetyyliformamidi. Pelkistys suoritetaan huoneen- 7 83316 lämmössä ja kun vedyn kehitys on oleellisesti loppunut, reaktioseos lämmitetään ja suodatetaan tai mahdollisesti kuumennetaan noin 100 eC:seen 1-4 tunniksi ennen suodattamista. Joissakin tapauksissa jäännös, joka on saatu kon-5 sentroimalla suodos, koostuu pääasiassa halutusta kaavan XII mukaisesta tuotteesta, joka on muodostunut helposti tapahtuvan syklisoitumisen ja aromatisoitumisen kautta fuusioituneeksi kinoliinirengassysteemiksi. Toisissa tapauksissa jäännösmaeriaali koostuu pääasiasa syklisoitu-10 mattomasta kaavan XIIIA mukaisesta aminohydrantoiinista (jossa a ja b, R2, R2, R3 ovat edellä määritellyt), joka muodostuu kaavan XIII mukaisen nitrohydrantoiinin pelkistyessä tai kaavan XIIIB mukaisesta 4,5-dihydrokinoliini-välituotteesta (jossa Rx, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt). 15 Muissa tapauksissa jäännösmateriaali koostuu pääasiassa kaavojen XIIIA ja XIIIB mukaisten välituotteiden seoksesta yhdessä halutun kaavan XII mukaisen tuotteen kanssa. Tähän teoriaan sitoutumatta oletetaan, että kaavan XIII mukainen nitrohydantoiinin muutos kaavan XII mukaiseksi tuotteeksi 20 käsittää nitroryhmän ja olefiinisen kaksoissidoksen pelkistymisen, niin että muodostuu vastaava kaaavan XIIIA mukainen amiini (jossa a ja b ovat vetyjä). Syklisoitumi-nen seuraa tai tapahtuu samanaikaisesti, niin että muodostuu kaavan XII mukainen tuote tai kaavan XIIIB mukainen 25 1,3,9,9a-tetrahydrokinoliinivälituote, joka aromatisoidaan dehydrauksella. Niissä tapauksissa, joissa reaktio jää epätäydelliseksi, jäännösmateriaali ksäitellään hapetti-mella, kuten jodilla, alkanoliliuottimessa, kuten metano-lissa, tai dimetyyliformamidissa tai vastaavissa liuotti-30 missä palautusjäähdytyslämpötilassa. Näissä olosuhteissa toteutetaan kaavan XIIIA mukaisten amiinien syklisointi kaavan XII mukaisiksi tuotteiksi tai kaavan XIIIB mukaisiksi tetrahydrokinoliinivälituotteiksi sekä viime mainittujen hapettamalla jälkimmäiset halutuiksi kaavan XII mu-35 kaisiksi 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oneiksi.

8 83316

Kaavojen XIIIA ja XIIIB mukaiset yhdisteet ovat osa tätä keksintöä. Jodia käytettäessä kaavan XII mukainen tuote eristetään emäsmuodossa käsittelemällä reaktioseosta peräkkäin natriumsulfaatin vesiliuoksella ja alkalimetalli-5 karbonaatilla, kuten natriumkarbonaatilla. Emäsmuodon muuttaminen farmaseuttisesti sopiviksi happoadditiosuolok-si suorietaan tavanomaisilla mentelmillä.

Keksinnön mukaisesti valmistettavat farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat ovat suoloja, joissa anioni 10 ei merkittävästi vaikuta suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen ja sellaisena ne ovat kaavan XII mukaisten emästen farmakolgoisia ekvivalentteja. Ne ovat yleensä edullisia lääketieteellisesti käytettäessä. Joissakin tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, 15 jotka tekevät niistä halutumpia farmaseuttisiin valmisteisiin, kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puuttuminen, puristettavuus tabletteja muodostettaessa ja yhteensopivuus muiden aineosien kanssa, joiden kanssa ainetta voidaan käyttää farmaseuttisissa tarkoituksissa. Kuten edellä 20 on mainittu, suoloja valmistetaan tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi käsittelemällä kaavan XII mukaista emästä valitulla hapolla eudllisesti liuoksessa. Niitä voidaan valmistaa myös metateesillä tai käsittelemällä ioninvaihto-hartsilla olosuhteissa, joissa kaavan XII mukaisen yhdis-25 teen suolan anioni korvataan toisella anionilla olosuhteissa, jotka sallivat halutun aineen erottaminen, kuten seostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuottimena tai eluutiolla ioninvaihtohartsista tai retentiolla siihen. Farmaseuttisesti sopivia happoja kaavan XII mukaisten yh-30 disteiden suolojen muodostukseen ovat mm. vetykloridi-, vetybromidi-, vetyjodidi-, sitruuna-, etikka-, propio-ni-, bentsoe-, manteli-, rikki-, fosfori-, typpi-, lima-, isetioni-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, p-toluee-nisulfoni-, palmitiini- ja heptaanihappo.

35 Kaavan XIII mukaisia hydantoiineja, joissa a ja b ovat vetyjä ja joita käytetään keksinnön mukaisessa mene-

II

9 83316 telmässä, joita voidaan valmistaa menetelmillä, joita on kuvattu julkaisussa Connors, et ai., J. Chem. Soc., (1960) s. 2994-3007 ja joita valaiseee seuraava reaktiokaavio.

Menetelmä A 5 Ν°2 0 \ T + CH3CNHCH(C02Et)2 J^0Et t p / C°2Zt

Vaihe 1 |ρ^Λ^α),Εε TT, NHCCC-ί “ 10 111 IV 3 *ΐ\,^^Ν02

-HC1-, r,—£ f ^C°2H

Vaihe 2 *2 X

15 R3 NH2HC1

V

RCNO “V^V°2C02H ^2 Hd XIII

on Vaihe 3 ^2 Λ. I 1 Vaihe % 20 (a=b=H)

Menetelmässä A symboli X kaavan III mukaisessa välituotteessa tarkoittaa sopivaa poistuvaa ryhmää, kuten 25 mesylaattia, tosylaattia, fosfaattia, sulfaattia tai halogeenia, edullisesti klooria tai bromia. Tällaisia yhdisteitä on saatavissa kaupallisesti tai ne voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi kaavan III mukainen välituote 2,3-dimetyyli-6-nitrobentsyylikloridi 30 voidaan valmistaa 2,3-dimetyyli-6-nitroaniliinista tavanomaisilla menetelmillä seuraavan kaavion mukaisesti.

10 8 3 316 ^ 1) diatsotointi BH^ ^ Cu^N tetrahydrofuraani 5 “3 “3 rr"2 i) ac® f^y™1 soa, ί^γ’°ζ aKX^™2 -^·°2/η2° > AA.«~‘cAJ^-a J [ 2) NaOH/MeOH CTL ^ CJ-3 ^ CH CH^ ^"^3 10 3 III (2,3-dimetyyli, X - Cl)

Bentsyylikloridin (III) lähtöaineena oleva 2,3-dimetyyli- 6-nitrobentsyylialkoholi voidaan helposti esteröidä, niin että saadaan muita kaavan III mukaisia välituotteita, ku-15 ten vastaava mesylaatti, tosylaatti, fosfaatti, sulfaatti ja vastaavat. Menetelmän vaiheessa 1 lähtöaine bentsyyli-X (III), esim. Rx,R2,R3-substituoitu o-nitrobentsyyliklori-di, kondensoidaan dietyyliasetamidomalonaatin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten etanolissa, 20 metanolissa, n-propanolissa, asetonitirilissä tai dimetyy-liformamidissa, sopivan alkalimetalliemäksen, kuten nat-riumetoksidin, natriumhydroksidin, natriumkarbonaatin tai vastaavan läsnäollessa, lämpötila-alueella 50 - 150 °C, jolloin saadaan kaavan IV mukaiset dietyyi-a-asetamido-2-25 nitrobentsyylimalonaattivälituote. Reaktioaika vaihtelee jossain määrin riippuen liuottimesta, alkalimetallisuolas-ta ja valitusta lämpötilasta. Siinä tapauksessa, että käytetään natriumetoksidia etanolissa, reaktio toteutetaan palautusjäähdytyslämpötilassa 1-24 tunnin ajan. Vaihees-30 sa 2 saadaan kaavan V mukainen fenyylialaniini refluksoi-malla bentsyylimalonaattiesteriä (IV) vahvassa hapossa kuten 50-%:isessa suolahapossa. Vaiheessa 3 fenyylialanii-nia (V) käsitellään kaliumsyanaatilla noin 100 °C:ssa ja seos tehdään happamaksi, jolloin saadaan kaavan VI mukai-35 nen aminokarbonyylifenyylialaniinivälituote. Vaiheessa 4 kaavan VI mukainen välituote syklisoidaan substituoiduiksi li 11 8331 6 kaavan XIII mukaiseksi hydantoiiniksi, jossa a ja b ovat vetyjä. Syklisointi hydantoiinivälituotteeksi saadaan aikaan happamissa olosuhteissa, esimerkiksi 50-%:isella suolahapolla, 100 eC:ssa tai refluksoimalla etanolissa vety-5 kloridin kanssa.

Kaavan XIII mukaisia hydrantoiineja (joissa a ja b ovat vetyjä) voidaan saada myös menetelmällä, jota valaistaan seuraavalla reaktiokaaviolla.

Menetelmä B

10 n 1N^iiVV'N02 + ^ V9

-5 C02Et H *3 H

111 VII Vili CO Γ- 15 2"·" HC1 -> XIII (a=b=H)

Vaihe 2

Menetelmässä B käsittää etyylihydantoiini-5-karboksylaa-20 tin natriumsuolan alkyloimisen kaavan III mukaisella bent-syylivälituotteella, minkä jälkeen suoritetaan alkyloidun välituotteen hydrolyyttinen dekarboksylointi. Vaiheessa 1 kaavan III bentsyylivälituotteen annetaan reagoida etyyli-natriumhydantoiini-5-karboksylaatin (VII) kanssa reaktio-25 inertissä liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli ja vastaavat sekä muut liuottimet, joita yleensä käytetään alky-lointireaktiossa, kuten asetonitriili, dimetyyliformamidi ja vastaavat. Hydantoiiniesterin natriumsuolan lisäksi, 30 joka on edullinen, voidaan käyttää muita vahvoja alkali-suoloja, kuten kaliumia ja litiumia. Kaavan VIII hydanto-iini-5-karboksylaattivälituotteiden muuttaminen kaavan XIII mukaisiksi hydrantoiineiksi saadaan aikaan tavanomaisissa hydrolyysi- ja dekarboksylointiolosuhteissa, 35 esim. kuumentamalla kaavan VIII mukaista hydrantoiinia 50-%:isen suolahapon kanssa.

12 f·' 7 7 * f ϋύ J i ϋ

Kaavan XIII mukaisia hydantoiineja, joissa a ja b yhdessä muodostavat kovalenttisen sidoksen, voidaan valmistaa menetelmien mukaan, joita on kuvannut Billek,

Monatsh, 92 (1961) s. 352-360 (Chem. Abs., 56 (1962) 394b 5 ja joita valaisee seuraava reaktiokaavio.

Menetelmä C

'w"2 V-s —“p |f + Vo Ac,0 α x ” JVy"A-. wy^ji 1 I Vo | I >=n

Vaihe 2 XI vt TT (a+b = kovalenttinen sidos)

A X X X

20

Menetelmä C käsittää kaavan IX mukaisen substituoidun bentsaldehydin kondensoimisen hydantoiinin (X) kanssa kondensoituneen natriumasetaatin läsnäollessa etikkahappoan-hydridissä korotetuissa lämpötiloissa (esim. 100 - 160°C).

25 Vaiheessa 1 saadun N-asetyylivälituotteen (XI) hydrolsyyi suoritetaan tavanomaiseen tapaan alkalimetallihydroksidil-la, kuten natriumhydroksidilla, jolloin saadaan kaavan XIII mukainen bentsylideenihydantoiini, jossa a ja b yhdessä muodostavat kovalenttisen sidoksen.

30 Kaavan XIII mukaisia hydantoiineja voidaan lisäksi valmistaa saattamalla kaavan XVI mukainen hydrantoiini-5-fosfonaatti, jossa R« on vety tai alempi alkyyli reagoimaan kaavan IX' mukaisen 2-nitrobentaldehydin kanssa (jossa Rlf R2 ja R3 ovat kaavan XII yhteydessä määritellyt), seuraa- 35 vassa reaktiokaaviossa on esitetty.

13 8331 6

Menetelmä D

0. H

ri N0z y-ii

5 R2 I + O Vo XIII

R- (EcO)0P _ Vi (a+b=kovalent- J CHO 2 ' tinen sidos) (IX * (XVI) 10

Reaktio suoritetaan mukavasti huoneenlämmössä lisäämällä losfonaatti (XVI) mooliekvivalenttiin natriumia, joka on liuotettu alkanoliliuottimeen, kuten etanoliin, minkä jälkeen lisätään bentaslehdyi (IX', jossa Rx, R2, R3 15 ovat kaavan XIII yhteydessä määritellyt). Reaktion täydelliseen tapahtumiseen tarvitaan suhteellisen lyhyt aika (esim. 0,5-2 tuntia), ja hydantoiini (XIII, jossa a+b = kovalenttinen sidos) eristetään konsentroimalla reaktio-seos ja pesemällä jäännös vedellä. Näin saadut hydantoii-20 nijohdannaiset (XIII, jossa a+b = kovalenttinen sidos) koostuvat usein geometristen isomeerien seoksesta, joissa hallitsevassa isomeerissä on vinyyliprotoni (jos se on läsnä) resonoivana alemmalla alueella NMR-spektrissä. Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan XII mukaisten yhdis-25 teiden valmistamiseksi kaavan XIII mukaisista hydrantoii-neista, joissa a+b * kovalenttinen sidos, on epäoleellista, mitä isomeeriä käytetään kaksoissidosta pelkistettäessä.

Kaavan XIV mukaisten 1,3-dihydro-2H-imidatso-30 [4, 5-b]kinolin-2-tionien valmistukseen käytetään seuraavia reaktiosarjoja.

35 14 6331 6

Menetelmä E

\*X * D-^VyVv

3 Vaihe 1 2 I \= S

(XVII) *4 ^3 (xvni) (XIX)

10 D

anisoli/CF-jCOoH V .. Nft.

--- 3 2 n ^ Λ H

Vaihe2* *2 II V"N\ f 15 (XX) R4

Menetelmän E vaiheessa 1 aldehydi (XVII, jossa R1( R2 ja R3 ovat kaavan XIV yhteydessä määritellyt) kondensoi-daan R4-2-tiohydrantoiinin kanssa (XVIII, jossa R4 on vety tai alempi alkyyli) vesipitoisessa etanolissa ja morfolii-20 nissa tai piperidiinissä vesihöyryhauteen lämpötilassa. Vaiheessa 2 kaavan XIX mukaisen yhdisteen aminoryhmästä poistetaan suojaus liuottamalla tämä yhdiste trifluori-etikkahappoon anisolin läsnäollessa, jolloin saadaan ani-liinivälituote (XX). Kaavan XX mukaisen yhdisteen sykli-25 sointi voidaan suorittaa käyttämällä pyridiinitosylaattia difenyylieetterissä 180°C:ssa tionion (XIV) valmistamiseksi.

Menetelmän E variaatio käsittää sopivan hydanto-iinin substituoimisen R4-tiohydrantoiiniksi vaiheessa 1 ja 30 kondensoimisen fosfonaatin (XVI) kanssa. Sen jälkeen tapahtuva hydrolyysi (vaihe 2) ja syklisointi (vaihe 3) antavat kaavan XII mukaisen yhdisteen. Esimerkiksi seuraavan reaktiosarjan mukaan saadaan 1,3-dihydro-7,8-dimetyyli-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni.

II

35 is 8331 6 S . o

-h „ —i— 0-C

f || °\J— N. ___ q h cS3xi ch° + sXB^° ^7* fjf ry 5 CH3 (EtO)2P H ffliVvA,7 ffl3 "

--» ^V»2V5 . H

*0 vaihe 2 Jl I \=O -^ |1^ΝϊϊΤ^^\ r h yyy ^ ffl3 . 15 Kuten edellä on Ilmoitettu, kaavan XII mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti sopivilla suoloilla on farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat erityisen sopivia fosfodiesteraasin inhibiittoreina, verihiutaleiden aggregoitumisen estäjinä ja/tai kardiotonisina 20 aineina. Viime mainitun suhteen keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vahvistavat selektiivisesti sydänlihaksen supistusvoimaa, jolla sydänkammiot pumppaavat verta. Niinpä nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydämen tilojen parantavassa tai ennalta ehkäisevässä hoidossa, kuten sy-25 dänlihaksen sairaudessa, silloin kun halutaan nostaa positiivista motrooppista aktiivisuutta. Edulliset yhdisteet lisäävät supistusvoimaa nostamatta kohtuuttomasti sydämen lyöntitiheyttä.

Verihiutaleiden aggregoitumista pidetään osana mo-30 nimutkaisesta fysiologisesta mekanismista, jolla verisuonistossa muodostuu hyytymä. Veritulppailmiöt, s.o. hyytymien muodsotuminen, liittyvät verenvuodon tyrehdyttämiseen ja moniin nisäkkäiden sairaustiloihin mukaanlukien laski-montukkotulehdus, laskimotukos, aivotukos, sepelvaltimo-' 35 tukos ja verkkokalvosuonitukos. Verihiutaleiden aggregaa- ,, 8331 6 1 ο tiotaipumuksen, jota joskus kutsutaan verihiutaleiden lii-maantumiseksi, havaitaan suurenevan synnytyksen, kirurgisten operaatioiden, kuten sepelvaltimon ohitusleikkauksen, elinsiirroon, verisuonenmuovauksen ja keinotekoisen sydän-5 läpän istuttamisen jälkeen, vain muutamia mainitaksemme; ja iskeemisessä sydänviassa, valtimon haurauskovetustau-dissa, multippeliskleroosissa, kallonsisäisissä kasvaimissa, veritulpassa ja veren runsasrasvaisuudessa; vrt. A. Poplawski et ai., J. Atherosclerosis Research, 8 (1968) s. 10 721. Niinpä keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joilla on hyytymistä etäviä (estävät verihiutaleiden agg-regoitumista) ja fosfodiesteraasia inhiboivia ominaisuuksia, ovat käyttökelpoisia ehkäistäessä tai hoidettaessa tiloja, joihin kuuluvat hiutaleiden aggregoituminen ja 15 hyytyminen, kuten edellä manittuja sairaustiloja. Fosfodiesteraasia inhiboivien yhdisteiden ennalta ehkäiseviä ja hoitavia vaikutuksia on kuvattu esim. julkaisuissa S.M. Amer, "Cyclic Nucelotides as Targets For Drug Design,", Voi. 12, 1977, Academic Press, London, s. 1-38; I.

20 Weinryh, et ai., J. Pharm. Sei., (1972) s. 1556-1567; S.M. Amer et ai., J. Pharm. Sei., Voi. 64, (1975) s. 1-37; ja D.N. Harris, et ai., Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., toim. M. Standler (1980) s. 127-146. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä pidetään antimetastaat-25 tisesti tehokkaina niiden verihiutaleita inhiboivien ominaisuuksien perusteella.

Näiden yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia voidaan tutkia tavanomaisilla biologisilla kokeilla in vitro ja in vivo kuten seruaavassa esitetään.

30 Verihiutaleiden aggregoitumisen inhiboituminen in vitro

Bornin (1) aggregometrimenetelmää muunnettuna Mustard et ai.:n mukaan (2) käytettiin arvioitaessa eri yhdisteiden in vitro -vaikutusta adenosiinidifosfaatin 35 (ADP) ja kollageenin aiheuttaman verihiutaleiden aggregoi- i7 83 31 6 tumisen inhiboitumisessa. Runsaasti verihiutaleita sisältävä plasma (PRP) erotettiin sentrifugoimalla sitraattipi-toisesta (3,8 prosenttia) kanin verestä. ADP:n lopullista konsentraatiota 0,5 pg/ml tai 0,05 ml kollageenisuspen-5 siota valmistettuna Evans et ai:n (3) aggregoituminen. Tutkittavia yhdisteitä liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (DMSO) siten, että 5 μΐ-liuosta lisättynä runsaasti verihiutaleita sisältävään plasmaan antoi tulokseksi halutun koekonsentraation. Vertailukokeet suoritettiin kantajilla 10 ja niitä verrattiin aggregoitumiseen, joka oli muodostunut runsaasti verihiutaleita sisältävässä plasmassa, joka sisälsi erilaisia koeyhdisteen konsentraatioita. Näin saatiin annos/vaste-käyrät, ja laskettiin vaikuttava konsent-raatio (EC50)-arvot. Tässä kokeessa EC50-arvot dipyridamo-15 lille, kliinisesti käyttökelpoiselle hyytymistä estävälle aineelle, ovat >512 pg/ml ADP:n suhteen ja 245 pg/ml kollageenin suhteen. Tulokset on annettu jäljempänä taulukossa I erilaisille kaavan XII mukaisille yhdisteille.

1. Born, G.V.R., J. Physiol., Lontoo 162, (1962) 20 67P.

2. Mustard, J.F., Hegardt, B. Rowsell, H.C. ja MacMillan, R.L., J. Lab. Clin. Med., 64 (1964) s. 548.

3. Evans, G., Marian, M.C., Packham, M.A., Nishiza-wa, E.E., Mustard, J.F. ja Murphy, E.A., J. Exp. Med., 128 25 (1968) s. 877.

Suun kautta antamista seuraava verihiutaleiden agg-regoitumisen lnhlboltuminen Tähän kokeeseen viitataan alalla joskus Ex vivo-menetelmänä ja sen kuvasivat alkuaan Fleming, et ai.

30 [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 199, 164 (1972)]. Lyhyesti esitettynä koe suoritetaan oleellisesti seuraavasti.

Aggregoitumisen mittaus suoritetaan in vitro kuten edellä on kuvattu runsaasti verihiutaleita sisältävässä plasmassa, joka on saatu rotista, joille on annettu joko 35 koeyhisteitä tai kantajaa. Kaikissa tapauksissa aktiivi suus määritetään 2 tuntia sen jälkeen, kun lääke on annet- 18 83316 tu oraaliseti eri annoksina letkulla 0,9 %:n suspensiona vedessä, jossa on muutama pisara Tween 20:a. Lääkkeen aktiivisuus ilmaistaan ED50-yksikköinä (annos, joka tarvitaan inhiboimaan aiheutettu aggregoituminen 50 %:lla) laskettu-5 na tuloksista, jotka on saatu 10 eläimen ryhmistä, joita on hoidettu koeyhdisteen erilaisilla annoksilla, verrattuna erillisiin vertailuryhmiin.

Tässä kokeessa dipyridamolin ED50 on suurempi kuin 100 mg/kg ja angrelidin ED50 on 4,9 mg/kg. Tulokset on an-10 nettu jäljempänä taulukossa I erilaisille kaavan XII mukaisille yhdisteille.

Syklisen AMP-fosfodiesteraasin inhiboituminen

Koe suoritetaan oleellisesti siten, että kuin ovat kuvanneet Thompson, et ai., Methods in Enzymology, 38 15 (1974) s. 205-212. Lyhyesti esitettynä tritiumilla merkit ty syklinen adenosiinimonofosfaattia (cAMP) inkuboidaan fosfodiesteraasientsyymin (PDE) kanssa, joka on saatu ihmisen verihiutaleista ja joka muuttaa osan cAMP:sta 5'AMP:ksi viljelyputkissa. Tämä reaktio lopetetaan uppot-20 tamalla putket kiehuvaan vesihauteeseen, minkä jälkeen ne pannaan jäihin ja jokaiseen putkeen lisätään nestemäistä käärmeen myrkkyä. Sekunnin inkuboimisen aikana tämä muuttaa 5'AMP:n adenosiiniksi. Ioninvaihtohartsia lisätään sitomaan jäljellä oleva syklinen AMP. Putkia sentrifugoi-25 daan, jotta hartsi laskeutuu pohjaan, ja erä kirkasta emä-liuosta (joka sisältää radioaktiivista adenosiinia) lasketaan nestetuikelaskurilla. Koeaineen cAMP-fosfodiesteraa-. . siä inhiboiva vaikutus määritetään esi-inkuboimalla PDE- entsyymivalmistetta koeaineen kanssa. Näin saadaan annos/-30 vaste -arvot ja koeaineen aktiivisuus ilmaistaan koeaineen molaarisena (M) konsentraationa, joka inhiboi 50 %sti PDE-aktiivisuuden (IC50). Tässä kokeessa milrinonin, tunnetun introoppisen aineen, IC50-arvo on 2 x 10'7 mol/1. Tulokset on annettu jäljempänä taulukossa I erilaisille kaavan XII 35 mukaisille yhdisteille.

li i9 8331 6

In vitro-inotrooppinen aktiivisuus

Peruskoe on muunnos menetelmästä, jonka Anderson on kuvannut julkaisussa Drug Development Research, 3 (1983) s. 443-457. Lyhyesti kerrottuna marsut tapetaan vääntämäl-5 lä niskat nurin ja sydän paljastetaan nopeasti. Vasempiin kammioihin pannaan silkkilankasidokset ja ne poistetaan eläimestä ja pannaan kudoshauteeseen, jossa niitä käsitellään sähköisesti. Alkutasapainottumisajan jälkeen kammioita käsitellään propranololilla 10‘5 mol/1 (M) konsentraa-10 tiona. Tämä alentaa niiden luontaista supistumisvoimaa, mutta tekee ne myös herkemmiksi fosfodiesteraasi-inhibiit-toreiden inotroopisille vaikutuksille. Lääkkeiden kyky lisätä kammion supistusvoimaa mitataan. Mitataan koeyhdis-teiden annos/vaste -käyrät ja ne ilmaistaan prosentteina 15 propranololilla saaduista vertailuarvoista. Haluttaessa voidaan mitata myös spontaanisti lyövän oikean kammion kronotrooppinen vaste. Tulokset annetaan jäljempänä taulukossa II erilaisille kaavan XII mukaisille yhdisteille.

In vivo-inotrooppinen vaikutus 20 Tämä koe suoritetaan hillereillä seuraavasti.

Kiinnitettyjä, nukutettuja hillereitä käytetään tutkittaessa verenkiertoparametreja sekä oikean kammion supistusvoimaa käyttäen Walton-Brodien avointa kaarta. Lääkkeet annetaan pohjukkaissuolen sisään liuoksina 25 DMSO:ssa (1 ml tai vähemmän) ja vaikutuksia sydänlihaksen supistusvoimaan ja muihin parametreihin seurataan 60 minuuttia annostuksen jälkeen. Lääkekäsittelyn vasteena ilmenevät muutokset supistusvoimassa ilmaistaan prosenttisena muutoksena verrattuna ennen lääkeantoa mitattuun ver-30 tailuarvoon. Tässä kokeessa milrinoni aiheuttaa 52 %:n kasvun RVCFrssä annoksella 3 mg/kg. Tulokset on annettu taulukossa II jäljempänä erilaisille kaavan XII mukaisille yhdisteille.

35 20 8331 6

Taulukko I

Verihiutaleiden aggregaation ja cAMP-fosfodieste-raasin inhiboituminen 5 Verihiutaleiden inhibointi

In vitro - kanin PRP Ex vivo ADP:n cAMP

EC50 (mcg/ml) suhteen Fosfadies-

Esi- ADP:n suh- kollageenin ED50 (mg/kg) terääsi merkki® teen suhteen Ihmisen 10 verihiuta leet IC50 (M) 1 0,8 0,2 12,6 3 x 10'7 15 2 0,75 0,08 18,9 3 x 10*7 3 0,08 0,03 13,3 3 x 10'9 4 0,18 0,06 12,2 5 x 10'8 5 0,4 0,125 14,9 5 x ΙΟ'8 6 0,5 0,1 18,3 3 x ΙΟ'8 20 7 0,1 0,03 3,2 1,5 x 10‘9 8 0,6 0,3 6,8 5 x 10'8 9 0,15 0,1 8,4 1 x ΙΟ'7 10 0,1 0,1 7,3 4 x 10*8 11 0,11 0,09 32 2 x 10‘8 25 12 0,04 0,02 5 2 x 10‘8 13 0,13 0,08 6 x 10'9 14 0,96 0,94 10b 5 x 10'9 16 0,3 0,2 1 x 10'7 17 0,15 0,1 8,2 8 x 10*9 30 18 0,25 0,13 2 x 10'6 19 0,4 0,7 >10 3 x 10'7 20 10 10 7 x 10'6 21 7 7 3 x 10'6 22 4 3 2 x 10 6 35 23 7 3 1 x 10‘6

II

2i 8 3 31 6 a. Viittaa jäljessä oleviin esimerkkeihin yhdisteen tunnistamiseksi.

b. 33 %:n inhibointi.

Taulukko II

5 Inotrooppinen vaikutus

In vivo - hilleri

In virtro muutos RVCF:ssä, %

Esimerkki* Marsun kammiob 3 mg/kg, i.d.c 10 1 ++ -6 ± 6 2 + 25 ± 3d 3 ++++ 27 ± 2 4 ++ -8 ± le 5 + 2 ± 2 15 6 0 -12 ± 2f 7 ++++ 24 ± 2 8 0 18 ± 13 9 + 17 ± 9 10 0 21 ± 39 20 11 0 6 12 ++ 11 ± 4 a. Viittaa jäljessä oleviin esimerkkeihin yhdisteen tunnistamiseksi.

25 b. Vaikutus - kasvu supistusvoimassa

0 - ei merkittävä pitoisuudella 10'4M

+ - 50 % kasvu pitoisuudella 10'4 - 10'5M

++ - 50 % kasvu pitoisuudella 10‘5 - 10_6M

+++ - 50 % kasvu pitoisuudella 10'6 - 10'7M

30 ++++ - 50 % kasvu pitoisuudella alle 10'7M

c. Keskimääräinen ± standardivirhe, kun lukumäärä (n) on enemmän kuin 1.

d. 8 ± 6 annoksella 10 mg/kg e. 2 annoksella 10 mg/kg 35 f. 12 ± 12 annoksella 10 mg/kg g. 14 ± 8 annoksella 10 mg/kg 22 8331 6

Kuten edellä on esitetty, fosfodiesteraasia ja verihiutaleiden aggregoitumista nisäkkäissä voidaan inhiboida siten, että annetaan terapeuttisesti vaikuttava märää kaavan XII mukaista yhdistettä tai niiden farmaseuttisesti sopivaa 5 suolaa nisäkkäälle, joka on sellaisen hoidon tarpeessa. Sydämen inotrooppisen aktiivisuuden nostamiseksi tällaisen hoidon tarpeessa olevalle lämminveriselle nisäkkäälle, ihminen mukaanluettuna, voidaan antaa terapeuttisesti vaikuttava määrä kaavan XII mukaista yhdistettä, edullisesti 10 7-fluori-l,3-dihydro-2H-imidatso[4, 5-b]kinolin-2-onia 8-metyyli-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2- onia, l,3-dihydro-7,8-dimetyyli-2H-imidatso[4,5-b]kinolin- 2-onia tai 15 1,3-dihydro-8-kloori-7-metyyli-2H-imidatso[4,5-b]ki- nolin-2-onia.

Käytetty annostus näissä hoitomenetelmissä vaihtelee antotavan, käytettäväksi valitun yhdisteen, hoidettavan kohteen ja halutun vaikutuksen mukaan. Sopivat vaikuttvat an-20 nokset eläimillä ovat alueella 0,5-30 mg/painokilo suun kautta ja 0,05-10 mg/painokilo parenteraaliseti (yleensä ihonalaisena lihaksensisäisenä tai suonensisäisenä injektiona). Oletettavasti vaikuttava yksikköannos ihmisellä on alueella 0,3-30 mg ja edullisesti 0,5-20 mg annettuna yhdes-25 tä kolmeen kertaan päivässä. Tavanomaisen kliinisen käytännön mukaan vaikuttava annos voidaan määrittää antamalla kaavan XII mukaista yhdistettä annostuksena, joka on olennaisesti vähemmän kuin se annos yhdistettä, jonka ajatellaan olevan vaikuttavan, ja nostamalla sitten anonstusta pienissä 30 annoksissa kunnes haluttu vaikutus saavutetaan.

Näissä hoitomenetelmissä kaavan XII mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja annetaan edullisesti farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa. Sopivia annostusmuotoja suun kautta käytettäväksi ovat 35 tabletit, dispergoituvat jauheet, rakeet, kapselit, siirapit ja eliksiirit. Esimerkkejä parenteraalisista muodoista ovat

II

23 83 3 1 6 liuokset, suspensiot, dispersiot, emulsiot ja vastaavat. Suun kautta käytettäviksi tarkoitettu koostumukset voivat sisältää yhtä tai ueampaa tavanomaista apuainetta, joita ovat esim. makeutuaineet, tuoksuaineet, väriaineet ja säily-5 tysaineet, joiden tarkoituksena on saada aikaan koostumus, jolla on sopiva farmaseuttinen muoto. Tabletit voivat sisältää vaikuttavan aineosan seoksena tavanomaisten farmaseuttisesti sopivien apuaineiden kanssa, joihin kuuluvat inertit laimennusaineet, kuten kalsiumkarbonaatti, natriumkarbonaatit) ti, laktoosi ja talkki; rakeistavat ja hajoittavat aineet, kuten tärkkelys ja algiinihappo; sideaineet, kuten tärkkelys, gelatiini ja akaasia, ja liukastusaineet, kuten magne-siumstearaatti, steariinihappo ja talkki. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai päällystettyjä tunnetuilla mene-15 telmillä siten, että hajoaminen ja absorptio ruoansulatuskanavassa viivästyy ja siten saadaan aikaan kestovaikutus pi-dempänä ajanjaksona. Samoin voivat suspensiot, siirapit ja eliksiirit sisältää vaikuttavan aineosan sekoituksena minkä tahansa tavanomaisen apuaineen kanssa, jota voidaan käyttää 20 valmistettaessa tällaisia koostumuksia; tällaisia ovat esim. suspendoivat aineet (esim. metyyliselluloosa, trangantti, ja natriumalginaatti), ja säilytysaineet kuten etyyli-p-hydrok-sibentsoaatti. Kapselit voivat sisältää vaikuttavan aineosan yksin tai sekoitettuna inertin kiinteän laimennusaineen 25 kanssa, kuten kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai kaoliinin kanssa. Injektoitavat koostumukset formuloidaan alalla tunnetulla tavalla ja ne voivat sisältää sopivia disper-goivia tai kostuttavia aineita ja suspendoivia aineita, jotka ovat samoja tai samanlaisia edellä mainittujen kanssa.

30 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Sulamispisteet on annettu Thomas Hooverin kapillaari-laitteella mitattuina ja ne ovat korjaamattomia. Ydinmag-neettisen resonanssispektrin (NMR) tietoja ilmoitettaessa käytetään tavanomaisia lyhenteitä, jolloin tetrametyylisi-35 lääni on sisäisenä referenssinä ja kemialliset siirtymäarvot miljoonaosina.

24 8331 6

Esimerkki 1 8-kloori-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin- 2-oni

5 N H

C JC }= 0

| ^ H

Cl 10 5-[ ( 2-kloori-6-nitrofenyyli)metyyli]-2,4-imidatso-lidiinidionia (2 g, 7,4 mmol) dimetyyliformamidissa (40 ml) hydrattiin 10-%:isen palladium hiilellä -katalyytin (0,2 g) avulla paineessa 60 psi (n. 414 kPa), kunnes vedyn kehitys 15 lakkasi. Reaktioseosta kuumennettiin vesihöyryhauteessa 2 tuntia, suodatettiin piimaakerroksen läpi ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiteytys metano-lista antoi hydratun 8-kloori-l,3-dihydro-2H-imidatso-[4,5-b]kinolin-2-onin (1,20 g, 56 %), sp. >360 °C.

20 Anal. Lask. C10H6ClN3O · 0,lH20:lle: C 52,24; H 2,82; N 18,98; Cl 16,01; H20 0,81. Saatu; C 54,18; H 2,93; N 18,93; Cl 15,76; H20 0,75.

NMR (DMS0-d6): 7,44-7,65 (2,m); 7,69.(1,s); 7,80 (l,dd, 3Hz, 6Hz); 11,18 (1,bs); 11,70 (l,bs).

25 Esimerkki 2 7-fluori-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni

n H

30 f | f V°

F H

5-[(5-fluori-2-nitrofenyyli)metyyli]-2,4-imidatsoli-35 diinidionia (6 g, 23 mmol) dimetyyliformamidissa (120 ml) hydrattiin 10-%:isen palladium hiilellä -katalyytin (0,6 g)

II

25 8331 6 avulla 60 psi:n (n. 414 kPa) paineessa, kunnes vedyn kehitys lakkasi. Reaktioseosta kuumennettiin vesihöyryhauteessa 2,5 tuntia, suodatettiin piimaakerroksen läpi ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteä aine, joka suspendoitiin 5 kiehuvaan metanoliin (750 ml). 18 tunnin kuluttua kuuma seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäi kiinteä aine, joka liuotettiin kiehuvaan metanoliin (500 ml) ja jodia (2,0 g, 7,9 mmol) lisättiin 2 yhtä suuressa erässä. 15 minuutin kuluttua liuotin haihdutettiin ja jäännös käsitel-10 tiin natriumtiosulfaatin (10 g) liuoksella vedessä (100 ml) ja natriumkarbonaatin (5 g) liuoksella vedessä (50 ml). Hiekanruskea kiinteä aine (2,80 g) suodatettiin pois ja liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (30 ml). Dikloorimetaanin lisäys saosti 7-fluori-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kino-15 lin-2-onin hydraattidikloorimetaanisolvaatin dimetyylisul-foksidisolvaattina (2,18 g, 45 %) sp. >360 °C.

Anal. Lask. C6H6FN30 · 0,2HZ0 · 0,05 CH2C12 · 0,05C2H60S: lie: C 56,72; H 3,19; N 19,55; H20 168.

Saatu; C 57,01; H 3,09; N 19,24; H20 1,66.

20 0 NMR (DMS0-d6): 2,60 (bs, CH3SCH2); 5,74 (s, CH2CH2); 7,20-7,95 (4,m); 11,30 (2,bs).

Esimerkki 3 8-metyyli-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2- 25 oni ςο> 30 CH3 5— [ (2-metyyli-6-nitrofenyyli )metyyli]-2,4-imidatsoli-diinidionia (5 g, 20 mmol) dimetyyliformamidissa (200 ml) 35 hydrattiin 10-%:isen palladium hiilellä -katalyytin (0,5 g) avulla 60 psitn (n. 414 kPa) paineessa, kunnes vedyn kehitys 26 8 3 31 6 lakkasi. Reaktioseosta kuumennettiin vesihöyryhauteessa 2 tuntia, suodatettiin piimaatäytteen läpi ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine suspendoitiin kiehuvaan metanoliin ja jodia (4 g, 15 mmol) lisättiin neljässä 5 samansuuruisessa erässä 10 minuutin aikana. Seosta palautus-jäähdytettiin 10 minuuttia, konsentroitiin vakuumissa ja jäännös käsiteltiin natriumtiosulfaatin (45 g) liuoksella vedessä (150 ml) ja natriumkarbonaatin (15 g) liuoksella vedessä (150 ml). Liukenematon kiinteä aine (4,75 g) suoda- 10 tettiin pois ja liuotettiin 10-%:iseen vetykloridin metano-liliuokseen. Eetterin lisäys saosti 8-metyyli-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onin hydrokloridihydraattina (3,38 g, 71 %), sp. 350-355 °C (haj.).

Anal. Lask. CnH9N30 · 0,35H20:lle: C 54,60 H 4,46; 15 N 17,37; Cl 14,61; H20 2,61. Saatu; C 54,30; H 4,15; N 17,49; Cl 14,54; H20 0,38.

NMR (DMS0-d6): 2,62 (3,s), 7,35 (l,d,8Hz); 7,54 (l,d, 8Hz); 7,80 (l,s); 7,83 (l,d, 8Hz); 9,72 (l,bs); 11,70 (1,bs).

20 Esimerkki 4 7-metyyli-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2- oni

_ H

25 N

^ ^ I ^ 0

ch3 H

30 5- [ ( 5-metyyli-2-nitrofenyyli )metyyli] -2,4-imidatsoli- diinidionia (5 g, 20 mmol) dimetyyliformamidissa (200 ml) hydrattiin 10-%risen palladium hiilellä -katalyytin (0,5 g) avulla 60 psi:n (n. 414 kPa) paineessa, kunnes vedyn kehitys lakkasi. Reaktioseosta kuumennettiin vesihöyryhauteessa 2 35 tuntia, suodatettiin piimään läpi ja konsentroitiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine käsiteltiin kiehuvalla 27 8331 6 metanolilla (300 ml) ja jodia (4 g, 15 mmol) lisättiin 2 yhtä suuressa erässä 10 minuutin aikana. Palautusjäähdytystä jatkettiin vielä 25 minuuttia ennen kuin liuotin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin natriumtiosulfaatin (17 g) 5 liuoksella vedessä (170 ml) ja natriumkarbonaatin (10 g) liuoksella vedessä (100 ml). Vaaleanruskea kiinteä aine suodatettiin pois (4,09 g) ja liuotettiin 10-%:iseen vetyklori-din metanoliliuokseen. Eetterin lisäys saosti 7-metyyli- 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onin hydrokloridi- 10 hydraattina (3,60 g, 74 %) sp. >360 °C.

Anal. Lask. CnH9N30 · HC1 · 0,3 H20:lle: C 54,81; H 4,43; N 17,43; Cl 14,71; H20 2,24. Saatu: C 55,15; H 4,56; N 17,16; Cl 14,03; H20 0,69.

NMR (DMS0-d6): 2,45 (3,s); 7,44 (l,d,8Hz); 7,75 (2,s); 15 7,90 (1,d,8Hz); 11,00 (l,bs); 11,62 (l,bs).

Esimerkki 5 7-kloori-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni

H

20 I II j^Vo t

H

25 5-[(5-kloori-2-nitrofenyyli)metyyli]-2,4-imidatsoli- diinidionia (3 g, 11,1 nunol) dimetyyliformamidissa (60 ml) hydrattiin 10-%:isen palladium hiilellä -katalyytin (0,3 g) avulla 60 psi:n (n. 414 kPa) paineessa, kunnes vedyn kehitys lakkasi. Reaktioseosta kuumennettiin vesihöyryhauteessa 2 30 tuntia, suodatettiin piimään läpi ja konsentroitiin noin 10 ml:ksi. Dikloorimetaanin lisäys sai aikaan 7-kloori-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onin (1,22 g, 50 %) muodostamisen sp. >360 °C.

Anal. Lask. C10H6SlN3O · 0,lH20:lle: C 54,24; H 2,82; 35 N 18,98; Cl 16,01; H20 0,81. Saatu: C 54,36; H 2,83; N 18,88, Cl 15,29; H20 0,52.

28 83 31 6 NMR (DMSO-d6): 7,46 (l,dd, 2Hz, 9Hz); 7,59 (l,s); 7,79 (l,d, 9Hz); 7,99 (l,d, 2Hz); 11,10 (l,bs); 11,50 (l,bs).

Esimerkki 6 1,3-dihydro-6,7-dimetyyli-2H-imidatso[4,5-b]kinolin- 5 2-oni

ΓΗ H

3v^v"N V'V

Γ ί T >° 10 ch3 ij

Liuosta, jossa oli 5-[(4,5-dimetyyli-2-nitrofenyyli)-15 metyyli]-2,4-imidatsolidiinidionia (3 g, 11,4 mmol) dimetyy-liformamidissa (100 ml), hydrattiin 10-%risen palladium hiilellä -katalyytin (0,3 g) avulla, kunnes vedyn kehitys lakkasi. Reaktioseosta kuumennettiin vesihöyryhauteella 3 tuntia ennen piimään läpi suodattamista. Liuotin haihdutettiin, 20 jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin kiehuvaan metanoliin (150 ml) ja käsiteltiin jodilla (2 g, 7,5 mmol) 2 yhtä suuressa erässä 15 minuutin aikana. Palautusjäähdytystä jatkettiin vielä 15 minuuttia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin ja lisättiin natriumkarbonaatin (9 g) ja natriumtiosulfaatin 25 (9 g) liuos vedessä (180 ml). Vaaleankeltainen kiinteä aine suodatettiin pois ja liuotettiin 10-%:iseen vetykloridin metanoliliuokseen. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 1,3-dihydro-6,7-dime-tyyli-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onihydrokloridihydraatti-30 na (1,04 g, 47 %), sp. >360 °C.

Anal. Lask. C12HuN30 · HC1 · 0,15H20:lle: C 57,10; H 4,91; N 16,65; H20 1,07. Saatu: C 57,04; H 5,01; N 16,57; H20 1,02.

NMR (DMS0-d6): 2,36 (3,s); 2,39 (3,s); 7,70 (3,s).

. 35

II

29 8331 6

Esimerkki 7 1,3-dihydro-7,8-dimetyyli-2H-imidatso[4,5-b]kinolin- 2-onl

5 ^ H

I T >o ch3 10 (a) 1,3-dihydro-7,8-dimetyyli-2H-imidatso[4,5-b]ki- nolin-2-onihydrokloridi 5- [ (2,3-dimetyyli-6-nitrofenyyli Jmetyyli] -2,4-imidat-15 solidiinidionia (2,15 g, 8,2 mmol) dimetyyliformamidissa (30 ml) hydrattiin 10-%:isen palladium hiilellä -katalyytin (0,2 g) avulla 55 psi:n (n. 380 kPa) paineessa. 4 tunnin kuluttua lisättiin 10-%:ista palladium hiilellä -katalyyttiä (0,2 g) ja hydrausta jatkettiin. 18 tunnin kuluttua reaktioseosta 20 kuumennettiin vesihöyryhauteessa 1,5 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin piimään läpi ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine suspendoitiin kiehuvaan metanoliin (100 ml) ja sitä käsiteltiin jodilla (1 g). 30 minuutin kuluttua reaktioseos konsentroitiin noin 30 mlrksi ja natriumtiosul-25 faatin (10 g) ja natriumkarbonaatin (10 g) liuos vedessä (100 ml) lisättiin. Ruskea kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja metanolilla ja sitä käsiteltiin 10-%:isella vetykloridin metanoliliuoksella. Liukenematon kiinteä ruskea aine suspendoitiin kiehuvaan metanoliin ja 30 suodatettiin, jolloin saatiin l,3-dihydro-7,8-dimetyyli-2H- imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni hydrokloridihydraattina (1,0 g, 49 %), sp. >360 °C.

Anal. Lask. C12HuN30 · HC1 * 0,2H20:lle; C 56,90; H 4,93; N 16,59; H20 1,42. Saatu: C 57,01; H 4,89; N 16,33; 35 H20 1,07.

30 8331 6 NMR (DMS0-d6/CF3C02H): 2,41 (3,s); 2,52 (3,s); 7,59 (2,AB kvartetti, 9Hz); 7,89 (l,s); 11/50 (3,bs).

(b) 1,3-dihydro-7,8-dimetyyli-2H-imidatso[4,5-b]ki- nolin-2-onihydraatti 5 5- [ ( 2,3-dimetyyli-6-nitrofenyyli )metyyli] -2,4-imidat- solidiinia (40,18 g, 0,15 mol) dimetyyliformamidissa (500 ml) hydrattiin 10-%:isen palladium hiilellä -katalyytin (6 g) avulla 60 psi:n (n. 414 kPa) paineessa. 66 tunnin kuluttua seos laimennettiin dimetyyliformamidilla (300 ml), läm-10 mitettiin saostuneen aineen liuottamiseksi, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin piimään läpi ja konsentroitiin. Jäännös-materiaali suspendoitiin kiehuvaan metanoliin (2 litraa) ja jodia (38,7 g, 0,15 mol) lisättiin erissä 30 minuutin aikana. Palautusjäähdytystä jatkettiin vielä 10 minuuttia, seos 15 konsentroitiin noin 400 ml:ksi ja natriumtiosulfaatin (60 g) ja natriumkarbonaatin (60 g) liuos vedessä (600 ml) lisättiin. Sakka kerättiin, pestiin vedellä ja metanolilla ja trituroitiin sitten vedellä (500 ml). Trituroitu kiinteä aine kerättiin, suspendoitiin kiehuvaan metanoliin (200 ml), 20 jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin hydratoitunut 1,3-dihydro-7,8-dimetyyli-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni (29,44 g, 88 %), sp. >310 °C.

Anal. Lask. C12HuN30 · 0,2H20:lle: C 66,47; H 5,30; N 19,38; H20 1,66. Saatu: C 66,14; H 5,12; N 19,32; H20, 1,0. 25 NMR (DMS0-d6): 2,41 (3,s); 2,49 (3,s); 7,45 (2,AB, kvartetti, 9Hz); 7,62 (l,s); 10,90 (l,s); 11,30 (l,b).

Esimerkki 8 1,3-dihydro-7-kloori-6-metyyli-2H-imidatso[4,5-b]ki-nolin-2-oni 30 CH., u

LI H

35 8331 6 31 5- [ ( 5-kloori-4-metyyli-2-nitrofenyyli )metyyli] -2,4-imidatsolidiinidionia (2 g, 7 nunol) dimetyyliformamidissa (30 ml) hydrattiin 5-%risen platina hiilellä -katalyytin (0,4 g) avulla 55 psi:n (n. 380 kPa) paineessa kunnes vedyn 5 kehitys lakkasi. Seosta kuumennettiin vesihöyryhauteella kaksi tuntia, konsentroitiin vakuumissa ja jäännös käsiteltiin kuumalla (90 °C) dimetyylisulfoksidilla. Suodatus piimään läpi ja liuottimen haihdutus antoivat kiinteän aineen, joka pestiin eetterillä ja suspendoitiin kiehuvaan metano-10 liin. Suodattamalla saatiin 1,3-dihydro-7-kloori-6-metyyli-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni (1,40 g, 84 %), sp. >360 °C.

Anal. Lask. CnH8ClN30:lie; C 56,55; H 3,45; N 17,98; Cl 15,17. Saatu: C 56,34; H 3,42; N 17,71; Cl 14,83.

NMR (DMS0-d6): 2,45 (3,s); 7,55 (l,s); 7,72 (l,s); 15 7,98 (1,s).

Esimerkki 9 1,3-dihydro-8-metoksi-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2- oni ρα,ν 0CH3 25 Tämä yhdiste valmistettiin analogisesti esimerkin 7(b) kanssa 5-[(2-metoksi-6-nitrofenyyliJmetyyli]-2,4-imid-atsolidiini-dionista. Otsikon tuote saatiin hydraattina (91 %), sp. >300 °C.

30 Anal. Lask. CnH9N302 · 0,25H20:lle: C 60,13; H 4,36; N 19,13; H20 2,05. Saatu: C 59,85; H 4,12; N 18,78; H20 1,26.

NMR (DMS0-d6): 3,97 (3, s); 6,88 (1, dd, 4Hz, 5Hz) ; 7,35-7,50 (2, m); 7,71 (1, s); 10,98 (1, bs); 11,45 (1 bs).

35 32 8331 6

Esimerkki 10 1,3-dihydro-8-kloori-7-metyyli-2H-imidatso[4,5-b]ki-nolin-2-oni 5 r i r >

CH3 ] H

Cl 10 Tämä yhdiste valmistettiin analogisesti esimerkin 2 kanssa 5-[(2-kloori-3-metyyli-6-nitrofenyyli)metyyli]-2,4-imidatsolidiinidionista. Otsikon tuote saatiin hydraattina 15 (55 %), sp. >360 °C.

Anal ♦ Lask. CUH8C1N30 · 0,2H20:lle: C 55,69; H 3,57; N 17,71; H20 1,52. Saatu: C 54,61; H 3,47; N 17,11; H20 1,43.

NMR (DMS0-d6): 2,50 (3, s); 7,57 (2,A kvartetti), 8Hz); 7,69 (1, s); 11,10 (1, bs); 11,60 (1, bs).

20 Esimerkki 11 7-kloori-l,3-dihydro-6,8-dimetyyli-2H-imidatsol-[4,5-b]kinolin-2-oni 25 CH3 30 Tämä yhdiste valmistettiin analogisesti esimerkin 8 kanssa 5-[(2,4-dimetyyli-3-kloori-6-nitrofenyyli)metyyli]- 2,4-imidatsolidiinidionista (70 %), sp. >300 °C.

Anal. Lask. C12H10C1N30: lie; C 58,19; H 4,07; N 16,97.

35 Saatu: C 57,92; H 4,10; N 17,03.

Il 33 8331 6 NMR (CF3C020H): 2,73 (3, s); 2,93 (3, s); 7,84 (1, s); 8,90 (1, s).

Esimerkki 12 7-metoksi-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2- 5 oni

H

10

Liuosta, jossa oli 5-[(2-nitro-5-metoksifenyyli)mety-15 leeni]-2,4-imidatsolidiinidionia (4,5 g, 17 mmol) dimetyyli- formamidissa (120 ml), hydrattiin 10-%risen palladium hiilellä -katalyytin (0,45 g) avulla 60 psi:n (n. 414 kPa) paineessa. 42 tunnin kuluttua seos suodatettiin piimään läpi ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäi kiinteä ruskea aine. Tä-20 män aineen ja metanolin (150 ml) seos kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilaan ja jodia (3,65 g, 14 mmol) lisättiin erissä 15 minuutin aikana. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 45 minuuttia, jäähdytettiin ja konsentroitiin 20 mlrksi ennen kuin lisättiin liuos, jossa oli natriumtiosulfaattia 25 (10 g) ja natriumkarbonaattia (10 g) vedessä (200 ml). Sakka suodatettiin pois, suspendoitiin kuumaan (80°C) veteen (200 ml) ja suodatettiin. Uudelleenkiteytys dimetyyliformamidissa antoi 7-metoksi-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onin (1,61 g, 43 %), sp. >360 °C.

30 Anal. Lask. CnH9N302:lle: C 61,39; H 4,22; N 19,53.

Saatu: C 61,21; H 4,27; N 19,53.

NMR (DMS0-d6): 3,79 (3, s); 7,10 (l,dd, 3Hz, 9Hz): 7,28 (l,d, 3Hz); 7,48 (l,s); 7,65 (l,d, 9Hz); 10,90 (l,bs); 11,32 (1,bs).

35 34 L83316

Esimerkki 13 1,3-dihydro-6,7-dimetoksi-2H-imidatso[4,5-b]kinolin- 2-oni 5

CH-.0 v H

ΓΗ Λλ//

CH3CT H

10 Tämä yhdiste valmistettiin analogisesti esimerkin 7(b) kanssa 5-[(4,5-dimetoksi-2-nitrofenyyli)metyyli]-2,4-imidatsolidiinidionista. Otsikon tuote saatiin valkoisena 15 jauheena (34 %), sp. >320 °C.

Anal. Lask. 012ΗηΝ303: 11β C 58,77; H 4,52; N 17,13. Saatu: C 58,38; H 4,55; N 17,09 NMR (DMS0-d6): 3,88 (6, s); 7,20 (1, s); 7,30 (1, s); 7,49 (1, s); 10,50-11,50 (2, bs).

20 Esimerkki 14 7-bromi-1,3-dihydro-6,8-dimetyyli-2H-imidatso-[4,5-b]kinolin-2-oni : CHi ^ ΓΤ Y>o CH3 30 Tämä yhdiste valmistettiin analogisesti esimerkin 5 kanssa 5-[(2,4-dimetyyli-3-bromi-6-nitrofenyyli)metyyli]- 2,4-imidatsolidiinidionista (84 %), sp. >300 eC.

35 Anal. Lask. C12H10BrN30: lie: C 49,34; H 3,45; N 14,38.

Saatu: C 49,27; H 3,50; N 14,42.

35 8331 6 NMR (CFjCOjH): 2,76 (3, s); 2,98 (3, s); 7,81 (1, s): 8.90 (1, s).

Esimerkki 15

Kaavan XII mukaisten 1,3-dihydro-2H-imidatso-5 [4,5-b]kinolin-2-onien valmistus kaavan XIIIB mukaisista 1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni-väli-tuotteista

Yleinen menetelmä - Jodia (0,63 g, 2,5 mmol) lisätään erissä 30 sekunnin aikana suspensioon, jossa on kaavan XIIIB 10 mukaista 1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imdiatso[4,5-b]kinolin-2-onia (2,5 mmol) palautusjäähdytettävässä metanolissa (20 ml). Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 minuuttia, jäähdytetään, konsentroidaan suunnilleen 5 ml:ksi ja käsitellään liuoksella, jossa on natriumtiosulfaattia (1 g) ja 15 natriumkarbonaattia (1 g) vedessä (20 ml) voimakkaasti sekoittaen. Liukenematon tuote kerätään, pestään vedellä ja kuivataan. Muita tavanomaisia puhdistusmenetelmiä voidaan käyttää, kuten reaktioseoksen konsentroiminen alipaineessa ja jäännösmateriaalin trituroiminen sopivalla liuottimena, 20 kuten vedellä, alemmilla alkanoleilla, jne.

Haluttaessa voidaan kaavan I mukaiset happoadditio-suolat valmistaa tekemällä jäännösmateriaali happamaksi sopivassa liuottimessa. Esimerkiksi käsittelemällä 8-metyyli-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onia jodil-25 la kuten edellä ja liuottamalla liukenematon tuote 10-%:iseen vetykloridin metanoliliuokseen ja lisäämällä sen jälkeen dietyylieetteriä saadaan 72 % saanto 8-metyyli-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onihydrokloridia, sp. 360-363 °C.

30 Anal. Lask. CUH9N30 * HCltlle: C 56,06; H 4,28; N 17,83. Saatu: C 55,95; H 4,24; N 17,65.

NMR (DMS0-d6): 2,63 (3,s); 7,33 (l,d, J * 8Hz); 7,50 (1,t, J = Hz); 7,76 (l,s); 7,82 (l,d, J = 8Hz); 11,60 (l,s); 11.90 (2,bs).

: 35 36 8331 6

Esimerkki 16

7-bromi-1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni 5 ^ H

N 5v___.V

„A

10

Vaihe 1. - N-[2[(2,4-diokso-5-imidatsolidinyyli)me- tyyli]fenyyli]asetamidlhydraatti. - N-[2-[2-(2,4-dioksoimid-atsolidin-5-ylideeni)metyyli]fenyyli]asetamidia, joka oli saatu kondensoimalla 2-asetamidobentsaldehydiä fosfonaatin 15 (XVI) (47 g, 0,19 mol) kanssa dimetyyliformamidissa (400 ml), hydrattiin 50 psi:n (n. 345 kPa) paineessa 10-%:isen palladium hiilellä -katalyytin (3 g) avulla. 7 tunnin kuluttua seos suodatettiin piimään läpi, liuotin haihdutettiin ja jäännös trituroitiin vedellä (100 ml). Seoksen annettiin 20 seistä yli yön 5°C:ssa, minkä jälkeen kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin vakuu-missa 80°C:ssa, jolloin saatiin N-[2-[2-(2,4-diokso-5-imidat-solidinyyli)metyyli]fenyyli]asetamidi (47,15 g, 100 %), jota käytettiin vaiheessa 2 ilman enempiä puhdistuksia. Hydratoi-25 tuneella analyyttisellä näytteellä, joka oli puhdistettu kiteyttämällä vesipitoisesta etanolista, oli sp. 200-202 °C.

Anal. Lask. C12H13N303 · 0,09H20:lle: C 57,92; H 5,34; N 16,89; H20 0,65. Saatu: C 57,59; H 5,38; N 16,91; H20 0,63.

Vaihe 2. N-[4-bromi-[(2,4-diokso-5-imidatsolidlnyy-30 li)metyyli]fenyyli]asetamidi. - Bromia (23,26 g, 0,146 mol) ... etikkahapossa (10 ml) lisättiin tipoittain ja samalla se koittaen liuokseen, jossa oli -N-[2-[2-(2,4-diokso-5-imidat-solidinyyliJmetyyli]fenyyli]asetamidia (34,24 g, 0,139 mol) ja natriumasetaattia (12,54 g, 0,153 mol) etikkahapossa (300 35 ml) 65 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 65 °C:ssa 18 tuntia, jona aikana muodostui raskas sakka. Seos jäähdytettiin, laimen- 37 8331 6 nettiin vedellä (1 1) ja natriumsulfiittiliuoksella (jota lisättiin, kunnes bromin väri häviäisi) ja suodatettiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine (noin 17 g). Suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin valkoinen kiinteä 5 aine, joka trituroitiin veden kanssa (100 ml) ja suodatettiin, jolloin saatiin vielä 17 g ainetta. Yhdistetyt kiinteät aineet pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saatiin N-[4-bromi-2-[2,4-diokso- 5-imidatsolidinyyli)metyyli]fenyyli]asetamidi (30,78 g, 10 94 %), joka käytettiin vaiheessa 3 ilman lisäpuhdistusta.

Analyyttisellä näytteellä, joka valmistettiin kiteyttämällä etanolista, oli sp. 216-220 °C.

Anal. Lask. C12H12BrN303: lie: C 44,19; H 3,71; N 12,88. Saatu: C 44,30; H 3,79; N 12,84.

15 Vaihe 3. 5-[(2-amino-5-bromifenyyli)metyyli]-2,4- imldatsolidiinidioni. - Seosta, jossa oli N-[4-bromi-2-[(2,4-diokso-5-imidatsolidinyyli)metyyli]fenyyli]asetamidia (30,78 g, 94 mmol), etanolia (375 ml) ja 10-%:ista vetyklo-ridihappoliuosta (190 ml), palautusjäähdytettiin 2,5 tuntia. 20 Seos jäähdytettiin 5 °C:seen ja kiinteä aine (18,58 g) suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin vakuumissa, neutraloitiin natriumbikarbonaattiliuoksella, sakka suodatettiin pois ja yhdistettiin etanolin (15 ml) ja 10-%:isen vetykloridi-happoliuoksen (10 ml) kanssa. 1,5 tunnin palautusjäähdytyk-25 sen jälkeen seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin vielä 1,95 g ainetta, joka yhdistettiin aikaisemmin eristetyn aineen kanssa, jolloin saatiin 5-[(2-amino-5-bro-mifenyyli)metyyli]-2,4-imidatsolidiinidioni (20,53 g, 77 %), sp. >310 °C.

30 Anal. Lask. C10H10BrN303:lie: C 42,28; H 3,55; N 14,79.

Saatu: C 42,10; H 3,57; N 14,70.

Vaihe 4. 7-bromi-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kino-lin-2-oni. - Jodia (8,93 g, 0,35 mmol) lisättiin yhdessä erässä liuokseen, jossa oli 5-[(2-amino-5-bromifenyyli)me-35 tyyli]-2,4-imidatsolidiinidionia (10,00 g, 35 mmol) dimetyy-liformamidissa (150 ml), jota pidettiin palautusjäähdytyk- 3β 8331 6 sessä. 5 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin huoneenlämpöön, laimennettiin vedellä (300 ml) ja natriumsulfiitti-liuoksella, jota lisättiin kunnes liuos oli väritöntä. Natriumkarbonaatti liuosta (10 %) lisättiin sitten, kunnes pH 5 oli 9 ja kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja etanolilla ja kuivattiin vakuumissa 78 °C:ssa yön yli, jolloin saatiin 7-bromi-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin- 2-oni (8,45 g, 90 %), sp. >310 °C.

Anal. Lask. C10H6BrN30: lie: C 45,49; H 2,30; N 15,92.

10 Saatu: C 45,69; H 2,42; N 15,85.

NMR(DMS0-d6): delta 7,61 (1H, dd, J=9Hz, J'*2Hz, aromaattinen H), 7,62 (1H, s); 7,71 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (1H, d, J=2Hz).

Esimerkki 17 15 1,3-dihydro-7-( 1-metyylietoksi )-2H-imidatso[4, 5-b] - kinolin-2-oni

20 VV

. cH-° °

CH^ H

25 Tämä yhdiste valmistettiin vastaavasti kuin esimerkissä 12 5-[[5-(1-metyylietoksi)-2-nitro]metyleeni]-2,4-imidatsolidiinidionista (39 %), sp. >320 °C.

Anal. Lask. C13H13N302: lie; C 64,19; H 5,39; N 17,27.

30 Saatu: C 64,31; H 5,40; N 17,11.

CH3 NMR (DMS0-d6): delta 1,34 (6H, d, J=5,5Hz, C ) CH3 4,68 (1H, m, 0CH), 7,16 (1H, d, J=9Hz), aromaattinen H orto- 35 asemassa ryhmään -0-), 7,35 (1H, s), 7,59 (1H, s, aromaattinen H ortoasemassa ryhmään NCO), 7,76 (1H, d, J=9Hz, aro-

II

39 8331 6 maattinen H ortoasemassa ryhmään -0-), 11,04 (1H, bs, NH), 11,45 (1H, bs, NH).

Esimerkki 18 1,3-dihydro-6,7,8-trimetoksi-2H-imidatso[4,5-b]kino-5 lin-2-oni 10 CH30 15 Tämä yhdiste valmistetaan vastaavasti kuin esimerkis sä 12 5-[4,5,6-trimetoksi-2-nitrofenyyli)metyleeni]-2,4-imidatsolidiinidionista (61 % saanto), sp. >320 eC.

Anal. Lask. C13H13N304:lle: C 56,73; H 4,76; N 15,27. Saatu: C 56,90; H 4,73; N 15,20.

20 NMR (DMS0-d6): delta 3,83 (3H, s, 0CH3), 3,90 (3H, s, 0CH3), 3,95 (3H, s, 0CH3), 7,08 (1H, s, aromaattinen H ortoasemassa ryhmään 0CH3), 7,51 (1H, s, aromaattinen H ortoasemassa ryhmään NCO), 10,89 (1H, s, NH), 11,42 (1H, s, NH). Esimerkki 19 25 1,3-dihydro-6-(trifluorimetyyli)-2H-imidatso- [4,5-b]kinolin-2-onit 30 |^o (a) 2-(metyylitio)-6-(trifluorimetyyli)-lH-imidatso-35 [4,5-b]kinoliini. - Suspensiota, jossa oli 1,3-dihydro-6- (trifluorimetyyli)-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-tionia (0,53 40 8331 6 g, 2 mmol) metanolissa (5 ml), käsiteltiin 50-%:isella nat-riumhydroksidin vesiliuoksella (0,18 g), jolloin saatiin liuos, joka jäähdytettiin jäähauteessa. Metyylijodidia (0,3 g, 0,13 ml, 2,1 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin 90 5 minuuttia ennen suodatusta. Kiinteä aine pestiin metanolilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 2-(metyylitio)-6-(trifluorimetyyli)-lH-imidatso[4,5-b]kinoliini (0,34 g, 61 %), sp. >270 °C.

Anal. Lask. C12H8F3N3S: lie: C 50,88; H 2,85; N 14,83. 10 Saatu: C 50,50; H 2,83; N 15,01.

NMR (DMS0-d6): delta 2,81 (3H, s, S-CH3), 7,70 (1H, dd, J=8,5Hz, j'=2Hz, aromaattinen H ortoasemassa ryhmään CF3), 8,29 (2H, m, aromaattinen H), 8,46 (1H, s, aromaattinen H ortoasemassa ryhmään N-C-SMe) ja 13,30 (1H, bs, NH).

15 (b) 1,3-dihydro-6-(trifluorimetyyli)-2H-imidatso- [4,5-b]kinolin-2-oni. - Seosta, jossa oli 2-(metyylitio)-6-(trifluorimetyyli)-lH-imidatso[4,5-b]kinoliinia (1,77 g, 6 mmol), etikkahappoa (25 ml) ja 3N vetykloridihappoliuosta (25 ml), kuumennettiin vesihöyryhauteessa 4 tuntia. Liuos 20 laimennettiin kuumalla vedellä (250 ml), jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin, jolloin saatiin toinen erä tuotetta. Kiinteät aineet yhdistettiin etikkahapon (25 ml) ja 3N vetykloridihappoliuoksen (25 ml) kanssa ja seosta kuumennettiin vesihöyryhauteessa yön yli. Seos laimennettiin 25 kuumalla vedellä (250 ml), jäähdytettiin, kiinteä aine kerättiin ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,3-dihyd-ro-6-(trifluorimetyyli)-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni (1,38 g, 83 %), sp. >250 °C.

Anal. Lask. CnH6F3N30:lie: C 52,18; H 2,39; N 16,60. 30 Saatu: C 52,04; H 2,43; N 16,64.

Esimerkki 20 1,3-dihydro-l, 8-dimetyli-2H-imidatso[4,5-b] kinolin- 2-oni . 35

II

„ 83316 41 5 Tämä yhdiste, joka saatiin osittain hydratoituneena hydrokloridisuolana, valmistettiin analogisesti esimerkin 7b kanssa l-metyyli-5-[(2-metyyli-6-nitrofenyyli)metyleeni]-10 2,4-imidatsolidiinidionista (49 % saanto), sp. 340-341 °C (haj.).

Anal. Lask. C12HnN30 · HC1 · 0,lH20:lle: C 57,31; H 4,89; N 16,71. Saatu; 57,11; H 4,75; N 16,57.

NMR (DMS0-d6): delta 2,66 (3H, s, aromaattinen CH3), 15 3,41 (3H, s, N-CH3), 7,29 (1H, d, J=7Hz, aromaattinen H orto-

asemassa ryhmään CH3), 7,71 (1H, d, J-7Hz, aromaattinen H

para-asemassa ryhmään CH3), 7,87 (1H, s, aromaattinen H orto-asemassa ryhmään NH-CO).

Esimerkki 21 20 1,3-dihydro-l,7-dimetyyli-2H-imidatso[4,5-b]kinolin- 2-oni ^ *^>= 0 ch3 ^ ra3 Tämä yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 7b 30 kanssa l-metyyli-5-[(5-metyyli-2-nitrofenyyli)metyleeni]- 2,4-imidatsoidinidionista (46 % saanto), sp. >320 °C.

Anal. Lask. C12HnN30 · 0,04H20:lle; C 67,36; H 5,22; N 19,63. Saatu: C 67,04; H, 5,21; N 19,64.

NMR (DMS0-d6): delta 2,46 (3H, s, aromaattinen CH3), 35 3,35 (3H, s, N-CH3), 7,35 (1H, d, J=7Hz, aromaattinen H orto- asemassa ryhmään CH3), 7,62 (1H, s, aromaattinen H), 7,65 42 8331 6 (1H, s, aromaattinen H), 7,70 (1H, d, J=7Hz, aromaattinen H meta-asemassa ryhmään CH3).

Esimerkki 22 1.3- dihydro-7-metoksi-l-metyyli-2H-imidatso[4, 5-b]ki-5 nolin-2-oni

N N

10 °η3 Tämä osittaisena hydraattina saatu yhdiste valmis-15 tettiin vastaavasti kuin esimerkissä 7b 5-[(5-metoksi-2-nit- rofenyyli)metyleeni]-l-metyyli-2,4-imidatsolidiinidionista, (54 % saanto), sp. >310 °C.

Anal. Lask. C12H11N302 · 0,02H20:lle: C 62,77; H 4,85; N 18,30; H20, 0,157. Saatu: C 62,43; H 4,85; N 18,14; H20, 20 0,094.

NMR(DMS0-d6): delta 3,34 (3H, s, NCH3), 3,86 (3H, s, 0CH3), 7,18 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H ortoasemassa ryhmään 0CH3), 7,30 (1H, s, aromaattinen H ortoasemassa ryhmään 0CH3), 7,66 (1H, s, aromaattinen H, s, ortoasemassa ryhmään 25 NHCO), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta-asemassa ryhmään 0CH3).

Esimerkki 23 1.3- dihydro-l,7,8-trimetyyli-2H-imidatso[4,5-b]kino-lin-2-oni 30

N H

f Γ T N> ° CH ηΤ .

I CH

35 CT3

II

43 8 3 3 1 6 Tämä yhdiste valmistettiin vastaavasti kuin esimerkissä 7b 5-[(2,3-dimetyyli-6-nitrofenyyli)metyleeni]-2,4-imidatsolidiinidionista (73 % saanto), sp. >300 °C (kiteytetty dimetyyliasetamidista).

5 Anal. Lask. C13Hl3N30:lie: C 68,70; H 5,77; N 18,49.

Saatu: C 68,36; H 5,78; N 18,46.

NMR (DMS0-d6): delta 2,42 (3H, s, CH3), 2,55 (3H, s, CH3), 3,39 (3H, s, N-CH3), 7,34 (1H, d, J=8,5Hz, aromaattinen H ortoasemassa ryhmään CH3, 7,57 (1H, d, J=8,5Hz, aromaatti-10 nen H meta-asemassa ryhmään CH3), 7,86 (1H, s, aromaattinen H ortoasemassa ryhmään NCO), 11,62 (1H, s, NH).

Esimerkki 24 1,3-dihydro-7,8-dimetyyli-2H-imidatso[4,5-b]kinolin- 2-oni 15 neo

20 3 I H

CH

3 5- [ (2,3-dimetyyli-6-nitrofenyyli )metyleeni] -2,4-imid-atsolidiinidionia (19,95 g, 76 nunol) dimetyyliformamidissa 25 (350 ml) hydrattiin 10-%:isen palladium hiilellä -katalyytin (3 g) avulla 60 psi:n (n. 414 kPa) paineessa Parrin hydraus-laitteessa. Kun vedynkehitys lakkasi, seos suodatettiin piimään läpi ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäi kiinteä aine, joka suspendoitiin palautusjäähdytettyyn metanoliin (1 30 1). Jodia (19,4 g, 76 mmol) lisättiin pienissä erissä 5 mi nuutin aikana ja seosta palautusjäähdytettiin 15 minuuttia ennen konsentroimista vakuumissa noin 100 ml:ksi. Natrium-tiosulfaatin (21 g) ja natriumkarbonaatin (11 g) liuos vedessä (300 ml) lisättiin kiivaasti sekoittaen, jolloin saa-35 tiin beigenvärinen sakka, joka kerättiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 15,7 g tuotetta. Tämä 44 8331 6 yhdistettiin raakatuotteeseen, joka oli saatu kokeista, jotka oli suoritettu käyttäen 40 g ja 4,16 g lähtöainetta, sus-pendoitiin kuumaan (80 °C) veteen, suodatettiin, suspendoi-tiin palautusjäähdytettyyn metanoliin ja suodatettiin. Ki-5 teytys dimetyyliasetamidista antoi 1,3-dihydro-7,8-dimetyy- li-2Himidatso[4,5-b]kinolin-2-onin (53,4 g, 65 %), sp.

>300 °C.

Anal. Lask. C12HnN30: lie: C 67,59; H 5,20; N 19,71. Saatu: C 67,28; H 5,20; N 19,51.

10 NMR (DMS0-d6): delta 2,41 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s, CH3), 7,31 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H), 7,55 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) ja 7,61 (1H, s, aromaattinen H). Esimerkki 25 1,3-dihydro-7-etoksi-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni 15 frr> c H,0

5 H

20 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkkiä 12 vastaavasti 5-[(5-etoksi-2-nitrofenyyli)metyleeni]-2,4-imidatsolidiini-dionista (43 %), sp. >320 °C.

Anal. Lask. C12HuN302:lie; C 62,88; H 4,84; N 18,33. 25 Saatu: C 62,68; H 4,92; N 18,16.

NMR (DMSO-d6): delta 1,36 (3H, t, J=7Hz, OCH2CH3), 4,04 (2H, q, OCH2CH3), 6,97 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,6Hz, aromaattinen H ortoasemassa ryhmään OEt), 7,08 (1H, d, J=2,6Hz, aromaattinen H ortoasemassa ryhmään OEt), 7,26 (1H, s, aromaattinen 30 H ortoasemassa ryhmään NCO), 7,64 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta-asemassa ryhmään OEt).

Esimerkit 26 - 40, välituotteiden valmistus Esimerkki 26

Menetelmä A - Kaavan XIII mukaisten hydantoiinivälituottei-: 35 den valmistus, joissa a ja b ovat vetyjä, soveltamalla edel lä mainittua Conners, et ai.:n menetelmää.

Il 45 83316 ΚιΎ^\™2 ί 2 I *V ΧΙ11 (XIII, 6-Rj, r 7~r2' 8-R3' 5 2 , ^ a a = b = H) R3 (a) 5- [ ( 2,3-dimetyyli-6-nitrofenyyli )metyyli]-2,4-imidat- 10 solidiinidioni (R3 - H, R2 = R3 = CH3).

Valhe 1. Dietyyll-2-(asetyyliamlno)-2-[(2,3-dimetyy- li-6-nltrofenyyll)metyyll]propaanldloaattl. - Natriumia (3,38 g, 0,15 g-atomia) liuotettiin etanoliin (600 ml) ja dietyyliasetamidomalonaattia (29,04 g, 0,13 moolia) lisät-15 tiin yhdessä erässä. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja lisättiin liuos, jossa oli 2,3-dimetyyli-6-nitroentsyyliklo-ridia (26,70 g, 0,13 mol) etanolissa (30 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, sekoitettiin huoneenlämmössä 12 tuntia ja konsentroitiin sitten vakuumissa.

20 Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanil-la. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäi viskoosi öljy, joka suodatettiin silikageelitäytteen, kooltaan 6" x 1-1/2" (n. 15 x 2,5-1,25 cm) läpi käyttäen dietyylieetteriä eluenttina.

25 Liuottimen poiston jälkeen jäänyt jäännös liuotettiin di-kloorimetaaniin ja laimennettiin heksaanilla, jolloin saatiin dietyyli-2-(asetyyliamino)2-[(2,3-dimetyyli-6-nitrofe-nyyli)metyyli]propaanidioaatti (28,90 g, 56 %). Toinen erä (2,3 g, 4 %) kerättiin sen jälkeen, sp. 112-113 °C. Spektri-30 tiedot olivat määritellyn rakenteen mukaisia.

Anal. Lask. CieH24N207:lie: C 56,84; H 6,36; N 7,36. Saatu: C 56,79; H 6,32; N 7,30.

Valhe 2. DL-2,3-dimetyyli-6-nitrofenyylialanllnihyd-rokloridi♦ - Seosta, jossa oli dietyyli-2-(asetyyliamino)-35 2- [ ( 2,3-dimetyyli-6-nitrofenyyli )metyyli ] propaanidioaattia (28,75 g, 75 mmol), väkevää suolahappoa (150 ml) ja vettä 46 8331 6 (150 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen. 19 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin ja kiinteä jäännös liuotettiin metanoliin (noin 150 ml). Dietyylieetterin (noin 800 ml) lisäys saosti DL-2,3-dimetyyli-6-nitrofenyylialaniinihydro-5 kloridihydraatin (16,50 g, 79 %), sp. 215-217 °C (haj.), jonka spektritiedot olivat määritellyn rakenteen mukaiset.

Anal. Lask. CnH14N204 · HC1 ♦ 0,25H20:lle: C 47,32; H 5,60; N 10,03; Cl 12,70; H20 1,61. Saatu: C 46,98; H 5,62; N 10,28; Cl 12,45; H20 1,52 10 Vaihe 3. DL-N-(Aminokarbonyyli)-2,3-dimetyyli-6-nit- rofenyyltaianiini. - Kaliumsyanaattia (17,5 g, 0,21 mol) lisättiin sekoitetaan seokseen, jossa oli DL-2,3-dimetyyli- 6-nitrofenyylialaniinihydrokloridia (15 g, 0,05 mol) vedessä (125 ml). Seosta kuumennettiin vesihöyryhauteessa 30 minuut-15 tia, jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi 2N vetykloridihap-poliuoksella. Sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin DL-N-(aminokarbonyyli)- 2.3- dimetyyli-6-nitrofenyylialaniini hydraattina (16,0 g, 100 %), sp. 223-224 °C (haj.). Spektritiedot olivat määri- 20 tellyn rakenteen mukaiset.

Anal. Lask. C12H15N305 · 0,2H20:lle: C 50,60; H 5,45; N 14,75; H20, 1,27. Saatu: C 50,45; H 5,31; N 15,15; H20, 1,28.

Vaihe 4. 5-[(2,3-dimetyyli-6-nitrofenyyli)metyyli]- 25 2,4-imidatsolidiinidioni. - Seosta, jossa oli DL-N-(amino karbonyyli )-2,3-dimetyyli-6-nitrofenyylialaniinihydraattia (15,5 g, 50 mmol) ja 10-%:ista vetykloridin etanoliliuosta (200 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 19 tuntia. Reak-tioseos laimennettiin metanolilla (100 ml) ja suodatettiin, 30 jolloin saatiin 5-[(2,3-dimetyyli-6-nitrofenyyli)metyyli]- 2.4- imidatsolidiinidioni (3,35 g). Emäliuosten konsentrointi antoi kiinteän aineen, joka suspendoitiin metanoliin ja suodatettiin, jolloin saatiin toinen erä (3,76 g). Kokonaissaanto oli 7,20 g (50 %). Näytteen kiteyttäminen metanolista 35 antoi otsikon välituotteen analyyttisesti puhtaana hydratoi-

II

47 8331 6 tuneena aineena, sp. 172-174 °C, jonka spektritiedot olivat määritetyn rakenteen mukaisia.

Anal. Lask. C12H13N304 · 0,2H20:lle: C 54,01; H 5,06; N 15,75; H20, 1,35. Saatu: C 53,90; H 4,93; N 15,84; H20 1,32 5 (b) 5-[(2-kloori-6-nitrofenyyli)metyyli]-2,4-imidatsoli- diinidioni (R3 = R2 = H, R3 = Cl).

Seosta, jossa oli DL-N-(aminokarbonyyli)-2-kloori- 6-nitrofenyylialaniinia (6,15 g, 21 mmol), joka oli valmistettu 2-kloori-6-nitrobentsyylikloridista edellä esitettyjen 10 vaiheiden 1, 2 ja 3 mukaan, väkevää suolahappoa (70 ml) ja vettä (70 ml), kuumennettiin vesihöyryhauteessa. 45 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin, suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 5-[(2-kloori-6-nitrofenyyli)metyyli]-2,4-imidatsolidiinidioni 15 (4,90 g, 85 %), joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta. Ana lyyttinen näyte valmistettiin liuottamalla näyte (0,6 g) raakatuotteesta kiehuvaan etanoliin (30 ml) ja lisäämällä eetteriä, jolloin puhdas aine saostui (0,48 g), sp. 210-212 °C (haj.). Spektritiedot olivat määritetyn rakenteen mu-20 kaiset.

Anal. Lask. C10H8C1N304:lie: C 44,54; H 2,99; N 15,58; Cl 13,15. Saatu: C 44,57; H 3,07; N 15,42; Cl 13,08.

(c) 5-[(5-fluori-2-nitrofenyyli)metyyli]-2-imidatsoli-diinidioni (R3 R3 = H, R2 « F). - Valmistettu 5-fluori-2- 25 nitrobentsyylikloridista menetelmällä A, sp. 186-188 °C meta- nolista.

Anal. Lask. C10H8FN3O4:lie: C 47,44; H 3,19; N 16,60. Saatu: C 47,14; H 3,20; N 16,90.

(d) 5- [ ( 2-metyyli-6-nitrofenyyli )metyyli] -2,4-imidatso-30 lidiinidioni (R3 R2 = H, R3 * CH3). - Valmistettu 2-metyyli- 6-nitrobentsyylikloridista menetelmällä A, sp. 225-226 °C (haj.) etanolista.

Anal. Lask. CnHnN304:lle: C 53,01; H 4,45; N 16,86. Saatu; C 53,14; H 4,56; N 16,80.

35 (e) 5-[( 5-metyyli-2-nitrofenyyli )metyyli]-2,4-imidatso lidiinidioni (R3 = R3 = H, R2 CH3). - Valmistettu 5-metyyli- 48 8331 6 2-nitrobentsyylikloridista menetelmän A mukaan, sp. 222-225 °C, etanolista.

Anal. Lask. CnHuN304: lie: C 53,01; H 4,45; N 16,86. Saatu: C 52,69; H 4,54; N 16,78.

5 (f) 5-[ ( 5-kloori-2-nitrofenyyli)metyyli]-2,4-imidatso- lidiinidioni (Rx = R3 = H, R2 = Cl). - Valmistettu 5-kloori-2-nitrobentsyylikloridista menetelmän A mukaan, sp. 184-186 °C HCl:n vesiliuoksesta.

Anal. Lask. C10H8ClN304:lle: C 44,54; H 2,99; N 15,58; 10 Cl 13,15. Saatu: C 44,35; H 3,01; N 15,25; Cl 13,66.

(g) 5- [ ( 4, 5-dimetyyli-2-nitrofenyyli )metyyli] -2,4-imidat- solidiinidioni (R3 = H, Rj = R2 = CH3). - Valmistettu 4,5-di-metyyli-2-nitrobentsyylikloridista menetelmän A mukaan, sp. 248-249 "C, etanolista.

15 Anal. Lask. C12H13N304:lie: C 54,75; H 4,98; N 15,96.

Saatu: C 54,48; H 5,11; N 15,64.

Esimerkki 27

Menetelmä B - Kaavan XIII mukaisten hydrantoiinivälituottei-den valmistus, joissa a ja b ovat vetyjä

20 H

V/V. yV0 XIII' (XIII; a = b = H) R3 25 (a) 5-[ ( 5-kloori-4-metyyli-2-nitrofenyyli )metyyli]-2,4- imidatsolidiinidioni (R3 = CH3, R2 = Cl, R3 = H).

Vaihe 1. Etyyli-4-[(5-kloori-4-metyyli-2-nitrofenyy-li)metyyli]-2,5-dioksoimidatsolidiini-4-karboksylaatti.

30 Etyyli-2,5-dioksoimidatsolidiini-4-karboksylaatin natrium-suolaa (15,50 g, 80 mmol), saatu Garner et al.:n mukaan, J. Org. Chem., 20, 2003-2005 (1964), lisättiin liuokseen, jossa oli 5-kloori-2-nitrobentsyylikloridia (17,57 g, 80 mmol) etanolissa (250 ml), ja seosta palautusjäähdytettiin argon-35 ilmakehässä 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin, jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdiste-

II

49 83316 tyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteä aine, joka liuotettiin dikloorimetaaniin. Heksaanin lisäys saosti 4-[(5-kloori-4-metyyli-2-nitrofenyyli )metyyli] -2,5-dioksoimidatsolidiini-5 4-karboksylaatin (12,35 g, 43 %), sp. 176-178 °C, jonka spektritiedot olivat määritetyn rakenteen mukaiset.

Anal. Lask. C14H14C1N306: lie: C 47,27; H 3,97; N 11,81; Cl 9,97. Saatu: C 46,95; H 3,90; N 11,79; Cl 10,38.

Vaihe 2. 5-[(5-kloori-4-metyyli-2-nitrofenyyli)metyy-10 li-2,4-lmidatsolidiinidioni. - Seosta, jossa oli etyyli-4- [ (5-kloori-4-metyyli-2-nitrofenyyli )metyyli] -2, 5-dioksoimid-atsolidiini-4-karboksylaattia (11,85 g, 33 mmol), väkevää suolahappoa (175 ml) ja vettä (175 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen sakka suoda-15 tettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 78 °C:ssa, jolloin saatiin 5-[(5-kloori-4-metyyli-2-nitrofe-nyyliJmetyyli]-2,4-imidatsolidiinidioni (8,76 g, 95 %), sp. 211-214 °C, jonka spektritiedot olivat määritetyn rakenteen mukaiset.

20 Anal. Lask. ΟηΗ10Ο1Ν3Ο4:lie: C 46,58; H 3,55; N 14,81;

Cl 12,50. Saatu: C 46,68; H 3,47; N 14,88; Cl 12,72.

(b) 5- [ ( 2-metoksi-6-nitrofenyyli )metyyli] -2,4-imidatso- lidiinidioni (R: = R2 = H, R3 = CH30). - Valmistettu 2-metok-si-6-nitrobentsyylibromidista menetelmän B mukaan, sp. 193-25 194 °C.

Anal. Lask. CuHuN305: lie: C 49,82; H 4,18; N 15,84. Saatu: C 49,78; H 4,15; N 15,91.

(c) 5- [ ( 6-kloori-5-metyyli-2-nitrofenyyli )metyyli] -2,4- imidatsolidiinidioni (Rj = H, R2 = CH3 R3 = Cl). - Valmis- 30 tettu 2-kloori-3-metyyli-6-nitrobentsyylibromidista menetel män B mukaan, sp. 203-205 °C.

Anal. Lask. CnH10ClN3O4: lie: C 46,58; H 3,55; N 14,81. Saatu: C 4,31; H 3,53; N 14,80.

(d) 5 -[ (2,4-dimetyyli-3-kloori-6-nitrofenyyli )metyyli] - 35 2,4-imidatsolidiinidioni (R3 = R3 = CH3, R2 = Cl). - Valmis- so 8 3 3 ι 6 tettu 2,4-dimetyyli-3-kloori-6-nitrobentsyylibromidista menetelmän B mukaan, sp. 200-201,5 °C.

(e) 5-1 (4,5-dimetoksi-2-nitrofenyyli)metyyli]-2,4-imidat-solidiinidioni (R3 = R2 = CH30, R3 = H). - Valmistettu 4,5- 5 dimetoksi-2-nitrobentsyylibromidista menetelmän B mukaan, sp. 207-208 °C.

Anal. Lask. C12H13N306:lie: C 48,82; H 4,44; N 14,23. Saatu: C 48,72; H 4,40; N 14,31.

(f) 5-[ ( 2,4-dimetyyli-4-bromi-6-nitrofenyyli)metyyli]- 10 2,4-imidatsolidiinidioni (R3 * R3 = CH, R2 = Br). - Valmistet tu 2,4-dimetyyli-3-kloori-6-nitrobentsyylikloridista menetelmän B mukaan, sp. 199-201 °C.

Esimerkki 28

Menetelmä C - Kaavan XIII mukaisten hydantoiinivälituot-15 teiden valmistus, jossa a ja b yhdessä muodostavat kovalent-tisen sidoksen, edellä mainitun Billekin menetelmän sovellutuksella.

20 1γ#Λ\/Ν02Ο^Ν\ (XIII, 6-Rx, 7-R2, ^ I J /=° 8-R3 I H a + b = kovalenttinen sidos 25 (a) 5-[ (2-nitro-5-metoksifenyyli )metyleeni]-2,4-imidatso lidiinidioni (R3 = R3 = H, R2 = CH30).

Seosta, jossa oli 5-metoksi-2-nitrobentsaldehydiä 30 (10,0 g, 55 mmol), imidatsolidiini-2,4-dionia (5,52 g, 55 mmol), kondensoitua natriumasetaattia (4,53 g, 55 mmol) ja etikkahapon anhydridiä (75 ml), kuumennettiin palautusjääh-dyttäen 1 tunti. Seos jäähdytettiin ja lisättiin vettä (30 ml), jolloin tapahtui eksoterminen reaktio. Seos laimennet-35 tiin vielä vedellä (270 ml) lisättynä pienissä erissä 15 si 8331 6 minuutin aikana ja uutettiin sitten dikloorimetaanilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin asyloitu 5-[(2-nitro-5-me-toksifenyyli)metyleeni]-2,4-imidatsolidiinidioni öljynä, jo-5 ka käytettiin seuraavalla tavalla ilman lisäpuhdistusta. öljy liuotettiin metanoliin (150 ml) ja lisättiin 4N nat-riumhydroksidiliuosta (150 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti, tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 2N HCl:llä ja vaaleanruskea sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivat-10 tiin ilmassa. Tämä aine suspendoitiin metanoliin ja suodatettiin, jolloin saatiin 5-[(2-nitro-5-metoksifenyyli)mety-leeni]-2,4-imidatsolidiinidionia (8,0 g, 55 %), sp. 294-295 °C (haj.), jonka spektritiedot olivat määritetyn rakenteen mukaiset.

15 Anal. Lask. C^HgNjOg:lie: C 50,20; H 3,45; N 15,96.

Saatu; C 49,94; H 3,51; N 15,64.

Esimerkki 29

Kaavan XIIIA mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa a ja b ovat vetyjä 20 Yleinen menetelmä - Kaavan XIII mukaisen nitrohydan-

toiinin (8 inmol) liuosta dimetyyliformamidissa (60 ml) hyd-rataan 10-%:isen palladium hiilellä -katalyytin (0,4 g) avulla 60 psi:n (n. 414 kPa) paineessa. Kun vedyn kehitys on lakannut, seos suodatetaan piimään läpi ja liuotin haihdute-25 taan alipaineessa. Jäännösmateriaali koostuu kaavan XIIIA

mukaisesta aminohydantoiinista, jota voidaan käyttää kaavan XIIIB mukaisten yhdisteiden valmistukseen ilman lisäpuhdistusta. Haluttaessa jäännösmateriaali voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten trituroimalla tai 30 kiteyttämällä sopivasta liuottimesta.

Näin voidaan valmistaa vastaavasta kaavan XIII mukaisesta nitrohydantoiinista mm. seuraava yhdiste: 8331 6 52

VV

„A X /=0 XII IA (a=b=H) R, N '

I b H

5 a jossa R3 on H, R2 on H ja R3 on 6-CH3.

Trituroitu dietyylieetteristä, 90 %:n saanto, sp. 308-310 °C (haj.). NMR-spektrit osoittavat osittaisen dimetyyliformami-10 disolvaatin.

Anal. Lask. CnH13N302 ♦ 0,2 C3H7NO:lle: C 59,58; H 6,21; N 19,17. Saatu: C 59,30; H 6,17; N 18,75.

Esimerkki 30

Kaavan XIIIB mukaisten 1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidat-15 so-[4,5-b]-kinolin-2-oni välituotteiden valmistus

Yleinen menetelmä. - Seosta, jossa on kaavan XIIIA mukaista aminohydantoiinia, jossa a ja b ovat vetyjä (16 mmol) ja p-tolueenisulfonihapon monohydraattia (0,25 g) me-tanolissa (180 ml), kuumennetaan palautusjäähdytyslämpöti-20 lassa inertissä ilmakehässä (esim. argonissa) 1,25 tunnin ajan. Liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan kaavan XIIIB mukainen tetrahydrokinoliini. Puhdistus suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä kuten kiteyttämisellä tai trituroimalla jäännösmateriaali liuottimesta, kuten metano-25 lista, eetteristä, ja vastaavista. Haluttaessa voidaan valmistaa kaavan XIIIB mukaisen tetrahydrokinoliinin happoaddi-tiosuola tekemällä jäännösmateriaali happamaksi sopivassa liuottimessa.

Näin voidaan valmistaa mukaan vastaavasta kaavan 30 XIIIA mukaisesta aminohydantoiinista, joissa a ja b ovat vetyjä, mm. seuraava yhdiste: 35 53 83 31 6

Ri R2 “F I /=-0 (XIIIB)

R3 - h>T h H

5 H H

jossa Ri on vety, R2 on vety, R3 on 8-CH3.

Jäännösmateriaalin happamaksi tekeminen metanolipitoisella vetykloridilla ja saostus dietyylieetterillä antoivat 62 % 10 saannolla hydratoituneen 8-metyli-l,3,9,9a-tetrahydro-2H- imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni hydrokloridin, sp. 220-225 eC (haj.).

Anal. Lask. C^H^O ♦ HC1 · 0,55 H20:lle; C 53,36; H 5,33; N 16,97; H20; 4,00. Saatu; 53,03; H 5,44; N 16,74; 15 H20 3,49.

NMR (DMS0-d6): 2,29 (3, s); 2,78 (1, t, J = 15 Hz), 3,30 (1, dd, J = 15 Hz, J' = 8Hz); 4,92 (1, dd, J = 15 Hz, J' = 8 Hz); 7,15-7,60 (3, m); 9,20 (1, bs); 9,80 (2, bs).

Esimerkki 31 20 Menetelmä D - Kaavan XIII mukaisen hydantoiinivälituotteen valmistus, jossa a ja b yhdessä muodostavat kovalenttisen sidoksen, antamalla kaava IX' mukaisten substituoitujen 2-nitrobentsaldehydien (IX; 4-Rlf 5-R2, 6-R3) reagoida hydranto-iini-5-fosfonaatin kanssa.

25 I ] V0 XI11’ (XIII; 6-Rr 7-R2, 8-r3, d ' a+h = kovalenttinen 2 [ ""—' ^ sidos) 30 R3 (a) 5-[(2,3-dimetyyli-6-nltrofenyyli)metyleeni]-2,3-imidtasolidiinidioni (Rj=R4=H, R2=R3=CH3). - Natriumia 35 (0,41 g, 0,018 g-atomia) liuotettiin etanoliin (40 ml) ja 8331 6 54 dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaattia (4,21 g, 18 mmol) lisättiin. 5 minuutin kuluttua lisättiin 2,3-dime-tyyli-6-nitrobentsaldehydiä (2,66 g, 15 mmol) yhdessä erässä ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 90 minuuttia. Seos 5 laimennettiin vedellä, suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vedellä, jolloin saatiin 5-[(2,3-dimetyyli-6-nitrofenyyli)-metyleeni]-2,4-imidatsolidiinidionin yksittäisenä geometrisena isomeerinä (3,35 g, 86 %). Metanolista kiteyttämällä valmistetulla analyyttisella näytteellä oli sp. 293-295 °C.

10 Anal. Lask. C12HuN304: lie: C 55,17; H 4,24; N 16,09. Saatu: C 54,97; H 4,27; N 16,09.

NMR (DMS0-d6): delta 2,20 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 6,62 (1H, s, vinyylin H), 7,39 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H).

15 Vesipitoisen suodoksen annettiin seistä yli yön, min kä jälkeen saatiin toinen erä tuotetta, joka koostui geometristen isomeerien 1:1-seoksesta, (0,5 g, 12 %), sp. 267-270 °C (haj . ).

NMR (DMS0-d6): delta 2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 20 (3H, s), 6,45 (1H, s, vinyylin H trans-asemassa ryhmään C=0), 6,62 (1H, s, vinyylin H cis-asemassa ryhmään C=0), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, d, J=Hz), 7,81 (1H, d, J=8Hz).

(b) 5-[(2-metyyli-6-nitrofenyyli)metyleeni]-2,4- 25 imidatsolidiinidioni (RX=R2=R4=H; R3=CH3). - l-metyyli-6-nit- robentsaldehydin reaktio dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini- 5-fosfaatin kanssa menetelmän D mukaan antoi otsikon tuotteen yksittäisenä geometrisena isomeerinä, sp. 238-239 °C (haj.) 81 %:n saannolla.

30 Anal. Lask. CnH9N304: lie: C 53,45; H 3,67; N 17,00.

Saatu: C 53,44; H 3,66; N 16,92.

(c) 5-[(2,3-dimetyyli-6-nitrofenyyli)metyleeni]-1-metyyli-2,4-imidatsolidiinidioni (Rj=H; R2=R3=R4=CH3). - 2,3-dimetyyli-6-nitrobentsaldehydin reaktio dietyyli-l-metyyli-

35 2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaatin kanssa menetelmän D

55 8331 6 mukaan antoi otsikon yhdisteen (osittainen hydraatti) geometristen isomeerien seoksena, sp. 195-198 °C, 88 % saannolla.

Anal. Lask. C13HnN304 · 0,lH20:lle: C 56,36; H 4,81; 5 N 15,17; H20 0,65. Saatu: C 56,38; H 4,87; N 14,54; H20 0,16.

(d) 5-[(5-metoksi-2-nitrofenyyli)metyleeni]-1-metyy-li-2,4-imidatsolidiinidionl (R1=R3=H; R2=OCH3; R4=CH3). - 3-metoksi-6-nitrobentsaldehydin reaktio dietyyli-l-metyyli- 2.4- dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaatin kanssa menetelmän D 10 mukaan antoi otsikon yhdisteen geometristen isomeerien seoksena, sp. 257-260 °C, 93 % saannolla.

Anal. Lask. C12HnN305:lie: C 51,99; H 4,00; N 15,16. Saatu: C 51,87; H 4,01; N 14,90.

(e) l-metyyli-5-[(5-metyyli-2-nitrofenyyli)metylee-15 ni] -2,4-imidatsolidiinidioni (R,=R,=H; R2=R4=CH3). - 2-metyy- li-6-nitrobentsaldehydin reaktio dietyyli-l-metyyli-2,4-di-oksoimidatsolidiini-5-fosfonaatin kanssa menetelmän D mukaan antoi otsikon yhdisteen (osittainen hydraatti) geometristen isomeerien seoksena, sp. 261-262°C, 66 % saannolla.

20 Anal. Lask. C12HnN304 · 0,lH20:lle: C 54,97; H 4,29; N 15,97; H20 0,68. Saatu: C 54,73; H 4,30; N 15,62; H20 0,24.

(f) 5-[(4,5,6-trimetoksi-2-nltrofenyyll)metyleeni]- 2.4- imidatsolidiinidioni (R1=R2=R3=OCH3; R4=H). - 2,3,4-trime-toksi-6-nitrobentsaldehydin reaktio dietyyli-1,4-dioksoimid- 25 atsolidiini-5-fosfonaatin kanssa menetelmän D mukaan antoi otsikon yhdisteen yksittäisenä geometrisena isomeerinä, sp. 206-208 °C, 91 % saannolla.

Anal. Lask. C13H13N307:lle; C 48,30; H 4,05; N 13,00. Saatu: C 48,38; H 4,02; N 13,00.

30 (g) l-metyyli-5-[(2-metyyli-6-nitrofenyyli)metylee- ni3 -2,4-imidatsolidiinidioni (R1=R2=H; R3=R4=CH3) 2-metyyli-6-nitrobentsaldehydin reaktio dietyyli-l-metyyli- 2.4- dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaatin kanssa menetelmän D mukaan antoi otsikon yhdisteen geometristen isomeerien seok- 35 sena, sp. 194-197 °C, 80 % saannolla.

56 8331 6

Anal. Lask. C^H^NjCVlle: C 55,18; H 4,25; N 16,09. Saatu: C 54,94; H 4,24; N 15,82.

Esimerkki 32

Menetelmä E - Kaavan XIV mukaisten imidatso[4,5-b]kinolin-5 2-tionien valmistus v ^ * j R_ 10 3 R/ (a) 1,3-dihydro-6-(trifluorimetyyli)-2H-imidatso-[4,5-b]kinolin-2-tioni (XIV, R1=6-CF3, R2=R3=R4=H).

Vaihe 1. 1,1-dimetyylietyyli-[2-[(5-okso-2-tiokso- 15 4-imidatsolidinylideeni)metyyli]-5-(trlfluorimetyyli]fenyy- li]karbamaatti. - Seosta, jossa oli 1,1-dimetyylietyyli-[2-formyyli-5-(trifluorimetyyli]fenyyli]karbamaattia (20 g, 60 mmol) ja 2-tiohydantoiinia (8,02 g, 60 mmol), etanolia (60 ml), vettä (60 ml) ja morfoliinia (6 ml), kuumennettiin ve-20 sihöyryhauteessa. 90 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin, annettiin seistä yön yli ja sakka suodatettiin pois ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,1-dimetyylietyyli[2-[5-okso-2-tiokso-4-imidatsolidinylideeni)metyyli]-5-(trifluorimetyyli] fenyyli]karbamaatti (20,65 g, 77 %), sp. 216 °C 25 (haj.).

Anal. Lask. C16H16F3N303S:lie: C 49,60; H 4,16; N 10,85; S 8,27. Saatu: C 49,56; H 4,10; N 10,92; S 7,96.

Vaihe 2. 5-[[2-amlno-4-(trifluorimetyyll)fenyyli]- metyleeni-2-tiokso-4-imidatsolidinoni. - Trifluorietikka (90 30 ml) lisättiin seokseen, jossa oli 1,1-dimetyylietyyli[2[(5- okso-2-tiokso-4-imidatsolidinylideeni)metyyli]-5(trifluori-metyyli]fenyylikarbamaattia (18 g, 46 mmol) ja anisolia (36 g, 0,3 mol). Liukenemisen tapahduttua liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanolin (65 ml) ja kloroformin (135 35 ml) seoksesta, jolloin saatiin 5-[(2-amino-4-(trifluorime-

II

57 8331 6 tyyli)-fenyyli]metyleeni-2-tiokso-4-imidatsolidinoni (9,85 g, 73 %), sp. 240 °C.

Anal. Lask. CnH18F3N3OS:lle: C 45,99; H 2,81; N 14,63. Saatu: C 46,00; H 2,81; N 14,54.

5 Vaihe 3. 1,3-dihydro-6-(trifluorimetyyli)-2H-imid- atso[4,5-b]kinolln-2-tioni. - Seosta, jossa oli 5-[[2-amino- 4-(trifluorimetyyli)fenyyli]metyleeni]-2-tiokso-4-imidatso-lidinonia (3,63 g, 12 mmol), pyridiinitosylaattia (1,8 g) ja difenyylieetteriä (5,4 g), kuumennettiin 180°C:ssa argon-il-10 makehässä. 18 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin, lisättiin kloroformia (60 ml) ja seosta palautusjäähdytettiin. 30 minuutin kuluttua kiinteä aine suodatettiin pois ja liuotettiin veden (80 ml) ja 10-%:isen natriumhydroksidiliuoksen (5 ml) seokseen lämmittäen. Etikkahapon lisäys antoi raskaan 15 sakan, joka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,3-dihydro-6-(trifluorimetyyli )-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-tioni (1,79 g, 52 %), sp. >320 °C.

Anal. Lask. CnH6F3N3S:lle: C 49,07; H 2,25; N 15,61. 20 Saatu: C 48,92; H 2,23; N 15,58.

(b) 1,3-dihydro-7,8-dimetyyli-2H-imidatso[4,5-b]ki-nolin-2-tioni (XIV, R1=R4=H; R2=7-CH3; R3=8-CH3). - Valmistettiin menetelmän E mukaan substituoimalla 2-amino-5,6-dime-tyylibentsaldehydi 2-amino-4-trifluoribentsaldehydiksi kuten 25 edellä esimerkin 30(a) valmistuksessa on kuvattu.

Esimerkki 33 2,3-dimetyyli-6-nitrobentsaldehydi

Vaihe 1. 2,3-dimetyyli-6-nitrobentsyyliamiini. -Boraanitetrahydrofuraanikompleksin (94,6 g, 1,1 -mol) liuos-30 ta tetrahydrofuraanissa (1100 ml) lisättiin tipoittain ja samalla sekoittaen 2,3-dimetyyli-6-nitrobentsonitriilin (96 g, 0,55 mol) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (650 ml), jota pidettiin argon-ilmakehässä. Seosta sekoitettiin yli yön, minkä jälkeen lisättiin tipoittain 10-%:ista vety-35 kloridihappoliuosta (1300 ml) ja seos kuumennettiin palau- 58 83 31 6 tusjäähdytyslämpötilaan. 30 minuutin kuluttua tetrahydrofu-raani tislattiin pois, jäännös suodatettiin liukenemattoman aineen poistamiseksi ja suodos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidiliuoksella (350 ml). Seos uutettiin di-5 etyylieetterillä (2 x 500 ml), yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (2 x 400 ml), kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin 2,3-dimetyyli-6-nitrobentsyyli-amiini (93,85 g, 95 %) öljynä, joka käytettiin ilman lisä-puhdistusta seuraavasti.

10 Vaihe 2. 2,3-dimetyyli-6-nitrobentseenimetanoli.

Natriumnitriittiä (36,5 g, 0,53 mol) vedessä (125 ml) lisättiin tipoittain ja samalla sekoittaen seokseen, jossa oli 2.3- dimetyyli-6-nitrobentsyyliamiinia (63,5 g, 0,35 mol), etikkahappoa (165 ml) ja vettä (165 ml), ja jota jäähdytet- 15 tiin jäähauteessa. Kun kaikki oli lisätty, seosta sekoitettiin 10 minuuttia, lämmitettiin huoneenlämpöön ja sekoitettiin vielä 10 minuuttia ennen kuin laimennettiin vedellä (1000 ml). Seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 500 ml), yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kon-20 sentroitiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin metano-liin (400 ml). IN natriumhydroksidiliuosta (400 ml) lisättiin tipoittain 20 minuutin kuluessa. Metanoli poistettiin alipaineessa ja jäännös laimennettiin vedellä (1200 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 700 ml). Yhdistetyt uut-25 teet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2,3-dimetyyli-6-nitrobentsyylialkoholi (53,9 g, 93 %) ruskeana kiinteänä aineena, joka käytettiin vaiheessa 3 ilman lisäpuhdistusta. Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä heksaani/dietyylieetteristä, sp. 30 48-51 °C.

Anal. Lask. C9HuN03: lie: C 59,66; H 6,12; N 7,73. Saatu: C 59,72; H 6,14; N 7,67.

Vaihe 3. 2,3-dimetyyli-6-nitrobentsaldehydi. - 2.3- dimetyyli-6-nitrobentseenimetanolin (34,88 g, 0,192 mol) 35 liuosta dikloorimetaanissa (150 ml) lisättiin sekoitettuun 59 8331 6 pyridiinikloorikromaatin (62,2 g, 0,288 mol) ja dikloorime-taanln (250 ml) seokseen. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 4 tuntia, laimennettiin dietyylieetterillä (500 ml) ja orgaaninen kerros dekantoitiin. Jäännös pestiin dietyylieetteril-5 lä (500 ml) ja yhdistetty orgaaninen liuos suodatettiin si-likageelikerroksen (6" x 1-1/2") (n. 15 cm x 2,5-1,25 cm) läpi. Liuottimen haihdutus antoi 2,3-dimetyyli-6-nitrobents-aldehydin (32,08 g, 93 %). Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä di-isopropyylieetteristä ja sen sp. oli 66-68 10 °C.

Anal. Lask. C9H9N03:lle: C 60,33; H 5,06; N 7,82. Saatu: C 60,19; H 5,27; N 8,27.

Esimerkki 34 5- [ ( 6-amino-2,3-dimetyyli )fenyyli)-metyyli] -2,4-imid-15 atsolidiinidioni 5- [ (2,3-dimetyyli-6-nitrofenyyli )metyleeni] -2,4-imid-atsolidiinidionia (2,40 g, 9,2 mmol) dimetyyliformamidissa (40 ml) hydrattiin 10-%risen palladium hiilellä -katalyytin (0,24 g) avulla 60 psi:n (n. 414 kPa) paineessa Parrin hyd-20 rauslaitteessa. 18 tunnin kuluttua seos suodatettiin piimään läpi ja liuotin haihdutettiin vakuumissa 40°C:ssa, jolloin saatiin 5-((6-amino-2,3-dimetyylifenyyli)metyyli]-2,4-imid-atsolidiinidioni osittaisena hydraattina (2,04 g, 100 %), khakin värisenä kiinteänä aineena, sp. >360 °C.

25 Anal. Lask. C12H15N302 · 0,3H20:lle: C 60,76; H 6,60; N 17,35; H20 2,82. Saatu: C 60,39; H 6,59; N 17,61; H20 2,26.

Esimerkki 35 7,8-dimetyyli-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidatso-[4,5-b]-kinolin-2-oni 30 j^T"TV° 35 CH^ 60 8 3 3 1 6

Seosta, jossa oli -5[(6-amino-2,3-dimetyylifenyyli)-metyyli]-2,4-imidtsoildinidionia (2,52 g, 10 mmol), p-tolu-eenisulfonihappoa (0,25 g) ja metanolia (50 ml), palautus-jäähdytettiin argon-ilmakehässä 1 tunti. Seos jäähdytettiin 5 ja harmaa kiinteä aine suodatettiin pois ja liuotettiin 10-%:iseen vetykloridin metanoliliuokseen lämmittäen. Eetterin lisäys antoi 7,8-dimetyyli-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imid-atso[4,5-b]kinolin-2-onin hydrokloridin (1,68 g, 87 %), sp. >230 °C.

10 Anal. Lask. C12H13N30 · HCl:lle: C 57,26; H 5,61; N 16,70. Saatu: C 56,92; H 5,48; N 16,44.

NMR (DMS0-d6): delta 2,20 (3H, s, -CH3), 2,27 (3H, s, CH3), 2,80 (1H, t, J=14Hz, bentsyylin H), 3,34 (1H, dd, J=14Hz, J'=8Hz, bentsyylin H), 4,84 (1H, dd, J=14Hz, J'=8Hz, 15 CH.CO), 7,18 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H), 7,31 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) ja 9,22 (2H, s, NH).

Esimerkki 36 1,3,9,9a-tetrahydro-l,8-dimetyyli-2H-imidatso-[4,5-b]kinolin-2-oni 20 co>

CH

CH, 3 25 3

Valmistettu l-metyyli-5-[(2-amino-6-metyylifenyyli)-metyyli 9-2,4-imidatsolidiinista esimerkin 30 menetelmän mukaan, sp. 340-345 eC (haj.).

30 Anal. Lsk. C12H13N30 · HClille: C 57,27; H 5,61; N 16,70. Saatu: C 57,47; H 5,55; N 16,64.

Esimerkki 37 5-[(5-etoksi-2-nitrofenyyli)metyleeni]-2,4-imidatso-lidiinidioni 35 2-nitro-5-etoksibentsaldehydin reaktio imidatsoli- diini-2-dionin kanssa menetelmän C (Esimerkki 28) mukaan 61 633 1 6 antoi otsikon yhdisteen yksittäisenä geometrisenä isomeerinä, sp. 243-245 °C 51 % saannolla.

Anal. Lask. C12HnN305:lie: C 51,99; H 4,00; N 15,16. Saatu: C 51,78; H 4,05; N 14,91.

5 Esimerkki 38 5—[[5—(1-metyylletoksi)2-nitro]-metyleeni]-2,4-imid-atsolidiinidioni 2-nitro-5-(1-metyylietoksi)-2-bentsaldehydin reak tiolla menetelmän C (Esimerkki 28) mukaan saatiin otsikon 10 yhdiste yksittäisenä geometrisenä isomeerinä, sp. 223-230 °C 69 % saannolla.

Anal. Lask. C13H13N305: lie: C 53,61; H 4,50; N 14,43. Saatu: C 53,55; H 4,43; N 14,25.

Esimerkki 39 15 1,1 -dimetyyl ietyy 1 i - [ 2- f ormyyl i - 5 - (tri f luorimetyy 1 i) - fenyy1i]karbamaatti (a) 1,l-dimetyylietyyli[5-(trifluorimetyyli)fenyy-li]karbamaatti. - Seosta, jossa oli 3-aminobentsotrifluori-dia (16 g, 0,1 mol) ja di-tert-butyylidikarbonaattia (32 g, 20 0,15 mol) ja tetrahydrofuraania (THF) (25 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 90 minuuttia ja kuumennettiin sitten palautus jäähdyttäen 90 minuuttia. Seos laimennettiin vedellä (10 ml), annettiin seistä yön yli ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin heksaaniin (100 ml) palautusjäähdyttäen, 25 käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja jäähdytettiin 0 °C:seen 16 tunniksi. Suodattamalla saatiin 1,1-dimetyyli-etyyli-[5-(trifluorimetyyli)fenyyli]karbamaatti (76-80 % saannolla useissa kokeissa), sp. 75-76 °C.

Anal. Lask. C12H14F3N02: lie: C 55,17; H 5,40; N 5,36.

30 Saatu: C 55,13; H 5,45; N 5,33.

(b) 1,1-dlmetyylletyyli-[2-formyyli-5-(trifluorimetyyli )fenyyll]karbaamaatti. - s-butyylilitiumia 15 ml:sta 1,45M liuosta THF:ssä (22 mmol) lisättiin tipoittain ja samalla sekoittaen 1,1-dimetyylietyyli-[5-trifluorimetyyli)- 35 fenyyli]karbamaatin (2,61 g, 10 mmol) liuokseen kuivassa THF:ssä (40 ml), jota pidettiin -40 °C:ssa argon-ilmakehässä, 62 8331 6 40 minuutin kuluttua lisättiin N,N-dimetyyliformamidia (1,15 ml, 15 mmol) ja seosta sekoitettiin -40 °C:ssa 10 minuuttia ennen laimentamista dietyylieetterillä (30 ml). Seos pestiin 10-%:isella etikkahappoliuoksella (30 ml) ja kyllästetyllä 5 natriumkloridiliuoksella (30 ml), kuivattiin magnesiumsul faatilla ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra-foitiin piihappopylväässä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin (95:5) seosta eluenttina, jolloin saatiin 1,1-dime-tyylietyyli- [2-formyyli-5- (tri f luorimetyyli ) fenyyli] karba-10 maatti, saanto 70-84 %.

Anal. Lask. C13H14F3N03: lie: C 53,98; H 4,87; N 4,84. Saatu: C 53,67; H 4,87; N 4,85.

Esimerkki 40

Dietyyli-l-metyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfo- 15 naatti

Seosta, jossa oli l-metyyli-imidatsolidiini-2,4-dio-nia (202,5 g, 1,8M) ja jääetikkaa (1 1), kuumennettiin 90 °C:een öljyhauteessa. Lisäyssuppilo täytettiin bromilla (311,5 g, 100 ml, 1,95 M) ja pieni määrä bromia lisättiin 20 reaktioseokseen. Oranssin värin häviämisen jälkeen jäljellä oleva bromi lisättiin tipoittain sellaisella nopeudella, että väri pysyi poissa. Kun kaikki oli lisätty, seosta sekoitettiin 90°C:ssa 60 minuuttia, jäähdytettiin huoneenlämpöön ja sekoitettiin yön yli. Etikkahappo dekantoitiin val-25 koisen sakan yltä, konsentroitiin vakuumissa ja jäännös yh distettiin sakan kanssa ja suspendoitiin dietyylieetteriin (noin 2 1). Trietyylifosfiittia (295 g, 320 ml, 1,8 M) lisättiin pienissä erissä sekoittaen. Seurasi eksoterminen reaktio, jota kontrolloitiin jäähdyttämällä reaktioastiaa 30 vesijohtovedellä. Saatiin liuos, johon sekoittamista jatkettaessa muodostui valkoinen sakka. Seoksen annettiin seistä 60 minuuttia, minkä jälkeen se kaadettiin dietyylieetteriin (4 1) ja annettiin seistä yön yli. Suodattamalla saatiin dietyyli-2-metyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaatti 35 (331,7 g, 75 %), sp. 95-96 °C. Analyyttinen näyte kiteytet tiin Me0H/Et20: sta ja sen sp. oli 95-96 °C.

63 8 3 31 6

Anal. Lask. CeH15N205P: lie: C 38,41; H 6,04; N 11,20. Saatu: C 38,22; H 6,07; N 11,04.

Samalla tavalla voidaan valmistaa dietyyli-2,4-diok-soimidatsolidiini-5-fosfonaatti, sp. 161-163 °C, kiteytetty-5 nä etanolista, substituoimalla sopiva imidatsolidini-2,4-dioni.

Claims (12)

1. 64 8 3 3 1 6
2. 1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 1,3-dihyd-ro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onijohdannaisten valmistami-5 seksi, joilla on kaava (XII) (XII) 10 r3 jossa on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai trifluorimetyyli, R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, R3 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai 15 alempi alkoksi ja R4 on vety tai alempi alkyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) i) pelkistetään substituoitu hydantoiini, jolla on kaava (XIII)
3. 20 H (XIII) R V { T>° 2 *3 I b RA 25 * jossa a ja b ovat vetyjä tai muodostavat yhdessä kovalent-tisen sidoksen, jolloin saadaan haluttu kaavan XII mukainen yhdiste ja/tai yhdiste, jolla on kaava (XIIIA) (XIIIA) 30 Rl\(^VvYNH2 ’’aJCP” R3 I b R4 a II 35 65 8331 6 jossa a ja b ovat vetyjä ja R3, R2, R3 ja R4 ovat edellä määritellyt, ja/tai yhdiste, jolla on kaava (XIIIB) (XIIIB) R, _ M H r2-4 t t>» R3 H ’ H \ R* jossa Rx, R2, R3 ja R4 ovat edellä määritellyt, minkä jäl-10 keen tarvittaessa ii) vaiheessa i) saatua kaavan XIIIA mukaista yhdistettä käsitellään hapettimella, jolloin saadaan haluttu kaavan XII mukainen yhdiste ja/tai edellä määritelty kaavan XIIIB mukainen yhdiste, ja tarvittaessa 15 iii) dehydrataan vaiheessa i) tai vaiheessa ii) saatu kaavan XIIIB mukainen yhdiste, tai b) yhdiste, jolla on kaava (XIV) (XIV)
4. 20 T >=S R3 X4 jossa Rlf R2, R3 ja R4 ovat edellä määritellyt, alkyloidaan 25 yhdisteen R5X kanssa, jossa R5 on alempi alkyyli ja X on poistuva ryhmä, kuten mesylaatti, tosylaatti, fosfaatti, sulfaatti tai halogeeni, jolloin saadaan alkyloitu tioyh-diste, jolla on kaava (XV) (XV) 30 jF X/" *5 3 ra 35 66 8331 6 jossa Rx, R2, R3, R, ja R5 ovat edellä määritellyt, ja saatu kaavan XV mukainen yhdiste hydrolysoidaan, edullisesti happohydrolyysillä, jolloin saadaan kaavan XII mukainen yhdiste, ja 5 c) haluttaessa muutetaan menetelmällä a) tai b) saatu kaavan XII mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siitä, että valmistetaan 7- 10 fluori-1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni.
6. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-metyyli-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni.
7. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 1,3-dihydro-7,8- dimetyyli-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni.
8. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,3-dihydro-8-kloori-7-metyyli-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni.
9. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä a välituotteena käytettävä 1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidatso-[4,5-b]kinolin-2-onijohdannainen, jolla on kaava (XIIIB) (XIIIB) R, H Vvv\ 25 r7-4- I R3 H ' H \ R4 jossa R: on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai 30 trifluorimetyyli; R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; R3 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; ja
10. 35 R4 on vety tai alempi alkyyli. li 67 8331 6
11. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä b välituotteena käytettävä 1,3-dihydro-2H-imidatso[4, 5-b]ki-nolin-2-tionijohdannainen, jolla on kaava (XIV) (XIV) 5 R M H VNV_ R2—£ I 1 /=5 R3 ^ H 10 jossa Rx on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai trifluorimetyyli; R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkoksi;
12. 15 R3 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; R4 on vety tai alempi alkyyli; tai sen farmaseuttisesti sopiva suola. 68 8331 6