JP2673654B2 - テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の技術分野】本発明は医薬として有用な３−
（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導
体、その製造法およびその化合物の医薬としての使用に
関する。

【０００２】

【発明の技術的背景】ジアゼパムに代表されるベンゾジ
アゼピン（ＢＺＰ）系化合物は従来から抗不安薬あるい
は睡眠障害の治療薬として繁用されている。しかしなが
ら、これらの化合物はふらつき，眠気，筋弛緩あるいは
認知力，反射運動能力の低下等の副作用や、耐性，依存
性形成等改善すべき問題点が多く残されている。これら
の諸問題を解決する目的で、近年、脳内ＢＺＰ受容体に
親和性を有する非ベンゾジアゼピン系化合物の研究が行
われている。

【０００３】このような非ベンゾジアゼピン系化合物の
一つに下記式で表される化合物がジャーナル オブ メ
ジシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemi
stry），３４巻２０６０頁（１９９１）に記載されてい
る。

【０００４】

【化４】 （式中、Ｒ_a は水素原子, Ｒ_b 〜Ｒ_d はメチル基等およ
びＲ_e はメトキシ基等を表す。）

【０００５】しかしながら、後記式(I) で示される本発
明の化合物についてはいまだ全く報告されていない。

【０００６】

【発明の概要】本発明は医薬として有用な、特に、ベン
ゾジアゼピン受容体に親和性を有する下記式(I) で示さ
れる３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン誘導体およびその生理的に許容される酸付加塩に関す
る。

【０００７】

【化５】 （式中、Ｒ₁ は水素原子，アシル基，低級アルキル基ま
たはＲ₁'ＣＨ₂-を意味し、Ｒ₁'はシクロ低級アルキル
基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル
基, アリール基または芳香族複素環基を意味し、Ｒ₂ は
低級アルキル基, シクロ低級アルキル基，低級アルケニ
ル基, 低級アルキニル基, アリール基, 芳香族複素環
基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アル
キル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ基，
フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、
Ｒ₃ ，Ｒ₄ は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）

【０００８】本発明は、また、式(I) で示される化合物
の製造法およびその化合物の医薬としての使用にも関す
る。

【０００９】

【発明の具体的説明】本発明の化合物は上記式(I) で示
されるが、好ましい化合物としては式(I) においてＲ₁
がＲ₁'ＣＨ₂-であって、Ｒ₁'がアリール基または芳香族
複素環基であり、Ｒ₂ が低級アルキル基, シクロ低級ア
ルキル基，低級アルケニル基, アリール基，芳香族複素
環基または低級アルコキシ基であり、Ｒ₃ およびＲ₄ が
水素原子であり、Ｘが酸素原子である化合物が挙げられ
る。特に好ましい化合物としてはＲ₂ が炭素数２乃至３
のアルキル基，シクロプロピル基またはメトキシ基が挙
げられる。

【００１０】本発明化合物(I) の生理的に許容される塩
としては、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素
酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩，マ
レイン酸塩，フマル酸塩，マロン酸塩，乳酸塩，リンゴ
酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスル
ホン酸塩，トシル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

【００１１】本明細書において、「低級」とは炭素数１
〜６個の直鎖状または分岐状からなると同義である。ア
シル基とは低級アルカノイル基，ベンゾイル基，ナフト
イル基等を意味する。「アリール基」とはフェニル基,
ナフチル基等を意味し、その環は置換基を有していても
よい。その環の好ましい置換基としてはハロゲン原子，
低級アルキル，トリフルオロメチル，低級アルコキシ，
ニトロ基が挙げられる。また、芳香族複素環基としては
例えば、チエニル，フリル，ピリジニル，イソキサゾリ
ル等ヘテロ原子を１〜２個含む５〜６員環が挙げられ、
その環は置換基を有していてもよい。「ヘテロ原子」と
は窒素原子，酸素原子，硫黄原子を意味する。その環の
好ましい置換基としてはハロゲン原子，低級アルキル，
トリフルオロメチル，低級アルコキシ基が挙げられる。

【００１２】本発明の化合物は以下の方法により製造す
ることができる。

【００１３】（製造法１）式(I) で表される本発明の化
合物においてＲ₂ が低級アルキルチオ基以外の基である
化合物は下記式(II)

【００１４】

【化６】 （式中、Ｒ ₂ ’は低級アルキルチオ基以外の前掲のＲ ₂
と同じ基を意味し、Ｒ ₁ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＸは前掲に
同じ。）で表される化合物を分子内で脱水閉環させるこ
とにより製造することができる。

【００１５】本閉環反応は通常脱水剤を用いて行う。脱
水剤としてトリフェニルホスフィンの如き３価のリン化
合物とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの組み合わ
せあるいはポリリン酸，オキシ塩化リンの如き５価のリ
ン化合物等が挙げられ、好ましくは、３価のリン化合物
とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの組み合わせで
ある。本反応は溶媒あるいは無溶媒中で行われるが通常
反応に影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われ、溶媒と
してテトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル
類、ベンゼン，トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン，クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類
等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、ある
いは２種以上混合して用いられる。また、本反応を３価
のリン化合物とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの
存在下に行う場合には塩基を用いて行うことが好まし
く、塩基としてトリエチルアミン，トリブチルアミン，
ジイソプロピルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジ
ンの如き有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料
化合物の種類等により異なるが、通常０〜１１０℃好ま
しくは０〜７０℃である。また、式(II)で示される化合
物においてＲ₁ が水素原子である化合物を用いる場合
は、適当な保護基で保護した化合物を用い、本閉環反応
終了後その保護基を除去してもよい。なお、上記反応に
おいて３価のリン化合物とジアルキルアゾジカルボン酸
エステルの存在下の閉環反応はそれ自体新規な反応に属
する。

【００１６】（製造法２）式(I) で示される本発明の化
合物においてＲ₂ が低級アルキルチオ基である化合物は
下記反応式（化７）に示される方法で製造することがで
きる。

【００１７】

【化７】 （反応式中、Ｒ₂'' は低級アルキルを意味し、Ｍはナト
リウムまたはカリウムを意味し、Ｒ₁ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およ
びＸは前掲に同じ。）

【００１８】まず、化合物（１）を、ジャーナル オブ
ヘテロサイクリック ケミストリー（Journal of Het
erocyclic chemistry ），１９巻５４１頁（１９８２）
に記載の方法に準じて、塩基の存在下に二硫化炭素と反
応させ化合物（２）とし、次いで、例えば、ジャーナル
オブ インディアン ケミカル ソサイアティ（Jour
nal of Indian Chemical Society），６８巻１０８頁
（１９９１）に記載の方法に準じて、化合物（２）とハ
ロゲン化低級アルキルの如きアルキル化剤と反応させる
ことにより式(I) においてＲ₂ が低級アルキルチオ基で
ある化合物(I')を得ることができる。

【００１９】上記製造法（１），（２）により製造され
る本発明の式(I) の化合物はクロマトグラフィー，再結
晶，再沈澱等の常法により単離・精製される。

【００２０】本発明の式(I) の化合物は、原料化合物の
選定，反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加
塩の形で得られる。酸付加塩は常法、例えば、炭酸アル
カリ，水酸化アルカリのような塩基で処理することによ
り、遊離塩基に変えることができる。また、遊離塩基は
常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に
導くことができる。

【００２１】（原料化合物の製造法）次に、本発明化合
物の原料化合物の製造法について説明する。

【００２２】前記製造法（１）に用いられる式(II)の化
合物は新規物質であり、下記反応式（化８）に示される
方法により製造することができる。

【００２３】

【化８】 （反応式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意味
し、Ｒ₁ , Ｒ₂'，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＸは前掲に同じ。）

【００２４】化合物（３）から式(II)で示される化合物
の合成は化合物（３）またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体とＨ₂ＮＮＨＣＯＲ₂'（Ｒ₂'は前掲に同
じ。）で表わされるヒドラジドとを、通常のアミド化反
応条件下に行われる。

【００２５】また、式(II)で示される化合物は化合物
（３）またはそのカルボキシル基における反応性誘導体
とヒドラジンとを通常のアミド化反応条件下に反応さ
せ、次いで、Ｒ₂'ＣＯＯＨ（Ｒ₂'は前掲に同じ。）で表
わされるカルボキシル基における反応性誘導体と反応さ
せる２段階反応で得ることもできる。

【００２６】式(II)で示される化合物に誘導される化合
物（３）のうちＸが酸素原子である後記化合物（９およ
び１０）は Arkiv foer Kemi 26 (41), 489-495 (1967)
〔ケミカル アブストラクト６７巻３２６１１ｚ（１９
６７）〕に記載の方法に準じて、あるいは下記反応式
（化９）に示される方法により製造することができる。

【００２７】

【化９】 （反応式中、Ｙはハロゲン原子，低級アルコキシ基また
はジ低級アルキルアミノ基を意味し、Ｚはシアノ基また
は低級アルコキシカルボニル基を意味し、Ｒは低級アル
キル基を意味し、ｎは整数１〜３を意味し、Ｒ₁ ，Ｒ₃
およびＲ₄ は前掲に同じ。）

【００２８】上記反応において出発原料として用いる化
合物（４）は、例えば、ジャーナルオブ アメリカン
ケミカル ソサイアティ（Journal of American Chemic
al Society），８５巻２０７頁（１９６３）に記載の方
法に準じて製造することができる。この様にして製造し
た化合物（４）と化合物（５）をメタノール，エタノー
ルの如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサ
ンの如きエーテル類、ベンゼン，トルエンの如き芳香族
炭化水素類等の溶媒中通常０〜１２０℃で反応させるこ
とにより化合物（６）とし、次いで、アンモニアもしく
は酢酸アンモニウムの如きアンモニウム塩または第１級
低級アミンをメタノール，エタノールの如きアルコール
類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル
類、アセトニトリル等の溶媒中通常０〜１００℃で反応
させることにより化合物（７）を得ることができる。

【００２９】化合物（７）においてＲ₃ が水素原子，Ｚ
がシアノ基であるときは、化合物（７）を塩基の存在下
にメタノール，エタノールの如きアルコール類、テトラ
ヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類等の溶媒中
通常０〜１００℃で処理することにより化合物（８）と
し、次いで、５〜１０％塩酸あるいは５〜２０％硫酸水
溶液等の酸性条件下亜硝酸ナトリウムと通常０〜２０℃
で反応させることにより化合物（９）を得ることができ
る。

【００３０】また、化合物（７）においてＺが低級アル
コキシカルボニル基であるときは、化合物（７）をメタ
ノール，エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロ
フラン，ジオキサンの如きエーテル類、アセトニトリル
等の溶媒中通常５０〜１２０℃で加熱することにより、
化合物（９）を得ることができる。

【００３１】次に、化合物（９）を酸性あるいはアルカ
リ性条件下通常の方法により加水分解することにより化
合物（１０）を得ることができる。

【００３２】化合物（３）においてＸが硫黄原子である
後記化合物（１３または１６）は下記反応式（化１０）
に示される方法により製造することができる。

【００３３】

【化１０】 （反応式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｙ’はハロ
ゲン原子を意味し、Ｒ₁，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は前掲
に同じ。）

【００３４】化合物（１３）は、化合物（１１）と硫化
水素ナトリウムの如き硫化水素塩を通常の方法で反応さ
せ化合物（１２）とし、次いで、酸または塩基の存在下
に加水分解することにより得ることができる。

【００３５】また、化合物（１３）およびその１位低級
アルキル置換体（１６）は、例えば、ジャーナル オブ
オルガニックケミストリー（Journal of Organic Che
mistry) ，１９巻７１１頁（１９８２）に記載の方法に
準じて得ることができる。化合物（１４）と五硫化リン
をピリジン中で反応させ、化合物（１５）とし、次い
で、水酸化ナトリウム水溶液で処理して化合物（１３）
を、または、さらにアルキル化することにより化合物
（１６）を得ることができる。

【００３６】化８に示される化合物（３）は、下記反応
式（化１１）に示される方法によっても製造できる。

【００３７】

【化１１】 （反応式中、Ｒ₁'' は低級アルキル基，ベンジル基，低
級アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基を意味し、Ｒ₁'''は水素原子およびアシル基以外
のＲ₁ と同じ基を意味し、Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，ＲおよびＸは前
掲に同じ。）

【００３８】化合物（３' ）の置換基Ｒ₁'' と化合物
（３）の置換基Ｒ₁'''は化合物（１７）を介して相互に
変換できる。化合物（３' ）においてＲ₁'' が低級アル
キル基またはベンジル基であるときは、例えば、ジャー
ナル オブ オルガニック ケミストリー（Journal of
Organic Chemistry），４９巻２０８１頁（１９８４）
に記載の方法に準じて、化合物（３’）をクロロ炭酸１
−クロロエチル等で処理することにより化合物（１７）
を得ることができる。

【００３９】化合物（３’）においてＲ₁'' がベンジル
基またはベンジルオキシカルボニル基であるときは、
水，メタノール，エタノール，酢酸，ジオキサン，酢酸
エチル等の溶媒中通常２５〜８０℃で、常圧または加圧
下にラネーニッケル，パラジウム−炭素等の触媒の存在
下に水素と反応させることにより化合物（１７）を得る
ことができる。

【００４０】また、Ｒ₁'' が低級アルコキシカルボニル
基またはベンジルオキシカルボニル基であるときは、適
当な溶媒中酸または塩基で処理することにより化合物
（１７）を得ることができる。例えば、Ｒ₁'' がｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基であるときは、ジクロルメタ
ン，クロロホルム等の溶媒中通常２５〜８０℃でトリフ
ルオロ酢酸で処理することにより化合物（１７）を得る
ことができる。

【００４１】次いで、化合物（１７）とＲ₁'''に対応す
るアルキル化剤、例えば、低級アルキル，アリル, プロ
パギル, ベンジル，ナフタレンメチル，芳香族複素環メ
チル化剤とを水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム），炭酸アルカリ（例えば、炭酸ナ
トリウム，炭酸カリウム），重炭酸アルカリ（例えば、
重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム）の如き無機塩、ピ
リジン，トリエチルアミン，トリブチルアミンの如き有
機塩等の塩基の存在下アセトン，メチルエチルケトン，
ジエチルケトン，ジメチルホルムアミド，ベンゼン，ト
ルエン，アセトニトリル等の溶媒中通常２５〜１００℃
で反応させることにより化合物（３）に導くことができ
る。これらのアルキル化剤は通常使用されるものでよ
く、例えば、ハロゲン化アルキルが挙げられる。

【００４２】

【効果】以下に、本発明の代表的化合物についての薬理
試験方法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用
の特徴について説明する。

【００４３】試験例１ ベンゾジアゼピン受容体結合試験

【００４４】ライフ サイエンス（Life Science），２
０巻２１０１頁（１９７７）に記載の方法によりベンゾ
ジアゼピン受容体結合試験を行った。

【００４５】７〜８週令のウイスター系ラットの脳より
調整した粗シナプトゾーム膜分画を１１８ｍＭ塩化ナト
リウム、４．８ｍＭ塩化カリウム、１．２８ｍＭ塩化カ
ルシウムおよび１．２ｍＭ硫酸マグネシウムを含む１５
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（１ｇ脳
湿重量／２０ｍｌ）し、受容体膜標品とした。また、標
識リガンドとしては［³Ｈ］ジアゼパムを用いた。

【００４６】各試験管に濃度既知の試験化合物、
［³Ｈ］ジアゼパム（最終濃度１．５ｎＭ）、受容体膜
標品および上記緩衝液を加えて反応液（総量１ｍｌ）と
し、反応の開始は膜標品の添加により行った。０℃、２
０分間のインキュベーションの後、受容体に結合した標
識リガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）を用
いてワットマンＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルター上
に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷５０ｍＭト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄し
た。次いで、フィルター上の放射能活性を液体シンチレ
ーションカウンターにより測定し、全結合量を求めた。
また、同時に測定した１μＭジアゼパム存在下における
結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し
引くことにより特異的結合量を求めた。さらに、試験化
合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する濃度
（ＩＣ５０％値）をプロビット法より算出した。結果を
表１に示した。

【００４７】試験例２ ペンチレンテトラゾール誘発間
代性痙攣に対する作用（抗ＰＴＺ作用）

【００４８】イー・エー・スウィンヤードの方法 (E.
A. Swinyard, Anticonvulsant Drugs. Mercier, J., E
d., pp. 47-65, Pergamon Press, New York (1973)) に
準拠して、ペンチレンテトラゾールにより誘発される間
代性痙攣に対する試験化合物の拮抗作用を検討した。

【００４９】この試験では小発作型の抗てんかん剤およ
びベゾジアゼピン系薬剤の多くが陽性効果を示す。

【００５０】実験には体重２０〜２５ｇのＳｔｄ−ｄｄ
Ｙ系雄性マウス一群５匹を用いた。試験化合物の経口投
与２時間後にペンチレンテトラゾール（８５mg／kg）を
皮下投与した。その直後にマウスをプラスチック製ケー
ジに入れ間代性痙攣発作の発現の有無を３０分間観察し
た。発作が認められない場合を拮抗作用ありと判定し
た。結果を表２に示した。

【００５１】

【表１】

【００５２】

【表２】

【００５３】以上の試験結果に示す通り、本発明の化合
物がベンゾジアゼピン受容体に対して顕著な親和性を示
し、また、マウスを用いたペンチレンテトラゾール誘発
間代性痙攣に対して優れた拮抗作用を示す。したがっ
て、本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体作動薬、
例えば、抗不安薬、抗てんかん薬あるいは睡眠障害の治
療薬として有用である。

【００５４】

【本発明化合物の医薬としての使用方法】本発明の化合
物をベンゾジアゼピン受容体作動薬として使用する場合
は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれ
でもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投
与方法、患者の症状・年齢、処置形式（予防又は治療）
等により異なるが、通常０．０１〜１０mg／kg／日、好
ましくは０．０２〜５mg／kg／日である。

【００５５】本発明の化合物は通常製剤用担体と混合し
て調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には例えば、乳
糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、
白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸
アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、
メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシ
ビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリ
セリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポ
リソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラ
フィン、白色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレ
ングリコール、水等が挙げられる。

【００５６】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤
等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製され
る。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当
な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠
剤、顆粒剤は周知の方法でコーテイ ングしてもよい。注
射剤の場合には、本発明の化合物(I) の生理的に許容さ
れる酸付加塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応
じて等張化剤に溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩
衝剤や保存剤を添加してもよい。

【００５７】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０
１％以上、好ましくは０．０５〜７０％の割合で含有す
ることができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他
の成分を含有してもよい。

【００５８】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて、本発明
の化合物について具体的に説明する。

【００５９】実施例 １ ６−ベンジル−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製
造：

【００６０】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸・塩酸塩３．０ｇ（９．４ミリモ
ル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２．３ｇ
（１４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）５０mlの溶液を７０℃，３時間加熱攪拌した。次
いで、この溶液にカルバジン酸メチル１．０ｇ（１１ミ
リモル）を加え、同温度で２時間加熱攪拌した。反応溶
液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にイソプロパノールおよ
びトリエチルアミンを加えた。析出結晶を濾取し、メタ
ノールから再結晶して無色固体のＮ’−メトキシカルボ
ニル−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボヒドラジド２．４ｇ（収率７１．６％）を得た。融点
２４０〜２４２℃。

【００６１】（２）上記化合物２．０ｇ（５．６ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン３．０ｇ（１１ミリモ
ル）およびトリエチルアミン２．０ｇ（２０ミリモル）
の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０mlの溶液に、
氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル２．２ｇ
（１１ミリモル）の無水ＴＨＦ１０mlの溶液を滴下し
た。室温で１時間攪拌した後、少量の水を加えて減圧下
に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、析出
結晶を濾取し、アセトニトリルから再結晶して無色固体
０．８ｇ（収率４３％）を得た。融点１７６〜１７８
℃。

【００６２】対応する原料化合物を用い、実施例１と同
様にして、表３〜７に掲載の実施例２〜実施例４９の化
合物を得た。

【００６３】

【表３】

【００６４】

【表４】

【００６５】

【表５】

【００６６】

【表６】

【００６７】

【表７】

【００６８】実施例 ５０ ６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
の製造：

【００６９】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸・塩酸塩１．５ｇ（４．７ミリモ
ル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．１４ｇ
（７ミリモル）のＤＭＦ３０mlの溶液を７０℃，３時間
加熱攪拌した。次いで、この溶液にシクロプロパンカル
ボン酸ヒドラジド０．５１ｇ （５．２ミリモル）を加
え、同温度で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮
乾固した後、残渣にイソプロパノールおよびトリエチル
アミンを加えた。析出結晶を濾取し、メタノールから再
結晶して無色固体のＮ’−シクロプロパンカルボニル−
６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒド
ラジド１．２ｇ（６６．１％）を得た。融点２５６〜２
５８℃。

【００７０】（２）上記化合物１．１ｇ（２．９ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン１．６２ｇ（６．２ミリ
モル）およびトリエチルアミン１．０５ｇ（１０ミリモ
ル）の無水ＴＨＦ７５mlの溶液に、氷冷攪拌下アゾジカ
ルボン酸ジエチル１．０５ｇ（６ミリモル）の無水ＴＨ
Ｆ５mlの溶液を滴下した。６０℃，２時間加熱攪拌した
後、少量の水を加えて濃縮乾固した。残渣を、ダイヤイ
オンＣＨＰ−２０Ｐ（商標）（ハイポーラスポリスチレ
ン樹脂、三菱化成製）を用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出・
精製した後、アセトニトリルから再結晶して無色固体
０．３１ｇ（収率４４．５％）を得た。融点２１２〜２
１４℃。

【００７１】対応する原料化合物を用い、実施例５０と
同様にして、表８〜１１に掲載の実施例５１〜実施例１
０７の化合物を得た。

【００７２】

【表８】

【００７３】

【表９】

【００７４】

【表１０】

【００７５】

【表１１】

【００７６】

【表１２】

【００７７】

【表１３】

【００７８】実施例１０８ ６−ベンジル−３−（５−イソプロペニル−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
の製造：

【００７９】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボヒドラジド１．４９ｇ（５ミリモル）の
ピリジン２０mlの溶液に、氷冷攪拌下メタクリロイルク
ロリド０．５７ｇ（５．５ミリモル）を加えた。室温に
戻し、２時間攪拌した後、減圧下に濃縮乾固した。残渣
に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。残渣にイソプロパノールを加え、析
出結晶を濾取し、メタノールから再結晶して無色固体の
Ｎ’−メタクリロイル−６−ベンジル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボヒドラジド１．２１ｇ（収率６６
％）を得た。融点２４５〜２４８℃。

【００８０】（２）上記化合物０．９２ｇ（２．５ミリ
モル），トリフェニルホスフィン１．３５ｇ（５ミリモ
ル）およびトリエチルアミン０．８７ｇ（８．６ミリモ
ル）の無水ＴＨＦ５０mlの溶液に、氷冷攪拌下アゾジカ
ルボン酸ジエチル０．８７ｇ（５ミリモル）の無水ＴＨ
Ｆ５mlの溶液を滴下した。６０℃，２時間加熱攪拌した
後、少量の水を加え、減圧下に濃縮乾固した。残渣にイ
ソプロパノールを加え、析出した結晶を濾取し、アセト
ニトリルから再結晶して無色固体０．３９ｇ（収率４
４．８％）を得た。融点２２１〜２２３℃。

【００８１】対応する原料化合物を用い、実施例１０８
と同様にして、表１４に掲載の実施例１０９〜実施例１
１３の化合物を得た。

【００８２】

【表１４】

【００８３】実施例１１４ ６−ベンジル−３−（５−メチルチオ−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製
造：

【００８４】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボヒドラジド１．４９ｇ（５ミリモル）の
エタノール２０mlの溶液に、水酸化カリウム０．２９ｇ
の水１mlの溶液を加え、更に、氷冷攪拌下二硫化炭素
０．４６ｇ（６ミリモル）を加えた後、７時間加熱還流
した。冷後、析出結晶を濾取して無色固体の２−（６−
ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）
−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−１，
３，４−オキサジアゾール−５−チオール・カリウム塩
１．８８ｇ（収率９９％）を得た。

【００８５】（２）上記カリウム塩１．１４ｇ（３ミリ
モル）のメタノール５００mlの溶液にヨウ化メチル０．
５１ｇ（３．６ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にイソプ
ロパノールを加えた。析出結晶を濾取し、エタノールか
ら再結晶して無色固体の目的物０．５９ｇ（収率５５．
５％）を得た。融点２１５〜２１７℃。

【００８６】実施例１１５ ６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オンの製造：

【００８７】水素化ナトリウム（鉱油中６０％）０．１
３ｇ（３．２ミリモル）の無水ＤＭＦ１０mlの懸濁液
に、氷冷下６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン１．０ｇ（２．９ミリモル）の無水ＤＭＦ５
mlの溶液を加え、３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メ
チル０．４５ｇ（３．２ミリモル）を加え、室温で２時
間攪拌した。反応溶液に少量のメタノールを加え、減圧
下に濃縮乾固した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（１００：３）で溶出・精製した後、酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶して無色固体０．６ｇ
（収率５７．１％）を得た。融点１３０〜１３２℃。

【００８８】参考例 １ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル：

【００８９】（１）１−ベンジル−４−ピペリドン１９
ｇ（０．１モル）とピロリジン１０．７ｇ（０．１５モ
ル）のトルエン２００mlの溶液を、水を留去しながら５
時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した
後、残渣に無水トルエン２００mlを加えた。次いで、氷
冷攪拌下にエトキシメチレンシアノ酢酸エチル１７ｇ
（０．１モル）の無水トルエン５０mlの溶液をゆっくり
と滴下した。室温に戻し、終夜攪拌した後、氷冷下に濃
塩酸１３mlを滴下した。得られた塩酸塩を濾取し、酢酸
エチル、イソプロピルエーテルの順に洗浄した。この塩
酸塩をエタノール３００mlに溶かし、氷冷下アンモニア
ガスを吹き込み飽和させた。室温に戻し、終夜放置した
後、溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノ
ールを加え、析出結晶を濾取、乾燥して粗結晶１０ｇを
得た。

【００９０】上記粗結晶をエタノール１００mlに溶か
し、氷冷攪拌下１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し
た。室温に戻し、３０分間攪拌した後、氷冷下に水１０
０mlを加えた。析出結晶を濾取、水洗した後、イソプロ
パノールから再結晶して無色固体の２−アミノ−６−ベ
ンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル８．５ｇ（収率２７．
３％）を得た。融点１４１〜１４３℃。

【００９１】（２）上記エステル１０ｇ（３２ミリモ
ル）の１０％硫酸水溶液１００mlの溶液に、氷冷攪拌下
亜硝酸ソーダ４．５ｇ（６５ミリモル）の水２０mlの水
溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後そのまま２時間
攪拌した。氷冷攪拌下２０％水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
得られた結晶をイソプロパノールから再結晶して無色固
体６．８ｇ（収率６８％）を得た。融点１６８〜１７０
℃。

【００９２】参考例 ２ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
・塩酸塩：

【００９３】（ａ）６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル６．８ｇ（２２ミリモル）と
２０％塩酸水溶液７０mlの溶液を３時間加熱還流した。
冷後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノール−水から
再結晶して無色固体の目的物７．０ｇ（収率９９．２
％）を得た。融点２６０〜２６３℃。

【００９４】（ｂ）１−ベンジル−４−ピペリドン１０
０ｇ（０．５３モル）とピロリジン７０ml（０．７９５
モル）のトルエン１．５Ｌの溶液を、水を留去しながら
５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した
後、残渣にジオキサン１Ｌを加えた。次いで、氷冷攪拌
下にエトキシメチレンマロン酸ジエチル１２６ｇ（０．
５８モル）を加え、６時間加熱還流した。室温に戻し、
酢酸アンモニウム８２ｇ（１．０６モル）を加え、８０
℃，１時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固
した。得られた６−ベンジル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルを単離・精製することなく２０％
塩酸水溶液６００mlを加え、３時間加熱還流した。冷
後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノール−水から再
結晶して無色固体の目的物１０５ｇ（収率６１．９％）
を得た。

【００９５】参考例３ ５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・酢酸
塩：

【００９６】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチル８ｇと氷酢酸３６０mlの溶液に触媒
の１０％パラジウム−炭素２００mgを加え、水素雰囲気
下室温で接触水素還元した。理論量の水素ガスを吸収し
た後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残
渣にエタノールを加え、結晶を濾取した後、エタノール
−水から再結晶して無色固体６．８ｇ（収率９４％）を
得た。融点１２５〜１３０℃。

【００９７】参考例４ ６−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル：

【００９８】５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル・酢酸塩２．０ｇ（７．１ミリモル）、臭化３−
フルオロベンジル１．７ｇ（９ミリモル）および重炭酸
ナトリウム２．０ｇ（２４ミリモル）のメチルエチルケ
トン１００mlの懸濁液を１６時間加熱還流した。不溶物
を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をダイヤ
イオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出・
精製した。エタノールから再結晶し、無色固体１．９１
ｇ（収率８１．４％）を得た。融点２７６〜２８０℃。

【００９９】参考例５ ６−（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸・塩酸塩：

【０１００】（１）二塩化フェニルホスホン酸１mlに室
温下６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル１．０ｇ（３．２ミリモル）を加えた後、１
５０℃，１時間攪拌した。冷後、ジイソプロピルエーテ
ルを加え、結晶を濾取した。この結晶をクロロホルムに
懸濁し、氷冷攪拌下２８％アンモニア水を少しずつ加え
てアルカリ性にした。有機層を分取し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（２００：１）で溶出・精製して
６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
０．７ｇ（収率６６．１％）を無色油状物として得た。

【０１０１】（２）上記エステル２０．０ｇ（６０ミリ
モル）の塩化メチレン２００mlの溶液に、クロロぎ酸
（１−クロロエチル）１０．４ｇ（７２ミリモル）を室
温で滴下し、２０時間攪拌した。次いで、反応溶液を減
圧下に濃縮乾固した後、残渣にメタノール２００mlを加
え、４０℃，２時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に
濃縮乾固した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え
結晶を濾取した。エタノールから再結晶し、無色固体の
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・塩酸塩２１．２
ｇ（収率８５．８％）を得た。融点１５３〜１５６℃。

【０１０２】（３）上記塩酸塩５．０ｇ（１８ミリモ
ル）、トリエチルアミン４．０ｇ（４０ミリモル）のＤ
ＭＦ５０mlの溶液に、臭化２−フルオロベンジル３．１
ｇ（２１ミリモル）を加え、６０℃，１５時間加熱攪拌
した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をクロロ
ホルムに溶かし、１０％炭酸カリウム水溶液、水の順で
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（１００：１）で溶出・精製して２−クロロ−６−
（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
４．６ｇ（収率７３．３％）を無色油状物として得た。

【０１０３】（４）上記エステル４．６ｇ（１３ミリモ
ル）と２０％塩酸水溶液８０mlの溶液を２４時間加熱還
流した。氷冷した後、析出結晶を濾取、水洗した。エタ
ノールから再結晶して無色固体の目的物３．４ｇ（収率
７７．２％）を得た。融点２７３〜２７６℃。

【０１０４】対応する原料化合物を用い、参考例５
（３），（４）と同様に反応・処理し、表１５〜１７に
掲載の参考例６〜５２の化合物を得た。

【０１０５】

【表１５】

【０１０６】

【表１６】

【０１０７】

【表１７】

【０１０８】参考例５３ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒド
ラジド：

【０１０９】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチル５．６ｇ（１８ミリモル）とヒドラ
ジン・１水和物２．７ｇ（５４ミリモル）のエタノール
３００mlの溶液を３時間加熱還流した。氷冷した後、析
出結晶を濾取し、エタノールから再結晶して無色固体
５．２ｇ（収率９６．８％）を得た。融点２１８〜２２
０℃。

【０１１０】参考例５４ １−メチル−１−シクロプロパンカルボヒドラジド：

【０１１１】１−メチル−１−シクロプロパンカルボン
酸エチル１０ｇ（７．８ミリモル）とヒドラジン・１水
和物５．１ｇ（０．１モル）の混合物を１００℃，４時
間加熱攪拌した。反応溶液にトルエン５０mlを加え、水
を留去しながら加熱還流した。冷後、結晶を濾取し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄して無色結晶８．９ｇ（収
率９９％）を得た。融点８５〜８７℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡 眞 大阪府茨木市高田町17番26号

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 （式中、Ｒ₁ は水素原子，アシル基，低級アルキル基ま
   たはＲ₁'ＣＨ₂-を意味し、Ｒ₁'はシクロ低級アルキル
   基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル
   基, アリール基または芳香族複素環基を意味し、Ｒ₂ は
   低級アルキル基, シクロ低級アルキル基，低級アルケニ
   ル基, 低級アルキニル基, アリール基, 芳香族複素環
   基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アル
   キル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ基，
   フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、
   Ｒ₃ ，Ｒ₄ は水素原子または低級アルキル基を意味し、
   Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）で表される
   ３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−
   ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
   誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ がＲ₁'ＣＨ₂-であって、Ｒ₁'がアリ
   ール基または芳香族複素環基であり、Ｒ₂ が低級アルキ
   ル基, シクロ低級アルキル基, 低級アルケニル基, アリ
   ール基, 芳香族複素環基または低級アルコキシ基であ
   り、Ｒ₃ およびＲ₄ が水素原子であり、Ｘが酸素原子で
   ある請求項１記載の化合物またはその生理的に許容され
   る酸付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ₂ が炭素数２乃至３のアルキル基，シ
   クロプロピル基またはメトキシ基である請求項２記載の
   化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
4. 【請求項４】 Ｒ ₁ がＲ ₁ 'ＣＨ ₂ -であって、Ｒ ₁ 'がフェ
   ニル基または１乃至 ２個のハロゲン原子で置換されたフ
   ェニル基である請求項３記載の化合物またはその生理的
   に許容される酸付加塩。
5. 【請求項５】 ６−ベンジル−３−（５−メトキシ−
   １，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１
   Ｈ）−オン、６−（２−クロロベンジル）−３−（５−メトキシ−
   １，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１
   Ｈ）−オン 、６−（４−クロロベンジル）−３−（５−メトキシ−
   １，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１
   Ｈ）−オン 、６−（２−ブロモベンジル）−３−（５−メトキシ−
   １，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１
   Ｈ）−オン 、６−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（５
   −メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
   ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチ
   リジン−２（１Ｈ）−オン 、６−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−３−（５
   −メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
   ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチ
   リジン−２（１Ｈ）−オン 、６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４
   −オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テ
   トラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オ
   ン 、６−ベンジル−３−（５−エチル−１，３，４−オキサ
   ジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒド
   ロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンおよび ６−ベンジル−３−（５−イソプロピル−１，３，４−
   オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テト
   ラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンか
   ら選ばれるいずれか１つの３−（１，３，４−オキサジ
   アゾール−２−イ ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
   −１，６−ナフチリジン誘導体またはその生理的に許容
   される酸付加塩 。
6. 【請求項６】 ６−ベンジル−３−（５−メトキシ−
   １，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１
   Ｈ）−オンの化合物またはその生理的に許容される酸付
   加塩。
7. 【請求項７】 式(II) 【化２】 （式中、Ｒ₁ , Ｒ₃ およびＲ₄ は前掲に同じ基を意味
   し、Ｘは酸素原子を意味し、Ｒ₂'は低級アルキルチオ基
   以外の前掲のＲ₂ と同じ基を意味する。）で表される化
   合物を分子内で脱水閉環させることを特徴とする式(II
   I) 【化３】 （式中、Ｒ₁ , Ｒ₃ ，Ｒ₄ , ＸおよびＲ₂'は前掲と同じ
   基を意味する。）で表される３−（１，３，４−オキサ
   ジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒド
   ロ−１，６−ナフチリジン誘導体またはその塩の製造
   法。
8. 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか一項記載の化合
   物と生理学的に許容される添加物を含んでなるベンゾジ
   アゼピン受容体作動薬用組成物。
9. 【請求項９】 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合
   物を有効成分とする ベンゾジアゼピン受容体作動薬。