KR0157068B1

KR0157068B1 - 신규 3- 옥사디아졸릴-1,6-나프티리딘 유도체

Info

Publication number: KR0157068B1
Application number: KR1019930017471A
Authority: KR
Inventors: 가즈노리 오오노; 오사무 오다이; 유키오 도미나가; 기요시 후루가와; 마코토 오카
Original assignee: 도모다케 다케시; 다이닛폰 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1992-09-02
Filing date: 1993-09-02
Publication date: 1998-11-16
Also published as: NO933115L; CA2104267A1; PL300276A1; FI933815A; DK0588500T3; HUT65324A; DE69321915D1; CN1086517A; AU664912B2; US5424433A; PH30251A; US5367078A; SG81849A1; AU4458793A; FI102899B; US5424434A; EP0588500B1; IL106728A0; EP0588500A3; CZ180793A3

Abstract

벤조디아제핀 수용체 아고니스트로 유용한 하기식(Ⅰ)의 3-옥사디아졸릴-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염.

상기식에서 Het는 옥사디아졸 고리이고, R₁은 수소원자, 아실기, 저급 알킬기, 또는 식-CH₂R₁'(R₁'은 시클로-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 벤질기, 아릴기 또는 이형방향족기이다)의 기이며, R₂는 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 이형방향족기, 할로게노-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 페녹시기 또는 저급 알킬티오기이다.

Description

[발명의 명칭]

신규 3-옥사디아졸릴-1, 6-나프티리딘 유도체

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 의약으로 유용한 3-옥사디아졸릴-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 유도체, 그 제조방법, 그 의약으로서의 용도, 및 그 중간체에 관한 것이다.

(종래기술)

디아제팜 등의 벤조디아제핀(BZP)은 불안제거 약제로서 또는 불면증의 치료에 널리 이용되어 왔다. 그러나 이들 화합물은 운동실조증, 수면증, 근육이완, 또는 인지력이나 반사운동 저하등의 각종 부작용을 나타내며, 또한 환자에 있어서의 약제-저항성 또는 약제-의존성을 일으키는 등의 각종 문제점을 지니고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 뇌의 BZP수용체에 대한 친화성을 지니는 비-벤조디아제핀계 화합물에 대한 연구가 이루어져 왔다.

하기 구조식을 갖는 이들 비-벤조디아제핀 화합물중의 하나가 Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 34, p. 2060(1991)에 개시되어 있다.

상기식에서 Ra는 수소원자이고, Rb 내지 Rd는 메틸기 등이며, Re는 메톡시기 등이다. 그러나, 본 발명의 식(Ⅰ)에 해당하는 화합물은 개시되지 않다.

(발명의 요약)

본 발명의 목적은 벤조디아제핀 수용체에 대한 친화성을 지니고 의약으로 유용한 하기식(Ⅰ)의 3-옥사디아졸릴-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염에 관한 것이다.

상기식에서 Het는 옥사디아졸 고리이고, R₁은 수소원자, 아실기, 저급 알킬기, 또는 식-CH₂R₁'(R₁'은 시클로-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 벤질기, 아릴기 또는 헤테로방향족기이다)의 기이며, R₂는 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로방향족기, 할로게노-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 페녹시기 또는 저급 알킬티오기이다.

본 발명의 다른 한가지 목적은 식(Ⅰ)에 해당하는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

더 나아가서, 본 발명의 목적은 활성성분으로 상기 화합물을 함유하는 제약조성물, 및 그 의약으로서의 용도를 제공하는 것이다.

더욱 더 나아가서, 본 발명의 목적은 식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 합성중간체를 제공하는 것이다.

(발명의 상세한 설명)

본 발명의 화합물은 상기식(Ⅰ)을 가지며, 더욱 바람직하게는 Het가 1,2,4-옥사디아졸 고리 또는 1,3,4-옥사디아졸 고리이고, R₁은 R₁'이 아릴기 또는 헤테로방향족기인 식-CH₂R₁'의 기이며, R₂는 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 아릴기, 헤테로방향족기 또는 저급 알콜시기인 식(Ⅰ)의 화합물이다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 Het가 1,3,4-옥사디아졸 고리이고, R₁은 R₁'이 페닐기 또는 1내지 2개의 할로겐원자로 치환된 페닐기인 식 -CH₂R₁'의 기이며, R₂는 2 내지 3개의 탄소원자를 지니는 알킬기, 시클로프로필기 또는 메톡시기인 식(Ⅰ)의 화합물이다.

본 발명의 명세서 및 청구범위에서, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 각 1내지 5개의 탄소원자를 지니는 직쇄 또는 분기쇄의 알킬, 알콕시 및 알킬티오를 나타낸다. 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 저급 알케닐옥시는 각 2내지 5개의 탄소원자를 지니는 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐, 알키닐 및 알케닐옥시를 나타낸다. 시클로-저급 알킬은 3내지 6개의 탄소원자를 지니는 시클로알킬을 나타낸다. 아실은 1 내지 5개의 탄소원자를 지니는 직쇄 또는 분기쇄의 알카노일, 벤조일, 나프토일 등을 나타낸다. 아릴기는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등을 가리키며, 이들 기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 저급 알콕시기 및 니트로중 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 선택적으로 지닐 것이다. 헤테로방향족기는 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 1내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 원 헤테로방향족기, 예컨대 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴 등을 나타낸다. 이들 헤테로방향족기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 저급 알콕시기 중 선택되는 1내지 3개의 치환체를 선택적으로 지닐 것이다.

본 발명의 제약상 허용되는 산 부가염은 예를 들어 무기산염(예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 등) 또는 유기산염(예컨대, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 말론산염, 유산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 벤조산염, 메탄술포네이트, 토실레이트 등)이다.

본 발명의 화합물은 아래에 언급한 각종 방법으로 제조할 수 있다.

[방법 1]

본 발명의 화합물(Ⅰ) 줄, 식(Ⅰa):

(식중 R₁은 상기에서 정의한 바와 같고, R₂는 저급 알킬티오기 이외의 기이다)의 화합물은 식(Ⅱ):

(식중 R₂'은 저급 알킬티오기를 제외한 R₂와 같고, R₁은 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 분자내 고리생성탈수화하여 제조할 수 있다.

이 고리화반응은 통상적으로 화합물(Ⅱ)을 탈수제로 처리하여 수행한다.

탈수제는, 예를 들어, 인(Ⅲ) 화합물(예컨대 트리페닐포스핀 등) 및 디알킬 아조디카르복실레이트의 조합물, 또는 인(Ⅴ) 화합물(예컨대 폴리인산, 옥시염화인 등) 등이며, 바람직한 것은 인(Ⅲ) 화합물 및 디알킬 아조디카르복실레이트의 조합물이다. 반응은 용매에서 또는 용매없이 수행되나, 통상적으로 반응에 영향을 끼치지 않는 불활성 용매에서 수행된다.

용매에는, 예를 들어, 에테르(예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠, 톨루엔 등), 할로겐화 탄화수소(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 등) 등이 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 또는 그 이상의 용매 혼합물로 이용될 수 있다. 인(Ⅲ)화합물 및 디알킬 아조디카르복실레이트의 조합을 이용하여 반응이 수행되는 경우, 반응은 염기의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 염기에는 유기염기 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 등이 있다. 반응온도는 출발화합물의 종류에 따라 다양하나, 통상적으로 0℃ 내지 110℃범위, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃범위다. R₁이 수소인 식(Ⅱ)의 화합물이 반응에 사용되는 경우, 화합물(Ⅱ)은 고리화 반응후에 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호될 것이다. 보호기에는, 예를 들어 저급 알카노일기(예컨대 포르밀기, 아세틸기 등), 저급 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기가 있다. 인(Ⅲ) 화합물 및 디알킬아조디카르복실레이트를 이용한 고리화밥응은 신규반응이다.

[방법 2]

본 발명의 화합물(Ⅰ) 중, R₂가 저급 알킬디오기인 식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응개략도에 나타낸 방법으로 제조될 수 있다.

식중 R₂은 저급 알킬기이고, M은 나트륨 또는 칼륨이며, R₁은 상기에서 정의한 바와같다.

화합물(Ⅰ)은 Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 19, p. 541(1982)에 개시된 방법에 따라 염기의 존재하에 이황화탄소와 반응하여 화합물(2)을 생성하며, 이어서 화합물(2)은 Journal of Indian Chemical Society, Vol. 68, p. 108(1991)에 개시된 방법에 따라 알킬화제(예컨대 저급 알킬 할로겐화물 등)와 반응하여 R₂가 저급 알킬티오기인 식(Ia)의 화합물인 화합물(Ⅰa')을 형성한다. 화합물(Ⅰ)의 R₁이 수소원자인 경우, 상기 방법 1에서와 같이 그것은 반응후에 제거되는 적절한 보호기에 의해 보호될 것이다.

[방법 3]

본 발명의 화합물(Ⅰ) 중, 식(Ⅰb) :

(식중 R₂는 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 페녹시기 및 저급 알킬티오기 이외의 기이고 R₁은 상기에서 정의한 바와 같다)

의 화합물은 식(Ⅲ):

(식중 R₂은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 페녹시기 및 저급 알킬티오기를 제외하고는 R₂에 대해 정의한 바와 같고, R₁은 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 분자내 고리생성탈수화로 제조할 수 있다.

그외에, 본 발명의 화합물(Ⅰ) 중, 식(Ⅰc):

(식중 R₂는 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 페녹시기 및 저급 알킬티오기 이외의 기이고, R₁은 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물은 식(Ⅳ):

(식중 R₁및 R₂'은 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 분자내 고리생탈수화로 제조할 수 있다.

화합물(Ⅲ) 및 화합물(Ⅳ)의 고리화반응은 통상적으로 반응에 영향을 끼치지 않는 적절한 용매에서 가열하면서, 탈수제로 상기 화합물을 처리하여 수행할 수 있다. 용매에는, 예를 들어, 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠, 툴루엔, 크실렌 등), 에테르(테트라히드로푸란, 디옥산 등) 등이 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 혼합물로 사용될 것이다. 반응온도는 출발화합물의 종류에 따라 다양하나, 통상적 50℃ 내지 150℃범위, 바람직하게는 80℃내지 120℃범위이다.

R₁이 수소원자인 화합물(Ⅲ) 및 화합물(Ⅳ)이 이 반응에 사용될 때, 화합물(Ⅲ) 및 화합물(Ⅳ)은 고리화 반응후에 제거되는 적절한 보호기로 보호될 것이다.

보호기에는, 예를 들어, 저급 알카노일기(예컨대, 포르밀기, 아세틸기 등), 저급 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기가 있다.

[방법 4]

본 발명의 화합물(Ⅰ) 중, R₂가 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 페녹시기 또는 저급 알킬티오기이고 R₁이 상기에서 정의한 바와 같은 식(Ⅰb)의 화합물은 식(Ⅴ):

(식중 R₂은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 페녹시기 또는 저급 알킬티오기이고, R₁이 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 18, p. 1197(1981)에 개시된 방법에 따라 히드록실아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 통상적으로 적합한 용매, 예를 들어 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올 등), 물 등에서 수행된다. 반응 온도는 출발화합물의 종류에 따라 다양하나, 통상적으로 50℃ 내지 90℃범위이다.

[방법 5]

본 발명의 화합물(Ⅰ) 중, R₂가 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 페녹시기 또는 저급 알킬티오기이고 R₁이 상기에서 정의한 바와 같은 식(Ⅰc)의 화합물을 Synthesis, p. 843(1986)에 개시된 방법에 따라 식(Ⅵ):

(식중 R₁및 R₂은 상기에서 정의한 바와같고 Ph는 페닐기를 나타낸다)의 화합물을 분자내 고리화시켜 제조할 수 있다. 고리화 반응은 적절한 용매, 예를 들어, 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 및 에테르(예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등)에서 가열하여 수행된다. 반응온도는 출발화합물의 종류에 따라 다양하나, 통상적으로 50℃ 내지 150℃의 범위, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃의 범위이다. 상기 방법 1 내지 5에 의해 제조된 본 화합물(Ⅰ)은 분리되어 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피, 재결정화, 재침전화 등으로 정제된다.

본 밥명의 화합물(Ⅰ)은 사용하는 출발물질의 종류, 반응조건 등에 의존하여 유리형태 또는 산 부가염형태로 얻어진다. 산부가염은 통상적인 방법, 예를 들어 그것을 염기 예컨대 알칼리금속 탄산염, 알칼리토금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물 등의 처리에 의해 자유염기로 전환된다. 자유 염기는 통상적인 방법, 예를 들어 무기 또는 유기산의 처리에 의해 그 산 부가염으로 전환될 수 있다.

[출발화합물의 제조방법]

상기 방법1에서 사용한 화합물(Ⅱ)은 신규 화합물이며, 하기 반응 개략도에 나타낸 방법으로 제조될 수 있다.

식중 R은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R₁및 R₂'은 상기에서 정의한 바와 같다.

화합물(3)로부터 화합물(Ⅱ)의 합성은 통상적인 아미드화 반응에 의해 화합물(3) 또는 반응성 유도체를 그 카르복실기에서 식 H₂NNHCOR₂'(R₂'은 상기에서 정의한 바와 같다)의 히드라지드 화합물과 반응시켜 수행된다.

선택적으로, 화합물(Ⅱ)은 또한 그 단계, 즉 통상적인 아미드화 방법으로 화합물(3) 또는 반응성 유도체를 그 카르복실기에서 히드라진과 반응시키는 단계, 이어서 생성물을 식 R₂'COOH의 반응성 카르복실산 유도체로 아실화하는 단계에 의해 제조할 수 있다.

화합물(3)은 Arkiv foer Kemi 26(41), pp. 489-495(1967)[Chemical Abstract Vol. 67, 32611z(1967)]에 개시된 방법에 따라 제조되거나, 이하 기재된 다른 여러방법에 의해서도 제조될 수 있다.

방법 3에 사용한 화합물(Ⅲ)은 신규 화합물로서, 하기 반응 개략도에 나타낸 방법으로 제조된다.

식중 R₁및 R₂와 상기에서 정의한 바와같다.

화합물(Ⅲ)은 통상적인 아미드화 반응 조건하에서 화합물(4) 또는 반응성 유도체를 그 카르복실기에서 아미독심(5)과 반응시켜 제조한다. 화합물(4)의 R₁이 수소원자인 경우, 화합물(4)은 이전에 언급한 보호기로 보호될 것이다.

방법3으로 제조된 화합물(Ⅳ)은 역시 신규화합물로서, 하기 반응개략도에 나타낸 방법으로 제조된다.

식중 R₁및 R₂와 상기에서 정의한 바와같다.

화합물(6)은 통상적인 방법에 의해 히드록실아민과 반응하여 화합물(7)을 형성하고, 그것은 더 나아가서 반응성 유도체와 염기의 존재하에 식 R₂'COOH(R₂' 은 상기에서 정의한 바와 같다)의 카르복실기에서 반응하여 화합물(Ⅳ)을 형성한다. R₁이 수소원자인 화합물(7)이 사용되는 경우, R₁기는 이전에 언급된 보호기에 의해 보호될 것이다.

방법 4에 사용한 화합물(Ⅴ)은 하기 반응 개략도에 나타낸 방법으로 제조된다.

식중 R₁및 R₂은 상기에서 정의한 바와 같다.

화합물(4) 또는 반응성 유도체는 그 카르복실기에서 적절한 용매중의 티오시안산의 암모늄염 또는 알칼리 금속염과 반응하여 화합물(8)을 형성하고, 그것은 더 나아가서 알코올분해되거나, 또는 선택적으로 적합한 용매 중의 저급 알킬티올 또는 그 알칼리 금속염으로 처리되어 화합물(Ⅴ)을 형성한다. R₁이 수소원자인 화합물(8)이 사용되는 경우, R₁이 상기와 같이 보호기에 의해 보호될 것이다.

방법5에 사용된 화합물(Ⅵ)은 신규 화합물로서, 하기 반응 개략도에 나타낸 방법으로 제조된다.

식중 R, R₁, 및 R₂은 상기에서 정의한 바와 같고 Ph는 페닐기를 나타낸다.

화합물(3)은 반응에 영향을 끼치지 않는 적절한 용매에서 환원제 예컨대 소디움 보로히드리드, 테트라부틸암모늄 보로히드리드, 리튬 알루미늄 히드리드로 환원되어 화합물(9)을 형성하고, 그것은 더 나아가서 적합한 용매 중의 활성 이산화망간으로 산화되어 화합물(10)을 형성한다.

화합물(10)은 통상적인 옥심 형성 반응 조건하에서 히드록실아민과 반응하여 화합물(11)을 형성하고 그것은 Journal of Organic Chemistry, Vol. 45, p. 3916(1980)에 개시된 방법에 따라 N-클로로숙신아미드와 반응하여 화합물(12)을 형성한다.

화합물(12)은 Synthesis, p. 102(1979)에 개시된 방법에 따라 적절한 용매 중의 소디움아지드와 반응하여 화합물(13)을 형성한다.

화합물(13)은 Synthesis, p. 843(1986)에 개시된 방법에 따라 적절한 용매에서 할로포름산에스테르 또는 S-저급 알킬티오카르복실산 에스테르의 반응성 유도체와 반응하여 화합물(14)을 형성하고, 그것은 더 나아가서 트리페닐포스핀과 반응하여 화합물(Ⅵ)을 형성한다. 화합물(12)은 또한 Synthesis, p. 102(1979)에 개시된 방법에 따라 하기 반응 개략도와 같이 제조할 수 있다.

식중 R₁은 상기에서 정의한 바와 같다.

화합물(9)은 적절한 용매에서 인화합물(예컨대 삼염화인, 옥시염화인 등)또는 염화티오닐과 반응하여 화합물(15)을 형성하며, 그것은 더 나아가서 적절한 용매에서 산의 존재하에 아질산알킬과 반응하여 화합물(12)을 형성한다.

화합물(Ⅱ) 내지(Ⅳ)로 전환되는 화합물(3), 화합물(4) 및 화합물(6)은 Arkiv foer Kemi 26(41), 489-495(1967)[Chemical Abstract Vol. 67, 32611z (1967)]에 개시된 방법에 따라 제조되거나, 하기 반응 개략도에 나타낸 방법으로 제조된다.

식중 Y는 할로겐원자, 저급 알콕시기 또는 디- 저급 알킬아미노기이고, W 및 Z는 동일하거나 다른 시아노기 또는 저급 알콕시카르보닐기이며, R^'은 저급 알킬기이고, n은 1 내지 3의 정수이며, R₁은 상기에서 정의한 바와같다.

상기 반응개략도의 출발 화합물(16)은 Journal of American Chemical Society, Vol. 85, p. 207(1963)에 개시된 방법으로 제조될 수 있다. 그와 같이 제조된 화합물(16)은 0℃ 내지 120℃의 온도에서 용매 예컨대 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올 등), 에테르(예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠, 톨루엔 등) 중의 화합물(17)과 반응하여 화합물(18)을 형성하고, 그것은 더 나아가서 0℃ 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올 등), 에테르(예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 및 아세토니트릴중의 암모니아 또는 암모늄 염(예컨대 아세트산 암모늄 등)과 반응하여 화합물(19)을 형성한다.

화합물(19) W 및 Z가 둘다 저급 알콕시카르보닐기인 경우, 화합물(19)은 용매 예컨대 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올 등), 에테르(예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 및 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등)에서 50℃ 내지 120℃의 온도로 가열되어 화합물(3')을 형성하고, 그것은 더 나아가서 통상적인 방법으로 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해되어 화합물(4)을 형성한다.

화합물(19)의 Z가 시아노기인 경우, 화합물(19)은 염기의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올 등), 에테르(예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 등에서 0℃ 내지 100℃의 온도로 처리되어 화합물(20)을 형성하고, 그것은 더 나아가서 산성 조건하에, 예를 들면 5 내지 10% 염산수용액 또는 5 내지 20% 황산수용액에서 0℃ 내지 20℃의 온도로 아질산나트륨과 반응하여 화합물(20)의 W가 에스테르기인 화합물(3'), 또는 화합물(20)의 W가 시아노기인 화합물(6)을 형성한다.

화합물(6)은 용매, 예컨대 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠, 톨루엔 등), 할로겐화 탄화수소(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1, 2-디클로로에탄 등)에서 화합물(21)을 탈수제(예컨대 염화티오닐, 오염화인, 옥시염화인, 폴리인산 등)와 반응시켜 제조된다. 상기 화합물(21)은 통상적인 방법으로 반응성 유도체를 화합물(4)의 카르복실기에서 암모니아 반응시켜 제조한다.

화합물(3)은 또한 하기 반응 개략도에 나타낸 방법으로도 제조될 수 있다.

식중 R₁은 저급 알킬기, 벤질기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기이고, R₁'은 R₁에 대해 정의한 수소원자 또는 아실기이외의 기이며, R은 상기에서 정의한 바와같다.

화합물(3)의 치환기 R₁ 및 화합물(3)의 치환기 R₁ ^'은 화합물(22)을 통해 서로 전환될 수 있다. R₁ 이 저급 알킬기 또는 벤질기인 화합물(3)은 Journal of Organic Chemistry, Vol. 49, p. 2081(1984)에 개시된 방법에 따라 1-클로로에틸클로로카르복실레이트 등으로 처리되어 화합물(22)로 전환된다.

R₁이 벤질기 또는 벤질옥시카르보닐기인 화합물(3)은 대기압하에 또는 압력하에 25℃ 내지 80℃의 온도에서, 적절한 용매 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 디옥산, 아세트산에틸 등에서 촉매(예컨대 라네이(Raney) 니켈, 팔라듐-탄소 등)의 존재하에 수소로 처리되어 화합물(22)로 전환된다.

또한 R₁이 저급 알콕시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기인 화합물(3)은 적절한 용매에서 산 또는 염기로 처리되어 화합물(22)로 된다. 예를 들어, R₁이 t-부틸옥시카르보닐기인 화합물(3)은 25℃ 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름등에 존재하는 트리플루오로아세트산으로처리되어 화합물(22)을 형성한다.

그와같이 얻어진 화합물(22)은 이어서 적절한 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸케톤, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 등에서, 염기성화합물, 예컨대 무기염, 예를들어 알칼리 금속 수산화물(예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(예컨대 탄산 나트륨, 탄산칼륨 등) 및 탄산수소 알칼리금속(예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 또는 유기 염기, 예를들어 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민등의 존재하에 25℃내지 100℃의 온도에서 R₁'이 예를 들어 저급 알킬, 알릴, 프로파르길, 벤질, 나프탈렌메틸, 또는 헤테로방법족 메틸기인 R₁'에 대응하는 알킬화제와 반응하여 화합물(3')로 전환된다. 이들 알킬화제는 알킬할라이드 등 통상적인 것이다.

본 발명 화합물(Ⅰ)의 약학적 특성은 대표적인 화합물을 이용한 하기 실험에 의해 실증되었다.

[실험 1 벤조디아제핀 수용체 결합 분석]

Life Science Vol. 20, p. 2101(1977)에 개시된 방법에 따라 벤조디아제핀 수용체 결합 분석을 수행하였다.

위스타(Wostar)래트(연령:7내지 8주)의 뇌로부터 준비한 미정제 시냅토솜(Synaptosome) 막 분획을 완충제 20㎖당 뇌1g(습윤중량)의 농도로, 118mM 염화나트륨, 4.8mM염화칼륨, 1.28mM 염화칼슘 및 1.2mM 황산마그네슘을 함유하는 15mM Tris-HCl 완충제(pH 7.4)에 현탁하여 수용체막 공급원을 만들었다. [³H]-디아제팜을 표지 리간드로 사용하였다. 시험화합물(공지된양), [³H]-디아제팜(최종농도:1.5nM), 수용체막 및 상기 완충제를 시험관에 첨가하였다. (최종부피 : 1㎖). 수용체 막을 첨가하여 반응을 시작하였다.

시험관을 0℃에서 20분간 배양하고, 셀-하베스터(Brandell 제조)에 부착된 와트만(Whatman) GF/B 유리섬유 필터로 반응혼합물을 재빨리 여과하여 반응을 종결하였다. 즉시, 수집한 표지된 리간드-결합 수용체 막을 얼음-냉각의 50mM Tris-HCl완충제(pH 7.7, 각 5㎖)로 3회 세척하였다. 액체 신틸레이션 계수기로 필터의 방사능을 측정하여 수용체 막에 결합한 [³H]-디아제팜의 양을 결정하였다(전체결합). 독립적으로, 1μM디아제팜을 첨가한 것을 제외하고는 동일한 절차를 반복하여, 수용체막(비-특이성 결합)에 결합한 [³H]-디아제팜 양을 비슷하게 측정하였다. 이 비-특이성 결합을 전체결합에서 공제하여 특이성 결합을 결정하였다. 이와 같이 얻은 특이성 결합에 근거하여, 프로빗(Probit)방법으로 시험 화합물의 저해활성도(IC₅₀)를 결정하였다. IC₅₀은 표지 리간드의 특이성 결합을 50% 감소시키는데 필요한 시험화합물의 농도이다. 결과를 하기 표1에 나타낸다.

[실험 2 펜틸렌테트라졸-유도 간대성 경련에 대한 활성(항-PTZ활성)]

시험화합물의 펜틸렌테트라졸-유도 간대성 경련에 대한 활성을 E.A. 스윈야드(Swinyard) (Anticonvulsant Drugs. Mercier, J., Ed., pp. 47-65, Pergamon Press, New York(1973) 참조)의 방법에 따라 시험하였다. 이 시험에서 소규모 말-타입 항전간성제(mal-type antiepileptics)및 대부분의 벤조디아제핀 약제는 양성 결과를 나타냈다.

시험화합물을 Std-ddY 수컷마우스(체중:20 내지 25g, 다섯마리 마우스/그룹)에 경구투여 하였다. 2시간 경과후, 펜틸렌테트라졸(85mg/kg)을 마우스에 피하투여한후 즉시 플라스틱 우리에 넣고 30분간 간대성 경련의 증상을 관찰하였다.

간대성 경련이 관찰되지 않은 경우, 시험화합물을 길항활성을 지니는 것으로 결정하였다. 결과를 하기 표2에 나타냈다.

상기 결과에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 수용체에 대해 분명한 친화도를 나타냈고, 또한 펜틸렌테트라졸-유도 간대성 경련에 대해서도 우수한 항길항 활성을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 수용체 아고니스트(agonist), 예를 들어 불안제거제, 항전강성제, 또는 최면약으로 유용하다.

(본 발명 화합물의 약학적 용도)

본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 수용체 아고니스트로 사용되는 경우 경구로, 비경구로 또는 직장으로 투여될 수 있으나, 경구 투여가 바람직하다. 본 화합물의 투여량은 투여경로, 건강상태, 및 환자의 연령, 또는 치료종류(예컨대 예방 또는 치료) 등에 따라 다양하나, 대개 0.01 내지 10mg/kg/ 일, 범위 바람직하게는 0.02 내지 5mg/kg/일 범위이다. 본 화합물은 제약상 허용되는 통상적인 담체 또는 희석액과 혼합되어 통상적인 약학 제제의 형태로 투여된다. 제약상 허용되는 담체 또는 희석액은 이 분야에서 사용되는 것으로서 본 화합물과 반응하지 않는 통상적인 것, 예를 들어, 유당, 포도당, 만니톨, 덱스트란, 전분, 백설탕, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트, 합성 규산알루미늄, 셀룰로스 결정, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 이온 교환수지, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아고무, 히드록시프로필 셀룰로스, 저급-치환 히드록시 프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 경규산무수물, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 카르복시비닐 중합체, 산화티탄, 소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 정제된 라놀린, 글리세로 젤라틴, 폴리소르브산염, 마크로골, 식물성기름, 왁스, 액체 파라핀, 백색 와셀린, 비이온성 계면 활성제, 프로필렌 글리콜, 물 등이다.

약학 제제는 정제, 캡슐, 과립, 분재, 시럽, 현탁액, 좌약, 겔, 주사제제 등이다.

이들 제제는 통상적인 방법으로 제조된다. 액체 제제를 제조하는 경우, 먼저 고체 형태로 제조된 후 사용되는 물 또는 용매에 용해되거나 현탁된다.

게다가, 정제 또는 과립은 통상적인 방법으로 코팅하고, 주사제제는 본 발명 화합물 또는 그 산부가염을 주사용 증류수, 또는 생리식염수에 용해시켜 제조하며, 필요한 경우, 등장 용액에 용해시킬 수 있고, 더 나아가서, pH 조절제, 완충제 또는 방부제를 거기에 첨가할 수 있다.

이들 약학제제는 0.01 중량 %이상, 바람직하게는 0.05 내지 70중량%의 양으로 본 발명화합물을 함유하며, 다른 약학적 활성성분을 함유할 수도 있다.

[실시예]

본 발명은 하기 실시예 및 참고예를 통해 더욱 상세히 예시되어 있으며, 본 발명이 여기에만 한정되는 것으로 이해해서는 안된다.

[실시예 1]

에틸 6-벤질5, 6, 7, 8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조:

(1) 1-벤질-4-피페리돈(19g, 0.1몰) 및 피롤리딘(10.7g, 0.15몰)의 톨루엔용액(200㎖)을 5시간동안 환류하면서 물을 증발시켜 제거하였다. 반응용액을 감압하에서 건조시켜 농축하고, 잔류물에 무수톨루엔(200㎖)을 첨가하였다. 얼음-냉각하에서 에틸 에톡시메틸렌시아노아세테이트(17g, 0.1몰)의 무수 톨루엔용액(50㎖)을 혼합물에 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 데운 후, 밤새 교환하고 얼음-냉각하에서 진한염산(13㎖)을 적가하였다. 그와 같이 얻은 염산염을 여과하여 수집하고, 아세트산 에틸과 이소프로필 에테르로 연속해서 세척하였다. 염산염을 에탄올(300㎖)에 용해시키고, 얼음냉각하에서 암모니아 가스를 취입하여 포화시켰다.

혼합물을 실온으로 데워서, 밤새 방치한 후, 감압하에 건조시켜 농축하였다.

잔류물에 이소프로판올을 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집한 후 건조시켜 미정제결정(10g)을 얻었다.

상기 결정을 에탄올(100㎖)에 용해시키고, 얼음냉각하에서 10%수산화나트륨 수용액을 적가하였다. 혼합물을 데워서 실온으로 만든 후 30분간 교반하고, 거기에 얼음냉각하에 물(100㎖)을 첨가하였다. 여과를 통해 침전된 결정을 수집하여 물로 세척하고 이소프로판올에서 재결정화하여 무색고체의 에틸 2-아미노-6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트(8.5g)를 얻었다.

수율 : 27.3%

융점 : 141-143℃

(2)10% 황산 수용액(100㎖) 중의 상기 에스테르 화합물(10g, 32밀리몰)용액에 아질산 나트륨(4.5g, 65밀리몰) 수용액(20㎖)을 얼음냉각하에서 서서히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음냉각하에 교반하면서 20%수산화 나트륨 수용액으로 알칼리화시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 얻어진 결정을 이소프로판올에서 재결정화하여 무색고체(6.8g)을 얻었다.

수율 : 68%

융점 : 168-170℃

[실시예 2]

6-벤질-5, 6, 7, 8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 염산염의 제조:

(1) 에틸 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트(6.8g, 22몰) 및 20% 염산 수용액(70㎖)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 여과하여 침전된 결정을 회수하고, 물로 세척한 후 메탄올-물에서 재결정화하여 무색고체의 목적화합물(7.0g)을 얻었다.

수율 : 99.2%

융점 : 260-263℃

(2)1-벤질-4-피페리돈(100g, 0.53몰) 및 피롤리딘(70㎖, 0.795몰)의 톨루엔 용액(1.5ℓ)을 5시간동안 환류하면서 물을 증류제거하였다. 감압하에서 혼합물을 건조시켜 농축한 후, 잔류물에 디옥산(1ℓ)을 첨가하였다. 얼음-냉각하에서 디에틸 에톡시 메틸렌말로네이트(126g, 0.58몰)을 혼합물에 첨가하고 6시간동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산암모늄(82g, 1.06몰)을 거기에 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 환류하였다. 반응용액을 감압하에서 건조시켜 농축함으로써 에틸-6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트를 얻었고, 이를 분리 또는 더 나아가서의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

20%염산 수용액(600㎖)을 상기 에틸에스테르에 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 환류하였다. 냉각시킨후, 여과를 하여 침전된 결정을 수집하여 물로 세척하고 메탄올-물에서 재결정화하여 무색고체의 목적화합불(105g)을 얻었다.

수율 : 61.9%

융점 : 260-263℃

[실시예 3]

에틸 5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 아세테이트의 제조:

에틸 6- 벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트(8g)의 빙초산 용액(360㎖)에 10%팔라듐-탄소 촉매(200㎎)를 첨가하고, 혼합물을 수소가스의 존재하에 실온에서 촉매 수소화시켰다. 이론양의 수소가스를 소비한 후, 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과물을 감압하에서 건조시켜 농축하였다. 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 여과하여 침전된 결정을 수집한 후, 에탄올-물에서 재결정화하여 무색고체(6.8g)를 얻었다.

수율 : 94%

융점 : 125-130℃

[실시예 4]

에틸 6- 벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조:

에틸 5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 아세테이트(2.0g, 7.1밀리몰), 3-플루오로벤질 브롬화물 (1.7g, 9밀리몰) 및 탄산수소나트륨(2.0g, 24밀리몰)의 메틸 에틸 케톤 현탁액(100㎖)을 16시간 동안 환류하였다. 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압하에서 건조시켜 농축하였다.

잔류물을 디아이온(Diaion) CHP-20P(고 다공성 폴리에틸렌수지, 미쯔비시 카세이 회사 제조)로 패킹된 중간-압력 칼럼 크로마토그래피(용매:아세토니트릴 및 물, 농도 기울기 이용)로 정제한 후, 에탄올에서 재결정화하여 무색고체(1.91g)을 얻었다.

수율 : 81.4%

융점 : 276-280℃

[실시예 5]

6-(2-플로오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 염산염의 제조:

(1) 6- 벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트(1.0g, 3.2밀리몰)를 실온에서 이염화 페닐포스폰산(1㎖)에 첨가하여 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 디이소프로필 에테르를 혼합물에 첨가한 후, 여과하여 침전된 결정을 수집하였다. 결정을 클로로포름에 현탁한 후, 얼음-냉각하에 교반하면서 28%수성 암모니아를 서서히 첨가하여 혼합물을 알칼리화 하였다.

유기층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조한 후, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 얻어진 오일 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매;클로로포름:메탄올=200:1)로 정제하여 무색오일의 에틸 6- 벤질 -2- 클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트(0.7g)를 얻었다.

수율 : 66. 1%

(2) 상기 에스테르(20.0g, 60밀리몰)의 염화메틸렌 용액(200㎖)에 실온에서 1-클로로에틸클로로포름메이트(10.4g, 72밀리몰)를 적가하여 혼합물로 20시간 동안 환류하였다.

혼합물을 감압하에 건조하여 농축시킨 후, 얻어진 잔류물에 메탄올(200㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하면서 가열하였다. 반응혼합물을 감압하에서 건조하여 농축시키고, 잔류물에 이소프로필에테르를 첨가하였다. 여과하여 침전된 결정을 수집한 후 에탄올에서 재결정화하여 무색고체의 에틸2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 염산염(21.2g)을 얻었다.

수율 : 85.8%

융점 : 153-156℃

(3) 상기 염산염(5.0g, 18밀리몰) 및 트리에틸아민(4.0g, 40밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 용액(50㎖)에 2-플로오로벤질 브롬화물(3.1g, 21밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 15분간 교반하면서 가열하였다. 반응용액을 감압하에서 건조하여 농축시킨 후, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 혼합물을 10%탄산칼륨 수용액 및 물로 연속해서 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 얻어진 오일 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매;클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여 무색오일의 에틸 2- 클로로-6-(2-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3- 카르복실레이트(4.6g)를 얻었다.

수율 : 73.3%

(4) 상기 에스테르(4.6g, 13밀리몰)의 20%염산 수용액(80㎖)을 24시간동안 환류하였다. 냉각시킨후, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 세척한 후, 에탄올에서 재결정화하여 무색 고체의 목적 화합물(3.4g)을 얻었다.

수율 : 77.2%

융점 : 273-276℃

[실시예 6]

6- 벤질-3-(5-메톡시-1,3,4- 옥사디아졸-2- 일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6- 타프티리딘-2(1H)-온의 제조:

(1) 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 염산염(3.0g, 9.4밀리몰) 및 N,N′-카르보닐디이미다졸(2.3g, 14밀리몰)의 DMF용액(50㎖)을 70℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 용액에 메틸 카르바제이트(1.0g, 11밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 건조하여 농축시킨 후 잔류물에 이소프로판올 및 트리에틸아민을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 메탄올에서 재결정화하여 무색고체의 N'-메톡시카르보닐-6-벤질-5,6,7,8- 테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3- 카르보히드라지드(2.4g)를 얻었다.

수율 : 71.6%

융점 : 240-242℃

(2)상기 생성물(2.0g, 5.6밀리몰), 트리페닐포스핀(3.0g, 11밀리몰) 및 트리에틸아민(2.0g, 20밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란(THF)용액(50㎖)에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.2g, 11밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란 용액(10㎖)을 얼음-냉각하에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 소량의 물을 첨가한 후, 혼합물을 감압하에 건조하여 농축하였다.

잔류물에 이소프로판올을 첨가하고, 여과를 통해 침전된 결정을 수집한 후 아세토니트릴에서 재결정화하여 무색고체의 목적 화합물(0.8g)을 얻었다.

수율 : 43%

융점 : 176-178℃

[실시예 7 내지 54]

실시예 6에 기재된 것과 동일한 방법으로, 표3에 열거한 실시예 7 내지 54의 화합물을 제조하였다.

[실시예 55]

6-벤질-3-(5-시클로프로필-1,3,4,-옥사디아졸-2- 일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조:

(1) 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 염산염(1.5g, 4.7밀리몰) 및 N,N′-카르보닐디이미다졸(1.14g, 7밀리몰)의 DMF용액(30㎖)을 70℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 시클로프로판카르보히드라지드(1.51g, 5.2밀리몰)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 건조하여 농축시키고, 이소프로판올 및 트리에틸아민을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 메탄올에서 재결정화하여 무색고체의 N'-시클로프로판카르보닐 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르보디히드라지드(1.2g)를 얻었다.

수율 : 66.1%

융점 : 256-258℃

(2)상기 생성물(1.1g, 2.9밀리몰), 트리페닐포스핀(1.62g, 6.2밀리몰) 및 트리에틸아민(1.05g, 10밀리몰)의 무수 THF용액(75㎖)에 디에틸 아조디카르복실레이트(1.05g, 6밀리몰)의 무수 THF용액(5㎖)을 얼음-냉각하에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하면서, 소량의 물을 첨가한 후, 농축시켰다. 디아이온 CHP-20P의 중간-압력 컬럼 크로마토그래피(용매;아세토니트릴 및 물, 농도 기울기 이용)로 정제하고 아세토니트릴에서 재결정화하여 무색고체(0.31g)을 얻었다.

수율 : 44.5%

융점 : 212-214℃

[실시예 56 내지 110]

실시예 55에 기재된 바와 동일한 방법으로, 표4에 열거한 화합물을 제조하였다.

[실시예 111]

6-벤질-3-(5-이소프로페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조:

(1) 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르보히드라지드(1.49g, 5밀리몰)의 피리딘용액(20㎖)에 염화 메타크릴로일(0.57g, 5.5밀리몰)을 얼음-냉각하에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데운 후, 2시간 동안 교반하고, 감압하에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물에 10% 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.

유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물에 이소프로판올을 첨가하고, 여과하여 침전된 결정을 수집한 후, 메탄올에서 재결정화하여 무색고체의 N'-메타크릴로일 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르보히드라지드(1.21g)를 얻었다.

수율 : 66%

융점 : 245-248℃

(2)상기 생성물(0.92g, 2.5밀리몰), 트리페닐포스핀(1.35g, 5밀리몰) 및 트리에틸아민(0.87g, 8.6밀리몰)의 무수 THF용액(50㎖)에 디에틸 아조디카르복실레이트(0.87g, 5밀리몰)의 무수 THF용액(5㎖)을 얼음-냉각하에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하면서 가열하고, 소량의 물을 거기에 첨가한 후, 감압하에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물에 이소프로판올을 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수집한 후, 아세토니트릴에서 재결정화하여 무색고체(0.39g)을 얻었다.

수율 : 44.8%

융점 : 221-223℃

[실시예 112 내지 116]

실시예 111에 기재된 바와 동일한 방법으로, 표5에 열거한 화합물을 제조하였다.

[실시예 117]

6-벤질-3-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)온의 제조:

(1)6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르보히드라지드(1.49g, 5밀리몰)의 에탄올용액(20㎖)에 수산화칼륨(0.29g) 수용액(1㎖)을 첨가하고, 더 나아가서 얼음-냉각하에 교반하면서 이황화탄소(0.46g, 6밀리몰)를 첨가한 후 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 여과를 통해 침전된 결정을 수집하므로서 무색 고체의 2-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-5-티올칼륨염(1.88g)을 얻었다.

수율 : 99%

(2)상기 생성물(1.14g, 3밀리몰)의 메탄올용액(500㎖)에 요오드화 메틸(0.5g, 3.6밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 건조하여 농축시키고, 잔류물에 이소프로판올을 첨가하였다. 여과를 통해 침전된 결정을 수집하고, 에탄올에서 재결정화하여 무색 고체의 목적화합물(0.59g)을 얻었다.

수율 : 55.5%

융점 : 215-217℃

[실시예 118]

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 제조:

(1)1-벤질-4-피페리돈(26.8g, 0.14몰) 및 피롤리딘(20g, 0.28몰)의 톨루엔 용액(300㎖)을 증류시켜 물을 제거하면서 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에 건조하여 농축시키고, 잔류물에 무수 디옥산(300㎖)을 첨가하였다. 혼합물에 에톡시메틸렌 말로노니트릴(19g, 0.16몰)의 무수 디옥산용액(40㎖)을 얼음-냉각하에 교반하면서 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 데운 후 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세트산 암모늄(22g, 0.29몰)을 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반한 후, 감압하에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물에 이소프로판올을 첨가하여, 침전된 결정을 여과를 통해 수집하고 물로 세척한 후 건조하여 2-아미노-6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르보니트릴(18.3g, 수율 : 49%)을 얻어서 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

(2)상기 생성물(15g, 56.7밀리몰)의 10% 황산수용액(150㎖)에 아질산 나트륨(7.83g, 113밀리몰)을 얼음-냉각하에 교반하면서 적가한 후, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 20% 수산화나트륨 수용액을 얼음-냉각하에 교반하면서 첨가하여 혼합물을 알칼리화하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물에 이소프로판올을 첨가하고, 여과를 통해 침전된 결정을 여과로 수집한 후, 아세토니트릴에서 재결정화하여 무색고체의 목적화합물(10g)을 얻었다.

수율 : 66%

융점 : 230-233℃

[실시예 119]

6-벤질-3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조:

(1) 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르보니트릴(1.6g, 6밀리몰)의 에탄올용액(30㎖)에 히드록실아민 염산염(0.52g, 7.5밀리몰) 및 탄산나트륨(0.8g, 7.5밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하면서 환류시켰다. 반응용액을 감압하에 건조하여 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 여과하여 침전된 결정을 수집하고, 이소프로판올로 세척한 후 건조하여 무색고체의 아미드 옥심(1.4g)을 얻어서 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

(2)상기 생성물(1.19g, 4밀리몰) 및 탄산칼륨(0.66g, 4.2밀리몰)의 메틸에틸 케톤 현탁액(50㎖)에 염화 시클로프로판카르보닐(0.44g, 4.2밀리몰)의 메틸 에틸 케톤 용액(3㎖)을 얼음-냉각하에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 데운 후 2시간동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에서 건조하여 농축시킨 후, 잔류물에 물을 첨가하였다. 여과하여 침전된 결정을 수집하고, 물 및 이소프로판올로 연속해서 세척하였다. 그와 같이 얻은 결정 및 톨루엔의 혼합물(50㎖)을 24시간동안 환류한 후, 감압하에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용매; 클로로포름:메탄올=100:3)로 정제하고, 아세토니트릴에서 재결정화하여 무색고체의 목적 화합물(0.93g)을 얻었다.

수율 : 66.7%

융점 : 187-190℃

[실시예 120 내지 126]

실시예 119에 기재된 바와 동일한 방법으로 표6에 열거된 화합물을 제조하였다.

[실시예 126 내지 140]

적합한 출발 화합물을 사용하여 실시예 119에 기재된 바와 동일한 방법을 반복함으로써 표 7에 열거된 화합물을 얻었다.

[실시예 141]

6-벤질-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조:

(1) 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 염산염(1.6g, 5밀리몰) 및 트리에틸아민(0.56g, 5.5밀리몰)의 1,2-디클로로에탄 용액(50㎖)에 N,N′-카르보닐디이미다졸(1.22g, 7.5밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 벤자미드 옥심(0.82g, 6밀리몰)을 첨가하여 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 건조하여 농축시키고, 이소프로판올을 잔류물에 첨가하였다. 여과를 통해 침전된 결정을 수집하여 무색고체(1.4g, 수율:70%)를 얻어서 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

(2)상기 생성물(1.4g)의 톨루엔 용액(50㎖)을 밤새 환류하였다. 반응용액을 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용매; 클로로포름:메탄올=100:3)로 정제한 후 클로로포름/메탄올에서 재결정화하여 무색고체의 목적 화합물(0.91g)을 얻었다.

수율 : 68%

융점 : 231-233℃

[실시예 142 내지 162]

대응하는 출발화합물을 사용하여 실시예 141에 기재된 바와 동일한 방법을 반복하여 표8에 열거된 화합물을 제조하였다.

[실시예 163]

6-벤질-3-(5-메톡시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조:

(1) 0-메톡시카르보닐 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-아지독심(3.8g, 10밀리몰) 및 디클로로메탄(40㎖)의 혼합물에 트리페닐포스핀(2.7g, 10밀리몰)의 디클로로메탄 용액(20㎖)을 얼음-냉각하에 교반하면서 적가하였다. 반응용액을 냉장고에서 밤새 냉각시키고, 감압하에서 건조하여 농축시켰다. 얻어진 결정을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

(2) 상기 생성물을 무수 톨루엔(40㎖)에 녹여서 15시간 동안 환류하였다. 반응용액을 감압하에서 건조하여 농축시키고, 이소프로판올을 잔류물에 첨가하였다. 여과하여 침전된 결정을 수집하고, 메탄올에서 재결정화하여 무색고체의 목적화합물을 얻었다.

대응하는 출발물질을 사용하여 실시예 163에 기재한 바와 동일한 방법을 반복함으로써 하기 실시예 164 내지 165의 화합물을 제조하였다.

[실시예 164]

6-벤질-3-(5-에톡시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

[실시예 165]

6-벤질-3-(5-이소프로폭시-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

[실시예 166]

6-벤질-3-(3-메톡시-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조:

N-메톡시티오카르보닐 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복시아미드(3.6g, 10밀리몰) 및 히드록실아민 염산염(1.4g, 20밀리몰)의 피리딘 현탁액(20㎖)을 밤새 교반하였다. 반응용액을 감압하에서 건조하여 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 여과를 통해 침전된 결정을 수집하고 메탄올에서 재결정화하여 무색고체를 얻었다.

대응하는 출발화합물을 사용하여 실시예 166에 기재된 바와 동일한 방법을 반복하여 하기 실시예 167와 168의 화합물을 얻었다.

[실시예 167]

6-벤질-3-(3-에톡시-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

[실시예 168]

6-벤질-3-(5-이소프로폭시-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

[참고예 1]

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르보히드라지드의 제조:

에틸 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트(5.6g, 18밀리몰) 및 히드라진 일수화물(2.7g, 54밀리몰)의 에탄올 용액(300㎖)을 3시간동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고 에탄올에서 재결정화하여 무색 고체(5.2g)를 얻었다.

수율 : 96.8%

융점 : 218-220℃

[참고예 2]

1-메틸-1-시클로프로판카르보히드라지드의 제조:

에틸 1-메틸-1-시클로프로판카르복실레이트(10g, 7.8밀리몰) 및 히드라진 일수화물(5.1g, 0.1몰)의 혼합물 100℃에서 4시간동안 교반하면서 가열하였다.

반응용액에 톨루엔(50㎖)을 첨가하고, 물을 증발시켜 제거하면서 3시간동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 여과를 통해 침전된 결정을 수집하고, 디이소프로필에테르로 세척하여 무색 결정의 목적화합물(8.9g)을 얻었다.

수율 : 99%

융점 : 85-87℃

[참고예 3]

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-메탄올의 제조:

에틸 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트(20g, 64밀리몰), 봉화수소화 테트라메틸암모늄(25g, 97밀리몰) 및 1,2-디클로로에탄(200㎖)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 반응용액을 감압하에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류한 후, 얼음으로 냉각시켰다. 여과하여 침전된 결정을 수집한 후 건조하여 목적화합물을 얻었다.

[참고예 4]

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르발데히드의 제조:

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-메탄올(2.7g, 10밀리몰)의 클로로포름 용액(100㎖)에 활성 이산화망간(13.5g)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압하에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 디아이온 CHP-20P의 중간-압력 컬럼 크로마토그래피(용매; 아세토니트릴 및 물, 농도 기울기 이용)로 정제하여 목적화합물을 얻었다.

[참고예 5]

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-알독심의 제조:

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르발데히드(5.4g, 20밀리몰) 및 히드록실아민 염산염(2.8g, 40밀리몰)의 에탄올 용액(50㎖)을 3시간동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 여과를 통해 침전된 결정을 수집하고 건조하여 목적화합물을 얻었다.

[참고예 6]

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-히드록실아민 클로라이드의 제조:

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-알독심(2.8g, 10밀리몰)의 DMF용액(30㎖)에 N-클로로숙신이미드(1.4g, 10밀리몰)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응용액을 냉수에 넣고, 침전된 결정을 여과하여 수집한 후, 건조시켜서 목적화합물을 얻었다.

[참고예 7]

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-아지독심의 제조:

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-히드록시이미노일 클로라이드(3.2g, 10밀리몰), 아지드 나트륨(0.65g, 10밀리몰) 및 DMF(30㎖)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응용액을 냉수에 넣고, 침전된 결정을 여과하여 회수한 후, 건조하여 목적화합물을 얻었다.

[참고예 8]

0-메톡시카르보닐 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-아지독심의 제조:

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-아지독심(3.2g, 10밀리몰)의 트리에틸아민(1.1g, 10밀리몰)의 디클로로메탄 용액(60㎖)에 메틸 클로로포르메이트(1.0g, 10밀리몰)의 디클로로메탄 용액(5㎖)을 얼음-냉각하에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 데운 후 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에서 건조하여 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 여과하여 침전된 결정을 수집하고, 건조시켜 목적화합물을 얻었다.

[참고예 9]

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르보이소티오시아네이트의 제조:

(1) 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 염산염(3.2g, 10밀리몰)의 트리에틸아민(3.1g, 30밀리몰)의 디클로로메탄 용액(50㎖)에 염화티오닐(1.3g, 10밀리몰)의 디클로로메탄 용액(5㎖)을 얼음-냉각하에 교반하면서 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 실온으로 데운 후 1시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하여 오일의 산성염화물을 얻었다.

(2)상기 오일 생성물의 2N 수산화나트륨 수용액(25㎖)에 티오시안산 칼륨(1.5g, 15밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다.

혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 무수황산에서 건조한 후, 감압하에 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용매; 클로로포름: 메탄올 = 5:1)로 정제하여 무색고체의 목적화합물을 얻었다.

[참고예 10]

N-메톡시시티오카르보닐 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드의 제조:

6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르보이소티오시아네이트(3.3g, 10밀리몰)의 무수 메탄올용액(30㎖)에 소디움 메톡시드(1.1g, 20밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 반응용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 에탄올을 첨가하였다. 여과하여 침전된 결정을 수집하고 건조하여 목적화합물을 얻었다.

[제제 1]

캡슐 :

통상적인 방법에 따라, 상기 성분들을 혼합하고 반죽하여 과립으로 만든 후 1000개의 캡슐에 채워서 캡슐제제(각 100㎎)를 만들었다.

[제제 2]

정제 :

통상적인 방법에 따라, 상기 성분들을 혼합하고 반죽한 후, 거기에 경규산 무수물 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 정제화하여 각 정제당 10㎎의 활성분을 함유하는 정제를 만들었다.

[제제 3]

분제 :

통상적인 방법에 따라, 상기 성분들을 혼합하여 반죽하고, 가루로 만든 후, 거기에 경규산 무수물(충분량)을 첨가하여 50-분제를 만들었다.

[실험 3 독성시험]

대표적인 화합물(실시예 6, 7, 10, 26, 38, 52, 55, 56, 91, 119, 120, 122, 144의 화합물)에 대하여, 래트의 단회 투여 독성시험을 행하였다. 즉, 시험화합물 500, 1000, 1500 및 2000㎎/㎏을 각각 0.5% 트라가칸트 수용액에 현탁하여, Jcl: SD계 암수 래트(생후 6주) 각 6마리에 2주간 단회 경구 투여하며, 급성독성시험(LD₅₀:㎎/㎏)을 행하였다. 그 결과, 시험화합물의 래트 단회 경구 투여의 LD₅₀은 어느 것이나 2000㎎/㎏ 이상이었다.

Claims

하기 식(Ⅰ)의 3-옥사디이졸릴-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 유도체 및 그의 제약상 허용되는 산부가염.

상기 식에서 Het는 옥사디아졸 고리이고, R₁은 수소원자, 아실기, 저급 알킬기 또는 식-CH₂R₁'(R₁'은 시클로-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 벤질기, 아릴기 또는 헤테로방향족기이다)의 기이고, R₂는 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로방향족기, 할로게노-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 페녹시기 또는 저급 알킬티오기이다.
제1항에 있어서, R₁은 식-CH₂R₁'(R₁'은 페닐기, 치환된 페닐기 또는 5-원 헤테로방향족기이다)의 기이고, R₂는 저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 페닐기 또는 치환된 페닐기, 5-원 헤테로방향족기 또는 저급 알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
제2항에 있어서, R₂는 1 내지 3개의 탄소원자를 지니는 알킬기, 시클로프로필기, 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 지니는 알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
제3항에 있어서, Het는 1,3,4-옥사디아졸 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
제3항에 있어서, Het는 1,2,4-옥사디아졸 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
식

의 5,6,7,8-테트라히드로-1-,6-나프티리딘 유도체 또는 그 염. 상기식에서 R₁은 수소원자, 아실기, 저급 알킬기 또는 식-CH₂R₁'(R₁'은 시클로-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 벤질기, 아릴기 또는 헤테로방향족기이다)의 기이고, X는 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 또는 니트릴기이나, 단, R₁은 메틸기가 아니다.
식(Ia)

(식중 R₁은 제1항에서 정의한 바와 같고, R₂는 저급 알킬티오기를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 동일한 기이다.)의 1,6-나프티리딘 유도체 또는 그 염의 제조방법에 있어서, 식(Ⅱ) :

(식중 R₁은 제1항에서 정의한 바와 같고, R₂'는 저급 알킬티오기를 제외하고는 제1항에서 R₂에 대해 정의한 바와 동일한 기이다)의 화합물을 분자내 고리생성 탈수화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
6-(2-클로로벤질)-3-(5-메톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 6-(4-클로로벤질)-3-(5-메톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 6-(2-브로모벤질)-3-(5-메톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 6-(2-클로로-5-플루오로벤질)-3-(5-메톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-타프티리딘-2(1H)-온, 6-(2-브로모-5-플루오로벤질)-3-(5-메톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 6-벤질-3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 6-벤질-3-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 6-벤질-3-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 6-벤질-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 6-벤질-3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 6-벤질-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 으로 구성된 군으로부터 선택되는 일원인 것을 특징으로 하는 3-옥사디아졸릴 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 산부가염.
6-벤질-3-(5-메톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염.
제6항에 있어서, 에틸 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트; 또는 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실산; 또는 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트; 또는 6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르보니트릴; 또는 상기 화합물의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
6-벤질-3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염.
제1항 내지 제5항, 제8항, 제9항, 및 제11항중 어느 한항에 따른 3-옥사디아졸릴 화합물 및 제약상 허용되는 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 벤조디아제핀 수용체 결합능력을 가진 약제의 제조용 조성물.