CZ180793A3 - Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives - Google Patents
Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ180793A3 CZ180793A3 CZ931807A CZ180793A CZ180793A3 CZ 180793 A3 CZ180793 A3 CZ 180793A3 CZ 931807 A CZ931807 A CZ 931807A CZ 180793 A CZ180793 A CZ 180793A CZ 180793 A3 CZ180793 A3 CZ 180793A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- group
- tetrahydro
- benzyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Nové deriváty 3—oxadiazolyl —1,6—naí tyrddinu- _ —
Oblast techniky - ·: T ~
Tento vynález se týká derivátu 3-oxadiazolyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,δ-naítyridinu, který je možno použít jako léčivo, způsobu jeho přípravy, jeho použití jako léčiva a jeho prekurzoru.
Dosavadní stav techniky
Benzodiazepinové (BZP) sloučeniny jako diazepam jsou velmi rozšířená anxiolytika nebo léčiva užívaná při nespavosti. Tyto sloučeniny však mají řadu vedlejších vlivů jako jsou poruchy hybnosti, ochablost svalů, snížená schopnost vnímání a zpomalení reílexů a mají i některé nedostatky, například u některých pacientů dochází ke vzniku rezistence k jejich působení nebo ke Aby tyto problémy byly odstraněny, jiného typu než benzodiazepinové sloučeniny, avšak vykazující afinitu k mozkovému receptoru BZP.
Jedním typem takových sloučenin jsou sloučeniny popsané v Journal oí Medical Chemistry, sv. 34, str. 2060 (1991), o obecných vzorcích vzniku závislosti na nich. byly studovány sloučeniny
kde Ra. je vodík, Rv> až Ra jsou methyly, atd. a Re je methoxylová skupina, atd.
Doposud však nebyly popsány sloučeniny o obecném vzorci I, které jsou předmětem tohoto vynálezu.
9070
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká
-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naítyridinu z farmaceutického hlediska přijatelné derivátu s kyselinou, které derivátu 3-oxadiazolylo obecném vzorci I nebo adiční sloučeniny tohoto se vyznačuji afinitou k benzodiazepinovému receptoru a jsou použitelné v lékařství,
Ri ϊΎ’τΘ (I) kde Het je oxadiazolový cyklus, Ri je vodík/ acylová skupina nebo nižší alkylová skupina, nebo skupina -CHz Ri (ve které Ri je nižší cyklická alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nižší alkinylová skupina, benzylová skupina, arylová skupina nebo heteroaromatická skupina), Rz cyklická alkylová skupina, je nižší alkylová skupina, nižší nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, arylová skupina, heteroaromatická skupina nižší halogena1kýlová skupina, nižší alkoxy alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkenyloxyskupina, íenoxyskupina nebo nižší alkylthioskupina.
Tento vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučeniny o obecném vzorci I.
Dále se tento vynález týká farmaceutické kompozice obsahující zmíněnou sloučeninu jako aktivní složku a jejího použití jako léčiva.
Tento vynález se konečné týká i syntetického meziproduktu přípravy sloučeniny o vzorci I.
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou sloučeniny o obecném vzorci I, s výhodou jsou to však sloučeniny, ve kterých Het je 1,2,4-oxadiazolový cyklus nebo 1,3,4-oxadiazolový cyklus, Ri je skupina -CHz Ri skupina nebo heteroaromatická skupina, Rz je skupina, nižší cyklická alkylová skupina, arylová skupina, heteroaromatická Bkupina nebo nižší alkoxyskupina. Zvláště výhodnými sloučeninami, které jsou předmětem tohoto vynálezu.
Ri j® arylová nižší alkylová
9070 jsou sloučeniny o vzorci I, ve kterých Het je 1,3,4-oxadiazolový cyklus, Ri je alkylová skupina o vzorci -CHzRi , Rt j© íenylová skupina nebo íenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma halogeny, Rz je alkylová skupina se dvěm,a nebo třemi uhlíkovými atomy, cyklopropylová skupina nebo methoxyskupina.
V tomto popisu a v patentových nárocích znamenají označení nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a nižší alky1thioskupina nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce, ve kterých alkylové skupiny, alkoxyskupiny a alkylthioskupiny mají jeden až pět uhlíkových atomů. Označení nižší alkenyl, nižší alkinyl a nižší alkenyloxy znamenají nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce, ve kterých alkenylové skupiny, alkinylové skupiny a alkenyloxyskupiny mají dva až pět uhlíkových atomů. Označení nižší cyklická alkylová skupina se vztahuje k cyklickým alkylům s třemi až šesti uhlíkovými atomy. Označení acyl znamená alkanoyl s jedním až pěti uhlíkovými atomy, benzoyl, naítoyl, atd. Označení arylová skupina znamená například íenylovou skupinu, naítylovou slupinu a podobně, přičemž tyto skupiny mohou mít případně jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny sestávající z halogenů, nižších alkylů, triíluormethylu, nižších alkoxyskupin a nitroskupiny. Označení heteroaromatická skupina zahrnuje heteroaromatiké skupiny s pětičlennými a šestičlennými cykly obsahujícími jeden až dva heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, jako jsob například thieny1,íuryl>- pyridiny1, isoxazolyl a podobně, přičemž tyto skupiny mohou mít případně jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny sestávající z halogenů, nižších alkylů, triíluormethylu a nižších alkoxyskupin.
farmaceutického hlediska přijatelné adiční sloučeniny kyselin se sloučeninami I jsou například soli s anorganickými kyselinami (např. hydrochlorid, hydrobromid, hydroiodid, sulíát, íosíát atd.), nebo soli s organickými kyselinami (např. oxalát, maleát, íumarát, malonát, laktát, maJfát, citrát, tartarát, benzoát, methansulíonát, tosylát atd.)
Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno připravovat různými postupy, které jsou uvedeny dále.
9070
Postup 1
Sloučeniny o obecném vzorci la,
N-N
H které patří mezi sloučeniny o obecném vzoci I a ve kterých význam Ei je tentýž jak bylo zmíněno shora a Rz je skupina jiná než alky lthioskupina, mohou být připravovány intramolekulární cyklodehydratací sloučenin o obecném vzorci II,
Ri <^.CONHNHCOR2'
N^O
I
H (II) ve kterých skupina Rz je tatáž jako Rz s výjimkou nižších alky1thioskupin a význam Ri je tentýž jak bylo zmíněno shora.
Tato cyklizace je obvykle prováděna působením dehydratačního činidla na sloučeninu II. Dehydratační činidlo je například kombinace íosíorité sloučeniny (nápř. triíenylíosíinu) a dialkylazodikarboxylátu, nebo fosforečná sloučenina (např. pólyfosforečná kyselina, oxychlorid fosforečný atd.) a podobně. Reakce může být prováděna v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, avšak většinou je prováděna v inertním rozpouštědle, které tuto reakci neovlivňuje. Tato rozpouštědla jsou například étery (např.tetrahydrofuran, dioxan, atd.), aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, atd.), halogenované uhlovodíky (např. dichlormethan, chloroform, atd.) a podobně. Tato rozpouštědla mohou být používána buď jednotlivé nebo mohou být užívány směsi dvou i více rozpouštědel, Pokud se reakce provádí za použití kombinace íosíorité sloučeniny a dialkyl azodikar/boxylátu, s výhodou se provádí v přítomnosti báze. Touto bází mohou být organické báze jako triethylami/n, tributylamin, diisíropylaniin,
9070
N-metylmoríolin, pyridin a podobně. Reakční teplota kolísá v závislosti na typu výchozí látky, avšak obvykle se pohybuje v rozmezí od O °C do 110 °C, s výhodou od 0 °C do 70 °C. Pokud je pro reakci použita sloučenina o vzorci II, ve které Ri je vodík, mftže být tato sloučenina chráněna vhodnou chránící skupinou, která může být po provedeni cyklizační reakce eliminována. Chrániči skupinou může být například nižší alkanoylskupina (např. íormyl, acetyl atd.), nižší alkoxykarbonylová skupina a benzyoxykarbonylová skupina. Cyklizační reakce s íosíoritou sloučeninou a dialkylazodikarboxylátem je dosud nepopsaná reace.
Postup 2
Sloučeniny o obecném vzorci I, ve kterých skupina Rz je nižší alkylthioskupina mohou být připraveny postupem podle následujícího reakčního schématu.
Ri
(laj kde Rz je nižší alkylová skupina, M je sodík nebo draslík a význam Ri je tentýž jak bylo zmíněno dříve.
Provede se reakce sloučeniny 1 se sirouhlíkem v přítomnosti báze způsobem popsaným v Journal oí Heterocyclic Chemistry, sv. 19, str. 541 (1982), čímž vznikne sloučenina 2 a poté je sloučenina 2 podrobena reakci s alkylačním činidlem (např. s nižším alkylhalidem a pod.) podle metody popsané v Journal oí Indián Chemical Society, sv. 68, str. 108 (1991) za vzniku sloučeniny la , což je sloučenina la, ve které Rz je nižší
9070 alkylthioskupina. Je-li Ri ve sloučenině I vodík, může být tato sloučenina chráněna vhodnou chránící skupinou, která mftže bý£t P° provedení reakce eliminována, podobně jako v postupu 1.
Postup 3
Sloučeniny o obecném vzorci Ib,
H (Ib) které patří mezi sloučeniny o obecném vzorci I a ve kterých Rz je jiná skupina než nižSÍ alkoxyskupina, nižSí alkenyloxyskupina, íenoxyskupina a nižSÍ alkylthioskupina a skupina Ri je tatáž skupina jak bylo popsáno dříve, mohou být připraveny intramolekulární cyklodehydratací sloučeniny o obecném vzorci III,
(III) kde Hz' je tatáž skupina jako skupina Rz ve vzorci Ib a Ri je tatáž skupina jak bylo popsáno dříve.
Dále mohou být sloučeniny o obecném vzorci Ic,
H které patří mezi sloučeniny o obecném vzorci I a ve kterých R2 je
9070 jiná skupina než nižší alkoxyskupina, nižší alkenyloxyskupina, íenoxyskupina a nižší alkylthioskupina a skupina Ri je tatáž skupina jak bylo popsáno dříve, být připraveny intramolekulární cyklodehydratací sloučeniny o obecném vzorci IV
H kde Ri a Ej mají tentýž význam jak bylo zmíněno dříve.
Cyklizační reakce sloučeniny III a sloučeniny IV mohou být prováděny působením dehydratačního činidla na tyto sloučeniny, obvykle zahříváním ve vhodném rozpouštědle, které neovlivňuje reakci. Tato rozpouštědla jsou například aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen atd.) a podobně. Tato rozpouštědla mohou být používána buď jednotlivě nebo mohou být užívány směsi dvou i více rozpouštědel. Reakční teplota kolísá v závislosti na typu výchozí látky, avšak obvykle se pohybuje v rozmezí od 50 °C do 150 °C, s výhodou od 80 °C do 120 °C. Pokud jsou v této reakci použity sloučeniny III a sloučeniny IV, ve kterých Ri je vodík, mohou být tato tyto sloučeniny III a sloučeniny IV chráněny vhodnou chránící skupinou, která může být po provedení cyklizační reakce eliminována. Chrániči skupinou může být například nižší alkanoylskupina (např. íormyl, acetyl atd.), nižší alkoxykarbonylová skupina a benzyoxykarbonylová skupina.
Postup 4
Sloučeniny o obecném vzorci Ib, které patří mezi sloučeniny o obecném vzorci I a ve kterých Rz je nižší alkoxyskupina, nižší alkenyloxyskupina, íenoxyskupina a nižší alkylthioskupina a skupina Ri je tatáž skupina jak bylo popsáno dříve, mohou být připraveny reakcí sloučeniny o obecném vzorci V,
9070
H kde Rz je nižší alkoxyskupina, nižší alkenyloxyskupina, íenoxyskupina a nižší alky1thioskupina a Ri je tatáž skupina jak bylo popsáno dříve, s hydroxylaminem, způsobem popsaným v Journal oí Heterocyclic Chemistry, sv. 18, str. 1197 (1981).
Reakce je obvykle prováděna ve vhodném rozpouištédle například v alkoholech (např. v methanolu, ethanolu atd.), ve vodě a podobné. Reakční teplota kolísá v závislosti na typech výchozích sloučenin, avšak pohybuje se obvykle v rozmezí od 50 °C do 90 °C.
Postup 5
Sloučeniny o obecném vzorci Ic, které patří mezi sloučeniny o obecném vzorci I a ve kterých Rz je nižší alkoxyskupina, nižší alkenyloxyskupina, íenoxyskupina nebo nižší alky1thioskupina a skupina Rt je tatáž skupina jak bylo popsáno dříve, mohou být připraveny <
metodou popsanou v Synthesis, str. 843 (1986), t.j. intramolekulární cyklizací sloučeniny o obecném vzorci VI,
NOCOR,
H ve kterém Ri a R2 jsou tytéž skupiny jak bylo dříve a Ph znamená íenylovou skupinu.
Cyklizační reakce je prováděna zahříváním ve rozpouštědle například v aromatických uhlovodících (např. toluen, xylen atd.) a éterech (např. tetrahydroíuran.
uvedeno vhodném benzen, di oxan
9070 atd.).Reakční teplota kolísá v závislosti na typu výchozí látky, avSak obvykle se pohybuje v rozmezí od 50 °C do 150 °C, s výhodou od 80 °C do 120 °C.
Sloučeniny I, připravované shora zmíněnými postupy 1 až 5 jsou izolovány a čištěny za užití obvyklých metod jako chromatograíie, rekrystalizace, přesrážení a podobně.
Sloučeniny I, které jsou předmětem tohoto vynálezu jsou v závislosti na typu výchozích sloučemin, na reakčních podmínkách a pod. získávány buď jako takové, nebo ve íormě adičních sloučenin s kyselinami. Adiční sloučeniny s kyselinami mohou být přeměňovány na volné báze obvyklými metodami jako působením bází, jako uhličitanů alkalických kovů, uhličitanů kovů alkalických zemin, hydroxidů alkalických kovů, hydroxidů kovů alkalických zemin, atd. Volná báze může být přeměněna na adiční sloučeninu s kyselinou obvyklou metodou, například působením anorganických nebo organických kyselin.
Postup přípravy výchozí sloučeniny
Sloučeniny II používané ve shora uvedeném postupu 1 jsou nové látky, které mohou být připravovány postupem znázorněným následujícím reakčním schématem,
H (II) ve kterém R je vodík nebo nižší alkylová skupina a význam Ri a R2 je tentýž jak bylo uvedeno shora.
Syntéza sloučeniny II ze sloučeniny 3 se provádí obvyklou amidační reakcí karboxylové skupiny sloučeniny 3 nebo jejího
9070 reaktivního derivátu ε hydrazidem Hz NNHCORz ' (význam Rz ' j© tentýž jak bylo uvedeno dříve).
Sloučenina II mfiže být rovněž připravována dvojstupňové, t.j. obvyklou amidací karboxylové skupiny sloučeniny 3 nebo jejího reaktivního derivátu hydrazinem a následující acylací vzniklého produktu reaktivním derivátem karboxylové kyseliny Rz COOH.
Sloučenina 3 je připravována metodou popsanou v Arkiv íoer Kemi 26 (41), str. 489 až 495 (1967) [Chemical Abstract sv. 67, 3261lz (1967)), nebo může být připravena různými postupy, které jsou popsány dále.
Sloučeniny III, používané v postupu 3 jsou nové látky, které jsou připravovány postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu,
kde Ri a Rz jsou tytéž skupiny jak bylo uvedeno shora.
Sloučenina III je připravována reakcí karboxylové skupiny sloučeniny 4 nebo jejího reaktivního derivátu s s amidoximem 5, za obvyklých podmínek amidační reakce. Je-li Ri ve sloučenině 4 vodík, sloučenina 4 může být chráněnana chránící skupinou, jak bylo zmíněno shora.
Sloučeniny IV připravované postupem 3 jsou rovněž nové látky, které jsou připravovány postupem znázorněným následujícím reakčním schématem, li
9070
kde Ri a R2 jsou tytéž skupiny jak bylo uvedeno shora.
Sloučenina 6 je obvyklým způsobem podmínek podrobena reakci s hydroxy1aminem, čímž vzniká sloučenina 7, která dále reaguje s reaktivním derivátem karboxylové skupiny karboxylové kyseliny Rz '''COOH (Rz ''' je tatáž skupina jak bylo uvedeno shora) v přítomnosti báze, čímž vzniká sloučenina IV. Je-li užita sloučenina 7, ve které je Ri vodík, skupina Ri může být chráněnana chránící skupinou, jak bylo zmíněno shora.
Sldčenina V použitá v postupu 4 je připravována postupem znázorněným následujícím schématem, kde Ri
a Rz jsou tytéž skupiny jak bylo uvedeno shora.
9070
Sloučenina 4 nebo reaktivní derivát její karboxylové skupiny je zreagována se sodnou solí nebo s amonnou solí thiokyanaté kyseliny ve vhodném rozpouštědle, čímž vzniká sloučenina (8), která je dále podrobena alkoholýze nebo reakci s nižSim alkylthiolem nebo jeho alkalickou solí ve vhodném rozpouštědle, čímž vznikne sloučenina V. Je-li užita sloučenina 8, ve které je Ri vodík, skupina Ri může být chráněnana chránící skupinou, jak bylo zmíněno shora.
Sl^čenina VI použitá v postupu 5 je připravována postupem znázorněným následujícím schématem,
kde R, Ri a R2 jsou tytéž skupiny jak bylo uvedno dříve a Ph je íenylová skupina.
Sloučenina 3 je redukována pomocí redukčního činidla jako je tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan tetrabutylamonuia nebo hydrid 1 ithno-hlinitý ve vhodném rozpouštědle, které neovlivňuje reakci a jejímž produktem je sloučenina 9, která je dále podrobována oxidaci aktivním oxidem manganatým ve vhodném rozpouštědle, čímž vzniká sloučenina 10.
Sloučenina 10 je zreagována s hydroxylaminem za obvyklých podmínek reakce vzniku oximů, čímž vzniká sloučenina 11, která je
9070 halogenmravenčí nebo S-alkylthiokarboxylově podrobována reakci s N-chlorsukcinimidem podle metody popsané v Journal oí Organic Chemistry sv, 45, str. 3915 (1980) za vzniku sloučeniny 12.
Sloučenina 12 g-e ^treagovSrna s azidem sodným ve vhodném rozpouštědle podle metody uvedené v Synthesis , str. 102 (1979), čímž vzniká sloučenina 13.
Sloučenina 13 je podrobena reakci s s reaktivním kyseliny s nižším sloučenina 14, která dále reaguje s triíeny1íosíinem za sloučeniny VI.
Slučenina 12 může být rovněž připravena podle metody popsané v Synthesis str. 102 (1979), která je znázorněna následujícím reakčním schématem.
esterem kyseliny derivátem esteru alkylem, čímž vzniká vzniku
ΌΧ ch2oh
N
CH2CI Rk
(12) (9) (15) kde Ri má tentýž význam jak bylo uvedeno dříve.
Sloučenina 9 je zreagována s íosíoritou sloučeninou (např.
s chloridem íofeíoritým, oxychloridem íosíoritým atd.), nebo s thionylchloridem ve vhodném rozpouštědle, čímž vzniká sloučenina 15 , která dále reaguje s alkylnitritem v přítomnosti vhodné kyseliny za vzniku sloučeniny 12.
Sloučenina 3, sloučenina 4 a sloučenina 5, ze kterých vznikají sloučeniny II až VI jsou připravovány postupem popsaným v Arkiv íoer Kemi 26 (41), str. 489 až 495 (1967) [Chemical Abstract sv. 67, 32611z (1967)], nebo postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu,
9070
Ri
Z\ +
N (CH2)„
Z W
J Y H
(16) (17) (18)
kde Y je halogen, nižší s nižšími alkyly, W a alkoxyskupina nebo dialkylaminoskupina Z tytéž nebo různé kyanoskupiny nebo akoxykarbonylové skupiny, R je nižší alkylová skupina, n je celé číslo 1 až 3 a Ri má tentýž význam jak bylo uvedeno dříve.
Výchozí látka 16 shora uvedeného reakčního schématu může být připravena podle postupu popsaného v Journal oí American Chemical Society, sv. 85, str. 207 (1963). Sloučenina 16 připravená tímto způsobem je podrobena reakci se jako alkoholy (např. methanol, tetrahydrofuran, dioxan atd.), benzen, toluen sloučeniny 18, sloučeninou 17 v rozpouštědle ethanol atd.), étery (např. aromatické uhlavodíky (např.
atd.) při teplotách od 0 =>C do 120 °C za vzniku která je dále zreagována s amoniakem nebo s amonnou solí (např. s octanem amonným a pod.) v rozpouštědle jako jsou alkoholy (např. methanol, ethanol atd.), étery (např.
9070 tetrahydroíuran, dioxan atd.) a acet&nitril při teplotě od 0 ®C do 100 °C za vzniku sloučedniny 19.
Pokud skupiny W a 2 ve sloučenině 19 jsou nižší alkoxykarbonyly, zahřívá se sloučenina 19 v rozpouštědle jako jsoui alkoholy (např. methanol, ethanol a pod.), étery (např. tetrahydroíuran, dioxan atd.) a aromatické uhlovodíky (např. benzen, tzoluen, xylen atd.) při teplotě od 50 °C do 120 °C za vzniku sloučeniny 3 , která je dále hydrolyzována v kyselém nebo zásaditém prostředí za vzniku sloučeniny 4.
Pokud je skupina 2 ve sloučenině 19 kyanoskupina, je sloučenina 19 zreagována ve vhodném rozpouštědle jako v alkoholech (např. methnaol, ethanol atd.) v éterech (např. tetrahydroíuran, dioxan atd.) a podobně za přítmnosti báze při teplotách 0 ®C až 100 ®C na sloučeninu 20, která je dále zreagována v kyselém prostředí s dusitanem sodným, např. v 5 až 10 % vodné kyselině chlorovodíkové nebo v 5 až 20 % vodné kyselině sírové při teplotách od 0 °C do 20 °C za vzniku sloučeniny 3 v případě, že W ve sloučenině 20 je esterová skupina, nebo sloučenina 6, je-li W ve sloučenině 20 kyanoskupina. τ
Sloučenina 6 je připravována reakcí sloučeniny 21 s dehydratačním činidlem (např. s thionylchloridem, chloridem fosforečným, oxychloridem íosíorečným, pólyíodíorečnou kyselinou atd.) v rozpouštědle jako v éterech (např. tetrahydroíuran.
dioxan atd.), ·ν toluénu atd.), v dichlormethanu, sloučenina 21 aromatických uhlovodících (např. v benzénu, v halogenovaných rozpouštědlech (např. chloroformu, 1,2-dichlorethanu atd.). 2míněná je připravována obvyklým způsobem reakcí derivátu karbóxylové skupiny sloučeniny reaktivního s amoniakem.
Sloučenina 3 může být rovněž připravována způsobem znázerněným na následujícím reakčním schématu:
9070
Sloučenina 3 , ve benzylová skupina kde Ri je nižší alkylová skupina, benzylová skupiny, nižší alkoxykarbonylová skupiny nebo benzyloxykarbonylová skupina,
Ri je skupina Ri s výjimkou vodíkového atomu a acylové skupiny a R jsou tytéž jak bylo definováno dříve. Substituent Ri '' ve ' * s s s s s s sloučenině 3 a substituent Ri ve sloučenině 3 mohou být vzájemně zaměněny reakcemi probíhajícími přes sloučeninu 22.
které Rt je nižší alkylová skupina nebo je přeměňována na sloučeninu 22 působením
Tímto způsoběm získaná sloučeninu 3 reakcí sloučeniny 22 s z z z z z odpovídajícím skupině Ri , přičemž Ri
1-chlorethylchlorkarboxylátu a pod., podle metody popsané v Journal oí Organic Chemistry, sv. 49, str. 2081 (1984).
Sloučenina 3 ', ve které Ri je benzylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina je přeměňována na sloučeninu 22 půssobením vodíku v přítomnosti katalyzátoru (naopř. Raneyova niklu, paladia ny uhlíkovém nosiči atd.) za atmosférického tlaku nebo za zvýšeného tlaku při teplotách od 25 °C do 80 °C ve vhodném rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol, kyselina octová, dioxan etylacetát a podobně.
Sloučenina 3 ve které Ri je nižší alkoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina je rovněž přeměňována na sloučeninu 22, působením kyseliny nebo zásady ve vhodném rozpouštědle. Například sloučenina 3 ve které Ri je terč.-butylkarbonylová skupina přechází působením triíluoroctové kyseliny v rozpouštědlech jako je dichlormethan, chloroform a podobně a při teplotách od 25 °C do 80 °C, na sloučeninu 22.
sloučenina 22 je poté přeměněna na alkylačním činidlem je například nižší naítalénmety1 nebo přítomnosti bazických alkyl, allyl, propargyl, benzyl, heteroaoromatická methylová skupina, v sloučenin jako jsou anorganické soli, např. alkalické hydroxidy (hydroxid sodný, hydroxid draselný atd.), uhličitany alkalických kovů, (uhličitan hydrogenuhl č i taný draselný atd.), atd.) a alkalické hydrogenuhličitan například pyridin.
sodný, uhličitan draselný (hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze jako triethylamin, tributylamin atd. , ve vhodném rozpouštědle jako je aceton, methylethylketon, diethylketon, dimethylformamid, benzen, toluen, acetonitril a podobně a při teplotách od 25 °C do 100 °C. Zmíněnými alkylačními činidly mohou být obvyklá alkylační činidla jako jsou alkylhalogenidy.
9070
Farmakologické vlastnosti sloučenin sloučenin I podle tohoto vynálezu jsou ilustrovány následujícími pokusy s typickými sloučeninami .
Pokus 1 - Stanovení vazby na benzodiazepinový receptor
Vazba na benzodiazepinový receptor byla stanovena metodou popsanou v Life Science sv. 20, str. 2101 (1977).
Surová frakce synaptosomových membrán, připravená z mozků krys kmene Wistar (věk 7 až 8 týdnů) byla suspendována v pufru tris-HCl (pH = 7,4) o koncentraci 15 mmol/1, obsahujícím chlorid sodný o koncentraci 118 mmol/1, chlorid draselný o koncentraci 4,8 mmol/1, chlorid vápenatý o koncentraci 1,28 mmol/1 a síran hořečnatý o koncentraci 1,2 mmol/1, v poměru lg mozku (vlhká váha) na 20 ml puíru, čímž byl získán zdroj receptorové membrány. Jako značený ligand byl použit [3H]-diazepam.
Ve zkumavce byla připravenena směs testované látky (známé množství), [3H]-diazepamu (konečná koncetrace 1,5 nmol/1), receptorové membrány a shora zmíněného puíru tak, že konečný objem této směsi byl 1 ml. Reakce byla zahájena přídavkem receptorové membrány. Obsah zkumavky byl inkubován při 0 °C po dobu 20 min. a reakce byla ukončena rychlou íiltrací přes íiltr Whattman GF/B ze skleněných vláken, připojený na zařízení na isolaci buněk (Cell-harvester, výrobce Brandell). Ihned poté byla oddělená receptorová membrána s navázaným značeným ligandem trojnásobně promyta ledem ochlazeným puírem tris-HCl o koncentraci 50 mmol/1 (pH = 7,7, pokaždé 5 ml). Radioaktivita na íiltru byla změřena pomocí kapalinového scintilátoru a tím bylo zjištěno množství [3 H]—diazepamu vázaného na receptorovou membránu (celkové vázané množství). Odděleně byl zopakován tentýž postup, avšak s tím rozdílem, že bylo přidán 1 μπιοί diazepamu, čímž bylo zjištěno množství [3H]-diazepamu nespecificky vázaného na receptorovou membránu. Nespecificky vážené množství bylo odečteno od celkové vázaného množství a tím bylo zjištěno specificky vázané množství. Na základě takto zjištěného specificky vázaného množství byla probitovou metodou vypočtena IC50 znamená koncentraci testované snížení specifické vazby značeného inhibiční aktivita (IC50). látky, která je nutná pro
9070 ligandu o 50 Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Stanovení vazby na benzodiazepinový receptor
Příkl. | , č. | IC50 | Příkl. č. | IC50 |
6 | 9,91 | 7 | 13,5 | |
10 | 6,95 | 26 | 14,1 | |
29 | 5,46 | 32 | 2,49 | |
38 | 4, 55 | 52 | 19,3 | |
55 | 3,91 | 56 | 35,1 | |
58 | 14, 6 | 60 | 1,58 | |
61 | 6,25 | 62 | 13,8 | |
64 | 4, 09 | 66 | 10,1 | |
81 | 5,17 | 82 | 8,98 | |
86 | 7,91 | 88 | 4, 52 | |
91 | 23,1 | 115 | 50,3 | |
119 | 1,29 | 120 | 4,40 | |
121 | 62,4 | 122 | 5,96 | |
123 | 12,5 | 124 | 5,40 | |
125 | 8, 63 | 141 | 22,8 | |
142 | 3,24 | 143 | 2,19 | |
145 | 8,64 | 146 | 9,11 | |
147 | t | 2,50 | 152 | 4, 90 |
153 | 3,51 | 154 | 11,0 | |
155 | 6, 08 | 156 | 6,68 | |
157 | 2,71 | 158 | 3,73 | |
159 | 8,15 | 160 | 3,75 | |
Pokus 2 | Účinnost | působení | proti klonickým křečím | vyvolaným |
pentylentetrazolem (účinnost proti PTZ)
Účinnost testované látky při tlumení klonické křeče vyvolávané pentylentetrazolem byla určována metodou podle E.A.Swinyarda (viz Anticonvulsant Drugs. , Mercier, J. , ed. , str. 47 - 65, Pergamon Press, New York (1973)). V tomto testu vykazují dobré výsledky
9070 antiepileptika pro léčení malých epileptických záchvatů a většina benzodiazepinových léčiv.
Testovaná látka byla podávána Std-ddY myším samcům (hmotnost 20 až 25 <3, pět myší ve skupině) . Dvě hodiny poté byl myším podkožně injikován pentylentetrazol (85 mg/kg) a ihned potom byly myši umístěny do klece z plastu a po dobu 30 minut byl pozorován výskyt klonikých křečí. Pokud nebyly pozorovány žádné klonické křeče, bylo stanoveno, že zkoušená látka působí proti klonickým křečím. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka 2 Účinnost proti PT2
pří- | dávka | počet myší | bez | pří- | dávka | počet myší | bez |
klad | těsto- | klonických | kře- | klad | těsto- | klonických | kře- |
č. | váné | čí/celkový | po- | č. | váné | čí/celkový | po- |
látky | čet myší | látky | čet myší | ||||
6 | 50 | 5/5 | 7 | 50 | 5/5 | ||
1O | 20 | 5/5 | 13 | 20 | 5/5 | ||
17 | 20 | 3/5 | 23 | 10 | 4/5 | ||
26 | 2 | 3/5 | 33 | 10 | 4/5 | ||
35 | 2 | 5/5 | 36 | 2 | 5/5 | ||
38 | 2 | 4/5 | 52 | 10 | 5/5 | ||
55 | 50 | 5/5 | 56 | 50 | 4/5 | ||
60 | 50 | 5/5 | 66 | 50 | 5/5 | ||
80 | 50 | 4/5 | 83 | 50 | 5/5 | ||
85 | 50 | 4/5 | 89 | 50 | 5/5 | ||
91 | 50 | 5/5 | 111 | 50 | 5/5 | ||
119 | 10 | 5/5 | 120 | 10 | 9/10 | ||
122 | 10 | 10/10 | 124 | 10 | 3/5 | ||
142 | 10 | 4/5 1 | 143 | 10 | 3/5 |
Jak ukážují shora uvedené výsledky, sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují výraznou afinitu k benzdiazepinovému receptoru a mají rovněž vynikající účinnost při tlumení klonických křečí způsobených pentylentetrazolem. Proto jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné jako agonisté benzodiazepinového receptoru, například jako anxiolytika, antiepileptika nebo hypnotika.
Farmaceutické použití sloučenin podle tohoto vynálezu
Pokud jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu používány jako agonisté benzodiazepinového receptoru, mohou býti aplikovány
9070 orálně, parenterálně nebo intrarektálně, perorální aplikaci je však dávána přednost. Dávkování těchto sloučenin je různé podle způsobu aplikace, podmínek a věku pacientů nebo typu léčby (např. podle toho zda se provádí léčba či prevence) a podobně, obvykle se však pohybují v rozmezí od 0,01 až 10 mg/kg/den, s výhodou v rozmezí 0,02 až 5 mg/kg/den.
Tyto sloučeniny jsou aplikovány jako obvyklé lékové formy, ve směsi s obvyklým farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovadlem. Farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovadlem může být jakákoliv látka tohoto druhu používaná v příslušné oblasti, která nereaguje s danou sloučeninou, například laktóza, glukóza, manitol, dextran, škrob, rafinovaný cukr, křemičitan hořečnato-hlinitý, syntetický křemičitan hlinitý, krystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, iontoměničové pryskyřice, methylcelulóza, želatina, arabská guma, hydroxypropylcelulóza s nižším stupněm substituce, hydroxypropylmethylceluóza, polyvinyIpyrrolidon, polyvinylalkohol, pyrogenní oxid křemičitý, stearát hořečnatý, mastek, kyselina polyakrylová (carboxyvinylpolymer), oxid titaničitý, estery sorbitolu s vyššími mastnými kyselinami, sodná sůl dodecylsulfátu, glycerol, estery glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, přečištěný lanolin, glyceroželatina, reakční produkt sorbitolu s polyethylenglykolem, pólyethylenglykol, rostlinné oleje, vosky, kapalný parafin, bílá vazelína, neionogenní surfaktant, propylénglykol, voda a podobně.
Lékovými formami jsou tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy, suspenze, čípky, gely, injekce a podobně. Tyto lékové formy jsou připravovány obvyklými způsoby. Pokud je připravována kapalná léková forma, může být nejprve ve formě pevného přípravku, který je před použitím rozpouštěn nebo suspendován ve vodě nebo v rozpouštědle. Mimo to mohou být tablety nebo granule pozahovány obvyklou metodou a injekční roztoky jsou připravovány rozpouštěním sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich solí v destilované vodě pro injekce nebo ve fyziologickém roztoku, případně, je-li zapotřebí rozpuštěním v isotonickém roztoku a následujícím přidáním přípravku upravujícího pH, puíru nebo konzervačního činidla.
Tyto lékové formy mohou obsahovat tyto sloučeniny v množstvích více než 0,01 hmot.as, s výhodou 0,05 až 70 hmot. as
9070 a mohou obsahovat další farmakologicky aktivní sloučeniny.
Tento vynález je podrobněji ilustrován následujícími příklady a odkazy, avšak není jimi omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava ethylesteru 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-6-naftyridin-3-karboxylové kyseliny:
(1) Roztok l-benzyl-4-piperidonu (19 g, 0,1 molu) a pyrrolidinu (10,7g, 0,15 molu) v toluenu (200 ml) se reíluxuje po dobu 5 hodin, během které se voda odstraní odpařením. Reakční roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidá bezvodý toluen (200 ml). K této směsi se postupně přidá roztok ethyl(ethoxymethylen)kyanoakrylátu (17 g, 0,1 mol) v bezvodém toluenu (50 ml) za chlazení vodou. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc, potom se do ní po kapkách přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková (13 ml) za chlazení ledem. Takto získaný hydrochlorid se oddělí filtrací a promyje ethylacetátem a isopropyléterem. Hydrochlorid se rozpustí v ethanolu (300 ml) a přivádí se do něj za chlazení ledem plynný amoniak až do nasycení. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a ponechá stát'přes noc a potom se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá isopropanol a vysrážené krystaly se oddělí filtrací a vysuší, čímž se získá surový krystalický produkt (lOg).
Zmíněný surový krystalický produkt se rozpustí v etanolu (100 ml) a k tomuto roztoku se po kapkách přidá 1036 vodný hydroxid sodný za chlazení ledem. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 30 minut a poté se přidá voda (100 ml) za chlazení ledem. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací, promyjí vodou a rekrystalují z isopropanolu za vzniku ethylesteru 2-amino6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (8,5g) ve formě bezbarvé pevné látky.
výtěžek: 27,3 % t. t. 141 až 143 ŮC
9070 (2) K roztoku shora zmíněného esteru (lOg, 32 nunol) v 10% vodné kyselině sírové (lOOml) se postupně po kapkách přidává roztok dusitanu sodného (4,5g, 65 mmol) ve vodě (20 ml) za chlazení ledem. Po dokončení přidávání se směs míchá 2 hodiny. Směs se alkalizuje 20% vodným hydroxidem sodným za míchání a chlazení ledem a extrahuje se chloroformem. Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Vzniklé krystaly se rekrystalizují z isopropanolu za vzniku bezbarvé pevné látky (6,8 g) výtěžek: 68% t.t. 168 až 170 °C
Příklad 2
Příprava hydrochloridu 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-karboxylové kyseliny:
(1) Směs ethyesteru 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(lH)-oxo1,6-naítyridin-3-karboxylové kyseliny (6,8 g, 22 mmolů) a 20% vodné kyseliny chlorovodíkové (70 ml) se refluxuje po dobu 3 hodin. Po ochlazení se vysrážené krystaly oddělí filtrací, promyjí se vodou a rekrystalizují ze směsi methanol - voda za vzniku žádané sloučeniny (7,0 g) jako bezbarvé pevné látky.
výtěžek: 99,2% t.t. 260 až 263 i
(2) Roztok l-benzyl-4-piperidonu (100 g, 0,53 molu) a pyrrolidinu (70 ml, 0,795 mol) v toluenu (1,5 litru) je refluxován po dobu 5 hodin za oddestilování vody. Směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidá dioxan (1 litr). Do takto vznilé směsi se přidá ethoxymethylendietylmalonát (126 g, 0,58 molů) za chazení ledem a směs je reíluxována po dobu 6 hodin. Směs je ochlazena na teplotu místnosti přidá se k ni octan amonný (82 g, 1,06 mol) a refluxuje se zamíchání po dobu 1 hodiny. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku za vzniku ethylesteru 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo1,6-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, která se použije pro další reakční krok bez izolace a čištění.
Ke shora zmíněnému ethylesteru se přidá 20 % vodný roztok
9070 kyseliny chlorovodíkové (600 ml) a směs se reíluxuje po dobu 3 hodin. Po ochlazení se vysrážené krystaly oddělí filtrací, promyjí vodou a rekrystalizují ze směsi methanol-voda za vzniku žádané sloučeniny jako bezbarvé pevné látky, výtěžek: 61,9 %
t.t. 260 až 263 °C
Příklad 3
Příprava acetátu ethylesteru 5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-karboxylové kyseliny:
K roztoku ethylesteru 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(lH)oxo-1,6-naítyridin-3-karboxylové kyseliny (8g) v ledové kyselině octové (360 ml) se přidá desetiprocentní hydrogenační paladiový katalyzátor na uhlíkovém nosiči (200 mg) a provádí se katalytická hydrogenace při teplotě místnosti teoretického množství
Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku, se přidá ethanol a vysrážená krystalická látka se odfiltruje a rekrystalizuje ze směsi ethanol-voda, čímž se získá bezbarvá látka (6,8 g) výtěžek: 94*
t.t. 125 až 130 «C plynným vodíkem. Po vodíku se katalyzátor spotřebování odfiltruje.
K odparku
Příklad 4
Ethylester 6-(3-íluorobenzy1)-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-karboxylové kyseliny:
Suspenze acetátu ethylesteru 5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo1,6-naítyridin-3-karboxylové kyseliny (2,0 g, 7,1 mmol) 3-íluorobenzy1bromidu (1,7 g, 9 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (2,0 g, 24 mmol) v 2-butanonu (100 ml) se reíluxuje po dobu 16 hodin. Nerozpuštěné látky se odstraní filtrací a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se čistí za použití středotlaké chromátograíické kolony s náplní Diaion CHP—20P (vysoce porézní polystyrénová pryskyřice, vyráběná Mitsubishi Kasei Corporation, Japonsko) (mobilní fáze acetonitril a voda, s koncentračním gradientem), a rekrystalizuje se
9070 z ethanolu za vzniku bezbarvé pevné látky (1,91 g). výtěžek: 81,4 X t.t. 276 až 280 °C
Příklad 5
Příprava hydrochloridu 6-(2-í1uorobenzy1)-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo—1,6—naítyridin—3—karboxylové kyseliny:
(1) Ethylester 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-karboxylové kyseliny (1 g, 3,2 nunol) se za teploty místnosti přidá k dichlorfenylíosíinu (1 ml) a směs se při 150 °C míchá po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se do směsi přidá diisopropyléter a vysražená krystalická látka se oddělí filtrací. Krystaly jsou suspendovány ve chloroformu a takto získaná směs se za míchání a chlazení ledem alkalizuje postupným přidáním 28 % vodného roztoku amoniaku. Organická vrstva se oddělí, vysuSÍ nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Vzniklý olejovitý produkt se čistí chromatograíicky za použití silikagelové náplně (mobilní fáze - chloroform : methanol 200 : 1), čímž vzniká ethylester
6-benzy 1-2-chloí—5, 6,7,8-tetrahydro-l, 6-naítyridin-3-karboxylové kyseliny (0,7 g) jako bezbarvý olej.
výtěžek: 66,1 X (2) K roztoku shora uvedeného esteru (20,0 g, 60 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se za teploty místnosti po kapkách přidává 1-chlorethylchloroformát (10,4 g, 72 mmol) a směs se refluxuje po dobu 20 hodin. Směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha a k odparku se přidá methanol (200 ml). Směs se zahřívá za míchání na 40 ®C po dobu 2 hodin. Poté se odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidá isopropyléter. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací a rekrystalizují se z etanolu za vzniku hydrochloridu ethylesteru 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro1,6—naítyridin—3—karboxylové kyseliny jako bezbarvé pevné látky (21,2 g).
výtěžek: 85,8% t.t. 153 až 156 (3) K roztoku shora uvedeného hydrochloridu (5,0 g. 18 mmol) a triethylaminu (4,0 g, 40 mmol) v N,N-dimethylformamidu (DMF)
9070 (50 ml) se přidá 2-íluorbenzalbromid (3,lg, 21 mmol) a směs se zahřívá za míchání na 60 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha a odparek se rozpustí v chloroformu. Poté se získaný roztok vytřepává desetiprocentním roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Vzniklý olejovitý produkt se čistí chromátograíicky za použití silikagelové náplně (mobilní íáze chloroform - methanol 100 : 1) za vzniku
2-chloi—6-(2-íluorbenzy1)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naí tyridin-3-karboxylové kyseliny (4,6 g) jako bezbarvého oleje.
výtěžek: 73,3 % (4) Roztok shora uvedeného esteru (4,6 g, 13 mmol) se reíluxuje ve 20 X vodné kyselině chlorovodíkové (80 ml) po dobu 24 hodin. Po ochlazení se vysrážená krystalická látka oddělí íiltrací, promyje a rekrystaluje z ethanolu, čímž vzniká žádaná sloučenina (3,4g) jako bezvarvá pevná látka.
výtěžek: 77,2 %
t.t. 273 až 276 °C
Příklad 6
Příprava 6-benzy1-3-(5-methoxy-l,3,4-oxadiazol-2-y1)-5,6,7,8tetrahydro-2 (1H) -1,6-naítyridin-2 (1H) -onu (1) Roztok hydrochloridu 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H) -oxo-1,6-naítyridin-3-karboxylové kyseliny (3,0 g, 9,4 mmol) a N,N -karbonyldiimidazolu (2,3 g, 14 mmol) v DMF (50 ml) se za míchání zahřívá na 70 °C po dobu 3 hodin. Do tohoto roztoku se přidá methoxykarbonylhydrazin (1,0 g, 11 mmol) a směs se při této teplotě míchá po dobu 2 hodin. Reakční roztok se za sníženého tlaku odpaří do sucha a k odparku se přidají isopropanol a triethylamin. Vysrážené krystaly se izolují íiltrací a rekrystalizují z methanolu, čímž se získá
N -methoxykarbonyl-6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6naítyridin-3-karbophydrazid (2,4 g) ve íormě bezbarvé pevné látky.
výtěžek: 71,6 % . t.t. 240 až 242 °C
9070 (2) K roztoku shora zmíněného produktu (2,0 <3, 5,6 mmol), triíenylíosíinu (3,0 g, 11 mmol) a triethylaminu (2,0 g, 20 mmol) v bezvodém tetrahydroíuranu (THF) (50 ml) je za mícháni a za chlazení ledem po kapkách přidáván roztok diisopropylazodikarboxylátu (2,2 g, 11 mmol) v bezvodém tetrahydroíuranu (10 ml). Směs je míchána při teploté místnosti po dobu jedné hodiny a poté je přidáno malé množství vody a směs je odpařena do sucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá isopropanol a vysrážená krystalická látka je izolována íiltraci a rekrystalizována z acetonitrilu, čímž se získá žádaná sloučenina (0,8 g) jako bezbarvá pevná látka.
výtěžek: 43 X
t.t. 176 až 178 °C
Příklady 7 až 54
Stejným způsobem jako v příkladu 6 se připraví sloučeniny uvedené dále v Tab. 3.
Tabulka 3
H
?ř£kl. δ. | Ri | r2 | t.t4°C) | rozpouštědlo řekrystalizac;. |
7 | — CH2-O*CI | -och3 | 182-184 | ethanol |
8 | — Me | -och3 | 183-185 | ethanol |
9070
9 | Me — CH2-^ | -och3 | 187-189 | ethanol |
1 0 | Ok -ch2-<Q> | -och3 | 189-191 | ethanol |
1 1 | — CH2-^2^-OMe | -och3 | 183-1 85 | ethanol |
12 | Me -ch2-Q | -och3 | 179-181 | ethanol |
1 3 | — CH2-C5 | -och3 | 184-186 | ethanol |
1 4 | — CH2-O“F | -och3 | 203-205 » | ethanol |
1 5 | _ch2^Q> | -och3 | 184-185 | ethanol |
1 6 | _/CF3 -CH2-O | -och3 | 192-194 | methanol |
17 | OMe -CK2-Q | -och3 | 178-180 | ethanol |
18 | —ch2 | -och3 | 178-180 | ethanol |
1 9 | n —ch2 r< | -och3 | 171-173 | a etonitril |
9070
20 | -CH2^ N | -och3 | 1 67-169 | acetonitril |
21 | Br — CH2-£5 | -och3 | 1 85-1 87 | ethanol |
22 | ~CH2~^ | -och3 | 174-176 | ethanol |
23 | .N°2 ~CH2O | -och3 | 185-187 | ethanol |
24 | — CH2-^ | -och3 | 206-208 | ethanol |
25 | — CH2-^2> F | -och3 | 202-204 | ethanol |
26 | -CH2 B-b | -och3 | 191-193 | ethanol |
27 | “CH2W | -och3 | 203-205 | methanol |
28 | °2n “CH2“O | -och3 | 194-1 96 | methanol |
29 | _ch2hQ | -och3 | 195-197 | ethanol |
30 | Ck —CH2Hy Cl | -och3 | 193-195 | methanol |
9070
31 | -ch2-^> cr | -och3 | 199-201 | methanol |
32 | _ch2-£J | -och3 | 177-179 | ethanol |
33 | F3C -ch2-£) | -och3 | 189-191 | methanol |
34 | -ch2-H Cl^ | -och3 | 187-189 | ethanol |
35 | — CH2-^3 | -och3 | 186-188 | ethanol |
36 | -CH2y | -och3 | 199-201 | ethanol |
37 | —C^2-Q-F FF | -och3 | 210-212 | methanol |
38 | B\ _ch2^Q> | -och3 | 208-210 | methanol |
39 | — CH2-^^-OCF3 | -och3 | 213-215 | ethanol |
40 | — ch2~^ | -och3 | 185-187 | ethanol |
9070
41 | .Br _CH2hQ Br | -och3 | 219-221 | methanol |
42 | Clv-/Cl · | -och3 | 193-195 | methanol |
43 | “CH2“OCH(CH3)2 | -och3 | 195-197 | acetonitril |
44 | —-CH2~Q>-Br | -och3 | 191-1 93 | ethanol |
45 | “CH2-OF | -och3 | 194-1 96 | ethanol |
46 | — CH2-^^-CI | -och3 | 190-192 | ethanol |
47 | “CH2“O”CF3 | -och3 | 207-209 | ethanol |
48 | ch3 — CH2^CH3 | -och3 | 1-81-183 | ethanol |
49 | -CH2 —θ2^5 | -och3 | 181-183 | acetonitril |
50 | -ch2 | -och3 | 153-155 | acetonitril |
51 | CHj^yF | -och3 | 1 96-1 98 | ethanol |
9070
52 | c'v F | -och3 | 209-211 | ethanol |
53 | - ch2 V | -och3 | 156-158 | acetonitril |
54 | — CH2~~\— | -och3 | 187-189 | ethanol |
Příklad 55
Příprava 6-benzy1-3-(5-cyklopropy1-1,3,4-oxadiazol-2-y1) -5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naítyridin-2(1H)-onu:
(1) Roztok hydrochloridu 6—benzy1—5,6,7,8—tetrahydro—2(1H)— -oxo-1,6-naítyridin-3-karboxylové kyseliny (1,5 g, 4,7 mmol) a N,N —karbonyldiimidazolu (1,14 g, 7 mmol) v DMF (30 ml) je za míchání zahříván na 70 °C po dobu 3 hodin. K roztoku je přidán cyklopropankarbohydrazid (0,51 g, 5,2 mmol) a směs je míchána při je odpařena do sucha přidán isopropanol téže teplotě po. dobu 2 hodin za sníženého tlaku a k
Reakční směs odparku je a triethylamin. Vysrážená krystalická látka se oddělí filtrací a rekrystalizuje se v methanolu, čímž se získá
N ' —cyklopropankarbonyl-6—benzy1 — 5,6,7,8—tetrahydro—2(1H)—oxo—1,6— —naftyridin—3—karbohydrazid (1,2 g) jako bezbarvá pevná látka.
výtěžek: 66,1 %
t. t. 256 až 258 <>C (2) K roztoku shora zmíněného produktu (1,1 g, 2,9 mmol), triíenylfosfinu, (1,62 g, 6,2 mmol) a triethylaminu (1,05 g, 10 mmol) a bezvodém THF (75 ml) se za míchání přikapává roztok diethylazodikarboxylátu (1,05 g, 6 mmol) v bezvodém THF (5 ml) za chlazení ledem. Směs se zahřeje za míchání na 60 °C po dobu 2 hodin, přidá se k ní malé množství vody a odpaří se do sucha. Odparek se přečistí za použiti středotlaké chromatografické
9070 kolony s náplní Diaion CHP-20P (mobilní íáze acetonitril a voda, ε koncentračním gradientem), a rekrystalizuje se z acetonitrilu za vzniku bezbarvé pevné látky (0,31 <g) .
výtěžek: 44,5 %
t.t. 212 až 214 °C
Příklady 56 až 110
Sloučeniny uvedené v tabulce 4 se připraví stejným postupem jako v příkladu 55.
9070
Tahi/lka 4
Η
příkl. δ. | Ri | r2 | t.t.(°C) | rozp. pro rekrvstaliza< |
56 | ~CH2~O | -CH(CH3)2 | 246-250 | methanol |
57 | “CH2“O | -OC2H5 | 211-213 | ěthanol |
58 | — CH2HO | -0 | 258-260 | methanol |
59 | —ch2hQ> 1 | 252-255 | methanol | |
60 | “CH2O | 239-242 | ethanol | |
61 | CH2“O | c:x -b | 227-230 | methanol |
62 | -CH2-O | -(CH2)2CH3 | 219-221 | ethanol |
63 | ~CH2-O | —Q0CH3 | 221-224 | methanol |
9070
64 | “CH2“O | 224-227 | ethanol | |
65 | _ch2^> | -b | 229-231 | methanol |
66 | — CH2-Q> | ^>ch3 | 247-250 | methano1 |
67 | — CH2-<0> | —Q-no2 | 224-226 | THP |
68 | ~CH2~O | 207-209 | acetonitril | |
69 | “CH2-O | F\_ZCH3 | 232-234 | THP |
70 | “CH2“O | CH3'T—λ | 234-236 | methanol |
71 | ~CH2-O | ch3 | 231-233 | methanol |
72 | — CH2“O | -^~^-θΗ3 | 239-241 | methanol |
73 | “CH2“O | —O~F | 230-232 | methanol |
74 | — CH2hQ> | —O~C| | 241-243 | THF |
9070
75 | — ch2-O | /CH3 | 258-260 | chloroform |
76 | -ch2-O | —θΝ(ΟΗ3)2 | 224-226 | methanol |
77 | “CH2“O | ch3® | 216-218 | methanol |
78 | -ch2h£> | 259-261 | methanol | |
79 | _ch2h0> | CH3 Ji? | 228-230 | methanol |
80 | -CH2-^^-CH3 | “<] | 214-216 | acetonitril |
81 | /CH3 _ch2H0 | 224-226 | ethanol | |
82 | -Ch12-^^-CI | -< | 222-224 | acetonitril |
83 | r-p' -ch2-Q | -< | 221-223 | acetonitril |
84 | -ch2-£) | -ch3 | 226-228 | ethanol |
85 | — CH2-^^-OCH3 | -< | 184-186 | acetonitril |
ΜΗ·ΙΙΙ··Ι«Η·^^
9070
86 | och3 -ch2-£5 | -< | 212-214 | acetonitril |
87 | ~°η2Ό·ε | -< | 212-214 | acetonitril |
88 | -CH2-^ | -< | 219-221 | ethanol |
89 | “CH2-^> | 210-212 | acetonitril | |
90 | -< | 225-227 | ethanol | |
91 | -C2H5 | 213-215 | ethanol | |
92 | _ CH2“^3N | 230-232 | acetonitril | |
93 | Π N | -< | 209-21 1 | acetonitril |
94 | -ch2ch=ch2 | 205-207 | acetonitril- | |
95 | -ch2ch2-Q | -< | 214-216 | acetonitril |
96 | —ch2-<] | -o | 206-208 | acetonitril |
9070
97 | Cf3 -ch2^ | -< | 220-222 | acetonitril |
98 | ch3 _CH2“O> | -< | 192-194 | acetonitril |
99 | -0 —ch2 n | -<] | 213-215 | ethanol |
100 | -(CH2)2CH3 | ^q | 1 97-199 | acetonitril |
101 | ~CH2-O | -CH2OCH3 | 187-189 | acetonitril |
102 | 218-220 | acetonitril « | ||
103 | ~CHH 1's'^ch3 | 197-199 | acetonitril | |
104 | -CH(CH3)2 | -o | 201-203 | acetonitril |
105 | -CH2CH(CH3)2 | ^q | 223-225 | acetonitril |
106 | “CH2“O | -(CH2)3CH3 | 195-197 | ethanol |
107 | — ch2-<0> | o | 253-256 | methanol |
9070
108 | ~ch2^O | ch3 | 242-244 | |
109 | — 0Η2-θ | “Ο0 3 | 254-256 | |
110 | ~ch2“O | -ch2ch2cf3 | 224-226 |
Příklad 111
Příprava 6-benzy1-3-(5-isopropeny1-1,3,4-oxadiazol-2-y1) -5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naítyridin-2(1H)-onu:
(1) K roztoku 6-benzy1—5,6,7,8—tetrahydro-2(1H)—oxo—1,6— naítyridin-3-karbohydrazidu (1,49 g, 5 mmol) v pyridinu (20 ml) se za míchání a chlaení ledem přidá methakroylchlorid (0,57 g, 5,5 ml) za chlazení ledem. Směs se zahřeje na teplotu místnosti, míchá se po dobu 2 hodin, a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá 10 X vodný roztok uhličitanu draselného a takto vzniklá směs se extrahuje chloroformem. Organickán vrstva se vysuší nad · bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se z ní odstraní odpařením za sníženého tlaku. K odparku se přidá isopropanol a vysrážená krystalická látka se oddělí íiltraci a rekrystalizuje z metanolu za vzniku N —methacryloy1 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-karbohydrazidu (1,21 g) jako bezbarvé pevné látky.
výtěžek: 66 X
t.t. 245 až 248 °C (1) K roztoku shora zmíněného produktu (0,92 g, 2,5 mmol), triíenylíosíinu (1,35 g, 5 mmol) a triethylaminu (0,87 g, 8,6 mmol) v bezvodém THF (50 ml) se za mícháni a za chlazení ledem přikapává roztok diethylazodikarboxylátu (0,87 g, 5 mmol) v bezvodém THF (5 ml). Směs se za míchání zahřívá po dobu 2 hodin na 60 °C a poté se k ní přidá malé množství vody a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá isopropanol
9070 a vysrážené krystaly se odfiltruji z acetonitrilu za vzniku bezbarvé pevné látky.
výtěžek: 44,8 *
t.t. 221 až 223 °C rekrystalizují
Příklady 112 až 116
Stejným způsobem jako v příkladu 111 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 5
Tsebulka 5
9070
Příklad 117
Příprava 6-benzy1-3-(5-methylthio-1, 3,4-oxadiazol-2-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naítyridin-2(1H)-onu:
(1) K roztoku 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-karbohydrazidu (1,49 g, 5 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá roztok hydroxidu draselného (0,29 g) ve vodě (1 ml), dále se za míchání a chlůazení ledem přidá sirouhlík (0,46 g, 6 mmol) a tato směs se reíluxuje po dobu 7 hodin. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrují za vzniku draselné soli 2-(6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-y1)-1,3,4-oxadiazol-5-thiolu (1,88 g) jako bezbarvé pevné látky, výtěžek: 99 % (2) K roztoku shora uvedeného produktu (1,14 g, 3 mmol) v methanolu (500 ml) se přidá methyljodid (0,51 g, 3,6 mmol) a vzniklá směs se míchá při teplotě míst nosti po dobu 3 hodin. Reakční roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidá isopropanol. Vysrážené krystaly se odfiltrují a rekrystalují z ethanolu za vzniku žádíané sloučeniny (0,59 g) jako bezbarvé pevné látky.
výtěžek: 55,5 %
t.t. 215 až 217 <=C
Příklad 118
Příprava 6—benzy1—5,6,7,8—tetrahydro-2(1H)—oxo—1,6-naítyri-din-3-karbonitrilu:
(1) Roztok 1-benzy1-4-piperidonu (26,8 g, 0,14 mol) a pyrrolidonu (20 g, 0,28 mol) v toluenu (300 ml) se reíluxuje 4 hodiny za oddestilování vody. Reakční roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidá bezvodý dioxan (300 ml). Ke směsi se po kapkách za mícháni a chlazení ledem přidává roztok ethoxymethylenmalonitrilu (19 g, 0,16 mol) v bezvodém dioxanu (40 ml). Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. Ke směsi se přidá octan amonný (22 g, 0,29 mol), míchá se při 70 °C přes noc a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá isopropanol a vysrážené krystaly βθ oddělí íiltrací, promyjí se vodou a vysuší se, čímž se získá
9070
2-amino-6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naítyridin-3-karbonitri1 (18,3 g, výtěžek 49 %), který se v následující reakci použije bez dalšího čištění.
(2) K roztoku shora uvedeného produktu (15 g, 56,7 mmol) v 10 % kyselině sírové (150 ml) se po kapkách za míchání a za chlazení ledem přidá dusitan sodný (7,83 g, 113 mmol) a směs je dále míchána po dobu 2 hodin. Směs se zalkalizuje přidáním 20 % vodného roztoku hydroxidu sodného za míchání a chlazení ledem. Směs se extrahuje chloroformem a extrakt se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranmí odpařením za sníženého tlaku. K odparku se přidá isopropanol a vysrážené krystaly se odfiltruji a rekrystalizují z acetonitrilu za vzniku žádané sloučeniny (10 g) jako bezbarvé pevné látky.
výtěžek : 66 %
t.t. 230 až 233 <=>C
Příklad 119
Příprava 6-benzy1-3-(5-cyklopropy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin-2(1H)-onu:
(1) K roztoku 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(lH)-oxo-l, 6-naftyridin-3-karbonitrilu (1,6 g, 6 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,52 g, 7,5 mmol) a uhličitan sodný (0,8 g, 7,5 mmol) a směs se za míchání refluxuje přes noc. Reakční roztok se odpaří do sucha a k odparku se přidá voda. Vysrážená krystalická látka se odfiltruje, promyje se isopropanolem a vysuší, čímž se získá amidoxim (1,4 g) jako bezbarvá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění v následující reakci.
(2) K suspenzi shora zmíněného produktu (1,19 g, 4 mmol) a uhličitanu draselného (0,66 g, 4,2 mmol) v 2-butanonu (50 ml) se po kapkách za míchání a chlazení ledem přidává roztok cyklopropankarbonylchloridu (0,44 g, 4,2 mmol) ve 2-butanonu (3 ml). Směs sezahřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 2 hodin. Reakční roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidá voda. Vysrážená krystalická látka se odfiltruje a promyje se postupně vodou a isopropanolem. Směs takto získaných krystalů a toluenu (50 ml) je reí luxována po dobu 24 hodin a odpařena do sucha za sníženého tlaku. Odparek se chromatograíicky přečistí na koloně plněné silikagelem (mobilní
9070 íáze chloroíorm : methanol = 100 · 3) a rekrystalizuje se z acetonitrilu za vzniku žádané BlouČeniny (0,93 g) jako bezbarvé pevné látky.
výtěžek: 66,7 %
t.t. 187 až 190 °C
Příklady 120 až 140
Stejným způsobem jako v příkladu 119 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 6.
Tabulka 6
Ri
R,
H
příkl. | Ri | r2 | t.t.(°c) | rozp. pro rekrystalizac |
120 | — 0Η2“θ | -c2h5 | 230-232 | acetonitril |
121 | ~ch2“O | -Ό | 239-241 | ethanol |
122 | ~ch2O | -ch3 | 232-235 | ethanol |
123 | —ch2hQ> | 230-233 | chloroform/ ethanol | |
124 | ~ch2-“O | -CH(CH3)2 | 191-194 | ethanol |
125 | — 0Η2-θ | -(CH2)2CH3 | 175-177 | ethanol |
9070
Příklady 126 až 140
Za použití vhodných výchozích sloučenin se opakuje postup popsaný v přikladu 119 a se připraví se sloučeniny uvedené v tabulce 7.
SBK
9070
Tabulka 7
H
příkl. δ. | Ri | r2 |
126 | “CH2“O | -ch2ch=ch2 |
127 | — CH2-^Q> | -c=ch2 Čh3 |
128 | “CH2O | -ch=chch3 |
129 | — CH2-^ | ch3 |
130 | Ck -CH2hQ | —<] |
131 . | r-<C' -ch2-£) | |
132 | -CH2“^^CI | -o |
133 | =\ -ch2-^ | -o |
134 | Br ~CH2O | |
135 | —ch2-^3> | -X] |
9070
136 | ~ch2^0 | -o |
137 | ch3 “CH2“O | |
138 | ,CH3 -ch2-Q | -< |
1 39 | .OCHj -CH2hQ> | -< |
140 | — CH2-^~F | -< |
Příklad 141
Příprava 6—benzy1—3—(3—pheny1—1,2,4—oxadiazol—5—y1) -5,6,7,8-tetrahydro-l, 6-naftyridin-2 (lH)-onu :
(1) K suspenzi hydrochloridu 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2 (1H)-oxo-1,6-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (1,6 g, 5 nunol) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) se přidá N,N -karbonyldiimidazol (1,22 g, 7,5 mmol) a tato směs se za míchání zahřívá po dobu 3 hodin na 70 «>C'. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní benzamidoxim (0,82 g, 6 mmol) a míchá se po dobu 2 hodin. Reakční roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidá isopropanol. Vysrážená krystalická látka se odfiltruje, čímž se získá bezbarvá pevná látka (1,4 g, výtěžek 70 %), která je bez dalšího čištění použita pro následující reakci.
(2) Roztok shora zmíněného produktu (1,4 g) v toluenu (50 ml) se reíluxuje přes noc. Reakční roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a odparek se chromátograíicky přečistí na koloně plněné silikagelem (mobilní íáze chloroform : methanol = 100
3) a rekrystalizuje se ze směsi chloroíomu a methanolu za vzniku žádané sloučeniny (0,91 g) jako bezbarvé pevné látky. výtěžek: 68 %
t. t.
231 až 233 °C
9070
Příklady 142 až 167
Za použití odpovídajících výchozích látek se opakuje postup popsaný v příkladu 141, čímž vznikají sloučeniny uvedené v tabulce 8.
- 47 9070
Tabulka 8
O — N
H
príkl. Č. | R1 | r2 | t.t. (°C) | rozp. pro rekrystaliza |
142 | — 0Η2-θ | -C2H5 | 232-235 | methanol |
143 | “CH2-“O | 198-235 | ethanol | |
144 | —ch2hQ> | -CH3 | 231-234 | methanol |
145 | “CH2-O | 226-229 | methanol | |
146 | -^2-^ | -CH(CH3)2 | 206-208 | ethanol |
147 | “CH2“O | -(CH2)2CH3 | 185-187 | ethanol |
148 | — 0Η2-θ | -ch2ch=ch2 | ||
149 | — CH2O | -c=ch2 Čh3 | ||
150 | “CH2“O | -CH=CHCH3 |
9070
151 | —ch2-Q> | ch3 | ||
152 | -<] | 226-228 | ethanol | |
153 | xCI -ch2-£) | 224-226 | ethanol | |
154 | -°η2·£)-οι | -< | 239-241 | ethanol |
155 | -< | 229-231 | ethanol | |
156 | Br “CH2-^O | -< | 219-221 | ethanol |
157 | -CH2-^J> | 205-207 | ethanol | |
158 | -°Η2-ζ5 | —<] | 200-202 | ethanol |
159 | ch3 -«-o | -<] | 232-234 | ethanol |
160 | ,CH3 -oh2-Q | -< | 226-229 | ethanol |
161 | och3 -ch2-£5 |
9070
Příklad 163
Příprava 6-benzy1-3-(5-methoxy-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin-2(1H)-onu:
(1) Ke směsi O-methoxykarbony1 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naftyridin-3-azidoximu (3,8 g, 10 mmol) a dichlořmethanu (40 ml) je za míchání a chlazení ledem přikapáván roztok triíenylíosíinu (2,7 g, 10 mmol) v dichlometanu (20 ml). Reakční roztok se přes noc ponechá v chladničce a odpaří se do sucha za sníženého tlaku.. Získaná krystalická látka se použije pro následující reakci bez dalšího čištění.
(2) Zmíněný produkt se rozpustí v bezvodém toluenu (40 ml) a směs se reíluxuje po dobu 15 hodin. Reakční roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidá isopropanol. Vysrážená krystalická látka se odfiltruje a rekrystalizuje z methanolu, čímž se získá žádaná sloučenina jako bezbarvá pevná látka.
Za použití odpovídajících výchozích látek se opakováním postupu uvedeného v příkladu 163 získají sloučeniny, které jsou předmětem příkladů 164 a 165.
Příklad 164
6-benzy1-3-(5-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-5,6,7,8-tetrahy-dro-1,6-naftyridin-2(1H)-on ·9070
Příklad 165
6-benzy1-3-(5-isopropoxy-l, 2,4-oxadiazol-3-y1)-5,6,Ί, 8-tetrahydro-1, 6-naítyridin-2(1H)-on
Příklad 166
Příprava 6-benzy1-3-(3-methoxy-l,2,4-oxadiazol-5-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naítyridin-2(1H)-onu:
Suspenze N-methoxythiokarbony1 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-karboxyamidu (3,6 g, 10 mmol) a hydrochloridu hydroxylaminu (1,4 g, 20 mmol) v pyridinu (20 ml) je reíluxována přes noc. Reakční roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidá voda. Vysrážená krystalická látka se odfiltruje a rekrystalizuje se z methanolu, čímž se získá bezbarvá pevná látka.
Za použití odpovídajících výchozích látek se opakováním postupu uvedeného v příkladu 166 získají sloučeniny, které jsou předmětem následujících příkladě 167 a 168.
Příklad 167
6-benzy1-3-í 3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-y1)-5,6,7,8-tetrahyd-ro-1,6-naítyridin-2(1H)-on
Příklad 168
6—benzy1-3-(3—isopropoxy-1,2,4—oxadiazol-5—y1)-5,6,7,8—tetra -hydro-1,6-naítyridin-2(1H)-on
Odkazový příklad 1
Pří prava 6-benzy 1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naí tyridin-3-karbohydrazidu ··
Roztok ethylesteru 6-benzy1 — 5,6,7,8 — tetrahydro—2(1H) — oxo—
9070
-1,6—naítyridin—3-karboxylové kyseliny (5,6 g, 18 mmol) a hy draž i runonohy drátu (2,7 g, 54 mmol) v ethanolu (300 ml) se reíluxuje 3 hodiny. Po ochlazení se vysrážené krystaly oddělí íiltrací a rekrystalizují z ethanolu za vzniku bezbarvé pevné látky (5,2 g).
výtěžek: 96,8 %
t.t. 218 až 220 °C
Odkazový příklad 2
Příprava 1-methyl-l-cyklopropankarbohydrazidu:
Směs ethylesteru kyseliny 1-methy1-1-cyklopropankarboxy-lové (10 g, 7,8 mmol) a monohydrátu hydrazinu (5,1 g, 0,1 mol) se za míchání zahřívá na 100 °C po dobu 4 hodin. K reakční směsi se přidá toluen (50 ml) a směs se reíluxuje po dobu 3 hodin za současného oddestilování vody. Po ochlazení se vysrážené krystaly oddělí íiltrací a promyjí diisopropyléterem za vzniku žádané sloučeniny (8,9 g) ve íormě bezbarvé krystalické látky.
výtěžek: 99 %
t.t. 85 až 87 °C
Odkazový příklad 3 » __
Příprava 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2 ( 1H)-oxo-1,6—naí tyridin-3-methanolu:
Směs ethylesteru 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-karboxylové kyseliny (20 g, 64 mmol), tetramethylamoniumborohydridu (25 g, 97 mmol) a 1,2-dichlorethanu (200 ml) see reíluxuje po dobu 4 hodin. Beakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá voda a takto vzniklá směs se reíluxuje přes noc a poté ochladí ledem. Vysrážené krystaly se oddělí íiltrací a vysuší za vzniku žádané sloučeniny.
9070
Odkazový příklad 4
Příprava 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-karbaldehydu:
K roztoku 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-methanolu (2,7 g, 10 mmol) v chloroformu (100 ml) se přidá aktivní oxid manganičitý (13,5 g) a vzniklá směs se reíluxuje po dobu 5 hodin. Po ochlazení se pevná fáze odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se Přečistí za použití středotlaké chromatograíické kolony ε náplní Diaion CHP-20P (mobilní fáze acetonitril a voda, s koncentračním gradientem) za vzniku žádané látky.
Odkazový příklad 5
Příprava 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-aldoximu:
Roztok 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-karbaldehydu (5,4 g, 20 mmol) v ethanolu (50 ml) se reíluxuje po dobu 3 hodin. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrují a suší za vzniku žádané látky.
Odkazový příklad 6
Příprava 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naftyridi n-3-hydroxyiminoyl chloridu :
K roztoku 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naftyridin—3-aldoximu (2,8 g, 10 mmolú v DMF (30 ml) se za teploty místnosti po dávkách přidá N-chlorsukcinimid (1,4 g, 10 mmol) a směs se míchá po dobu 5 hodin. Reakční směs se vleje do směsi ledu a vody, vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší za vzniku žádané sloučeniny.
Odkazový příklad 7
Příprava 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6—naítyri53
9070 din—3—azidoximu:
Směs 6-benzy 1-5,6,7,8-tetrahydro-2 (1H)-oxo-1,6-naftyridin-3—hydroxyiminoylchloridu (3,2 g, 10 mmol), azidu sodného (0,65 g, 10 mmol) a DMF (30 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Reakční směs se vleje do směsi ledu a vody, vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší za vzniku žádané sloučeniny.
Odkazový příklad 8
Příprava 0-methoxykarbony1 5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naftyridin-3-azidoximu:
K roztoku 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naf tyridin-3-azidoximu (3,2 g, 10 mmol) a triethy laminu (1,1 g, 10 mmol) v dichlormethanu (60 ml) se za míchání a chlazení ledem přikapává roztok chloromravenčanu methylnatého (1,0 g, 10 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 3 hodin. Reakční roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidá voda. Vysrážená krystalická látka se odfiltruje a vysuší, čímž se získá žádaná sloučenina.
Odkazový přiklad 9
Příprava 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6—naftyridin-3—karboisothiokyanátu ·.
(1) K roztoku hydrochloridu 6-benzy1-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6- -naftyridin-3-karboxylové kyseliny (3,2 g, 10 mmol) a triethy laminu (3,1 g, 30 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se za chlazení ledem přikapává roztok thionylchloridu (1,3 g, 10 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Po ukončení této operace se směs zahřeje na teplotu místnosti, míchá po dobu jedné hodiny a odpaří za sníženého tlaku, čímž vznikne chlorid kyseliny ve formě oleje.
(2) K roztoku zmíněného olejovítého produktu ve 2N vodném roztoku hydroxidu sodného (25 ml) se přidá thiokyanát draselný (1,5 g, 15 mmol) a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin. Směs je extrahována chloroformem a extrakt se suší nad bezvodou kyselinou sírovou a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se chromátograficky přečisti za užití silikagelu (mobilní
9070 fáze chloroform : methanol = 5 : 1), čímž se získá žádaná i
sloučenina jako bezbarvá pevná látka.
Odkazový příklad 10
Příprava N-methoxythiokarbony 1 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-karboxamidu:
K roztoku 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,6-naítyridin-3-karboisothiokyanátu (3,3 g, 10 mmol) v absolutním methanolu (30 ml) se přidá methanolát sodný (1,1 g, 20 mmol) a směs se refluxuje po dobu 20 hodin. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá ethanol. Vysrážené krystaly se odfiltrují a suší, čímž se získá žádaná sloučenina.
Předpis pro přípravu lékové formy 1
Kapsle:
6-benzy1-3-(3-methoxy-l,3,4-oxadiazol-5-y 1)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin-2(1H)-on | 5 g |
kukuřičný škrob | 57 g |
laktóza | 10 g |
krystalická celulóza | 25 g |
pyrogenní oxid křemičitý | 0,5 g |
stearát hořečnatý | 0,5 g |
Kapsle byla připraveny tak, že smísením a prohnětením uvedených složek provedeným obvyklým způsobem vznikly granule, které byly dále zabaleny do 1000 kapslí po 100 mg.
9070
Předpis pro přípravu lékové formy 2
Tablety:
6-benzy1-3-(3-methoxy-l, 3,4-oxadiazol-5-y1)-5,6,7, 8-tetrahydro-l, 6-naítyridin-2(1H)-on 5 g kukuřičný škrob 20 g laktóza 30 g hydroxypropy1celulóza 5 g hydroxypropy1celulóza s nizkým stupněm substituce 10 g
Uvedené složky byly smíseny a prohněteny obvyklým způsobem, poté byl přidán pyrogenní oxid křemičitý a stearát hořečnatý a směs byla tabletována obvyklým způsobem, čímž byly připraveny tablety obsahující 10 mg aktivní látky v každé tabletě.
Předpis pro přípravu lékové formy 3
Přášek:
6-benzyl-3-(3-m©thoxy-l,3,4-oxadiazol-5-y1)-
-5,6,7,8-tetrahydro-l,6- | naí tyridin- | 2(lH)-on | 5 | 3 | |
kukuřičný Škrob | 173 | 3 | |||
laktóza | 300 | 3 | |||
hydroxypropy1celulóza | 20 | 3 | |||
Uvedené složky se | obvyklým | způsobem | smísí, | prohnětou, | |
rozemelou a přidá se | pyroíenní | oxid křemičitý | (q.s.), | čímž |
vznikne triturace 50.
3-oxadiazolyl-5,6,7,8-tetrahydro-l, 6-naítyridinu
Claims (20)
1. Derivát obecného vzorce I, (I) ve kterém Het je oxadiazolový cyklus, Ri je vodík, acylová skupina, nižší alkylová skupina, nebo skupina -CHzRi', ve které z
Ri je nižší cyklická alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nižší alkinylová skupina, benzylová skupina, arylová skupina nebo heteroaromatická skupina, Rz je nižší alkylová skupina, nižší cyklická alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, arylová skupina, heteroaromatická skupina, nižší halogenalkýlová skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkenyloxyskupina, íenoxyskupina nebo nižší alkylthioskupina nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu vzniklá jeho adicí s kyselinou.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ri je skupina o obecném vzorci -CHz Ri > kde Ri je íenylová skupina, substituovaná íenylová skupiny nebo pětičlenná hetoaromatická skupina, Rz je nižší alkylová skupina, nižší cyklická alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, íenylová skupin nebo substituovaná íenylová skupina, pětičlenná heteroaromatická alkoxylová skupina nebo farmaceuticky sloučeniny, vzniklá její adicí s kyselinou.
skupina nebo nižší přijatelná sůl této
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které Rz je alkylová skupina s jedním až třemi uhlíkovými atomy, cyklopropylová skupina nebo alkoxyskupina s jedním až třemi uhlíkovými atomy nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
4«. Sloučenina podle nároku 3, ve které Het je 1,3,4-oxadiazolový
9070 cyklus nebo nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
5. Sloučenina podle nároku 3, ve které Het je 1,2,4-oxadiazolový cyklus nebo nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je
6-benzy1-3-(5-methoxy-1,3,4-oxadiazol-2-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin-2(1H)-on nebo farmaceuticko přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
7. Sloučenina podle nároku 4, kterou je 6-(2-chlorbenzy1)-3-(5-methoxy-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyri-din-2(1H)-on nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
8. Sloučenina podle nároku 4, kterou je 6-(4-chlorbenzyl)-3(5-methoxy-l,3,4-oxadiazol-2-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin-2(lH)-on nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
9. Sloučenina podle nároku 4, kterou je 6-(2-brombenzy1)-3-(5-methoxy-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin-2(lH)-on nfebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
10. Sloučenina podle nároku 4, kterou je 6-(2-chloi—5-í1uoj— benzy1)-3-(5-methoxy-l,3,4-oxadiazol-2-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin-2(1H)-on nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
11. Sloučenina podle nároku 4, kterou je 6-(2-brom-5-fluoi— benzy1)-3- (5-methoxy-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro1,6-naftyridin-2(1H)-on nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
12. Sloučenina podle nároku 4, kterou je 6-benzyl-3-(5-cyklopropy1-1,3,4-oxadiazol-2-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin58
9070
2(lH)-on nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
13. Sloučenina podle nároku 4, kterou je 6-benzy1-3-(5-ethyl-1,3,4-oxadi azol-2-y1)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naítyridin-2(1H)-on nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
14. Sloučenina podle nároku 4, kterou je 6-benzyl-3-(5-isopropy1-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naítyridin2(lH)-on nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
15. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 6-benzy1-3-(5-cyklopropy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-l, 6-naítyridin2(lH)-on nebo íarmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
16. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 6-benzy1-3-(5-methy11.2.4- oxadiazol-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naítyridin-2(1H)-on nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
17. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 6—benzy1—3—(5—ethyl— -1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naítyridin-2(1H) -on nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
18. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 6-benzyl-3-(3-methy11.2.4- oxadiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naítyridin-2(1H) -on nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá její adicí s kyselinou.
9070
19. Derivát 5, 6,7, 8-tetrahydro-l,6-naítyridinu o obecném vzorci
I
H ve kterém Ri je vodík, acylová skupina, nižší alkylová skupina, nebo skupina o obecném vzorci -CHz Ri , ve které Ri je nižší cyklická alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, benzylová skupina, arylová skupina nebo heteroaromatická skupina, X je karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo nitrilová skupina, za předpokladu, že Ri není methyl, nebo sůl tohoto derivátu.
20. Způsob přípravy derivátu 1,6—naftyridinu nebo jeho soli o obecném vzorci Ia,
N-N
H ve kterém význam Ri a Rz vyznačující se vzorci II, je tentýž jak bylo uvedeno dříve, tím, že sloučenina o obecném ^z,CONHNHCOR2’
N^O
I
H (II) ve kterém význam Ri je tentýž jak bylo uvedeno dříve a R2 jsou tytéž skupiny jako R2 s výjimkou alky1thioskupiny, se podrobí cyklodehydrataci .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP26079692 | 1992-09-02 | ||
JP12496493 | 1993-04-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ180793A3 true CZ180793A3 (en) | 1994-08-17 |
Family
ID=26461524
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ931807A CZ180793A3 (en) | 1992-09-02 | 1993-09-01 | Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5367078A (cs) |
EP (1) | EP0588500B1 (cs) |
KR (1) | KR0157068B1 (cs) |
CN (1) | CN1039010C (cs) |
AT (1) | ATE172974T1 (cs) |
AU (1) | AU664912B2 (cs) |
CA (1) | CA2104267A1 (cs) |
CZ (1) | CZ180793A3 (cs) |
DE (1) | DE69321915T2 (cs) |
DK (1) | DK0588500T3 (cs) |
ES (1) | ES2124771T3 (cs) |
FI (1) | FI102899B1 (cs) |
HU (1) | HUT65324A (cs) |
IL (1) | IL106728A (cs) |
MX (1) | MX9305300A (cs) |
NO (1) | NO301011B1 (cs) |
PH (1) | PH30251A (cs) |
PL (1) | PL174330B1 (cs) |
RU (1) | RU2107686C1 (cs) |
SG (1) | SG81849A1 (cs) |
TW (1) | TW227562B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9711257D0 (en) | 1997-05-30 | 1997-07-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
TW486479B (en) * | 1997-07-15 | 2002-05-11 | Dainippon Pharmaceutical Co | 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives |
JP4049297B2 (ja) | 2001-06-11 | 2008-02-20 | 株式会社ルネサステクノロジ | 半導体記憶装置 |
MXPA05001786A (es) * | 2002-08-13 | 2005-04-25 | Warner Lambert Co | Derivados de azaisoquinolina como inhibidores de la metaloproteinasa de matriz. |
CA3235444A1 (en) * | 2021-10-12 | 2023-04-20 | Brown University | Glioblastoma multiforme treatments |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3555034A (en) * | 1968-06-18 | 1971-01-12 | American Home Prod | Certain 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-ol esters |
JPS579780A (en) * | 1980-06-21 | 1982-01-19 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JPH08209780A (ja) * | 1995-02-06 | 1996-08-13 | Aisin Seiki Co Ltd | 便座装置 |
-
1993
- 1993-08-12 AU AU44587/93A patent/AU664912B2/en not_active Ceased
- 1993-08-17 CA CA002104267A patent/CA2104267A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-18 SG SG9600733A patent/SG81849A1/en unknown
- 1993-08-18 DE DE69321915T patent/DE69321915T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-18 DK DK93306510T patent/DK0588500T3/da active
- 1993-08-18 AT AT93306510T patent/ATE172974T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-08-18 IL IL10672893A patent/IL106728A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-08-18 ES ES93306510T patent/ES2124771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 EP EP93306510A patent/EP0588500B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-19 PH PH46714A patent/PH30251A/en unknown
- 1993-08-24 TW TW082106850A patent/TW227562B/zh active
- 1993-08-27 US US08/112,660 patent/US5367078A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-31 MX MX9305300A patent/MX9305300A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-09-01 NO NO933115A patent/NO301011B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-09-01 CZ CZ931807A patent/CZ180793A3/cs unknown
- 1993-09-01 RU RU93050211A patent/RU2107686C1/ru active
- 1993-09-01 HU HU9302468A patent/HUT65324A/hu unknown
- 1993-09-01 FI FI933815A patent/FI102899B1/fi active
- 1993-09-02 KR KR1019930017471A patent/KR0157068B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-02 CN CN93116801A patent/CN1039010C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-02 PL PL93300276A patent/PL174330B1/pl unknown
-
1994
- 1994-06-16 US US08/260,800 patent/US5424433A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-16 US US08/260,835 patent/US5424434A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2104267A1 (en) | 1994-03-03 |
AU4458793A (en) | 1994-03-10 |
IL106728A0 (en) | 1993-12-08 |
DE69321915D1 (de) | 1998-12-10 |
DK0588500T3 (da) | 1999-07-19 |
FI102899B (fi) | 1999-03-15 |
FI102899B1 (fi) | 1999-03-15 |
TW227562B (cs) | 1994-08-01 |
HUT65324A (en) | 1994-05-02 |
PH30251A (en) | 1997-02-05 |
NO301011B1 (no) | 1997-09-01 |
FI933815A (fi) | 1994-03-03 |
EP0588500B1 (en) | 1998-11-04 |
ATE172974T1 (de) | 1998-11-15 |
CN1039010C (zh) | 1998-07-08 |
US5424433A (en) | 1995-06-13 |
PL300276A1 (en) | 1994-04-18 |
NO933115L (no) | 1994-03-03 |
EP0588500A2 (en) | 1994-03-23 |
US5367078A (en) | 1994-11-22 |
AU664912B2 (en) | 1995-12-07 |
IL106728A (en) | 1997-02-18 |
CN1086517A (zh) | 1994-05-11 |
EP0588500A3 (en) | 1994-06-15 |
DE69321915T2 (de) | 1999-03-25 |
PL174330B1 (pl) | 1998-07-31 |
FI933815A0 (fi) | 1993-09-01 |
ES2124771T3 (es) | 1999-02-16 |
US5424434A (en) | 1995-06-13 |
KR0157068B1 (ko) | 1998-11-16 |
NO933115D0 (no) | 1993-09-01 |
KR940007030A (ko) | 1994-04-26 |
MX9305300A (es) | 1995-01-31 |
SG81849A1 (en) | 2001-07-24 |
RU2107686C1 (ru) | 1998-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1296982B1 (en) | 1-(heteroaryl-phenyl)-condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors | |
AU2014217453A1 (en) | Heterocyclic amides as kinase inhibitors | |
SK80297A3 (en) | Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same | |
KR20220141328A (ko) | 소분자 sting 길항제 | |
CA2071021A1 (en) | Heterocyclic derivatives | |
US6469021B1 (en) | Non-peptide antagonists of GLP-1 receptor and methods of use | |
DK169131B1 (da) | Heteroaryloxy-beta-carbolinderivater, fremgangsmåde og fremstillling heraf samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel | |
CA2066005A1 (en) | Nitrogen derivatives | |
CZ180793A3 (en) | Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives | |
EP1149096B1 (en) | Tricyclic pyridine n-oxides vasopressin agonists | |
EP3652157B1 (en) | 1,3-diaza-spiro-[3.4]-octane derivatives | |
AU735960B2 (en) | 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives | |
US5057526A (en) | Pharmaceutically active pyridinyl substituted 5,7-dihydropyrrolo-[3,2-f]benzoxazole-6-ones | |
SK8952002A3 (en) | Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine derivatives, method for their preparation, pharmaceutical composition containing them and use thereof | |
JP2673654B2 (ja) | テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン誘導体およびその塩 | |
JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 | |
JPH0710874A (ja) | 3−(1,2,4−オキサジアゾリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン誘導体 | |
RU2169148C2 (ru) | АНЕЛЛИРОВАННЫЕ β--КАРБОЛИНЫ | |
MXPA01005846A (en) | Non-peptide antagonists of glp-1 receptor and methods of use | |
MXPA00000749A (en) | Tricyclic vasopressin agonists | |
CZ200046A3 (cs) | Deriváty 5-substituovaného-3~oxadiazoIyl-l,6- naftyridin-2(lH)-onu |