MXPA05001786A

MXPA05001786A - Derivados de azaisoquinolina como inhibidores de la metaloproteinasa de matriz.

Info

Publication number: MXPA05001786A
Application number: MXPA05001786A
Authority: MX
Inventors: Joseph Armand Picard
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-08-13
Filing date: 2003-08-04
Publication date: 2005-04-25
Also published as: BR0313724A; JP2006504665A; EP1539709A1; US6977261B2; AU2003249531A1; US20040038961A1; CA2495293A1; WO2004014866A1

Abstract

Esta invencion proporciona compuestos definidos por la Formula o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, Q, Y, R2, R3, R4, R5 y n son como se han definido en la memoria descriptiva. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de Formula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la memoria descriptiva, junto con un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable; la invencion tambien proporciona procedimientos para ínhibir una enzima de MMP-13 en un animal, que comprende administrar al animal un compuesto de Formula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; la invencion tambien proporciona procedimientos para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13 en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Formula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, solo o en una composicion farmaceutica; la invencion tambien proporciona procedimientos para tratar enfermedades tales como enfermedad cardiaca, esclerosis multiple, osteoartritis y artritis reumatoide, artritis distinta de osteoartritis o de artritis reu matoide, insuficiencia cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia cardiaca, degeneracion macular relacionada con la edad, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, enfermedades periodontales, psoriasis, aterosclerosis, y osteoporosis en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Formula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, solo o en una composicion farmaceutica; la invencion tambien proporciona combinaciones, que comprenden un compuesto de Formula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con otro componente farmaceuticamente activo como se describe en la memoria descriptiva.

Description

DERIVADOS DE AZAISOQUINOLINA COMO INHIBIDORES DE LA METALOPROTEINASA DE MATRIZ CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a derivados de azaisoquinolina que inhiben enzimas de metaloproteinasa de matriz y, de esta forma son útiles para tratar enfermedades que resultan de la ruptura de tejido mediada por MMP tal como enfermedad cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide, artritis distinta de osteoartritis o de artritis reumatoide, insuficiencia cardiaca, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades periodontales, psoriasis, arterosclerosis y osteoporosis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las metaloproteinasas de matriz (algunas veces denominadas "MMP") son enzimas naturales encontradas en la mayoría de los mamíferos. La sobreexpresión y la activación de MMP, o un desequilibrio entre MMP y los inhibidores de MMP, se han sugerido como factores en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por la ruptura de tejidos conectivos o de matriz extracelular.

La estromelisina-1 y gelatinasa A son miembros de la familia de MMP. Otros miembros incluyen colagenasa de fibroblastos (MMP-1), colagenasa de neutrófilo (M P-8), gelatinasa B (gelatinasa 92 kDa) (MMP-9), estromelisina-2 (MMP-10), estromelisina-3 (MMP-11), matrilisina (MMP-7), colagenasa 3 (MMP-13), enzima de conversión de TNF-alfa ("TACE") y otras metaloproteinasas de matriz asociadas con membrana descubiertas recientemente (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki M., Nature, 1994; 370:61-65). Estas enzimas han estado implicadas en varias enfermedades que resultan de la ruptura del tejido conectivo, incluyendo enfermedades tales como artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, periodontltis, esclerosis múltiple, gingivitis, ulceración epidérmica de la córnea y gástrica, aterosclerosis, proliferación neoíntima que conduce a reestenosis e insuficiencia cardiaca isquémica y metástasis tumoral. Ahora se reconoce un procedimiento para prevenir y tratar estas y otras enfermedades inhibiendo las enzimas de metaloproteinasa de matriz, reduciendo y/o eliminando la ruptura del tejido conectivo que da lugar a estados de enfermedad. Hay un dominio de cinc catalítico en las metaloproteinasas de matriz que es típicamente el punto focal para el diseño del inhibidor. La modificación de sustratos introduciendo grupos de quelación de cinc ha generado potentes inhibidores tales como hidroxamatos peptídicos y péptidos que contienen tiol. Se han usado satisfactoriamente hidroxamatos peptídicos e inhibidores endógenos naturales de MMP (TIMP) para tratar modelos animales de cáncer e inflamación. Los inhibidores de MMP también se han usado para prevenir y tratar insuficiencia cardiaca congestiva y otras enfermedades cardiovasculares, Patente de Estados Unidos N° 5,948,780. Una limitación principal en el uso de los inhibidores de MMP conocidos actualmente es su falta de especificidad para cualquier enzima particular. Los datos recientes han establecido que las enzimas MMP específicas se asocian con algunas enfermedades, sin tener efectos en otras. Las MMP generalmente se clasifican en función de su especificidad de sustrato, y de hecho la subfamilia de colagenasa de MMP-1 , MMP-8 y MMP-13 escinden selectivamente colágenos intersticiales nativos, y de esta forma se asocian sólo con enfermedades relacionadas con tal tejido de colágeno intersticial. Esto se demuestra mediante el descubrimiento reciente de que la MMP-13 sola se sobreexpresa en el carcinoma de mama, mientras que la MMP-1 sola se sobreexpresa en el carcinoma papilar (véase Chen y col., J. Am. Chem. Soc, 2000; 122:9648-9654). Los inhibidores selectivos de MMP-13 incluyen un compuesto denominado WAY-170523, que ha presentado Chen y col., supra., 2000, y otros compuestos se presentan en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 01/63244; WO 00/09485; WO 01/12611; WO 02/34726; y WO 02/34753, y las Solicitudes de Patente europea número EP 935,963 y EP 1,138,680. Además, la Patente de Estados Unidos número 6,008,243 describe inhibidores de MMP-13. Sin embargo, no se ha aprobado ni comercializado ningún inhibidor selectivo o no selectivo de MMP-13 para el tratamiento de cualquier enfermedad en cualquier mamífero. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de encontrar nuevos compuestos de bajo peso molecular que sean inhibidores de MMP potentes y selectivos, y que tengan un índice terapéutico de toxicidad/potencia aceptable para que sean aptos para uso clínico en la prevención y tratamiento de los estados de enfermedad asociados. Un objetivo de esta invención es proporcionar un grupo de compuestos inhibidores de MMP-13 selectivos que se caracterizan como derivados de azaisoquinolina.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención proporciona un compuesto derivado :aisoquinolina definido por la Fórmula I. Por consiguiente, las realizaciones de la invención incluyen: 1. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 ó C6-(alquilenilo C C8); cicloalquil C5 ó C6-(alquilenilo C-i-Cs) sustituido; bicicloalquii Cs-C-io-íalquilenilo C-i-C8); bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo Ci-C3) sustituido; heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo CrC8); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8) sutituido; heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C C8); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-C8) sustituido; fenil-(alquilenilo CrCa); fenil-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; naftil-(alquilenilo CrC8); naftil-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo CrC8); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-C8); heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alquiienilo Ci-C8) sustituido; fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-C6; fenil-(alquilenilo CrC8); fenil-(alquilenilo C-pCs) sustituido; naftil-(alquilenilo Ci-C8); naftil-(alquilenilo C-i-C8) sustituido; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo CrCs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C C8) sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C Cs); heterobiararii de 8 a 10 miembros-(alquiIenilo Ci-C8) sustituido; fenil-0-(alqu¡leniIo Ci-C8); fenil-0-(alquilenilo CrC8) sustituido; fenil-S-(alquileni!o Ci-C8); fenil-S-(alquilenilo CrC8) sustituido; fenil-S(0)-(alquilenilo C C8); fenii-S(0)-(alquilenilo C-i-C8) sustituido; fen¡l-S(0)2-(alquilenilo CrC8); y fenil-S(0)2-(alquilenilo C-i-C8) sustituido; cada grupo R1 y R2 sustituido contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente sobre un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionado independientemente entre: alquilo C-i-C6; CN; CF3; HO; (alquil C C6)-0; (alquil CrC6)-S(0)2; H2N; (alquil d-Ce)-N(H); (alquil Ci-C6)2-N; (alquil C CeJ-CÍOJO^alquilenilo C C8)m; (alquil CrC6)-C(0)0-(heteroalquilen¡lo de 1 a 8 miembros)m; (alquil C C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo C C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalqu¡len¡lo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquilenilo Ci-C8); (alquil C C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo C C8)m; (alquil d-Ce^-NSÍOMalquilenilo d-C8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m sustituido; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m sustituido; (alquil C C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo d-C8)m; y (alquil C C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono también puede seleccionarse independientemente entre: Halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C=0; donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo CrC^ G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; cada m es un número entero de 0 ó 1 ; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre los grupos: H; alquilo CI-CQ, alquilo C1-C6 sustituido; alquenilo C2-Ce; alquenilo C2-C6 sustituido; alquinilo C2-C6; alquinilo C2-C6 sustituido; cicloalquilo C3C6; cicloalquilo C3C6 sustituido; cicioalquil C3C6-(alquilenilo CrC8); cicioalquil C3C6-(alquilenilo C-i-Ca) sustituido; fenilo; fenilo sustituido; fen¡l-(alquilenilo Ci-Cs); fenil-(alquilenilo C C8) sustituido; naftilo; naftilo sustituido; naftil-(alquilenilo C-i-Cs); naftil-(alquilenilo d-Cs) sustituido; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido; heterocicloalquil de 3 a 6 m¡embros-(alquilen¡lo C-i-Ca); heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilen¡lo CrC8) sustituido; HO; (alquil Ci-C6)-0; H2N; (alquil CrC6)-N(H); (alquil Ci-Ce)2-N; Cada grupo R3 y R4 sustituido contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente en un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionados independientemente entre: H2N; alquilo CrC6; CN; CF3; (alquil C C6)-OC(0); HO; (alquil C C6)-0; HS; y (alquil C C6)-S; donde cada sustituyente sobre un átomo de carbono también puede seleccionarse independientemente entre: Halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C=O; R5 es H, alquilo C C6, H2N, HO o halo; n es un número entero de 0 a 3; Q se selecciona entre: OC(O); CH(Rs)C(0); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(0); N(R6)C(S); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; SC(O); CH(R6)C(S); SC(NR6); _ra/?s-(H)C=C(H); c/s-(H)C=C(H); C=C CH2C=C; C=CCH2; CF2C=C; y C=CCF2; R es H, alquilo CrC6, cicloalquilo C3C6; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; fenilo; bencilo; o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; X es O, S, N(H) o N(alquilo C C6); cada V es independientemente C(H) o N; Y es C(=0), CH2; C(H)(R7), C(R7)2; O; S; S(O); o S(0)2; cada R7 es independientemente alquilo CrC6, H2N; HO; o halo; — significa un enlace que está opcionalmente presente o ausente; W1 es independientemente N-R5 o C(H)R5 cuando — está ausente, donde R5 es como se ha definido anteriormente; W1 es independientemente N o C-R5 cuando — es un enlace, donde R5 es como se ha definido anteriormente; cada W2, W3 y W4 es independientemente N o C-R5, donde R5 es como se ha definido anteriormente; donde al menos 1 de W1, W2, W3 y W4 es N; donde cada bicicloalquilo C8-C-io es un anillo carbocíclico bicíclico que contiene átomos de carbono de 8, 9 ó 10 miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados ó 6,6-condensados, respectivamente y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo CrC6) y donde cuando dos átomos O o un átomo O y un átomo S están presentes, los dos átomos O o un átomo O y un átomo S no se unen entre sí y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado ó 6,6-condensado, respectivamente, donde cada heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 0, S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N (alquilo C Ce) y donde cuando dos átomos O o un átomo O y un átomo S están presentes, los dos átomos O o un átomo O y un átomo S no se unen entre sí y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo CrC6) y 4 N y cada heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H) y N(alquilo ?-?-?ß) y el heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C-\-Ce) y 4 N y donde el heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático y donde cuando están presentes tanto los átomos O como S, los átomos O y S no se unen entre sí; donde con cualquier grupo (alquil C C6)2-N, los grupos alquilo C-I-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; donde cada grupo y cada sustituyente indicado anteriormente se selecciona independientemente; y donde el compuesto llamado ácido 4-[1-oxo-7-(3-[1 ,2,3]triazol-1-ilprop-1-inil)-1H-isoquinolin-2-ilmetil]benzoico se excluye. 2. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es C(=0). 3. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es CH2. 4. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es C(H)(R7), donde R7 es alquilo C C6, H2N, HO o halo. 5. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es C(R7)2l donde cada R7 es independientemente alquilo CrC6, H2N, HO o halo. 6. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es O. 7. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es S. 8. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es S(O). 9. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es S(0)2. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es OC(O). 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es CH(R6)C(0). 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es OC(NR6). 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es CH(R6)C(NR6). 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es N(R6)C(0). 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es N(R6)C(NR6). 16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es N(R6)CH2. 17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es SC(O). 18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es CH(R6)C(S). 19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es SC(NR6). 20. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es C=C, CH2C=C, C=CCH2, CF2C=C o C=CCF2. 21. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en ei que n es O. 22. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 1. 23. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 2. 24. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 3. 25. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es H. 26. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es halo. 27. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es H2N. 28. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es HO. 29. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es CH3. 30. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 y R4 es H. 31. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de los grupos R3 y R4 es H y el otro grupo es CH3. 32. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que ios grupos R3 y R4 se toman juntos para formar 0-CH2-0. 33. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de los grupos R3 y R4 es H y el otro grupo es HO. 34. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de los grupos R3 y R4 es H y el otro grupo es CH30. 35. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo C-i-C8); y fenil-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 36. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R y R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo CrC8); y fenil-(alquilenilo C-i-Cs) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 37. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo CrC8); y heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo CrC8) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 38. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-C8); y heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 39. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo CrC8); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-C8); y heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 40. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R y R2 se selecciona independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-|-C8); y heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-t-C8) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 41. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34, 35 y 37 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-C8); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C Cs) sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-C8); y heterobiarari! de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-C8) sustituido; y el otro de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo CrC8); y fenil-(alquilenilo CrC8) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 42. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34, 35 y 37 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R se selecciona Independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alqu¡lenilo C-|-C8); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C C8) sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C C8); heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo CrC8) sustituido; fenil-(alquilenilo CrC8); y fenil-(alquilenilo CrC8) sustituido; y R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo C C8); y fenil-(alquilenilo CrC8) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 43. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34, 35, 37 y 42 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R se selecciona independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Ca); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Cs) sustituido; fenil-(alquilenilo C-i-C8); y fenil-(aIquilenilo CrC8) sustituido; y R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo C-i-Ca); y fenil-(alquilenilo C-i-C-s) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente sé selecciona independientemente. 44. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: heterocicloalquii de 3 a 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8); y heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo C-I-CB) sustituidoy donde cada grupo y cada sustituyente citado anteriormente se selecciona independientemente. 45. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre: alquenilo C2-C6; y alquenilo C2-C6 sustituido. 46. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde al menos uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre: alquilo C^-Ce, y alquilo C-i-C6 sustituido. 47. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde al menos uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre: alquinilo C2-C6; y alquinilo C2-C6 sustituido. 48. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C3-C6-(alquilenilo C Ce); y cicloalquil C3-C6-(alquilenilo C Cs) sustituido. 49. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: cicloalquilo 3C6; cicloalquilo 3C6 sustituido heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido; fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; eteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heteroarilo de 8 a 10 miembros; y heteroarilo de 8 a 10 miembros sustituido. 50. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 y 21 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se selecciona entre: donde V, X y R6 son como se han definido anteriormente. 51. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 50, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada alquilenilo Ci-C8 es CH2l C(CH3)2, C(=0) o CF2. 52. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 51 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada alquilenilo C-i-Cs es CH2. 53. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 a 52, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el un sustituyente se selecciona entre los grupos: C02H; CO2CH3; F; Cl; CN; CF3; H2NS(0)2; o donde al menos dos sustituyentes son cada uno F o donde al menos tres sustituyentes son 2 F y 1 HO. 54. Un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 ó C6-(alquilenilo C C8); cicloalquil C5 ó C6-(alquilenilo CrC8) sustituido; bicicloalquil C8-Ci0-(alquilenilo Ci-C8); bicicloalquil C8-Ci0-(alquilenilo C-i-Ca) sustituido; heterocicloalquil de 5 ó 6 m¡embros-(alquilenilo d-Cs); heterocicloalquil de 5 ó 6 m¡embros-(alquilenilo Ci-C6) sustituido; heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alqu¡lenilo C-i-C8); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; fenil-(alquilenilo CrC8); fenil-(alquilenilo CrC8) sustituido; naft¡l-(alquilenilo C-i-Cs); naftil-(alquilenilo CrC8) sustituido; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Ca) sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-C8); heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo CrC8) sustituido; fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiariio de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo CI-CQ, fenil-(alquilenilo Ci-C8); fenil-(alqui!enilo C-i-Cs) sustituido; naftil-(alquilenilo C-i-C8); naftil-(alquileniio C-i-Cs) sustituido; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo CrC8) sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo CrC8); heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alquileniio C C8) sustituido; fenil-0-(alquiIenilo CrC8); fenil-0-(alquilenilo C C8) sustituido; fenil-S-(alquilenilo CrC8); fenil-S-(alquilenilo CrC8) sustituido; fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); fenil-S(0)-(alquilenilo C-i-C8) sustituido; fenil-S(0)2-(alquilenilo C C8); y fenii-S(0)2-(alqu¡lenilo Ci-C8) sustituido; cada grupo R1 y R2 sustituido contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente sobre un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionado independientemente entre: alquilo C-i-Cs; CN; CF3; HO; (alquil C C6)-0; (alquil Ci-C6)-S(0)2; H2N; (alquil C C6)-N(H); (alquil C C6)2-N; (alquil C C6)-C(0)0-(alquilenilo C C8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil d-CeJ-CÍOJNÍHHalquilenilo CrC8)m; (alquil CrC6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)™; H2NS(0)2-(alquilenilo CrC8); (alquil CrC5)-N(H)S(0)2-(alquilenilo CrCa)m; (alquil CrC6)2-NS(0)2-(aIquilenilo C C8)m; heterocicloaiquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m sustituido; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m sustituido; (alquil CrC6)-S(0)2-N(H)-C(OHalquilenilo C-,-C8)m; y (alquil Ci-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alqu¡lenilo Ci-C8)m; donde cada sustituyente sobre un átomo de carbono también puede seleccionarse independientemente entre: halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con un átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C=0; donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; cada m es un número entero de 0 ó 1 ; W1 es independientemente N o C-R5, donde R5 es como se ha definido anteriormente; cada W2, W3 y W4 es independientemente N o C-R5, donde R5 es como se ha definido anteriormente; donde al menos 1 de W1 , W2, W3 y W4 es N; donde cada bicicloalquilo C8-Ci0 es un anillo carbocíclico bicíclico que contiene átomos de carbono de 8, 9 ó 10 miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados o 6,6-condensados, respectivamente y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo Ci-C6) y donde cuando dos átomos O o un átomo O y un átomo S están presentes, los dos átomos O o un átomo O y un átomo S no se unen entre sí y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado o 6,6-condensado, respectivamente, donde cada heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 0, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo CrC5) y donde cuando dos átomos O o un átomo O y un átomo S están presentes, los dos átomos O o un átomo O y un átomo S no se unen entre sí y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C-i-C6) y 4 N y cada heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H) y N(alquilo Ci-C6) y el heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquiio Ci-C6) y 4 N y donde el heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático y donde cuando están presentes tanto los átomos O como S, los átomos O y S no están unidos entre sí; donde con cualquier grupo (alquil C1-C6)2-N, los grupos alquilo C-\-C6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; donde cada grupo y cada sustituyente indicado anteriormente se selecciona independientemente; y donde el compuesto llamado ácido 4-[1-oxo-7-(3-[1 ,2,3]tr¡azol-1-ilprop-1-inil)-1H-isoquinolin-2-ilmetil]benzoico se excluye. 55. El compuesto de acuerdo con la Realización 54 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo C C8); y fenil-(alqu¡lenilo CrC8) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 56. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 54 y 55 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R y R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo CrC8); y fen¡l-(alquilenilo C-i-Ca) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 57. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R y R2 se selecciona independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-C-s); y heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-Ca) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 58. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquüenilo C-i-Cs); y heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alqu¡lenilo C-|-C8) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independ ientemente . 59. E! compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 54, 57 y 58, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R y R2 se selecciona independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-C8); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-C8); y heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alqu¡lenilo C-i-C8) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 60. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 54, 57 y 59, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R y R2 se selecciona independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8); y heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C C8) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 61. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 54, 55, 57 y 58, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C^Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-C8); y heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alquileniIo CrC8) sustituido; y el otro de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo C C8); y fenil-(alquilenilo C Cs) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 62. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 54, 55, 57, 58 y 59, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R se selecciona independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo CrC8); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquileniIo C-i-C8) sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-C-s); heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; fenil-(alquilenilo C Cs); y fenil-(alquilenilo C Cs) sustituido; y R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo CrC8); y fenil-(alquilenilo C Cs) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 63. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 54, 55, 57, 58, 59 y 60, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-C8); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-C8) sustituido; fenil-(alquilenilo C-i-C-s); y fenil-(alquilenilo C-i-C-s) sustituido; y R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo Ci-C8); y fenil-(alquilenilo C-i-C8) sustituido; donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona independientemente. 64. El compuesto de acuerdo con la Realización 54 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: heterocicloalquil de 3 a 6 m¡embros-(alquilenilo Ci-C8); y heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8) sustituido y donde cada grupo y cada sustituyente citado anteriormente se selecciona independientemente. 65. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre: alquenilo C2-C6; y alquenilo C2-C6 sustituido. 66. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre: alquinilo C2-C6; y alquinilo C2-C6 sustituido. 67. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 54 a 68, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada alquilenilo C-i-Cs es CH2. 68. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, seleccionado entre: éster íerc-butílico del ácido 4-[1-oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1AV-3-azaisoquinolin-2-ilmetil]benzoico; ácido 4-[1 -oxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 7-3-azaisoquinolin-2-ilmetil]benzoico; 2-(3,5-difluoro-4-hidroxibencil)-7-[3-(4H-[1,2,33triazol-4-il)prop-1-inil]-2fV-3-azaisoquinolin-1-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 69. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, seleccionado entre: 7-(3-fenil-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometilbencil)-2H-5-azaisoquinolin-1-ona; 2-(3-fluorobencil)-7-(3-fenil-prop-1-inil)-2H-5-azaisoquinolin-1-ona; éster íerc-butílico del ácido 4-[7-(3-imidazol-1-ilprop-1-inil)-1-oxo-1 /-/-5-azaisoqu¡nol¡n-2-ilmet¡l]benzoico; ácido 4-[7-(3-imidazol-1 -ilprop-1 -inil)-1 -oxo-1 W-5-azaisoquinolin-2-¡lmetil]benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 70. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, seleccionado entre: 3-[1-oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-6-azaisoquinolin-2-ilmetil]benzonitrilo; 4-[1 -oxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-6-azaisoquinolin-2-ilmetil]bencenosulfonamida; éster íerc-butílico del ácido 4-[1-oxo-7-(3-[1 ,2,3]triazol-1 -ilprop-1 -inil)-1/-/-6-aza¡soquinolin-2-ilmetil]benzoico; ácido 4-[1 -oxo-7-(3-[1 ,2,3]triazol-1 -ilprop-1 -inil)-1 H-6-azaisoquinolin-2-ilmetil]benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 71. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, seleccionado entre: éster metílico del ácido 4-[1-oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-8-azaisoquinolin-2-ilmetirjbenzoico; éster metílico del ácido 3-[1-oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-8-azaisoquinolin-2-ilmetil]benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 72. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, llamado: 2-(4-fluorobencil)-7-(3-fenilprop-1-inil)-2H-3,5-diazaisoquinolin-1- ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 73. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, llamado: 7-(3-fenilprop-1-inil)-2-(3-trifluoromet¡lb8ncil)-2H-3,6-diazaisoquinolin-1-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 74. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, llamado: 2-(3-clorobencil)-7-(3-fenilprop-1-inil)-2 -3,8-diazaisoqu¡nolin-1-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 75. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, llamado: 2-(3,4-difluorobencil)-7-(3-fenilprop-1-inil)-2H-5,8-diazaisoquinolin-1-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 76. El compuesto de acuerdo con la Realización 54, llamado: éster ferc-butílico del ácido 4-[1-oxo-7-(3-[1 ,2,4]triazol-1-ilprop-1-in¡l)-1 H-3,5,8-triazaisoquinolin-2-ilmetil]benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 77. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 78. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 77, que comprende un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo. 79. Un procedimiento para inhibir una enzima MMP-13 en un animal, que comprende administrar al animal una cantidad inhibidora de MMP-13 de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 80. Un procedimiento de acuerdo con la Realización 79, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8 . Un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13, que comprende administrar a un paciente que padece tal enfermedad una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 82. El procedimiento de acuerdo con la Realización 81 , en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 83. Un procedimiento para tratar la artritis, que comprende administrar a un paciente que padece una enfermedad artrítica una cantidad eficaz anti-artrítica no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 84. El procedimiento de acuerdo con la Realización 83, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 85. Un procedimiento para tratar la osteoartritis, que comprende administrar a un paciente que padece osteoartritis una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 86. El procedimiento de acuerdo con la Realización 85, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 87. Un procedimiento para tratar la artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente que padece artritis reumatoide una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 88. El procedimiento de acuerdo con la Realización 87, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 89. Un procedimiento para tratar la artritis psoriática, que comprende administrar a un paciente que padece artritis psoriática una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable. 90. El procedimiento de acuerdo con la Realización 89, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 91. Un procedimiento para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente que padece cáncer una cantidad eficaz anticancerosa no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 92. El procedimiento de acuerdo con la Realización 91 , en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 93. Un procedimiento para tratar carcinoma de mama, que comprende administrar a un paciente que padece carcinoma de mama una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 94. El procedimiento de acuerdo con la Realización 93, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 95. Un procedimiento para tratar aterosclerosis, que comprende administrar a un paciente que padece aterosclerosis una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 96. El procedimiento de acuerdo con la Realización 95, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 97. Un procedimiento para tratar inflamación, que comprende administrar a un paciente que padece inflamación una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 98. El procedimiento de acuerdo con la Realización 97, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 99. Un procedimiento para tratar insuficiencia cardiaca, que comprende administrar a un paciente que padece insuficiencia cardiaca una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 100. El procedimiento de acuerdo con la Realización 99, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 101. Un procedimiento para tratar degeneración macular relacionada con la edad, que comprende administrar a un paciente que padece degeneración macular relacionada con la edad una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 102. El procedimiento de acuerdo con la realización 101 , en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 103. Un procedimiento para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que comprende administrar a un paciente que padece enfermedad pulmonar obstructiva crónica una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 104. El procedimiento de acuerdo con la Realización 103, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 105. Un procedimiento para tratar una enfermedad cardiaca, que comprende administrar a un paciente que padece una enfermedad cardiaca una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 106. El procedimiento de acuerdo con la Realización 105, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 107. Un procedimiento para tratar la esclerosis múltiple, que comprende administrar a un paciente que padece esclerosis múltiple una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 108. El procedimiento de acuerdo con la Realización 107, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 109. Un procedimiento para tratar la psoriasis, que comprende administrar a un paciente que padece psoriasis una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 110. El procedimiento de acuerdo con la Realización 109, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 111. Un procedimiento para tratar el asma, que comprende administrar a un paciente que padece asma una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 112. El procedimiento de acuerdo con la Realización 111 , en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 113. Un procedimiento para tratar insuficiencia cardiaca, que comprende administrar a un paciente que padece insuficiencia cardiaca una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 114. El procedimiento de acuerdo con la Realización 113, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un procedimiento para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino, que comprende administrar a un paciente que padece la enfermedad inflamatoria del intestino una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 116. El procedimiento de acuerdo con la Realización 115, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 117. Un procedimiento para tratar la osteoporosis, que comprende administrar a un paciente que padece osteoporosis una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 118. El procedimiento de acuerdo con la Realización 117, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 119. Un procedimiento para tratar enfermedades periodontales, que comprende administrar a un paciente que padece enfermedades periodontales una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 120. El procedimiento de acuerdo con la Realización 119, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 121. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 79 a 120, en el que el compuesto de Fórmula I de acuerdo con la Realización 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en forma de una composición farmacéutica de acuerdo con la Realización 77 ó 78. 122. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , en el que W3 es N y Q es N(H)C(0). 123. El compuesto de acuerdo con la Realización 1 , en el que W4 es N y Q es N(H)C(0).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención proporciona compuestos definidos por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, Q, Y, R2, R3, R4, R5, y n son como se han definido anteriormente. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha defino anteriormente, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona procedimientos para inhibir una enzima MMP-13 en un animal, que comprenden administrar al animal un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona procedimientos para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13 en un paciente, que comprenden administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en una composición farmacéutica. La invención también proporciona procedimientos para tratar enfermedades tales como enfermedad cardiaca, esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide, artritis distinta de osteoartritis o de artritis reumatoide, insuficiencia cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia cardiaca, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades periodontales, psoriasis, aterosclerosis y osteoporosis en un paciente, que comprenden administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en una composición farmacéutica. La invención también proporciona combinaciones, que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con otro componente farmacéuticamente activo descrito. Como se ha visto anteriormente, los grupos de Formula I incluyen grupos "alquilo C-i-Cs ". Los grupos alquilo C1-C-6 son cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C-i-C6 incluyen metilo, etilo, -propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butiIo, 2,2-dimetiletilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 2,2-dimetiIpropilo y 1- hexilo. La frase "alquilo C-i-C6 sustituido" significa un grupo alquilo Ci-C6 como se ha definido anteriormente que está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquilo C C6 sustituidos incluyen CH2OH, CF2OH, CH2C(CH3)2C02CH3, CF3, C(0)CF3, C(0)-CH3> (CH2)4-S-CH3, CH(C02H)CH2CH2C(0)NMe2, (CH2)5NH-C(0)-NH2, CH2-CH2-C(H)-(4-fluorofenilo), CH(OCH3)CH2CH3l CH2S02NH2 y CH(CH3)CH2CH2OC(0)CH3. El término "aiquenilo C2-C6 " significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado no sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono e incluye grupos alenilo. Los ejemplos típicos de grupos aiquenilo C2-C6 incluyen etenilo, 1-propen-1-¡lo, 1-propen-2-ilo, 2-propen-1-ilo, 1-buten-3-ilo, 2-penten-2-ilo y 1-hexen-6-ilo. La frase "aiquenilo C2-C6 sustituido" significa un aiquenilo C2-C6 como se ha definido anteriormente, que está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos aiquenilo C2-C6 sustituidos incluyen C(H)=C(H)CH2OH, CH=CF2, CH2C(H)=C(H)-(CH2)2CF2OH, CH2C(=CH2)C02CH3, C(H)=C(H)-CF3, CH2-CH2-C(H)=C(H)-C(0)-CH3) C(H)=C(CH3)-S-CH3, C(H)=C(H)-C(H)=C(CH3)- -C02Me y C(H)=C=C(H)OC(0)CH3. El término "alquinilo C2-C6 " significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado no sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 ó 2 triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos típicos de grupos alquinilo C2-C6 incluyen etenilo, 1-propin-1-ilo, 1-propin-3-ilo, 1 -but'in-3-ilo, 2-pentin-1 -ilo y 1-hexin-6-ilo. La frase "alquinilo C2-C5 sustituido" significa un alquinilo C2-C6 como se ha definido anteriormente, que está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquinilo C2-C6 sustituidos incluyen C=CCH2OH, C=CF, CH2C-3C-(CH2)2CF2OH, C=C-CH2C02CH3, CHaC-aC-CFs, CH2-CH2-C=C-C(0)-CH3, C=C-S-CH3 y C=C-C(0)OC(0)CH3. El término "cicloalquilo 3Ce " significa un grupo hidrocarburo cíclico no sustituido que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. El cicloalquilo 3C6 puede contener opcionalmente un doble enlace carbono-carbono. El grupo cicloalquilo 3C5 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenten-1 -ilo, ciclopenten-4-ilo y ciclohexilo. La frase "cicloalquilo 3C6 sustituido" significa un cicloalquilo 3C6 como se ha definido anteriormente, que está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo 3C6 sustituidos incluyen -hidroxi-ciclopropilo, ciclobutanon-3-ilo, 3-(3-fenil-ureido)-ciclopent -1 -ilo y 4-carboxi-ciclohexilo. La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros" significa un grupo cíclico saturado no sustituido que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H) y 2 N(alquilo C C6), donde cuando dos átomos O o un átomo O y un átomo S están presentes, los dos átomos O o un átomo O y un átomo S no se unen uno al otro. Opcionalmente, un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros puede contener un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros incluyen aziridin-1-ilo, 1-oxa-ciclobutan-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, morfolin-4-ilo, 2-tiaciclohex-1-ilo, 2-oxo-2-tiacicIohex-1 -ilo, 2,2-dioxo-2-tiaciclohex-1-ilo y 4-metil-piperazin-2-ilo. La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido" significa un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros como se ha definido anteriormente, que está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido incluyen 2-hidroxi-azir¡d¡n-1-¡lo, 3-OXO-1 -oxaciclobutan-2-ilo, 2,2-dimetil-tetrahidrofuran-3-ilo, 3-carboxi-morfolin-4-ilo y 1-ciclopropil-4-metil-piperazin-2-ilo. El término "alquilenilo C-i-Cs" significa un dirradical hidrocarburo saturado que es lineal o ramificado y tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Alquilenilo CrC8 que tiene de 2 a 8 átomos de carbono puede contener opcional e independientemente un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilenilo Ci-C8 incluyen CH2, CH2CH2, C(CH3)H, C(H)(CH3)CH2CH2 y CH2C(H)=C(H)CH2-CH2CH2CH2CH2. El término "heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros" significa una cadena de dirradical saturada que es lineal o ramificada y contiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre O, S, N(H) y N(alquilo C-i-C6). Heteroalquilenilo de 2 a 8 miembros, que tiene de 2 a 8 átomos en la cadena, puede contener opcional e independientemente un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos ilustrativos de heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros incluyen OCH2, CH2CH20, C(CH3)HS y CH2C(H)=C(H)CH2N(H)CH2CH2CH2. La frase "cicloalquil C3C6-(alquilenilo C-i-C8)" significa un cicloalquilo 3C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C^-C8, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de cicloalquil C3-C6-(alquilenilo CrCs) incluyen ciclopropilmetilo, 1-ciclopentil-hex-2-ilo y 2-clclobutil-but-2-ilo. La frase "cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-C8) sustituido" significa un cicloalquil C-3-C-6-(alquilenilo Ci-C8), como se ha definido anteriormente, sustituido sobre el cicloalquilo zCe y/o alquilenilo C-i-Cs con de 1 a 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de cicloalquil C3-C6-(alquilenilo C-i-Ce) sustituido incluyen ciclopropilcarbonilo y 1-(1-aminometil-ciclopentil)-hex-2-ilo. La frase "cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo CrC8)" significa un ciclopentilo o ciclohexilo unido a través de un alquilenilo Ci-C8, como se ha definido anteriormente, donde el cicloalquilo contiene opcionalmente 1 doble enlace carbono-carbono. La frase "cicloalquil C5 o C6-(alquilenilo C C8) sustituido" significa un ciclopentilo o ciclohexilo sustituido, donde los sustituyentes son como se han definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo Ci-C8, como se ha definido anteriormente, donde el cicloalquilo contiene opcionalmente 1 doble enlace carbono-carbono. La frase "bicicloalquil C8-Cio-(alquilenilo C-i-C8)" significa un ciclopentilo o ciclohexilo condensado a otro ciclopentilo o ciclohexilo para dar un grupo carbocíclico bicíclico 5,5-, 5,6- o 6,6-condensado, que se une a través de un alquilenilo C-|-C8, como se ha definido anteriormente, donde el bicicloalquilo contiene opcionalmente 1 doble enlace carbono-carbono. La frase "bicicloalquil C8-Ci0-(alquilenilo C C8) sustituido" significa un bicicloalquilo Ca-C-io, como se ha definido anteriormente, sustituido con de 1 a 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo Ci-C8, como se ha definido anteriormente. La frase "heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo CrC8)" significa un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N, 2 N(H) y 2 N(alquilo Ci-C6), unido a través de un alquilenilo d-Cs, como se ha definido anteriormente. La frase " heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros sustituido -(alquilenilo Ci-C8)" significa un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, sustituido con de 1 a 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C Ca, como se ha definido anteriormente. La frase "heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C Ca)" significa un anillo de 5 ó 6 miembros condensado a otro anillo de 5 ó 6 miembros para dar un grupo bicíciico 5,5-, 5,6- o 6,6-condensado que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C1-C6), unido a través de un alquilenilo Ci-C8, como se ha definido anteriormente, donde el bicicloalquilo contiene opcionalmente 1 doble enlace carbono-carbono o 1 doble enlace carbono-nitrógeno. La frase " heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo d-C8) sustituido " significa un heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, sustituido con de 1 a 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo Ci-C8, como se ha definido anteriormente. La frase "heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo C-i-Ca)" significa un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C-i-C8, como se ha definido anteriormente. La frase "heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo CrC8) sustituido" significa un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo como se ha definido anteriormente. La frase "Fenil-(alquilenilo Ci-C8)" significa un grupo fenilo unido a través de un dirradical alquilenilo Ci-C8, donde el alquilenilo Ci-C8 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de fenil-(alquilenilo Cr C8) incluyen bencilo, 2-feniIetilo, 1-fenil-prop-1-¡lo y 3-fenil-heptilo.

La frase "fenil-(alquilenilo CrC8) sustituido" significa un fenil-(alquilenilo Ci-C8) como se ha definido anteriormente, que está sustituido sobre el fenilo y/o alquilenilo Ci-Ca con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de fenil-(alquilenilo CrCs) sustituido incluyen 4-fluoro-fenilmetilo, 2-(4-carboxi-fenil)-etilo, 1-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-propilo y 1-fenil-5,5-difluoro-oct-3-ilo El término "naftilo" incluye 1-naftilo y 2-naftilo. La frase "Naftil-(alquilenilo C-i-Cs)" significa un grupo naftilo como se ha definido anteriormente unido a través de un dirradical alquilenilo Ci-C8, donde el alquilenilo C-i-Cs es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de naftil-(alquilenilo C Cs) incluyen naft-1-ilmetilo, 2-(naft-1-il)etilo y 3-(naft-2-il)-1-heptilo. La frase "naftil-(alquilenilo CrC8) sustituido" significa un naftil-(alquilenilo Ci-C8) como se ha definido anteriormente, que está sustituido sobre el naftilo y/o el alquilenilo d-C8 con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de naftil-(alquilenilo CrC8) sustituido incluyen 4-fluoro-(naft-1-il)metilo, 2-(4-carboxi-(naft-1 -il))-etilo, 1 -(2,4-dimetoxi-(naft-1 -il))-2-oxo-propilo y 1 -(naft-2-il)-5,5-difluorohept-2-ilo. La frase "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" significa un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-C6) y 4 N, o un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre 2 N y donde: (i) La frase "heteroarilo monocíclico de 5 miembros" significa un grupo de anillo aromático monocíclico de 5 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C Ce) y 4 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo monocíclico de 5 miembros incluyen tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-4-ilo, ¡soxazol-3-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tetrazol-1-ilo, ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-triazol-1-ilo y pirazol-3-ilo; y (ii) La frase "heteroarilo monocíclico de 6 miembros" significa un grupo de anillo aromático monocíclico de 6 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo monocíclico de 6 miembros incluyen piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo y pirazin-2-ilo. La frase "heterobiarilo de 8 a 10 miembros " significa un heteroarilo bicíclico 5,5-condensado de 8 miembros, un heteroarilo bicíclico 6,5 condensado de 9 miembros o un heteroarilo bicíclico 6,6-condensado de 10 miembros que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-C6) y 4 N, donde al menos uno de los 2 anillos condensados es aromático y donde cuando los átomos O y S están ambos presentes, los átomos O y S no se unen uno al otro, y son como se define a continuación: (i) La frase "heteroarilo bicíclico 5,5-condensado de 8 miembros" significa un grupo de anillo bicíclico condensado aromático de 8 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo CrC6) y 4 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado de 8 miembros incluyen (ii) La frase "heteroarilo bicíclico 6,5-condensado de 9 miembros" significa un grupo de anillo bicíclico condensado aronnático de 9 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo CrC6) y 4 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado de 9 miembros incluyen indol-2-ilo, indol-6-ilo, iso-indol-2-ilo, bencimidazo!-2-ilo, bencimidazol-1-ílo, benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiofen-5-ilo y benzofuran-3-ilo; y (iii) La frase "heteroarilo bicíclico 6,5-condensado de 10 miembros" significa un grupo de anillo bicíclico condensado aromático de 10 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C Ce) y 4 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado de 10 miembros incluyen quinolin-2-ilo, isoquinolin-7-ilo y benzopirimidin-2-ilo. Las frases "heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido" y "heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido" significan un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, o un heterobiarilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, respectivamente, que está sustituido sobre un átomo carbono (CH), y/o átomo de nitrógeno [N(H)J en el caso de heterobiarilo de 5, 8 a 10 miembros, con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros sustituidos incluyen 2-hidroxi-oxoazol-4-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1-propil-pirrol-2-ilo, 1-acetil-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2,4-triazol-3-ilo y 2-hexil-tetrazol-5-ilo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo monocíclicos de 6 miembros sustituidos incluyen 4-acetil-piridin-2-ilo, 3-fluoro-pir¡din-4-¡lo, 5-carboxi-pirimidin-2-ilo, 6-íerc-butil-piridazin-4-ilo y 5-hidroximetil-pirazin-2-ilo. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico 5,5-condensado de 8 miembros sustituido incluyen: Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico 5,6-condensado de 9 miembros sustituido incluyen 3-(2-aminometil)-indol-2-ilo, 2-carboxi-indol-6-ilo, 1 -(metanosulfonil)-iso-indol-2-ilo, 5-trifluorometil-6,7-difluoro-4-hidroximetil-bencimidazol-2-ilo, 4-(3-metilureido)-2-ciano-bencimidazol-1-ilo, 1-metilbencimidazol-6-ilo, 1-acetilbenzotriazol-7-ilo, 1-metanosulfonil-indol-3-ilo, 1- ciano-6-aza-indol-5-ilo y 1-(2,6-diclorofen¡lmetil)-benzopirazol-3-ilo. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico 6,6-condensado de 10 miembros sustituidos incluyen 5,7-dicloro-quinolin-2-ilo, éster etílico del ácido ¡soquinolin-7-il-1-carboxílico y 3-bromo-benzopirimidin-2-ilo. La frase "heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-|-C8)" significa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo Ci-C8, como se ha definido anteriormente. La frase "heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8) sustituido" significa un heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-C8), como se ha definido anteriormente, que está sustituido sobre el heteroarilo de 5 ó 6 miembros y/o el alquilenilo CrC8 con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroaril de 5 miembros-(alquilenilo C-i-Cs) sustituido incluyen 2-hidroxi-oxoazol-4-ilmetilo, 4-(5-cloro-tiofen-2-il)-hex-1 -ilo y 2-tetrazol-5-iloctilo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroaril de 6 miembros-(alquilenilo CrC8) sustituido incluyen 4-acetil-piridin-2-ilmetilo, 7-(3-fluoro-piridin-4-il)-hept-2-ilo y 2-(5-hidroximetil-pirazin-2-il)-1 ,1-difluoro-2-hidroxi-prop- 2- ilo. La frase "heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo CrC8)" significa un heterobiarilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo Ci-C8, como se ha definido anteriormente.

La frase "heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alquilen¡lo CrC8) sustituido" significa un heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-C8), como se ha definido anteriormente, que está sustituido sobre el heterobiarilo de 8 a 10 miembros y/o el alquilenilo C-i-C8 con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de heterobiaril de 8 miembros-(alquilenilo C-i-Cs) sustituido incluyen: Los ejemplos ilustrativos de heterobiaril de 9 miembros-(alquilenilo C-i-Cs) sustituido incluyen 3-(2-aminometil)-indol-2-ilmetilo y 1-(1-(2,6-diclorofenilmetil)-benzop¡razol-3-il)-prop3-ilo. Los ejemplos ilustrativos de heterobiaril de 10 miembros-(alquilenilo C-i-C-e) sustituido incluyen 5,7-dicloro-quinolin-2-ilmetilo y 5-(3-bromo-benzopirimidin-2-il)-oct-2-ilo. La frase "(alquil C C6)-0" significa un grupo alquilo Ci-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno. La frase "(alquil C-i-C6)-S" significa un grupo alquilo C-i-Ce, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre. La frase "(alquil Ci-C6)-S(0)2" significa un grupo alquilo C-i-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre, donde el átomo de azufre está sustituido con dos átomos de oxígeno. La frase "(alquil CrC6)-N(H)" significa un grupo alquilo Ci-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de nitrógeno, que está unido a un átomo de hidrógeno. La frase "(alquil Ci-C6)2-N" significa dos grupos alquilo C1-C6 seleccionados independientemente, como se ha definido anteriormente, que incluyen grupos cíclicos donde los dos grupos alquilo C1-C6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno. La frase "(alquil significa un alquilo C C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno-átomo de carbono carbonilo. La frase "(alquil Ci-C6)-C(0)0-(alquilenilo CrC8)m", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, grupo alquilo C-1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de oxígeno, y, cuando m es 1 , un grupo alquilo C-i-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de oxígeno-(alquilenilo C-i-Cs), donde el alquilenilo C-i-Cs es como se ha definido anteriormente. La frase "(alquil C C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de oxígeno, y, cuando m es 1 , un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de oxígeno-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros), donde heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros es como se ha definido anteriormente. La frase "(alquil C C6)-C(0)N(H)-(alquilenilo Ci-Cey, donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C-i-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de nitrógeno, que se une a un átomo de hidrógeno, y, cuando m es 1 , un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carboniio-átomo de nitrógeno-(alquilenilo C-i-Ce), donde alquilenilo C-i-C-s es como se ha definido anteriormente y el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno. La frase "(alquil Ci-C6)-C(0)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de nitrógeno, que se une a un átomo de hidrógeno, y, cuando m es , un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonilo-átomo de nitrógeno-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros), donde el heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros es como se ha definido anteriormente y el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno. La frase "H2NS(0)2-(alquilenilo C-i-C8)" significa un amino unido a través de un átomo de azufre-(alquilen¡lo Ci-C8), donde el alquilenilo d-Cs es como se ha definido anteriormente y el átomo de azufre se une a dos átomos de oxígeno. La frase "(alquil C -C6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo CrC8)m", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un alquilo C C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de nitrógeno-átomo de azufre, y, cuando m es 1 , un alquilo C-i-Ce, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de nitrógeno-átomo de azufre-(alquilenilo C-rCs), donde el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno, el átomo de azufre se une a dos átomos de oxígeno y el alquilenilo C-i-Cs es como se ha definido anteriormente. La frase "(alquil C C6)2-NS(0)2-(alquilenilo C-i-C8)m", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, dos grupos alquilo CrC6, como se ha definido anteriormente, que incluyen grupos cíclicos donde los dos grupos alquilo C-I-C6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, cada uno unido a través de un átomo de nitrógeno-átomo de azufre, y, cuando m es 1 , dos grupos alquilo Ci-C6, como se ha definido anteriormente, cada uno unido a través de un átomo de nitrógeno-átomo de azufre-(alquilenilo C Ce), donde el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno, el átomo de azufre se une a dos átomos de oxígeno y el alquilenilo C-i-Cs es como se ha definido anteriormente. La frase "heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un heterocicloaiquiio de 3 a 6 miembros, como se ha definido anteriormente, y, cuando m es 1 , un heterocicloaiquiio de 3 a 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo G, como se ha definido anteriormente. La frase "heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m- sustituido", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un heterocicloaiquiio de 3 a 6 miembros sustituido, como se ha definido anteriormente, y, cuando m es 1 , un heterocicloaiquiio de 3 a 6 miembros sustituido, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo G, como se ha definido anteriormente. La frase "heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un heteroariio de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, y, cuando m es 1 , un heteroariio de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo G, como se ha definido anteriormente. La frase "heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m sustituido", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un heteroariio de 5 ó 6 miembros sustituido, como se ha definido anteriormente, y, cuando m es 1 , un heteroariio de 5 ó 6 miembros sustituido, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo G, como se ha definido anteriormente. El término "Fenil-0-(alquilenilo C-i-Cs)" significa un fenilo unido a través de un átomo de oxígeno, que se une a través de un alquilenilo Ci-C8, donde el alquilenilo C-i-Ca es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de fenil-0-(alquilenilo Ci-C8) incluyen fenoximetilo y 2-fenoxietilo. El término "fen¡l-0-(aIquilenilo Ci-C8) sustituido" significa un grupo fenil-0-(alquiIen¡lo C Cs), como se ha definido anteriormente, que está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido anteriormente para R2. Los ejemplos ilustrativos de fenil-0-(alquilenilo Ci-C8) sustituido incluyen 4-fIuorofenoximetilo y 2-fenoxi-metilcarbonilo. El término "Fenil-S-(alquilenilo C Cs)" significa un fenilo unido a través de un átomo de azufre, que se une a través de un alquilenilo Ci-C8, donde el alquilenilo Ci-C8 es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de fenil-S-(alquilenilo C Cs) incluyen tiofenoximetiio y 2-tiofenoxietilo. El término "fenil-S-(alquilenilo C Cs) sustituido" significa un grupo fenil-S-(alquilenilo C Cs), como se ha definido anteriormente, que está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido anteriormente para R2. Los ejemplos ilustrativos de fenil-S-(alquilenilo CrC8) sustituido incluyen 4-fluorotiofénoximetilo y 2-tiofenoxi-metilcarbonilo. El término "Fenil-S(0)-(alquilenilo CrC8)" significa un fenilo unido a través de un átomo de azufre, que se une a través de un alquilenilo Ci-C8, donde el alquilenilo C-i-C8 es como se ha definido anteriormente y el átomo de azufre también se une a un átomo de oxígeno. Los ejemplos ilustrativos de fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8) incluyen fenil-S(=0)-CH2 y fenil-S(=0)-CH2CI-l2. El término "fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8) sustituido" significa un grupo fenil-S(0)-(alqu¡lenilo C-i-C-a), como se ha definido anteriormente, que está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido anteriormente para R2. Los ejemplos ilustrativos de fen¡l-S(0)-(alqu¡Ienilo CrC8) sustituido incluyen (4-fluoro-fenil)-S(=0)-CH2 y fenil-S(=0)-CH2C(=0). El término "Fenil-S(0)2-(alquilenilo C-|-C8)" significa un fenilo unido a través de un átomo de azufre, que se une a través de un alquilenilo C C8, donde el alquilenilo C C8 es como se ha definido anteriormente y el átomo de azufre también se une a dos átomos de oxígeno. Los ejemplos ilustrativos de fenil-S(0)2-(alquilenilo C Ca) incluyen fen¡l-S(=0)2-CH2 y fenil-S(=0)2-CH2CH2. El término "fenil-S(0)2-(alquilenilo CrC8) sustituido" significa un grupo fenil-S(0)2-(alquilenilo C-i-C8), como se ha definido anteriormente, que está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido anteriormente para R2. Los ejemplos ilustrativos de fenil-S(0)2-(alquilenilo C-i-C8) sustituido incluyen (4-Fluoro-fenil)-S(=0)2-CH2 y fenil-S(=0)2-CH2C(=0). El término "(alquil CrC6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo CrC8)m", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre, que se une a través de un átomo de nitrógeno, que se une a través de un átomo de carbono, donde el átomo de azufre se une a dos átomos de oxígeno, el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno y el átomo de carbono se une doblemente a un átomo de oxígeno para formar un grupo carbonilo; y cuando m es 1 , el término significa un grupo alquilo Ci-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre, que se une a través de un átomo de nitrógeno, que se une a través de un átomo de carbono, que se une a través de un grupo alquilenilo Ci-C8, como se ha definido anteriormente, donde el átomo de azufre se une a dos átomos de oxígeno, el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno y el átomo de carbono se une doblemente a un átomo de oxígeno para formar un grupo carboniio. Los ejemplos ilustrativos de (alquil (alquilenilo C^C8)m incluyen CH3-S(0)2-N(H)-C(=0) y CH3-S(0)2-N-(H)-C(=0)-CH2. El término "(alquil C C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo C C8)m", donde m es un número entero de 0 ó 1 , significa, cuando m es 0, un grupo alquilo Ci-C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono, que se une a través de un átomo de nitrógeno, que se une a través de un átomo de azufre, donde el átomo de azufre se une a dos átomos de oxígeno, el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno y el átomo de carbono se une doblemente a un átomo de oxígeno para formar un grupo carboniio; y cuando m es 1 , el término significa un grupo alquilo C C6, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono, que se une a través de un átomo de nitrógeno, que se une a través de un átomo de azufre, que se une a través de un grupo alquilenilo Ci-C8, como se ha definido anteriormente, donde el átomo de azufre se une a dos átomos de oxígeno, el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno y el átomo de carbono se une doblemente a un átomo de oxígeno para formar un grupo carboniio. Los ejemplos ilustrativos de (alquil C C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo CrC8)m incluyen CH3-C(=0)-N(H)-S(=0)2 y CH3-C(=0)-N(H)-S(=0)2-CH2. Los sustituyentes preferidos para feniio sustituido, naftilo sustituido (es decir, 1-naftilo sustituido o 2-naftilo sustituido) y los sustituyentes preferidos en los átomos de carbono para heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido, heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido y heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros sustituido son alquilo Cr C4> halo, OH, O-alquilo C-rC4> 1 ,2-metilenodioxi, oxo ("=0"), CN, N02, N3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(0)CH3l OC(0)-alquilo C C4, C(0)-H, C02H, C02-(alquilo C C4), C(0)-N(H)OH, C(0)NH2, C(0)NHMe, C(0)N(Me)2, NHC(0)CH3, N(H)C(0)NH2, SH, S-alquilo Ci-C4, C=CH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH3, CH2OH, CH2NH2, CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2, C(H)F-OH, CF2-OH, S(0)2NH2, S(0)2N(H)CH3, S(0)2N(CH3)2, S(0)-CH3, S(0)2CH3, S(0)2CF3, o NHS(0)2CH3. Los sustituyentes especialmente preferidos son 1 ,2-metilenodioxi, metoxi, etoxi, -0-C(0)CH3, carboxi, carbometoxi y carboetoxi. El término "1 ,2-metilenodioxi" significa el grupo dirradical -0-CH2-O-, donde el sustituyente 1 ,2-metilenodioxi se une a átomos de carbono adyacentes del grupo que está sustituido para formar un anillo de 5 miembros. Los ejemplos ilustrativos de grupos sustituidos con 1 ,2-metilenodioxi incluyen 1 ,3-benzoxazol-5-ilo de fórmula B que es un grupo fenilo sustituido con 1 ,2-metilenodioxi. Un grupo bicíclico condensado es un grupo en el que dos sistemas de anillos comparten dos, y sólo dos, átomos. Debería apreciarse que los grupos heteroarilo o heterocicloalquilo pueden no contener dos átomos en el anillo unidos uno a otro donde los átomos son átomos de oxígeno y/o azufre. El término "oxo" significa =0. Oxo se une a un átomo de carbono a menos que se indique otra cosa. Oxo, junto con el átomo de carbono al que está unido forma un grupo carbonilo (es decir, C=0). El término "heteroátomo" incluye O, S, S(O), S(0)2, N, N(H) y N(alquilo C-rCB). El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "amino" significa NH2. La frase "dos átomos de carbono adyacentes sustancialmente sp2" significa átomos de carbono que comprenden un doble enlace carbono-carbono que es capaz de sustituirse en cada átomo de carbono, donde el doble enlace carbono-carbono está contenido en un grupo aromático o no aromático, cíclico o acíclico o carbocíclico o heterocíclico. La frase "amina orgánica terciaria" significa un grupo nitrógeno trisustituido donde se seleccionan los 3 sustituyentes independientemente entre alquilo C1-C12, cicioalquilo C3C12, bencilo o donde dos de los sustituyentes se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y átomos de carbono, y el tercer sustituyente se selecciona entre alquilo Ci-C12 y bencilo, o donde los tres sustituyentes se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo bicíclico de 7 a 12 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y átomos de carbono, y opcionalmente un doble enlace C=N cuando están presentes dos átomos de nitrógeno. Los ejemplos ilustrativos de amina orgánica terciaria incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, bencildietilamino, diciclohexilmetilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), 1 ,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (TED) y 1 ,5-diazabicicIo[4,3,0]non-5-eno. La frase "composición farmacéutica" significa una composición adecuada para la administración en uso médico o veterinario. El término "mezclado" y la frase "en mezcla" son sinónimos y significan estar en un estado de mezcla homogénea o heterogénea. Se prefiere una mezcla homogénea. El término "paciente" significa un mamífero. Son pacientes preferidos seres humanos, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos y ovejas. El término "animal" significa un mamífero, como se ha definido anteriormente. Los animales preferidos incluyen seres humanos, gatos, perros, caballos, cerdos, ovejas, vacas, monos, ratas, ratones, cobayas y conejos. El término "mamífero" incluye seres humanos, animales de compañía tales como gatos y perros, primates tales como monos y chimpancés y animales de ganado tales como caballos, vacas, cerdos y ovejas. La frase "animales de ganado" como se usa en este documento se refiere a cuadrúpedos domesticados que incluyen los que se crían por su carne y diversos subproductos, por ejemplo, un animal bovino incluyendo ganado vacuno y otros miembros del género Bos, un animal porcino incluyendo puerco doméstico y otros miembros del género Sus, un animal ovino incluyendo oveja y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados que se crían para tareas especializadas tales como el uso como animal de carga, por ejemplo, un animal equino incluyendo caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o para tareas de búsqueda y tareas de vigilancia, por ejemplo un animal canino incluyendo perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados que se crían principalmente para propósitos recreativos, por ejemplo miembros de Equus y Canis, así como un animal felino incluyendo gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felis. La frase "cantidad eficaz anticancerosa" significa una cantidad del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un tautómero del mismo, suficiente para inhibir, detener o provocar la regresión del cáncer a tratar en un paciente particular o población de pacientes. Por ejemplo, en los seres humanos u otros mamíferos, una cantidad eficaz anticancerosa puede determinarse experimentalmente en un laboratorio o clínica, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la United States Food and Drug Administration, o agencia extranjera equivalente, para el cáncer particular y paciente a tratar. La frase "cantidad eficaz anti-artrítica" significa una cantidad del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un tautómero del mismo, suficiente para inhibir, detener o provocar la regresión de la artritis a tratar en un paciente particular o población de pacientes. Por ejemplo en seres humanos u otros mamíferos, una cantidad eficaz anti-artrítica puede determinarse experimentalmente en un laboratorio o clínica o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la United States Food and drug Administration, o agencia extranjera equivalente, para la artritis particular y paciente a tratar. La frase "cantidad inhibidora de MMP- 3" significa una cantidad del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un tautómero del mismo, suficiente para inhibir una enzima metaloprote'masa-13 de matriz, incluyendo, un forma truncada de la misma, incluyendo un dominio catalítico de la misma, en un animal particular o población de animales. Por ejemplo, en un ser humano u otro mamífero, una cantidad inhibidora de MMP-13 puede determinarse experimentalmente en un laboratorio o clínica, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la United States Food and Drug Administration, o agencia extranjera equivalente, para la enzima MMP-13 particular o paciente a tratar. Debe apreciarse que la determinación de las formas de dosificación, cantidades de dosificación y vías de administración adecuadas, está dentro del nivel del especialista habitual en las técnicas farmacéutica y médica, y se describen más adelante. Las frases "cantidad eficaz" y 'cantidad terapéuticamente eficaz" son sinónimas y significan una cantidad de un compuesto de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, suficiente para lograr una mejora de la afección a tratar cuando se administra a un paciente que padece una enfermedad que está mediada por MMP-13 y opcionalmente por 0 a 12 enzimas MMP más. El término "tautómero" significa una forma del compuesto de la invención que existe en un estado de equilibrio con una forma isomérica del compuesto de la invención, pudiendo, el compuesto de la invención, hacerse reaccionar de acuerdo con cualquier forma en virtud de la capacidad de las formas para interconvertirse por isomerización in situ, incluyendo en una mezcla de reacción, en un ensayo biológico in vitro o in vivo. El término "(£)" significa entgegen, e indica que la conformación sobre el doble enlace al que se refiere el término es la conformación que tiene los dos grupos de sustituyentes de mayor clasificación, determinada de acuerdo con el sistema de clasificación Cahn-Ingold-Prelog, en los lados opuestos del doble enlace. A continuación se ilustra un doble enlace (E) mediante el compuesto de Fórmula (W) en la que los dos sustituyentes de mayor clasificación son grupos A y D. El término "(Z)" significa zusammen, e indica que la conformación sobre el doble enlace al que el término se refiere es la conformación que tiene los dos grupos de sustituyentes de mayor clasificación, determinada de acuerdo con el sistema de clasificación Cahn-Ingold-Prelog, en el mismo lado del doble enlace. A continuación se ilustra un doble enlace (Z) mediante el compuesto de Fórmula (X) A D C B en la que los dos sustituyentes de mayor clasificación son grupos A y D. Debe apreciarse que previamente se creía que el sitio S1' de MMP-13 era un canal extremadamente lineal que contenía una apertura en la parte superior que permitía a una cadena lateral de aminoácidos de una molécula sustrato entrar durante la unión, y estaba cerrado en la parte inferior. El solicitante ha descubierto que el sitio S1' se compone en realidad de un canal S1' conectado angularmente a una cavidad recientemente descubierta que el solicitante denomina el sitio S1". El sitio S1" se abre al disolvente en la parte inferior, que puede exponer un grupo funcional de los compuestos de la invención del solicitante al disolvente. Para propósitos ilustrativos, ahora puede pensarse que el sitio S1' de la enzima MMP-13 es como un calcetín con un agujero en la puntera, donde el canal S1' es la región desde aproximadamente la apertura al tobillo, y el sitio S1" es la región del pie por debajo del tobillo, la cual está conectada angularmente a la región del tobillo. Más particularmente, el canal SV es una parte específica del sitio SV y está formado en gran parte por Leu218, Val219, His222 y por restos de Leu239 a Tyr244. El sitio de unión S1 " que se ha descubierto recientemente se define por restos de Tyr246 a Pro255. El sitio S1" contiene al menos dos donadores del enlace de hidrógeno y grupos aromáticos que interactúan con un compuesto de la invención. Sin desear estar unido por ninguna teoría particular, los inventores creen que el sitio S1" podría ser un sitio de reconocimiento para colágeno de triple hélice, el sustrato natural para MMP-13. Es posible que la conformación del sitio S1" se modifique sólo cuando un compuesto apropiado se une a MMP-13, interfiriendo, por lo tanto, con el procedimiento de reconocimiento de colágeno. Este patrón de unión recientemente descubierto ofrece la posibilidad de una selectividad superior a la que se puede conseguir con el patrón de unión de inhibidores selectivos conocidos de MMP-13, donde el patrón de unión conocido requiere la ligadura del átomo de cinc catalítico en el sitio activo y la ocupación del canal S1\ pero no del sitio S1". El término "Thr245" significa treonina 245 de una enzima MMP-13. El término "Thr247" significa treonina 247 de una enzima MMP- 13. El término "Met253" significa metionina 253 de una enzima MMP-13.

El término "His251" significa histidina 251 de una enzima MMP- 13. Debería apreciarse que las metaloproteinasas de matriz incluyen, pero sin limitación, las siguientes enzimas: MMP-1 , también conocida como colagenasa intersticial, colagenasa-l, o colagenasa de tipo fibroblasto; MMP-2, también conocida como gelatinasa A o colagenasa 72 kDa de Tipo IV; MMP-3, también conocida como estromelisina o estromelisina-1 ; MMP-7, también conocida como matrilisina o PUMP-1 ; MMP-8, también conocida como colagenasa-2, colagenasa neutrófila o colagenasa de tipo polimorfonuclear ("tipo PMN"); MMP-9, también conocida como gelatinasa B o colagenasa 92 kDa de Tipo IV; MMP-10, también conocida como estromelisina-2; MMP-11 , también conocida como estromelisina-3; MMP-12, también conocida como metaloelastasa; MMP-13, también conocida como colagenasa-3; MMP-14, también conocida como 1-MMP o MT1-MMP de tipo membrana ("MT"); MMP-15, también conocida como MT2-MMP; MMP-16, también conocida como MT3-MMP; MMP-17, también conocida como MT4-MMP; MMP-18; y MMP-19. Otras MMP conocidas incluyen MMP-26 (Matrilisina-2). Para los propósitos de esta invención, el término "artritis", que es sinónimo de la frase "afección artrítica", incluye osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y artritis psoriática. Un compuesto inhibidor alostérico de MMP-13 que tiene un efecto anti-artrítico es un compuesto como se ha definido anteriormente que inhibe el progreso, previene el progreso o invierte la progresión, en parte o totalmente, de uno cualquiera o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos artríticos indicados anteriormente. El término "CI5o" significa la concentración de un compuesto, normalmente expresada en micromolar o nanomolar, requerida para inhibir una actividad catalítica de la enzima en un 50%. El término "DE40" significa la concentración de un compuesto, normalmente expresada en micromolar o nanomolar, requerida para tratar una enfermedad en aproximadamente un 40% de un grupo de pacientes. El término "DE30" significa la concentración de un compuesto, normalmente expresada en micromolar o nanomolar, requerida para tratar una enfermedad en un 30% de un grupo de pacientes. La frase "composición farmacéutica" significa una composición adecuada para la administración en uso médico o veterinario.

El término "mezclado" y la frase "en mezcla" son sinónimos y significan estar en un estado de mezcla homogénea o heterogénea. Se prefiere una mezcla homogénea. Como se usa en este documento, la frase "lesión de cartílago" significa un trastorno del cartílago hialino y hueso subcondral caracterizado por hipertrofia de tejidos en y alrededor de las articulaciones implicadas, que puede ir acompañado o no de deterioro de la superficie de cartílago hialino. — El término "tratamiento", que se relaciona con los términos "tratar" y "tratado", significa la administración de una combinación de la invención como se ha descrito anteriormente que inhibe el progreso, previene el progreso o invierte la progresión, en parte o totalmente, de uno cualquiera o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos indicados anteriormente. La frase "compuesto de la invención" significa un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido de forma más completa anteriormente. El término "no tóxico" significa que la dosis eficaz es 10 veces o más que la dosis en la que se observa un efecto tóxico en el 10% o más de una población de pacientes. El término "celecoxib" significa el compuesto llamado 4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-7H-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida. Celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 ("COX-2") actualmente aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide y Poliposis familiar adenomatosa. Celecoxib se comercializó bajo el nombre comercial "Celebrex". Celecoxib actualmente está en ensayos clínicos para el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer de pulmón quimiopreventivo y dolor post-operativo, y está registrado para el tratamiento de dismenorrea. Celecoxib tiene la estructura dibujada a continuación: El término "valdecoxib" significa el compuesto llamado 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-bencenosulfonamida. Valdecoxib es un inhibidor selectivo de COX-2 que ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide, dismenorrea y dolor general, y se comercializa bajo el nombre comercial "Bextra". Valdecoxib está en ensayos clínicos para el tratamiento de la migraña. Valdecoxib tiene la estructura dibujada a continuación: Debe apreciarse que COX-2 también se conoce como prostaglandina s¡ntasa-2 y prostaglandina PGH2 sintasa. Un inhibidor selectivo de COX-2 significa un compuesto que inhibe a COX-2 selectivamente frente a COX-1 de tal forma que una relación del Cl50 para un compuesto con COX-1 dividido por una relación de CI50 para el compuesto con COX-2 es mayor de, o igual a, 5, donde las relaciones se determinan en uno o más de ensayos. Todo lo que se necesita para determinar si un compuesto es un inhibidor selectivo de COX-2 es ensayar un compuesto en uno de los diversos ensayos bien conocidos en la técnica. El término "AiNE" es un acrónimo para la frase "fármaco anti-inflamatorio no esteroideo", que significa cualquier compuesto que inhibe la ciclooxigenasa-1 ("COX-1") y la ciclooxigenasa-2. La mayoría de los AINE están dentro de una de las siguientes cinco clases estructurales: (1) derivados de ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, naprosina, diclofenac y cetoprofeno; (2) derivados de ácido acético, tales como tolmetina y sulindac; (3) derivados de ácido fenámico, tales como ácido mefenámico y ácido meclofenámico; (4) derivados de ácido bifenilcarboxílico, tales como diflunisal y flufenisal; y (5) los oxicam, tales como piroxim, peroxicam, sudoxicam e isoxicam. Otros AINE útiles incluyen aspirina, acetaminofeno, indometacina y fenilbutazona. Los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 que se han descrito anteriormente también pueden considerarse como AINE. El término "fármacos", que es sinónimo de las frases "componentes activos", "compuestos activos" e "ingredientes activos", incluye celecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13, y puede incluir además uno o dos de los demás agentes terapéuticos descritos anteriormente. Los compuestos de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o tautómeros de los mismos, incluyen compuestos que son compuestos de la invención. Un inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto de Fórmula I que se une alostéricamente en el sitio S1' de la enzima MMP-13, incluyendo el canal S1 ', y un sitio S1" descubierto recientemente, sin el ligar, coordinar o unir el cinc catalítico de la MMP-13. Un compuesto de la invención que es un inhibidor alostérico de MMP-13 puede identificarse fácilmente por parte de un especialista en las técnicas farmacéutica o médica ensayando un compuesto de ensayo alquino con respecto a la inhibición de MMP-13 como se describe más adelante en los Procedimientos Biológicos 1 ó 2, y para la inhibición alostérica de MMP-13 ensayando el compuesto de ensayo de la invención con respecto a la inhibición de MMP-13 en presencia de un inhibidor para el cinc catalítico de MMP-13 como se describe más adelante en los Procedimientos Biológicos 3 ó 4. Además, un compuesto de la invención que tiene un efecto anti-inflamatorio, analgésico, anti-artrítico o de inhibición de la lesión de cartílago, o cualquier combinación de estos efectos, puede identificarse fácilmente por parte de un especialista habitual en las técnicas farmacéutica o médica ensayando el compuesto de la invención en cualquiera de los diversos ensayos bien conocidos para determinar y medir los efectos del compuesto de la invención en la lesión de cartílago, artritis, inflamación o dolor. Estos ensayos incluyen ensayos in vitro que utilizan muestras de cartílago y ensayos in vivo en animales completos que miden la degradación del cartílago, la inhibición de la inflamación o el alivio del dolor. Por ejemplo, con respecto a ensayar la lesión de cartílago in vitro, puede administrarse una cantidad de un compuesto de la invención o vehículo de control al cartílago con un agente que daña el cartílago, y los efectos inhibidores de la lesión del cartílago en ambos ensayos pueden estudiarse por examen flagrante o examen histopatológico del cartílago, o midiendo los marcadores biológicos de la lesión del cartílago tales como, por ejemplo, contenido en proteoglicano o contenido en hidroxiprolina. Además, los ensayos in vivo para ensayar la lesión del cartílago pueden realizarse como se indica a continuación: una cantidad de un compuesto de la invención o vehículo de control puede administrarse a un animal con un agente que daña el cartílago, y los efectos del compuesto de la invención que se ensayan sobre el cartílago en el animal pueden evaluarse por examen flagrante o examen histopatológico del cartílago, observando los efectos en un modelo agudo con limitaciones funcionales de la articulación afectada que resulta de la lesión del cartílago, o midiendo los marcadores biológicos de la lesión del cartílago tales como, por ejemplo, contenido en proteoglicano o contenido en hidroxiprolina. Más adelante se describen varios procedimientos para identificar un compuesto de la invención con propiedades inhibidoras de la lesión del cartílago. La cantidad a administrar en un ensayo depende del ensayo particular empleado, pero en cualquier caso no es superior a la cantidad máxima bien conocida de un compuesto que puede acomodarse de forma eficaz al ensayo particular. De igual forma, los compuestos de la invención que tienen propiedades para aliviar el dolor pueden identificarse usando cualquiera de un número de modelos animales in vivo de dolor. De forma similar, los compuestos de la invención que tienen propiedades anti-inflamatorias pueden identificarse usando cualquiera de un número de modelos animales in vivo de inflamación. Por ejemplo, para un ejemplo de modelos de inflamación, véase la patente de Estados Unidos número 6,329,429, que se incorpora en este documento como referencia. De igual forma, los compuestos de la invención que tienen propiedades anti-artríticas pueden identificarse usando uno cualquiera de un número de modelos animales in vivo de artritis. Por ejemplo, para un ejemplo de modelos de artritis, véase también la patente de Estados Unidos número 6,329,429. Otras enfermedades y trastornos de los mamíferos que pueden tratarse mediante la administración de una combinación sola de la invención, o contenida en una composición farmacéutica como se define más adelante, incluyen: fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con gripe y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por transplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (tal como cáncer tumoral sólido incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; malignidades hematopoyéticas incluyendo leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin, anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bulosa, osteoporosis, pérdida de implantes artificiales de articulaciones, ateroesclerosis (incluyendo ruptura de placa ateroesclerótica), aneurisma aórtica (incluyendo aneurisma aórtica abdominal y aneurisma aórtica cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, neuralgia, trastornos neuro-degenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo dolor de la parte inferior de la espalda y dolor de cuello, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, aumento nootrópico o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de la córnea, degeneración macular, conjuntivitis, curación de heridas anormal, terceduras o esguinces musculares o de articulaciones, tendinitis, trastornos de la piel (tales como psoriasis, eccema, esclerodermia y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo diabetes de tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía diabética), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrizado de córnea, escleritis, enfermedades de inmunodef ¡ciencia (tales como SIDA en humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad de riñon, infecciones por raquitismo (tales como enfermedad de Lyme, Erlichiosis), enfermedades protozoarias (tales como malaria, giardia, coccidia), trastornos reproductivos (preferiblemente en ganado), epilepsia, convulsiones y choque séptico. Otros aspectos de la presente invención son compuestos de Fórmula I, o una sai farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son >10, >20, >50, >100, o >1000 veces más potentes frente a MMP-13 que frente a al menos dos de cualquiera otra enzima MMP o TACE. Otros aspectos más de la presente invención son compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son inhibidores selectivos de MMP-13 frente a otras 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 enzimas MMP, o frente a TACE y a otras 1 , 2, 3,4, 5, 6 ó 7 enzimas MMP. Debe apreciarse que la selectividad de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una característica multídimensional que incluye ei número de otras enzimas MMP y TACE sobre las que la selectividad para la inhibición de MMP-13 está presente y el grado de selectividad de la inhibición de MMP-13 sobre otra MMP o TACE particular, medido mediante, por ejemplo, la Cl50 en concentración micromolar del compuesto para la inhibición de la otra enzima MMP o TACE dividido por la Cl50 en concentración micromolar del compuesto para la inhibición de MMP-13. Como se ha analizado anteriormente, un aspecto de la presente invención son nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de la enzima MMP-13. Un inhibidor selectivo de MMP-13, como se usa en la presente invención, es un compuesto que es >5X más potente in vitro frente a MMP-13 que frente a al menos otra enzima metaloproteinasa de matriz tal como, por ejemplo, MMP- , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, o MMP-14, o frente a la convertasa del factor de necrosis tumoral alfa ("TACE"). Un aspecto preferido de la presente invención son nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de MMP-13 frente a MMP-1. La invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una Cl50 con cualquier enzima MMP que es inferior a o igual a 50 micromolar. Se prefieren compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen una Cl50 con una MMP-13 de longitud completa humana ("hMMP-13FL") o un dominio catalítico de MMP-13 humano ("hMMP-13CD") que es inferior a o igual a 50 micromolar. Se prefieren más compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen una CI50 con una MMP-13 de longitud completa humana ("hMMP-13FL") o un dominio catalítico de MMP-13 humano ("hMMP-13CD") que es inferior a o igual a 10 micromolar. El compuesto denominado ácido 4-[1-oxo-7-(3-[1 ,2,3]triazol-1-ilprop-1-inil)-1H-isoquinolin-2-ilmetil]benzoico se excluye de la invención porque se ensayó con hMMP-13CD y se descubrió que tenía una Cl50 que excedía de 50 micromolar. Los ejemplos de procedimientos biológicos útiles para determinar los valores de CI50 para los compuestos de la invención con una MMP se describen más adelante en Procedimientos Biológicos 1 a 4. Cualquier compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma del mismo como se ha definido anteriormente, que no tenga una Cl50 con cualquier enzima MMP que sea inferior a, o igual a, 10 micromolar se excluye de esta invención. Algunos compuestos de la invención pueden formar además sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitación, sales de adición de ácidos y/o bases. Las sales de adición de ácidos se forman a partir de compuestos de la invención básicos, mientras que las sales de adición de bases se forman a partir de compuestos de la invención ácidos. Todas estas formas están dentro del alcance de los compuestos útiles en la invención. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención básicos incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, así como sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. De esta manera, tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. . y col., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1). Una sal de adición de ácidos de un compuesto básico de la invención se prepara poniendo en contacto la forma de base libre del compuesto con una cantidad suficiente de un ácido deseado para producir una sal no tóxica de manera convencional. La forma de base libre del compuesto puede regenerarse poniendo en contacto la sal de adición de ácido formada de esta manera con una base y aislando la forma de base libre del compuesto de manera convencional. Las formas de base libre de los compuestos preparados de acuerdo con un procedimiento de la presente invención difieren de sus formas respectivas de sales de adición de ácidos de alguna manera en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad y similares, aunque por lo demás las formas de base libre de los compuestos de la invención y sus respectivas formas de sal de adición de ácidos son equivalentes para los propósitos de la presente invención. Una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable no tóxica de un compuesto ácido de la invención puede prepararse poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con un catión metálico tal como un catión de metal alcalino o alcalínotérreo o una amina, especialmente una amina orgánica. Los ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen catión sodio (Na+), catión potasio (K÷), catión magnesio (Mg2+), catión calcio (Ca2+), y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas son N,N-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilaminai etilenodiamina, /V-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo, Berge, supra., 1977). Una sal de adición de bases de un compuesto ácido de la invención puede prepararse poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con una cantidad suficiente de una base deseada para producir la sal de manera convencional. La forma de ácido libre del compuesto puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal formada de esta manera con un ácido y aislando el ácido libre del compuesto de manera convencional.

Las formas de ácido libre de los compuestos de la invención difieren de sus respectivas formas de sal de alguna manera en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad y similares, aunque por lo demás las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los propósitos de la presente invención. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se abarcan en el alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la invención poseen uno o más centros quirales, y cada centro puede existir en la configuración R o S. Un compuesto de la invención incluye cualquier forma diastereomérica, enantiomérica o epimérica del compuesto, así como mezclas de las mismas. Además, ciertos compuestos de la invención pueden existir en forma de isómeros geométricos tales como isómeros entgegen (E) y zusammen (Z) de grupos alquenilo ,2-disustituidos o isómeros cis y trans de grupos cíclicos disustituidos. Un compuesto de la invención incluye cualquier isómero cis, trans, syn, anti, entgegen (E) o zusammen (Z) del compuesto, así como mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en dos o más formas tautoméricas. Las formas tautoméricas de los compuestos de la invención pueden intercambiarse, por ejemplo, por enolización/des- enolización, desplazamientos de 1 ,2-hidruro, 1 ,3-hidruro o 1 ,4-hidruro y similares. Un compuesto de la invención incluye cualquier forma tautomérica del compuesto, así como mezclas de las mismas. Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos alquenilo, que pueden existir como conformaciones entgegen o zusammen, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, tanto entgegen como zusammen, cis y trans, y las mezclas de los mismos, están dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos cicloalquilo, que pueden sustituirse en más de un átomo de carbono, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, tanto cis como trans, y mezclas de los mismos, están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la invención también incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados anteriormente, pero donde uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 70,31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 4C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la semivida in vivo o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de los descritos anteriormente en esta invención pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos incorporados anteriormente como referencia o descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones mostrados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Todas las formas descritas anteriormente de un compuesto de la invención se incluyen mediante la frase "compuesto de la invención", un "compuesto de Fórmula I", un "compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", o cualquier especie nombrada del mismo, a menos que se excluya específicamente del mismo. Un especialista en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades. Un especialista habitual en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos existentes usados para esa enfermedad. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglobulina del receptor de TNF (tales como Enbrel®), metotrexato de baja dosis, lefunimida, hidroxicloroquina, -penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención también pueden usarse junto con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Los agentes adecuados que se usan en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo AINE) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como etoricoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticoesteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y sinvisc. Esta invención también se refiere a un procedimiento de o a una composición farmacéutica para tratar procesos y enfermedades inflamatorios que comprende administrar un compuesto de esta invención a un mamífero, incluyendo un ser humano, gato, ganado o perro, donde dichos procesos y enfermedades inflamatorios se definen como antes y dicho compuesto inhibidor se usa junto con uno o más agentes terapéuticamente activos distintos en las siguientes condiciones: A. ) cuando una articulación se ha inflamado gravemente así como infectado al mismo tiempo por una bacteria, hongo, protozoo y/o virus, dicho compuesto inhibidor se administra junto con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios y/o antivirales; B. ) cuando se desea un tratamiento múltiple del dolor y la inflamación, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, comprendiendo uno o más miembros seleccionados independientemente entre el grupo compuesto esencialmente por: (1) AINE; (2) antagonistas del receptor H-i; (3) antagonistas del receptor de quinina-Bi y B2; (4) inhibidores de prostaglandina seleccionados entre el grupo compuesto por antagonistas del receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; (5) inhibidores de tromboxano A2 (TXA2-); (6) inhibidores de 5-, 12- y 15-lipoxigenasa; (7) inhibidores de leucotrieno LTC4, LTD4/LTE y LTB4; (8) antagonistas del receptor PAF; (9) oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos; (10) agentes inmunosupresores seleccionados entre el grupo compuesto por ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (11) glucocorticoides anti-inflamatorios; (12) penicilamina; (13) hidroxicloroquina; (14) agentes anti-gota incluyendo colchicina; inhibidores de xantina oxidasa incluyendo alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados entre probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; C. cuando los mamíferos más viejos se tratan por estados de enfermedad, síndromes y síntomas encontrados en mamíferos geriátricos, dicho compuesto inhibidor se administra junto con uno o más miembros seleccionados independientemente entre el grupo compuesto esencialmente por: (1) agentes terapéuticos cognitivos para contrarrestar la pérdida y alteración de memoria. (2) anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares deseados para la compensación de las consecuencias de la aterosclerosis, hipertensión, isquemia miocárdica, angina, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados entre el grupo compuesto por: a. diuréticos; b. vasodilatadores; c. antagonistas del receptor ß-adrenérgico; d: inhibidores de la enzima conversora de angiotensina-ll (inhibidores ACE), solos u opcionalmente junto con inhibidores neutros de endopeptidasa; e. antagonistas del receptor de angiotensina II. f. inhibidores de renina; g. bloqueantes de los canales de calcio; h. agentes simpatolíticos; i. agonistas a2-adrenérgicos; j. antagonistas del receptor cc-adrenérgico; y k. inhibidores de HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos); (3) agentes antineoplásicos seleccionados entre: a. fármacos antimitóticos seleccionados entre: i. alcaloides vinca seleccionados entre: [1] vinblastina y [2] vincristina; (4) secretagogos de la hormona del crecimiento; (5) analgésicos fuertes; (6) anestésicos locales y sistémicos; y (7) antagonistas del receptor de H2) inhibidores de bomba de protones y otros agentes gastroprotectores. El agente activo de la presente invención puede administrarse junto con inhibidores de otros mediadores de inflamación, comprendiendo uno o más miembros seleccionados entre el grupo constituido esencialmente por las clases de tales inhibidores y ejemplos de los mismos que incluyen, inhibidores de metaloproteinasa de matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de procesamiento y liberación de IL-1, ILra, antagonistas del receptor de H-i; antagonistas del receptor de quinina-Bi y B2; inhibidores de prostaglandina tales como antagonistas del receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; inhibidores de tromboxano A2 (TXA2-); inhibidores de 5- y 12-lipoxigenasa; inhibidores de leucotrieno LTC4, y LTB4; antagonistas del receptor PAF; oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides anti-inflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes anti-gota, por ejemplo colchicina, inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol y agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse junto con agentes anticancerígenos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotero y alcaloides, taies como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse junto con anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares deseados para la compensación de las consecuencias de la aterosclerosis, incluyendo hipertensión, isquemia miocárdica incluyendo angina, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados entre vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas del receptor ß-adrenérgico tales como propranolol, bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipina, agonistas a2-adrenérgicos tales como clonidina, antagonistas del receptor -adrenérgico tales como prazosina e inhibidores de HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos) tales como lovastatina o atorvastatina. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse junto con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoicos, antivirales o similares. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse junto con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse junto con agentes de osteoporosis tales como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina. La presente invención también se refiere a la formulación de un compuesto de la presente invención sola o con uno o más agentes terapéuticos distintos que van a formar la combinación deseada, incluyendo cuando dichos diferentes fármacos tienen semi-vidas variables, creando formas de liberación controlada de dichos fármacos con diferentes tiempos de liberación que consiguen una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación medicada en la comida en la que dichos fármacos usados en la combinación están presentes juntos mezclados en la composición de la comida. También se proporciona de acuerdo con la presente invención la co-administración en la que la combinación de fármacos se realiza mediante la administración simultánea de dichos fármacos para ser administrados en combinación; incluyendo coadministración por medio de formas de dosificación y vías de administración diferentes; el uso de combinaciones de acuerdo con programas de dosificación diferentes pero regulares y continuos mediante los que se mantienen los niveles en plasma deseados de dichos fármacos implicados en el paciente que se trata, aunque los fármacos individuales que constituyen dicha combinación no se administren simultáneamente a dicho paciente. El procedimiento de la invención es útil en medicinas humana y veterinaria para tratar mamíferos que padecen una o más de las enfermedades y trastornos indicados anteriormente. Todo lo que se requiere para practicar un procedimiento de esta invención es administrar un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que sea terapéuticamente eficaz para prevenir, inhibir o invertir la afección a tratar. El compuesto de la invención puede administrarse directamente o en una composición farmacéutica como se describe a continuación. Una cantidad terapéuticamente eficaz o, simplemente, cantidad eficaz, de un compuesto de la invención generalmente será de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal del sujeto del compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las dosis típicas serán de aproximadamente 10 a aproximadamente 5000 mg/día para un sujeto adulto de peso normal para cada componente de la combinación. En un escenario clínico, las agencias reguladoras tales como, por ejemplo, Food and Drug Administration ("FDA") en los Estados Unidos pueden requerir una cantidad terapéuticamente eficaz particular. En la determinación de qué constituye una cantidad eficaz no tóxica o una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para tratar, prevenir o invertir uno o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos descritos anteriormente que se tratan de acuerdo con los procedimientos de la invención, el médico o veterinario generalmente tendrá en cuenta diversos factores en vista de la experiencia del médico o veterinario, incluyendo las directrices de la Food and Drug Administration o las directrices de una agencia equivalente, estudios clínicos publicados, la edad, sexo, peso y estado general del sujeto (por ejemplo del mamífero) así como el tipo y el alcance de la enfermedad, trastorno o afección a tratar, y el uso de otras medicaciones, si las hay, por parte del sujeto. Como tal, la dosis administrada puede estar dentro de los intervalos o concentraciones citados anteriormente, o puede variar fuera de los mismos, es decir, por debajo o por encima de esos intervalos, dependiendo de los requerimientos del sujeto individual, la gravedad de la afección a tratar y la formulación terapéutica particular que se emplee. La determinación de una dosis apropiada para una situación particular está dentro de la práctica de las técnicas médicas o veterinarias. Generalmente, el tratamiento puede iniciarse usando dosificaciones más pequeñas del compuesto de la invención que son inferiores a la óptima para un sujeto particular. Después de ello, la dosificación puede aumentarse en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo en la circunstancia. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. Las composiciones farmacéuticas, descritas brevemente aquí y con más detalle más adelante, de una combinación de la invención pueden producirse formulando la combinación de la invención en una forma de dosificación unitaria con un vehículo farmacéutico. Algunos ejemplos de formas de dosificación unitarias son comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas y soluciones parenterales envasadas en recipientes que contienen una o más unidades de dosificación y que son capaces de subdividirse en dosis individuales. Como alternativa, los compuestos de la invención pueden formularse de forma separada. Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados, incluyendo diluyentes farmacéuticos, son cápsulas de gelatina; azúcares tales como lactosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, metilcelulosa y celulosa acetato ftalato; gelatina; talco; ácido esteárico; estearato de magnesio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; propilenglicol, glicerina; sorbitol; polietilenglicol; agua; agar; ácido algínico; solución salina ¡sotónica y soluciones de tampón fosfato; así como otras sustancias compatibles usadas normalmente en formulaciones farmacéuticas. Las composiciones que se emplean en la invención también pueden contener otros componentes tales como agentes colorantes, agentes aromatizantes y/o conservantes. Estos materiales, si están presentes, se usan normalmente en cantidades relativamente pequeñas. Las composiciones también pueden contener, si se desea, otros agentes terapéuticos empleados comúnmente para tratar cualquiera de las enfermedades y trastornos indicados anteriormente. El porcentaje de los ingredientes activos de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las composiciones anteriores, puede variarse dentro de amplios límites, pero por propósitos prácticos está presente preferiblemente en una concentración total de al menos un 10% en una composición sólida y de al menos un 2% en una composición principalmente líquida. Las composiciones más satisfactorias son aquellas en las que está presente una proporción mucho mayor de los ingredientes activos, por ejemplo, hasta aproximadamente un 95%. Las vías de administración preferidas de una compuesto de la invención son la oral y la parenteral. Sin embargo, puede preferirse otra vía de administración dependiendo de la afección a tratar. Por ejemplo, puede preferirse la administración tópica o administración por inyección para tratar afecciones localizadas en la piel o en una articulación. Puede preferirse administración por parche transdérmico cuando, por ejemplo, se desea realizar una administración sostenida. Debe apreciarse que las diferentes vías de administración pueden requerir dosificaciones diferentes. Por ejemplo, una dosis intravenosa ("IV") útil está entre 5 y 50 mg, y una dosificación oral útil está entre 20 y 800 mg, de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación está dentro del intervalo de dosificación usado en el tratamiento de las enfermedades indicadas anteriormente, o se determinará por las necesidades del paciente como se describe por el médico. Los compuestos de la invención pueden administrarse en cualquier forma. Preferiblemente, la administración está en una forma de dosificación unitaria. Una forma de dosificación unitaria del compuesto de la invención que se usa en esta invención también puede comprender otros compuestos útiles en la terapia de las enfermedades descritas anteriormente. A continuación se proporciona una descripción adicional de las formulaciones farmacéuticas útiles para administrar los compuestos de la invención y las combinaciones de la invención. Los componentes activos de las combinaciones de la invención, pueden formularse juntos o por separado y pueden administrarse juntos o por separado. La formulación particular y los regímenes de administración usados pueden adaptarse al paciente y a la afección particulares a tratar por un médico experto habitual en las técnicas médica o farmacéutica. Las ventajas del uso de un compuesto de la invención en un procedimiento de la presente invención incluyen la naturaleza no tóxica de los compuestos a y sustancialmente por encima de las dosis terapéuticamente eficaces, su facilidad de preparación, el hecho de que los compuestos son bien tolerados y la facilidad de administración tópica, IV u oral de los fármacos. Otra ventaja importante es que los compuestos de la presente invención se dirigen más eficazmente a una enfermedad particular que es sensible a la inhibición de MMP-13 con menos efectos secundarios indeseables que los compuestos similares que inhiben MMP-13 que no son compuestos de la invención. Esto es así porque los presentes compuestos de la invención de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, no se unen, ligan o coordinan directa o indirectamente mediante una molécula de agua puente, al catión catalítico de cinc de MMP-13, sino que por el contrario se unen a un lugar diferente del que el sustrato natural se une a MMP-13. Los requerimientos de unión de un sitio de unión alostérico de MMP-13 son únicos para MMP-13, y explican la especificidad de los compuestos de la invención para inhibir MMP-13 sobre cualquier otra enzima MMP. Este modo de unión no se ha informado en la técnica. De hecho, los inhibidores de MMP-13 de la técnica anterior se unen a los cationes catalíticos de cinc de otras enzimas MMP así como al catión catalítico de cinc de MMP-13 y por consiguiente son inhibidores significativamente menos selectivos de la enzima MMP-13. De esta forma, los compuestos de la invención que son compuestos de la invención, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son terapéuticamente superiores a otros inhibidores de MMP-13, o incluso de la enzima de conversión del factor de necrosis tumoral alfa ("TACE") a causa de tener menos efectos secundarios indeseables respecto de la inhibición de otras enzimas MMP o TACE. Por ejemplo, virtualmente todos los inhibidores de MMP de la técnica anterior ensayados clínicamente hasta la fecha han mostrado un efecto secundario indeseable conocido como síndrome músculoesquelético ("MSS"). MSS se asocia con la administración de un inhibidor de múltiples enzimas MMP o un inhibidor de una enzima MMP particular tal como MMP-1. MSS se reducirá significativamente en tipo y gravedad administrando el compuesto de la invención en lugar de cualquier inhibidor de MMP-13 de la técnica anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la invención son superiores a compuestos similares que interactúan con el catión catalítico de cinc de la enzima MMP-13 como se ha analizado anteriormente, incluso si compuestos similares muestran algo de selectividad por MMP-13. Se espera que casi todos, si no todos, los compuestos de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sean compuestos de la invención. Esta ventaja de los presentes compuestos también aumentará significativamente la probabilidad de que las agencias que regulan las nuevas aprobaciones de fármacos, tales como la United States Food and Drug Administration, aprueben los presentes compuestos frente a un compuesto similar competente que no se une alostéricamente a MMP-13 como se ha analizado anteriormente incluso en el caso poco probable de que los dos compuestos se comporten de forma similar en ensayos clínicos. Estas agencias reguladoras tienen en cuenta cada vez más que los ensayos clínicos, que ensayan fármacos en grupos de población limitados, no siempre revelan problemas de seguridad con un fármaco, y de esta manera cuando el resto de cosas son iguales, las agencias favorecerán el fármaco con menos puntos para producir efectos secundarios indeseables. Otra ventaja importante es que las propiedades modificadoras de la enfermedad de los compuestos de la invención proporcionan a pacientes que padecen lesión de cartílago, artritis, preferiblemente osteoartritis, inflamación y/o dolor tanto un alivio de los síntomas como la prevención o inhibición de la patología de la enfermedad subyacente tal como degeneración del cartílago. En la actualidad no hay ningún fármaco aprobado para la modificación de la enfermedad de la lesión de cartílago, incluyendo en osteoartritis. Cualquier compuesto de la invención puede obtenerse fácilmente, ya sea en el mercado o por metodología sintética, bien conocida para los especialistas en la técnica de la química orgánica. Para síntesis específicas, véanse los ejemplos que se muestran más adelante y las preparaciones del compuesto de la invención explicadas más adelante en los Esquemas. Los intermedios para la síntesis de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden prepararse por un especialista habitual en la técnica de la química orgánica adaptando diversos procedimientos sintéticos incorporados anteriormente como referencia o que se conocen bien en la técnica de la química orgánica. Estos procedimientos sintéticos pueden encontrarse en la bibliografía en, por ejemplo, Reagents for Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John Wiley y Sons, Inc, Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, Nueva York, 1989; las series Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989, por Wiley-lnterscience; el texto Advanced Organic Chemistry, 4a edición, por Jerry March, Wiley-lnterscience, Nueva York, 1992; o el Handbook of Heterocyclic Chemistry por Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, Londres, 1985, por nombrar algunos. Como alternativa, un especialista puede encontrar procedimientos útiles para preparar los intermedios en la bibliografía química buscando bases de datos ampliamente disponibles tales como, por ejemplo, las disponibles en Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, o MDL Information Systems GmbH (antiguamente Beiistein Information Systems GmbH), Frankfurt, Alemania. Las preparaciones de los compuestos de la invención pueden usar materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores que pueden adquirirse a partir de fuentes comerciales o pueden prepararse fácilmente adaptando procedimientos en las referencias o recursos citados anteriormente. Las fuentes comerciales de los materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores útiles en la preparación de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, The Aldrich Chemical Company, y otras filiales de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A. G., Suiza, o Lancaster Synthesis Ltd, Reino Unido. Las síntesis de algunos compuestos de la invención pueden utilizar materiales de partida, intermedios o productos de reacción que contienen un grupo funcional reactivo. Durante las reacciones químicas, un grupo funcional reactivo puede protegerse de la reacción con un grupo protector que convierte al grupo funcional reactivo en sustancialmente inerte a las condiciones de reacción empleadas. Un grupo protector se introduce en un material de partida antes de realizar la etapa de reacción para la que se necesita el grupo protector. Cuando el grupo protector ya no se necesita, el grupo protector puede retirarse. Está dentro del conocimiento del especialista habitual en la técnica cómo introducir grupos protectores durante una síntesis de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y después cómo retirarlos. Los procedimientos para introducir y retirar los grupos protectores se conocen y se citan, por ejemplo, en Protective Groups ¡n Organic Synthesis, 2a ed., Greene T. W. y Wuts. P. G., John Wiley y Sons, Nueva York: Nueva York: 1991 , que se incorpora en este documento como referencia. De esta manera, por ejemplo, pueden utilizarse grupos protectores tales como los siguientes para proteger grupos amino, hidroxilo y otros: grupos acilo carboxílicos tales como, por ejemplo, formilo, acetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo tales como, por ejemplo, etoxicarbonilo, íerc-butoxicarbonilo (BOC), ß,ß,ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC) y ß-yodoetoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo (CBZ), para-metoxibenciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC); grupos trialquilsililo tales como, por ejemplo, trimetilsililo (TMS) y f erc-buti I d i metí l si I ilo (TBDMS); y otros grupos tales como, por ejemplo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, ortonitrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo, para-toluenosulfonilo (Ts), mesilo, trifluorometanosulfonilo y bencilo. Los ejemplos de procedimientos para la retirada de grupos protectores incluyen hidrogenolisis de grupos CBZ usando, por ejemplo, gas hidrógeno a 344.737 kPa (50 psi) en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio al 10% sobre carbono, acidolisis de grupos BOC usando, por ejemplo, cloruro de hidrógeno en diclorometano, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano y similares, reacción de grupos siliio con iones fluoruro, y escisión reductora de grupos TCEC con zinc metálico. Una síntesis general de los compuestos de Fórmula I se resume a continuación en el Esquema 1. Para propósitos de ilustración, el Esquema 1 describe la preparación de un compuesto de Fórmula I en la que Q es un triple enlace carbono-carbono, Y es C(=0), W1 es N, cada uno de R4, W2, W3 y W4 es CH y n es 0. En principio, cualquier compuesto de Fórmula I en la que Q es un triple enlace carbono-carbono puede prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 1.

ESQUEMA 1 donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. En el Esquema 1, una suspensión de 7-bromo-1-hidroxi-3- azaisoquinolina (A) puede alquilarse en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida cuando se trata con un agente alquilante común tal como un haluro de alquilo o haluro de bencilo, generalmente en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato potásico o trietilamina. La isoquinolina alquilada (B) puede hacerse reaccionar adicionalmente con diversos alquinos usando condiciones de acoplamiento convencionales conocidas para los especialistas en la técnica, por ejemplo, usando un catalizador tal como Pd(PPh3)4 o PdC½((PPh3)2, con o sin un ligando acompañante, y en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropilamina, para dar compuestos de esta invención (C). Cuando sea apropiado, la escisión de grupos protectores tipo f-butilo se realiza en condiciones convencionales, por ejemplo, hidrólisis moderadamente ácida, para producir el ácido carboxílico. Los compuestos de la invención pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales tales como cristalización en disolventes tales como alcanos, alquilésteres y acetato de etilo, y cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice, eluyendo con disolventes tales como diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, hexanos y acetato de etilo. La síntesis se ilustra adicionalmente en el Esquema 2a mostrado a continuación. 11 ESQUEMA 2A donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I en la que W1 es N y cada uno de W2 a W4 son C-R7 también se conocen como derivados de ftalazinona. Los derivados de ftalazinona también pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos indicados a continuación en el diagrama 1. En el diagrama 1 , una ftalazinona sustituida con bromo de fórmula (D) y un éter de ácido carboxílico de fórmula (E) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en Chem. Pharm. Bull., 1985; 33 (7): 2809-2820. Los compuestos de fórmulas (D) y (E) pueden usarse para preparar compuestos de Fórmula III, que son compuestos de Fórmula I en la que Y es C(O) y Q es un triple enlace carbono-carbono, amida o engarce éster.

Diagrama 1.

(D) (E) en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I en la que uno de W2, W3 y W4 es N y W1 y los otros dos de W2, W3 y W4 son cada uno C-R7, también se conocen como derivados de naftiridina. Los derivados de naftiridina también pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos indicados a continuación para el diagrama 2. En el diagrama 2, las naftiridinas sustituidas con bromo o las naftiridinas de éster de ácido carboxílico de fórmulas (F), (G) y (H), en las que R es Br o, por ejemplo, EtOC(O), respectivamente, pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en Chem. Pharm. Bull., 1985; 33 (2): 626-633. Los compuestos de fórmulas (F), (G) y (H) pueden usarse para preparar compuestos de Fórmulas IV, V y VI, respectivamente, que son compuestos de Fórmula I en la que Y es C(O) y Q es un triple enlace carbono- carbono, amida o engarce éster.

Diagrama 2.

Los compuestos de Fórmula I en la que uno de W1, W2, W3 y W4 es N, los otros tres de W1, W2, W3 y W4 son cada uno C-R7, Q es un engarce heterocíclico e Y es C(O) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos indicados más adelante en el Esquema 2b. Éstos son compuestos de Fórmula (VII), en la que V y X son como se han definido anteriormente.

En el Esquema 2b, los compuestos sustituidos con bromo de fórmula (I) pueden convertirse, por ejemplo, en ésteres de ácido carboxílico de fórmula (J) usando procedimientos de carbonilación convencionales. La alquilación de los compuestos de fórmula (J), seguido de la hidrólisis proporcionará el intermedio de ácido carboxílico de fórmula (K), que después puede usarse para fabricar varios de los engarces heterocíclicos, incluyendo los compuestos de Fórmula (VII).

ESQUEMA 2B.

Los ejemplos ilustrativos de la síntesis de compuestos de Fórmula I se describen a continuación en los Ejemplos.

EJEMPLO 1A Ester ferc-butílico del ácido 4-ri -oxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-1fí-3- azaisoquinolin-2-ilmetinbenzoico Etapa (1 ): Ester ferc-butílico del ácido 4-(7-bromo-1-oxo-1 H-3-azaisoquinolin-2-ilmet¡l)benzoico Una suspensión de 7-bromo-1-hidroxi-3-azaisoquinolina (7.02 g, 28.2 mmoles) en dimetilformamida (75 mi) se trata con éster ferc-butílico del ácido 4-bromometilbenzoico (12.5 g, 36.7 mmoles) y carbonato de cesio (1 1.94 g, 36.7 mmoles) y después se agita a temperatura ambiente durante una noche. La dimetilformamida se evapora al vacío, el residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con HCI 1 N, la porción orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad. El residuo se tritura con hexanos calientes/acetato de etilo, se enfría a temperatura ambiente y el sólido se recoge por filtración y se seca, dando el producto deseado.

Etapa (2): Éster ferc-butílico del ácido 4-f1-oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-3-azaisoquinol¡n-2-il-metinbenzoico Una solución de éster ferc-butílico del ácido 4-(7-bromo-1 -oxo- 1H-3-azaisoquinolln-2-ilmetil)benzoico (1.50 g, 3.62 mmoles) en dimetilformamida (10 mi) se desgasifica con nitrógeno y después se trata con trietilamina (2.07 mi, 14.8 mmoles), Cul (0.050 g, 0.26 mmoles), Pd(Ph3P)4 (0.173 g, 0.15 mmoles) y 3-fenil-1 -propino (1.13 mi, 9.05 mmoles). La mezcla de reacción se callenta en un baño de aceite a 65°C durante 5 horas, se enfría a temperatura ambiente, la DMF se evapora y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se lava con HCI 1 N y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora sobre gel de sílice. La purificación sobre una columna de gel de sílice de 3.5 x 18 cm eluída con 4:1 de hexano/acetato de etilo, seguido del secado, proporcionará el producto deseado. 1H RMN (CDCI3); d 8.53 (d, 1 H), 7.95-7.93 (d, 2H), 7.67-7.65 (dd, 1 H), 7.43-7.41 (d, 3H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.04-7.03 (d, 1 H), 6.46-6.44 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.57 (s, 9H). EM: M++1 =450.2 Da EJEMPL0 1 Ácido 4-G1 -oxo-7-(3-Fenil-prop-1 -in¡l)-1 fí-3-azaisoquinolin-2- ilmetillbenzoico Una solución de éster íerc-butílico del ácido 4-[1-oxo-7-(3-fenil- prop-1-inil)-1H-3-azaisoquinol¡n-2-Hmetil]benzo¡co [0.20 g, 0.44 mmoles, Ejemplo 1A, Etapa (2)] se trata con ácido trifluoroacético (5 mi) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se evapora a sequedad, el residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad. El sólido pardo se tritura con acetonitrilo, el sólido se recoge por filtración y se lava con acetonitrilo. Después, el sólido se disuelve en acetato de etilo caliente, se evapora sobre gel de sílice y se purifica sobre una columna de gel de sílice de 2.5 x 10 cm eluída con 1 :1 de hexanos/acetato de etilo, seguido de acetato de etilo. El secado producirá el producto purificado.

EJEMPLO 2 7-(3-Fenil-prop-1 -iníl)-2-(4-trifluorometilbencil)-2fí-5-azaisoquinolin-1 -ona Etapa f 1 ): 7-Bromo-2-(4-trifluorometilbencin-2H-5-azaisoquinol¡n- 1-ona La alquilación de 7-bromo-1-hidroxi-5-azaisoquinolina (1.00 g, 4.40 mmoles) usando bromuro de 4-trifluorometil-bencilo (1.60 g, 6.69 mmoles) y carbonato de cesio (2.18 g, 6.69 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1 , Etapa (1). La purificación sobre una columna de gel de sílice eluída con 2:1 de hexanos/acetato de etilo, seguido de la trituración con 4:1 de hexanos/acetato de etilo producirá el producto deseado.

Etapa (2): 7-(3-Fen¡l-prop-1 -inil -2-(4-trifluorometilbencilV-2H-5-azaisoquinolin-1 -ona El acoplamiento de 7-bromo-2-(4-trifluorometilbencil)-2H-5-azaisoquinolin-1-ona (1.16 g, 3.04 mmoles) con 3-fenil-1 -propino (0.94 mi, 7.6 mmoles) usando trietilamina (0.84 mi, 6.10 mmoles), Cul (0.041 g, 0.22 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.14 g, 0.12 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). El compuesto se purifica sobre una columna de gel de sílice de 3.5 x 18 cm eluída con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, después se tritura con éter y se recristaliza en hexanos/acetato de etilo, dando el producto deseado.

EJEMPLO 3 2-(3-Fluorobencin-7-(3-fenil-prop-1-inil)-2H-5-azaisoquinolin-1-ona Etapa (1 : 7-Bromo-2-(3-fluorobencil)-2/-/-5-azaisoquinolin-1-ona La alquilación de 7-bromo-1-hidroxi-5-azaisoquinolina (1.00 g, 4.40 mmoles) usando bromuro de 3-fluorobencilo (1.27 g, 6.69 mmoles) y carbonato de cesio (2.18 g, 6.69 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1 , Etapa (1). La purificación sobre una columna de gel de sílice eluída con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, seguido de la trituración con 4:1 de hexanos/acetato de etilo producirá el producto deseado.

Etapa (2): 2-(3-Fluorobencin-7-(3-fenil-prop-1-inin-2H-5-azaisoquinolin-1 -ona El acoplamiento de 7-bromo-2-(3-fluorobencil)-2 /-5-azaisoquinolin-1 -ona (0.60 g, 1.81 mmoles) con 3-fenil-1 -propino (0.56 mi, 4.5 mmoles) usando trietilamina (1.03 mi, 7.4 mmoles), Cul (0.025 g, 0.13 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.087 g, 0.075 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). El compuesto se purifica por HPLC preparativa, dando el producto deseado.

EJEMPLO 4 3-G1 -oxo-7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-1 fí-6-azaisoquinolin-2-¡lmet¡nbenzon¡trilo Etapa (I); 3-(7-Bromo-1 -oxo-1 /-/-6-azaisoquinolin-2-ilmetil)benzonitrilo La alquilación de 7-bromo-1-hidroxi-6-azaisoquinoiina (1.00 g, 4.40 mmoles) usando bromuro de 3-cianobencilo (1.31 g, 6.69 mmoles) y carbonato de cesio (2.18 g, 6.69 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1 , Etapa (1). La purificación sobre una columna de gel de sílice eluída con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, seguido de la trituración con 4:1 de hexanos/acetato de etilo producirá el producto deseado.

Etapa (2): 3-M-oxo-7-(3-Fen¡l-prop-1-inil)-1H-6-azaisoquinolin-2-il-metillbenzonitrilo El acoplamiento de 3-(7-bromo-1-oxo-1H-6-azaisoquinolin-2-¡lmetil)benzonitrilo (0.85 g, 2.51 mmoles) con 3-fenil-1 -propino (0.78 ml, 6.3 mmoles) usando trietiiamina (0.70 ml, 5.0 mmoles), Cul (0.034 g, 0.18 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.20 g, 0.17 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). La purificación se realiza sobre una columna de gel de sílice eluída con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, dando el producto deseado.

EJEMPLO 5 4-G1 -oxo-7-(3-Fenil-prop-1 -????-1 fí-6-azaisoquinolin-2- ilmetillbencenosulfonamida Etapa (1) 4-(7-Bromo-1 -oxo-1 H-6-aza¡soquínolin-2-ilmetiObencenosulfonamida La alquilación de 7-bromo-1-hidroxi-6-azaisoquinolina (1.00 g, 4.40 mmoles) usando 4-bromometil-bencenosulfonamidá (1.67 g, 6.69 mmoles) y carbonato de ceslo (2.18 g, 6.69 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1, Etapa (1). La purificación sobre una columna de gel de sílice eluída con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, seguido de la trituración con 4:1 de hexanos/acetato de etilo producirá el producto deseado.

Etapa (2): 4-Í1 -oxo-7-(3-Fenil-prop-1 -inil)-1 H-6-azaisoquinolin-2-il-metillbencenosulfonamida El acoplamiento de 4-(7-bromo-1 -oxo-1 H-6-azaisoquinolin-2-ilmetil)bencenosulfonamida (0.71 g, 1.81 mmoles) con 3-fenil-1 -propino (0.56 mi, 4.51 mmoles) usando trietilamina (0.50 mi, 3.61 mmoles), Cul (0.025 g, 0.13 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.084 g, 0.07 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). La purificación se realiza sobre una columna de gel de sílice eluída con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, dando el producto deseado.

EJEMPLO 6 Ester metílico del ácido 4-M-oxo-7-f3-fenil-prop-1 -¡nilMH-8- azaisoquinolin-2-ilmetinbenzoico Etapa (1): Ester metílico del ácido 4-(7-Bromo-1-oxo-1/-/-8-azaisoquinolin-2-ilmetiQbenzoico La alquilación de 7-bromo-1-hidroxi-8-azaisoquinoiina (1.00 g, 4.46 mmoles) usando 4-(bromomet¡l)benzoato de metilo (1.53 g, 6.69 mmoles) y carbonato de cesio (2.18 g, 6.69 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1 , Etapa (1). El sólido se cristaliza en 2:1 de hexanos/acetato de etilo, los cristales blancos se recogen por filtración y se secan, dando el producto deseado.

Etapa (2): Éster metílico del ácido 4-ri-oxo-7-(3-fenil-prop-1-iniQ-1H-8-azaisoquinolin-2-il-metillbenzoico El acoplamiento de éster metílico del ácido 4-(7-bromo-1-oxo-1/-/- 8-azaisoquinolin-2-ilmetil)benzoico (0.35 g, 0.94 mmoles) con 3-fenil-1 -propino (0.29 mi, 2.35 mmoles) usando trietilamina (0.54 mi, 3.86 mmoles), Cul (0.013 g, 0.07 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.043 g, 0.04 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). La purificación sobre una columna de gel de sílice eluída con 2:1 de hexano/acetato de etilo, seguido del secado, producirá el producto deseado.

EJEMPLO 7 Ester metílico del ácido 3-ri-oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-8- aza!soquinolin-2-ilmetinbenzoico Etapa (1 ):Éster metílico del ácido 3-(7-bromo-1-oxo-1H-8-azaisoquinolin-2-ilmetil)benzoico La alquilación de 7-bromo-1-hidroxi-8-azaisoquinolina (1.00 g, 4.46 mmoles) usando 3-(bromometil)benzoato de metilo (1.53 g, 6.69 mmoles) y carbonato de cesio (2.18 g, 6.69 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1 , Etapa (1). La purificación sobre una columna de gel de sílice eluída con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, seguido de la trituración con 4:1 de hexanos/acetato de etilo producirá el producto deseado.

Etapa (2): Éster metílico del ácido 3-ri-oxo-7-(3-fenil-prop-1-in¡0-1/Y-8-azaisoquinolin-2-il-met¡nbenzoico El acoplamiento de éster metílico del ácido 3-(7-bromo-1-oxo-1H-8-azaisoqu¡nolin-2-ilmetil)benzo¡co (1.20 g, 3.22 mmoles) con 3-fenil-1 -propino (1.00 mi, 8.06 mmoles) usando trietilamina (0.92 mi, 6.60 mmoles), Cul (0.044 g, 0.23 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.15 g, 0.13 mmoles) en dimetiíformamida se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). Una porción del aceite rojo resultante se purifica sobre la HPLC preparatoria usando 80:20 de acetonitrilo/agua (TFA al 0.1%), se evapora a sequedad, se disuelve en acetato de etilo, se lava con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad. El secado producirá el producto deseado.

EJEMPLO 8 2-(4-Fluorobencil)-7-(3-fonilprop-1 -in¡l)-2H-3,5-diazaisoquinolin-1 -ona Etapa (1 ): 7-Bromo-2-(4-fluorobencilV2fí-3,5-d¡azaisoqu¡nolin-1-ona La alquilación de 7-bromo-1-hidroxi-3,5-diazaisoquinolina (1.00 g, 4.46 mmoles) usando 4-fluoro-bencil-bromuro de metilo (1.27 g, 6.69 6 mmoles) y carbonato de cesio (2.18 g, 6.69 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1 , Etapa (1 ). La purificación sobre una columna de gel de sílice eluída con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, seguido de la trituración con 4:1 de hexanos/acetato de etilo producirá el producto deseado.

Etapa (2): 2-(4-Fluorobencil)-7-(3-fen¡lprop-1 -inil)-2H-3,5-diazaisoquinolin-1 -ona El acoplamiento de 7-bromo-2-(4-fluorobencil)-2/-/-3,5-diazaisoquinolin-1 -ona (0.88 g, 2.65 mmoles) con 3-fenil-1 -propino (0.82 mi, 6.62 mmoles) usando trietilamina (1.51 mi, 10.8 mmoles), Cul (0.036 g, 0.19 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.13 g, 0.11 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). El aceite rojo resultante se purifica sobre la HPLC preparatoria usando 80:20 de acetonitrilo/agua (TFA al 0.1 %), se evapora a sequedad, se disuelve en acetato de etilo, se lava con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico, se seca sobre MgSC y se evapora a sequedad. El secado producirá el producto deseado.

EJEMPLO 9 7-(3-Fenilprop-1-inin-2-(3 rifíuorometilbencil)-2tf-3,6-diazaisoquino[in-1- ona Etapa IJj 7-Bromo-2-(3-trifluorometilbencin-2H-3,6-diazaisoquinolin-1 -ona La alquilación de 7-bromo-1 -hidrox¡-3,6-diaza¡soquinolina (1.00 g, 4.46 mmoles) usando bromuro de 3-trifluorometil-bencilo (1.60 g, 6.69 mmoles) y carbonato de cesio (2.18 g, 6.69 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1 , Etapa (1 ). La purificación sobre una columna de gel de sílice eluída con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, seguido de la trituración con 4:1 de hexanos/acetato de etilo producirá el producto deseado.

Etapa (2): 7-(3-Fenilprop-1 -inilV2-(3-tr¡fluorometilbenc¡n-2H-3.6-diazaisoquinolin-1 -ona El acoplamiento de 7-bromo-2-(3-trifluorometil)-2H-3,6-diazaisoquinolin-1-ona (1.22 g, 3.20 mmoles) con 3-fenil-1 -propino (0.93 mi, 8.0 mmoles) usando trietilamina (1.82 mi, 13.1 mmoles), Cul (0.043 g, 0.23 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.15 g, 0.13 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). El aceite rojo resultante se purifica sobre la HPLC preparatoria usando 80:20 de acetonitrilo/agua (TFA al 0.1%), se lava con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad. El secado producirá el producto deseado.

EJEMPLO 10 2-(3-ClorobenciO-7-(3-fenilprop-1 -inH)-2H-3.8-diazaisoquinolin-1-ona Etapa ( ): 7-Bromo-2-(3-dorobencilV2H-3,8-diazaisoquinolin-1 -ona La alquilación de 7-bromo-1-hidroxi-3,8-diazaisoquinolina (1.00 g, 4.46 mmoles) usando bromuro de 3-clorobencilo (1.37 g, 6.69 mmoles) y carbonato de cesio (2.18 g, 6.69 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1, Etapa (1). La trituración con 10:1 de hexanos/acetato de etilo producirá el producto deseado.

Etapa (2): 2-(3-Clorobencin-7-(3-fenilprop-1-¡nil)-2H-3.8-diazaisoquinolin-1-ona El acoplamiento de 7-bromo-2-(3-clorobencil)-2H-3,8- diazaisoquinolin-1-ona (0.80 g, 2.29 mmoles) con 3-fenil-1 -propino (0.71 mi, 5.74 mmoles) usando trietilamina (0.64 mi, 4.59 mmoles), Cul (0.031 g, 0.16 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.106 g, 0.092 mmoles) en dimetilformamida (6 mi) se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). El aceite rojo resultante se evapora sobre gel de sílice y se purifica sobre una columna de gel de sílice de 3.5 x 20 cm eluída con 3:1 de hexanos/acetato de etilo. El secado proporcionará el producto deseado.

EJEMPLO 11 2-(3.4-DifluorobencH)-7-í3-fenilprop-1-inin-2fí-5,8-diazaisoquinolin-1-ona Etapa CLL 7-Bromo-2-(3,4-d¡fluorobenc¡n-2H-5,8-diazaisoquinolin-1-ona La alquilación de 7-bromo-1-hidroxi-5,8-diazaisoquinolina (1.00 g, 4.46 mmoles) usando bromuro de 3,4-difluorobencilo (1.38 g, 6.69 mmoles) y carbonato de cesio (2.18 g, 6.69 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1 , Etapa (1 ). La trituración con hexanos/acetato de etilo 10:1 producirá el producto deseado.

Etapa (2): 2-(3,4-Difluorobenc¡n-7-f3-fenilprop-1-inin-2H-5.8-diazaisoquinolin-1-ona El acoplamiento de 7-bromo-2-(3,4-difluorobencii)-2H-5,8-diazaisoquinolln-1-ona (0.80 g, 2.28 mmoles) con 3-fen¡l-1 -propino (0.71 mi, 5.74 mmoles) usando trietilamina (0.64 mi, 4.59 mmoles), Cul (0.031 g, 0.16 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.106 g, 0.092 mmoles) en dimetilformamida (6 mi) se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). El aceite rojo resultante se evapora sobre gel de sílice y se purifica sobre una columna de gel de sílice de 3.5 x 20 cm eluída con 3:1 de hexanos/acetato de etilo. El sólido rojo resultante se tritura con éter etílico y se seca. Esto proporcionará el producto deseado.

EJEMPLO 12 2-(3,5-Difluoro^^idroxibencH)-7-r3-(4H-ri.2,31triazol-4-inprop-1-inin-2tf-3- azaisoquinolin- -ona Etapa (1): 7-Bromo-2-(3,5-difluoro-4-h¡droxibenc¡n-2H-3-azaisoquinolin-1-ona La alquilación de 7-bromo-1-hidroxi-3-azaisoquinolina (1.30 g, 5.80 mmoles) usando 4-bromometil-2,6-difluorofenol (1.68 g, 7.54 mmoles) y carbonato de cesio (2.46 g, 7.54 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1 , Etapa (1). El sólido se recoge por filtración, se lava con agua y acetato de etilo y se deja secar al aire a vacío doméstico. El secado producirá el producto deseado.

Etapa (2): 2-(3,5-Difluoro-4-hidroxibencin-7-í3-(4H-f 1 ,2,3"|triazol-4-il)prop-1 -inin-2/- -3-azaisoquinolin-1 -ona El acoplamiento de 7-bromo-2-(3,5-difluoro-4-hidroxibencil)- H-3-azaisoquinolin-1-ona (0.57 g, 1.56 mmoles) con 4-prop-2-in¡l-4H-triazol (0.41 g, 3.90 mmoles) usando trietilamina (0.43 mi, 3.11 mmoles), Cul (0.021 g, 0.1 mmoles) y Pd(Ph3P) (0.073 g, 0.06 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa (2). La purificación sobre una columna de gel de sílice eluída con 4:1 de hexano/acetato de etilo, acetato de etilo, 9:1 de cloruro de metileno THF y 4:1 de cloruro de metileno/THF, seguido del secado, proporcionará el producto deseado.

EJEMPLO 13A Ester ferc-butílico del ácido 4-r7-(3-lmidazol-1-ilprop-1-inil)-1-oxo-1H-5- azaisoquinolin-2-ilmetillbenzoico El acoplamiento de éster ¡ferc-butílico del ácido 4-(7-bromo-1 -oxo-1 H-5-azaisoquinol¡n-2-ilmetil)benzoico (0.80 g, 1.93 mmoles) con 4-prop-2-inil-4H-triazol (0.41 g, 3.86 mmoles) usando trietilamina (1.08 ml, 7.22 mmoles), Cul (0.026 g, 0.14 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.15 g, 0.13 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). La purificación sobre una columna de gel de sílice eluída con 2:1 de hexano/acetato de etilo, acetato de etilo y 4:1 de cloruro de metileno/THF, seguido del secado, producirá el producto deseado.

EJEMPLO 13 Ácido 4-r7-(3-lmidazol-1 -ilprop-1 -iniO-1 -oxo-1 f/-5-azaisoquinolin-2- ilmetillbenzoico Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[7-(3-¡midazol-1-iiprop-1 -inil)-1 -oxo-1 H-5-azaisoquinolin-2-ilmetil]benzoico (0.38 g, 0.86 mmoles, Ejemplo 13A) se trata con ácido trifluoroacético (6 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, se tritura con acetato de etilo, el sólido se recoge por filtración, se lava con agua, se lava con acetato de etilo y se seca a vacío doméstico. Esto producirá el producto deseado.

EJEMPLO 14A Éster ferc-butílico del ácido 4-ri-oxo-7-(3-ri,2,3ttriazol-1-ilprop-1-intl H- 6-azaisoquinolin-2 -ilmetillbenzoico El acoplamiento de éster ferc-butílico del ácido 4-(7-bromo-1-oxo-1H-6-azaisoquinolin-2-ilmetil)benzoico (0.70 g, 1.69 mmoles) con 1-prop- 2-inil-1 - -imidazol (0.45 g, 4.22 mmoles) usando trietilamina (0.94 ml, 6.76 mmoles), Cul (0.023 g, 0.12 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.08 g, 0.07 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). La malla de gel de sílice se purifica sobre una columna de gel de sílice de 3.5 x 18 cm eluída con 1 :1 de hexanos/acetato de etilo, 7:1 de cloruro de metileno THF y después 4:1 de cloruro de metileno/THF. La evaporación y el secado producirán el producto deseado.

EJEMPLO 14 Ácido 4-G1 -oxo-7-(3-H ,2.3ttriazol-1 -ilprop-1 -inilM tf-6-aza¡soquinolin-2- ¡Imetillbenzoico Una solución de éster ferc-butílico del ácido 4-[1-oxo-7-(3- [1 ,2,3]triazol-1 -ilprop-1 -inil)-1H-6-azaisoquinol¡n-2-¡lmet¡l]benzoico (0.29 g, 0.66 mmoles, Ejemplo 14A) se trata con ácido trifluoroacético (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, se tritura con acetato de etilo, el sólido se recoge por filtración, se lava con agua, se lava con acetato de etilo y se seca a vacío doméstico. Esto producirá el producto deseado.

EJEMPLO 15A Ester ferc-butílico del ácido 4-ri-oxo-7-í3-M.2,41Tr¡azol-1-ilprop-1 -ínil)-1tf- 3,5,8-triazaisoquinolin-2-ilmet¡nbenzoico El acoplamiento de éster íerc-butílico del ácido 4-(7-bromo-1-oxo-1H-3,5,8 riazaisoquinolin-2-¡lmetil)benzo¡co (0.70 g, 1.69 mmoles) con 1-prop-2-inil- H-¡m¡dazol (0.45 g, 4.22 mmoles) usando trietilamina (0.94 mi, 6.76 mmoles), Cul (0.023 g, 0.12 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.08 g, 0.07 mmoles) en dimetilformamida se realiza como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapa (2). La malla de gel de sílice se purifica sobre una columna de gel de sílice de 3.5 x 18 cm eluída con 1:1 de hexanos/acetato de etilo, 7:1 de cloruro de metileno/THF, y después 4:1 de cloruro de metileno/THF. La evaporación y el secado producirán el producto deseado.

EJEMPLO 15 Ácido 4-G1 -oxo-7-(3-H ,2,41triazol-1 -ilprop-1 -inilM fí-3,5,8- triazaisoquinolin-2-ilmetinbenzoico Una solución de éster íerc-butílico del ácido 4-[1-oxo-7-(3-[1 ,2,4]triazol-1 -ilprop-1 -inil)-1 W-3,5,8-triazaisoquinolin-2-ilmetil]benzoico (0.46 g, 1.04 mmoles, Ejemplo 15A) se trata con ácido trifluoroacético (10 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, se tritura con acetato de etilo, el sólido se recoge por filtración, se lava con agua, se lava con acetato de etilo y se seca a vacío doméstico. Esto producirá el producto deseado. Debe apreciarse que cuando Q es cis-(H)C=C(H), C=C, CH2C=C o CF2C=C y se une a un átomo de carbono sp2 en la Fórmula I, un acoplamiento catalizado con paladio de la olefina o alquino del extremo correspondientes de fórmulas R1-(írans-(H)C=CH2), R1-(c/s-(H)C=CH2), R1-C=CH, R -CH2C=CH o R1-CF2CsCH, donde R1 es como se ha definido anteriormente, con un átomo de carbono sp2 sustituido con bromo o yodo de formula: en presencia de una base adecuada proporcionará un compuesto de Fórmula I en la que Q es frans-(H)C=C(H), c7s-(H)C=C(H), C=C, CH2C=C o CF2C=C y D es un grupo que se une a Q en un átomo de carbono sp2 y R , V y R2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Los ejemplos ilustrativos de reactivos y catalizadores de acoplamiento incluyen íeíraqt//s(trifenilfosfina) paladio o acetato de paladio (II) como catalizador, una base de amina orgánica terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, un disolvente adecuado tal como dimetilformamida ("DMF") o tetrahidrofurano ("THF"), y opcionalmente un co-catalizador tal como yoduro de cobre (I), a una temperatura adecuada tal como de 0°C a 100°C, durante un tiempo adecuado tal como de 30 minutos a 2 días, y en una atmósfera inerte tal como una atmósfera de gas nitrógeno o argón. Como alternativa, un aldehido correspondiente de fórmula preparado como se describe a continuación, puede acoplarse con un iluro de fosfonio en condiciones de olefinación de Wittig, u olefinación de Horner-Emmons, para dar un compuesto de Fórmula I en la que Q es fran¿KH)C=C(H). Los intermedios de bromo o yodo descritos anteriormente pueden convertirse por medios convencionales en el ácido carboxílico correspondiente de fórmula y el ácido carboxílico puede convertirse por medios convencionales en compuestos de Fórmula I en la que Q es OC(O), CH(R6)C(0), OC(NR6), CH(RS)C(NR6), N(R6)C(0), N(R6)C(S), N(R6)C(NR6), SC(O), CH(R6)C(S) o SC(NR6). Los ejemplos ilustrativos incluyen acoplamiento del ácido carboxílico con una amina para proporcionar un compuesto de Fórmula I en la que Q es N(Rs)C(0) y opcionalmente sulfuración de la amida resultante con, por ejemplo P2S5 para proporcionar un compuesto de Fórmula I en la que Q es N(RS)C(S). Como alternativa, el ácido carboxílico puede acoplarse con un alcohol para proporcionar un compuesto de Fórmula I en la que Q es OC(O). Como alternativa, el ácido carboxílico puede reducirse en el compuesto hidroximetilo correspondiente de fórmula y el hidroximetilo convertirse en un compuesto de Fórmula I en la que Q es OCH2 o N(R6)CH2 por medios convencionales. Como alternativa, el compuesto hidroximetilo puede oxidarse en el aldehido correspondiente de fórmula y el aldehido puede acoplarse con hidroxilamina para dar una oxima correspondiente. La oxima puede clorarse y la clorooxima puede ciclarse con una olefina o alquino para dar un compuesto de Fórmula I en la que Q es un heteroarileno de 5 miembros. Como alternativa, el aldehido puede prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente por acoplamiento del ácido carboxílico con N,0-dimetilhidroxilamina y reducción de la dimetilhidroxamida resultante con un agente reductor tipo hidruro adecuado tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio. Como alternativa, el intermedio de ácido carboxílico descrito anteriormente puede convertirse por medios convencionales en la metilcetona correspondiente de fórmula y la metilcetona puede halogenarse sobre el metilo y acoplarse con diversas aminas, alcoholes u otros compuestos halogenados para dar un compuesto de Fórmula I en la que Q es CH(R6)C(0). Como alternativa, el intermedio de ácido carboxílico descrito anteriormente o los intermedios de bromo o yodo pueden convertirse por medios convencionales en el nitrilo correspondiente de fórmula y el nitrilo puede condensarse con una amina o alcohol en condiciones básicas no nucleofíiicas (por ejemplo, ,8-diazaundecano) para dar un compuesto de Fórmula I en la que Q es N(R6)C(NR6) u OC(NR6), respectivamente. Como alternativa, los compuestos de Fórmula I en la que Q es un dirradicai de lactama pueden prepararse por medios convencionales ciclando los correspondientes aminoácidos gamma. Los compuestos de Fórmula I pueden evaluarse en ensayos convencionales con respecto a su capacidad para inhibir la actividad catalítica de enzimas MMP. Los ensayos usados para evaluar la actividad biológica de MMP de los compuestos de la invención son bien conocidos y se usan habitualmente por parte de los especialistas en el estudio de inhibidores de MMP y su uso para tratar afecciones clínicas. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden identificarse fácilmente ensayando un compuesto de ensayo con respecto a la inhibición de MMP-13 de acuerdo con los Procedimientos Biológicos 1 ó 2, y ensayando además el compuesto de ensayo con respecto a la inhibición alostérica de MMP-13 de acuerdo con los Procedimientos Biológicos 3 ó 4, como se describe más adelante. Se ha demostrado que los compuestos de Fórmula I, ilustrados por los compuestos de los Ejemplos 1, 2-12, 13A, 13, 14A, 14, 15A y 15 son potentes inhibidores del domino catalítico de MMP-13. Las potencias, medidas por CI50, con el dominio catalítico de MMP-13 para los compuestos de la invención varían típicamente de aproximadamente 0.001 µ? a aproximadamente 30 µ?. Los compuestos de la invención pueden seleccionarse adicionalmente con MMP-2 de longitud completa, MMP-7 de longitud completa, MMP-9 de longitud completa y dominio catalítico de-MMP-14 para determinar la selectividad de los inhibidores con MMP-13 frente a las otras enzimas MMP también. Se esperaba que las selectividades de los compuestos de la invención por el dominio catalítico de MMP-13 frente a otra enzima MMP (longitud completa o dominio catalítico), determinadas dividiendo la Cl50 para el inhibidor con una enzima MMP comparadora entre la CI50 del inhibidor con dominio catalítico de MMP-13, variaran de 5 a 50,000 veces. Para determinar los perfiles inhibidores, los compuestos de Fórmula I pueden evaluarse en ensayos convencionales con respecto a su capacidad para inhibir la actividad catalítica de diversas enzimas MMP. Los ensayos usados para evaluar la actividad biológica de MMP de los compuestos de la invención son bien conocidos y usados habitualmente por los especialistas en el estudio de inhibidores de MMP y su uso para tratar afecciones clínicas. Los ensayos miden la cantidad por la cual un compuesto de ensayo reduce la hidrólisis de un sustrato de tiopeptolido catalizada por una enzima metaloproteinasa de matriz. Tales ensayos se describen con detalle por Ye y col., en Biochemistry, 1992; 31(45): 1 1231-11235, que se incorpora en este documento como referencia. Un ensayo similar se describe más adelante en el Procedimiento Biológico 1. Algunos de los procedimientos particulares descritos más adelante usan el domino catalítico de la enzima M P-13, concretamente el dominio catalítico de la metaloproteinasa de matriz 13 ("MMP-13CD"), en lugar de la correspondiente enzima de longitud completa, MMP-13. Se ha demostrado previamente por Ye Qi-Zhuang, Hupe D., y Johnson L. (Current Medicinal Chemistry, 1996;3:407-4 8) que la actividad inhibidora contra un dominio catalítico de una MMP pronostica la actividad inhibidora contra la enzima MMP de longitud completa respectiva.

PROCEDIMIENTO BIOLOGICO 1 Los sustratos de tiopeptolido no muestran prácticamente descomposición o hidrólisis a o por debajo del pH neutro en ausencia de una enzima metaloproteinasa de matriz. Un sustrato de tiopeptolido típico comúnmente utilizado para ensayos es Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt. Una mezcla de ensayo de 100 µ? contendrá una concentración 50 mM del tampón de ácido /V-2-hidroxietilp¡perazina-A/'-2-etanosulfónico ("HEPES," pH 7.0), CaCI2 10 mM, sustrato de tiopeptolido 100 µ? y 5,5'-ditio-bis-(ácido-2-nitro-benzoico) (DTNB) 1 mM. La concentración del sustrato de tiopeptolido puede variar, por ejemplo de 10 a 800 µ? para obtener valores de KM y Kcat-El cambio en la absorbancia a 405 nm se controla en un lector de microplacas Thermo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) a temperatura ambiente (22°C). El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato de tiopeptolido se basa en E4 2 = 13600 M'1 cm"1 para el producto derivado de DTNB 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido. Los ensayos se realizan con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasa de matriz, y la cantidad de hidrólisis se compara para una determinación de la actividad inhibidora de los compuestos de ensayo. Los compuestos de ensayo se evaluaron a diversas concentraciones para determinar sus respectivos valores de Cl50, la concentración micromolar de compuesto requerida para que provoque una inhibición del 50% de la actividad catalítica de la enzima respectiva. Debe apreciarse que el tampón de ensayo usado con MMP-3CD fue sulfonato de N-morfolinoetano 50 mM ("MES") a pH 6.0 en lugar del tampón HEPES a pH 7.0 descrito anteriormente. El ensayo descrito anteriormente para la inhibición de MMP-13 también se adaptó y se usó para determinar la capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir las metaloproteasas de matriz MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 y MMP-14.

PROCEDIMIENTO BIOLOGICO 2 Se han evaluado algunos compuestos representativos de Fórmula I con respecto a su capacidad para inhibir MMP-13. La actividad inhibidora frente a otras MMP con los compuestos puede determinarse usando, por ejemplo, M P-1 FL, que se refiere a la colagenasa intersticial de longitud completa; MMP-2FL, que se refiere a la Gelatinasa A de longitud completa; MMP-3CD, que se refiere al dominio catalítico de estromelisina; MMP-7FL, que se refiere a la matrilisina de longitud completa; MMP-9FL, que se refiere a la Gelatinasa B de longitud completa; MMP-13CD, que se refiere al dominio catalítico de la colagenasa 3; y MMP-14CD, que se refiere al dominio catalítico de MMP-14. Los compuestos de ensayo pueden evaluarse a diversas concentraciones para determinar sus valores respectivos de CI50, la concentración micromolar de compuesto requerida para producir una inhibición del 50% de la actividad hidrolítica de la enzima respectiva. Los resultados de los ensayos anteriores con otras MMP establecerán que los compuestos de Fórmula I son potentes inhibidores de enzimas MMP, y son especialmente útiles debido a su inhibición selectiva de MMP-13. Debido a su potente y selectiva actividad inhibidora, los compuestos son especialmente útiles, para tratar enfermedades mediadas por las enzimas MMP. Los inhibidores alostéricos de MMP-13 que son compuestos de Fórmula I pueden identificarse fácilmente ensayando un compuesto de ensayo con respecto a la inhibición de MMP-13 de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación en los procedimientos biológicos 3 y 4.

PROCEDIMIENTO BIOLOGICO 3 Ensayo basado en el sustrato péptido-1 fluorigénico para identificar compuestos de Fórmula I como inhibidores alostéricos de MMP-13: Condiciones de ensayo finales: Tampón Hepes 50 mM (pH 7.0) CaCI2 10 mM Sustrato péptido-1 fluorigénico ("FP1") 10 µ? Ácido acetohidroxámico (AcNHOH) 0 6 15 mM = 1Kd DMSO al 2% (con o sin compuesto de ensayo inhibidor) Enzima MMP-13CD 0.5 nM Soluciones madre: 1) Tampón de ensayo 10X: tampón HEPES 500 mM (pH 7.0) más CaCI2 100 mM 2) Sustrato FP1 10 mM: (Mea)- Pro-Leu-Gly-Leu-(Dnp)-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem, M-1895; "A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases," Knight C.G., Willenbrock F., y Murphy, G., FEBS Lett., 1992; 296:263-266). La solución madre 10 mM se prepara disolviendo 5 mg de FP1 en 0.457 mi de DMSO. 3) AcNHOH 3 M: Se prepara añadiendo 4 mi de H20 y 1 mi de tampón de ensayo 10X a 2.25 g de AcNHOH (Aldrich 15,903-4). pH ajustado a 7.0 con NaOH. Diluyendo el volumen a 10 mi con H2O. La solución final contendrá AcNHOH 3 M, tampón HEPES 50 mM (pH 7.0) y CaCI2 0 mM. 4) Tampón de dilución AcNHOH: tampón HEPES 50 mM (pH 7.0) más CaCI2 10 mM 5) Enzima MMP-13CD: concentración de la disolución madre = 250 nM. 6) Tampón de dilución de enzima: tampón HEPES 50 mM (pH 7.0), CaCI2 10 mM y detergente BRIJ 35 al 0.005% (Calbiochem 203728; Protein Grade, 10%) Procedimiento (para una microplaca de 96 pocilios): A. Mezcla de ensayo preparada: 1100 µ? de tampón de ensayo 10X 11 pl de FPI 10 mM 55 µ? de AcNHOH 3 M o 55 µ? de tampón de dilución AcNHOH 8500 µ? de H2O B. MMP-13CD diluido hasta solución madre de trabajo 5 nM: 22 µ? de MMP-13CD (250 nM) 078 µ? de tampón de dilución de enzima C. Ensayo cinético Ran: 1. Administrar 2 µ? de la muestra de ensayo de inhibidor (en DMSO al 100%) a pocilios. 2. Añadir 88 µ? de mezcla de ensayo y mezclar bien, evitando la formación de burbujas. 3. Iniciar las reacciones con 10 µ? de MMP-13CD 5 n ; mezclar bien, evitando la formación de burbujas. 4. Medir inmediatamente la cinética de las reacciones a temperatura ambiente. Fluorímetro: Fmax software Fluorescence Microplate Reader & SOFTMAX PRO Versión 1.1 (Molecular Devices Corporation; Sunnyvale, CA 94089). Menú de protocolo: Excitación: 320 nm emisión: 405 nm Tiempo de realización: 15 min intervalo : 29 seg RFU mín: -10 RFU máx: 200 puntos de Vmáx: 32/32 D. Porcentaje comparado de la actividad de control y/o Cl50 con el compuesto de ensayo inhibidor ±AcNHOH. Se usa hidrólisis del sustrato péptido -1 fluorigénico [(Mca)Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2; Bachem, número de catálogo M-1895], donde "Mea" es (7-metoxi-cumarin-4-il)acet¡lo y "Dpa" es (3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionilo), para seleccionar inhibidores del dominio catalítico (CD) de MMP- 3. (Dpa también puede abreviarse como "Dnp"). Las reacciones (100 µ?) contienen tampón Hepes 0.05 M (pH 7.0), cloruro de calcio 0.01 M, lauriléter de polioxietileno (23) al 0.005% ("Brlj 35"), ácido acetohidroxámico 0 ó 15 mM, FP1 10 µ? e inhibidor de 0.1 mM a 0.5 nM en DMSO (2% final). Después de añadir MMP-13CD humana recombinante (0.5 nM final) para iniciar la reacción, la velocidad inicial de la hidrólisis de FP1 se determina controlando el aumento de fluorescencia a 405 nm (después de la excitación a 320 nm) de forma continua durante un periodo de hasta 30 minutos en un lector de microplacas a temperatura ambiente. Como alternativa, también puede usarse una lectura final para determinar la velocidad de reacción, siempre que la fluorescencia inicial de la solución, registrada antes de la adición de la enzima, se reste de la fluorescencia final de la mezcla de reacción. El inhibidor se ensaya a diferentes valores de concentración tales como, por ejemplo, 100 µ?, 10 µ?, 1 µ?, 100 nM, 10 nM y 1 nM. Después, la concentración de inhibidor se representa gráficamente en el eje X contra el porcentaje de la actividad de control observada para experimentos inhibidos frente a experimentos no inhibidos (es decir, (velocidad con inhibidor) dividido entre (velocidad sin inhibidor) x 00) en el eje Y para determinar los valores de Cl50. Esta determinación se realizó para experimentos realizados en presencia y experimentos realizados en ausencia de ácido acetohidroxámico. Los datos se ajustarán a la ecuación: porcentaje de la actividad de control = 100/[1+(([l]/CI50)pendiente)], donde [I] es la concentración de inhibidor, CI5o es la concentración de inhibidor donde la velocidad de reacción está inhibida en un 50% con relación al control, y la pendiente es la pendiente de la curva de CI50 en el punto de inflexión de la curva, usando regresión no lineal por mínimos cuadrados de la ecuación de ajuste de la curva. Los resultados pueden expresarse como una relación de la proporción de CI5o (+/-), que significa una relación de la Cl50 del inhibidor con MMP-13 y un inhibidor para el cinc catalítico de MMP-13, dividido entre la CI50 del inhibidor con MMP-13 sin el inhibidor para el cinc catalítico de MMP-13. Se espera que los compuestos de Fórmula I que son inhibidores alostéricos de MMP-13 tengan una relación de ia proporción de CI50 (+/-) de menos de 1 , y se espera que sean sinérgicos con el inhibidor para el cinc catalítico de MMP-13, tal como, por ejemplo, AcNHOH. Los compuestos de Fórmula I que no son inhibidores alostéricos de MMP-13 serán inactivos en el ensayo o tendrán una relación de CI50 (+/-) superior a 1, a menos que se indique otra cosa. Los resultados pueden confirmarse mediante experimentos cinéticos que son bien conocidos en la técnica bioquímica.

PROCEDIMIENTO BIOLOGICO 4 Ensayo basado en el péptido-1 fluorigénico para identificar inhibidores alostéricos del dominio catalítico de la metaloproteinasa-13 de matriz ("MMP-13CD"): De una forma similar al Procedimiento Biológico 3, se realiza un ensayo en el que el ácido acetohidroxámico se sustituye por 1 ,10-fenantrolina para identificar compuestos de Fórmula I.

Pueden usarse modelos animales para establecer que los presentes compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, serían útiles para prevenir, tratar e inhibir las lesiones del cartílago y, de esta forma, para tratar por ejemplo la osteoartritis. A continuación, en los Procedimientos Biológicos 5 y 6 se describen ejemplos de tales modelos animales.

PROCEDIMIENTO BIOLOGICO 5 Osteoartritis inducida por Yodoacetato Monosódico en Modelo de Rata de Lesión de Cartílago ("Rata MIA'"): Un resultado final de la inducción de osteoartritis en este modelo, determinado mediante análisis histológico, es el desarrollo de una afección osteoartrítica dentro de la articulación afectada, caracterizada por la pérdida de tinción con azul de toluidina y la formación de osteofitos. Asociado con los cambios histológicos está una degradación dependiente de la concentración del cartílago de la articulación, como se demuestra por los efectos sobre la distribución del peso en la pata trasera de la extremidad que contiene la articulación afectada, la presencia de una mayor cantidad de proteoglicano o hidroxiprolina en la articulación después del análisis bioquímico, o el análisis histopatológico de las lesiones osteoartríticas. Generalmente, en el modelo de rata MIA en el día 0, se determina el diferencial de peso en la pata trasera entre la articulación artrítica 5 derecha y la articulación sana izquierda de ratas Wistar macho (150 g) con un aparato de ensayo de incapacidad, modelo 2KG (Linton Instrumentaron, Norfolk, Reino Unido). El aparato de ensayo de incapacidad tiene una cámara en la parte superior con una pared frontal inclinada hacia el exterior que soporta las extremidades delanteras de la rata, y dos almohadillas que detectan el peso, una para cada pata trasera, que facilitan esta determinación. Después, las ratas se anestesian con isofluorano y en la articulación de la rodilla de la pata trasera derecha se inyectan 1.0 mg de mono-yodoacetato ("MIA") a través del ligamento infrapatelar. La inyección de MIA en la articulación da lugar a la inhibición de la glicólisis y a una muerte eventual de los condrocitos que están alrededor. A las ratas se les administra además o un compuesto de la invención o vehículo (en el presente caso, agua) diariamente durante 14 días o 28 días. El compuesto de la invención se administra típicamente a una dosis de 30 mg por kg de rata al día (30 mg/kg/día), pero el compuesto de la invención puede administrarse a otras dosis tales como, por ejemplo, 10 mg/kg/día, 60 mg/kg/día, 90 mg/kg/día o 100 mg/kg/día de acuerdo con los requisitos del compuesto a estudiar. Está bien dentro del nivel del especialista habitual en las técnicas farmacéuticas determinar una dosificación adecuada de un compuesto de la invención en este modelo. La administración del compuesto de la invención en este modelo se realiza opcionalmente mediante administración oral o administración intravenosa mediante una bomba osmótica. Después de 7 y 14 días para un estudio de 2 semanas, o 7, 14 y 28 días para un estudio de 4 semanas, se vuelve a determinar la distribución del peso en las patas traseras. Típicamente, los animales a los que se les administra vehículo solo ponen más peso en su pata trasera izquierda no afectada que en su pata trasera derecha, mientras que los animales a los que se les ha administrado un compuesto de la invención muestran una distribución del peso más normal (es decir, más como un animal sano) entre sus patas traseras. Este cambio en la distribución del peso fue proporcional al grado de lesión del cartílago de la articulación. El porcentaje de inhibición de un cambio en la función de la articulación de la pata trasera se calcula como el porcentaje de cambio en la distribución del peso en las patas traseras para animales tratados frente a animales de control. Por ejemplo, para un estudio de 2 semanas, el porcentaje de inhibición de un cambio en la función de la articulación de la pata trasera en la que: AVVC es el diferencial de peso en la pata trasera entre la extremidad izquierda sana y la extremidad artrítica del animal de control al que se le ha administrado el vehículo solo, medido el día 14; y AWG es el diferencial de peso en la pata trasera entre la extremidad izquierda sana y la extremidad artrítica del animal al que se le ha administrado un compuesto de la invención, medido el día 14. Para medir los puntos finales bioquímicos o histopatológicos en el modelo de rata MIA, algunos de los animales en el estudio anterior pueden sacrificarse y las cantidades de proteoglicano libre tanto en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica como en la articulación de la rodilla izquierda contralateral pueden determinarse por análisis bioquímico. La cantidad de proteoglicano libre en . la articulación de la rodilla izquierda contralateral proporciona un valor de medición inicial para la cantidad de proteoglicano libre en una articulación sana. La cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica en animales a los que se les ha administrado un compuesto de la invención, y la cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica en animales a los que se les ha administrado el vehículo solo, se comparan independientemente con la cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla izquierda contralateral. Las cantidades de proteoglicano perdido en las articulaciones de la rodilla derecha osteoartrítica se expresan como porcentaje de pérdida de proteoglicano en comparación con el control de la articulación de la rodilla izquierda contralateral. El porcentaje de inhibición de pérdida de proteoglicano puede calcularse como {[(pérdida de proteoglicano de la articulación (%) con vehículo) - (pérdida de proteoglicano de la articulación con un compuesto de la invención)] ÷ (pérdida de proteoglicano de la articulación (%) con vehículo)} X 100. Los datos de MIA de rata que se esperan del análisis de la pérdida de proteoglicano establecerían que un compuesto de la invención es eficaz para inhibir la lesión del cartílago y la inflamación y/o aliviar el dolor en pacientes mamíferos, incluyendo seres humanos. Los resultados de estos estudios con dosificación oral pueden presentarse en formato de cuadros en las columnas marcadas "UFL (%+/-ETM)" , donde UFL significa inhibición de la Limitación de la Función de la Articulación, "SDCES", donde SDCES significa Disminución Significativa de la Gravedad de la Erosión del Cartílago y "SIJWHLE", donde SIJWHLE significa Aumento Significativo en las Articulaciones sin Erosión de la Extremidad Trasera. La proporción de sujetos sin erosiones en las extremidades traseras puede analizase mediante un ensayo Exact Sequentíal Cochran-Armitage Trend (S/4S® Institute, 1999J. El ensayo de tendencias de Cochran-Armitage se emplea cuando se desea determinar si la proporción de respuesta positiva o "Sí" aumenta o disminuye con ei aumento de los niveles de tratamiento. Para el estudio particular, se espera que el número de animales sin erosiones en las articulaciones aumente al aumentar la dosis. El análisis ridit puede usarse para determinar diferencias en la gravedad de la erosión total. Este parámetro tiene en cuenta tanto el grado de erosión (0= sin erosión, I = erosión que se extiende a las capas superficiales o medias, o II = erosión en la capa profunda), y área (pequeña, mediana y grande, cuantificada dividiendo el área de la erosión más grande en cada valor entre 3) simultáneamente. El análisis reconoce que cada unidad de gravedad es diferente, pero no asume una relación matemática entre las unidades. Otro modelo animal para medir los efectos de un compuesto de la invención en la lesión de cartílago y la inflamación y/o dolor se describe a continuación en el Procedimiento Biológico 6.

PROCEDIMIENTO BIOLOGICO 6 Inducción de Osteoartritis Experimental en Conejo ("EOA en conejo"): Se anestesian conejos normales y se realizan incisiones anteromediales en las rodillas derechas. Se visualizan* los ligamentos cruciformes anteriores y se seccionan. Las heridas se cierran y los animales se encierran en jaulas individuales, donde realizan ejercicios y se alimentan a voluntad. Los conejos reciben vehículo (agua) o un compuesto de la invención administrado 3 veces al día con 30 mg/kg/dosis o 10 mg/kg/dosis. El compuesto de la invención puede administrarse a otras dosis tales como, por ejemplo, 3 veces a 20 mg/kg/día o 3 veces a 60 mg/kg/día de acuerdo con los requisitos del compuesto de la invención que se está estudiando. Los conejos se sacrifican 8 semanas después de la cirugía y se retiran el extremo proximal de la tibia y el extremo distal del fémur de cada animal.

Calificación Macroscópica Los cambios del cartílago en los cóndilos femorales y en las mesetas tibiales se califican por separado con un microscopio de disección (Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY). La profundidad de la erosión se califica en una escala de 0 a 4 como se indica a continuación: grado 0 = superficie normal; grado 1 = fibrilación mínima o una decoloración ligeramente amarillenta de la superficie; grado 2 = erosión que se extiende sólo a las capas superficial o media; grado 3 = erosión que se extiende a las capas profundas; grado 4 = erosión que se extiende al hueso subcondral. Los cambios en el área superficial se miden y se expresan en mm2. También pueden usarse muestras representativas para la calificación histológica (véase a continuación).

Calificación Histológica Se realiza una evaluación histológica en secciones sagitales de cartílago de las áreas de lesión del cóndilo femoral y la meseta tibial. Se preparan secciones en serie (5 pm) y se tiñen con safranina-O. La gravedad de las lesiones OA se califica en una escala de 0 a 14 por dos observadores independientes usando la escala histológica-histoquímica de Mankin y col. Esta escala evalúa la gravedad de las lesiones OA basándose en la pérdida de tinción con safranina-O (escala 0-4), cambios celulares (escala 0-3), invasión del cerco por vasos sanguíneos (escala 0-1) y cambios estructurales (escala 0-6). En esta última escala, 0 indica una estructura normal del cartílago y 6 indica erosión del cartílago por debajo del hueso subcondral. El sistema de puntuación se basa en los cambios histológicos más severos en las múltiples secciones. Se diseccionan muestras representativas de membranas sinoviales de los compartimentos medio y lateral de la rodilla a partir de tejido subyacente. Las muestras se fijan, se impregnan y se seccionan (5 µp?) como se ha indicado anteriormente, y se tiñen con hematoxilina-eosina. Para cada compartimento, se examinan dos muestras de membrana sinovial para la evaluación y se anota la mayor puntuación de cada compartimento. Se calcula la puntuación media y se considera como una unidad para la rodilla entera. La gravedad de la sinovitis se califica en una escala de 0 a 10 por dos observadores independientes, añadiendo las puntuaciones de 3 criterios histológicos: hiperplasia de las células del revestimiento sinovial (escala 0-2); hiperplasia vellosa (escala 0-3); y grado de infiltración celular por células mononucleares y polimorfonucleares (escala 0-5): 0 indica una estructura normal.

Análisis Estadístico Se calculan los valores medios y el ETM y se realiza un análisis estadístico usando el ensayo U de Mann-Whitney. Sería de esperar que los resultados de estos estudios mostraran que un compuesto de la invención reduciría el tamaño de la lesión en las mesetas tibiales y quizás el daño en la tibia o en los cóndilos femorales. En conclusión, estos resultados demostrarían que un compuesto de la invención tendría efectos inhibidores significativos sobre el daño en el cartílago. Los estudios anteriores establecerían que un compuesto de la invención es eficaz para la inhibición de las lesiones del cartílago y la inflamación y/o para aliviar el dolor, y de esta manera es útil para el tratamiento de la osteoartritis o la artritis reumatoide en un ser humano, y otros trastornos en mamíferos. Tal tratamiento ofrece una ventaja característica con respecto a los tratamientos existentes que sólo modifican el dolor o la inflamación o/y otros síntomas secundarios. La eficacia de un compuesto de la invención en este modelo indicaría que el compuesto de la invención tendrá efectos clínicamente útiles en la prevención y/o tratamiento de lesiones en el cartílago, el dolor y/o la inflamación. La administración de acuerdo con el procedimiento de la invención de un compuesto de la invención a un mamífero para tratar las enfermedades indicadas anteriormente, se realiza preferiblemente, aunque no necesariamente, por medio de la administración del compuesto, o una sal del mismo, en una forma de dosificación farmacéutica. Los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden prepararse y administrarse de acuerdo con el procedimiento de la invención en una amplia diversidad de formas de dosificación farmacéuticas orales y parenterales. De esta manera, los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. Además, los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Además, los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por vía transdérmica. Será evidente para los especialistas en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componente activo un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención generalmente están presentes en una concentración de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 95% en peso de la formulación. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (es decir, los componentes activos), los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Se prefieren las preparaciones en forma sólida. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material de encapsulación. En el caso de los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. Los polvos adecuados para administración intravenosa o administración por inyección pueden liofilizarse. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 70% en total del componente activo. Son vehículos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del componente activo con un material de encapsulación como un vehículo que proporcione una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, esté rodeado por un vehículo, que de esta manera está en asociación con el mismo. De forma similar, se incluyen obleas y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, obleas y grageas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, tal como por medio de agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar y de esta manera se solidifica. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o soluciones acuosas de propilenglicol. Para inyección parenteral, pueden formularse preparaciones líquidas en solución, en solución acuosa de polietilenglicoi. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden preparase disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden obtenerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. La preparación farmacéutica preferiblemente está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen una cantidad apropiada del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tal como comprimidos, cápsulas y polvos empaquetados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o gragea, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse de 0.01 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 500 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia de los componentes activos. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico como agentes para tratar las enfermedades indicadas anteriormente, los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran a una dosis que es eficaz para tratar al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a tratar. Será eficaz la dosificación inicial de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día del componente activo. Se prefiere un intervalo de dosificación diario de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg del componente activo. Sin embargo, las dosificaciones pueden variarse dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección a tratar y el compuesto de la invención que se emplee en la combinación de la invención. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica como se ha descrito anteriormente. Las dosificaciones típicas serán de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, e idealmente de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de tal forma que será una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o trastorno particular que se esté tratando.

Una composición preferida para perros comprende una forma de dosificación peroral líquida ingerible seleccionada entre el grupo compuesto por una solución, suspensión, emulsión, emulsión inversa, elixir, extracto, tintura y concentrado, opcionalmente para añadirse al agua para beber del perro a tratar. Cualquiera de estas formas de dosificación líquidas, cuando se formulan de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica, puede administrarse directamente al perro a tratar o puede añadirse al agua para beber del perro a tratar. La forma líquida concentrada, por otra parte, se formula para añadirse primero a una cantidad dada de agua, de la que puede extraerse una alícuota para administrase directamente al perro o añadirse al agua para beber del perro. Una composición preferida proporciona la liberación retardada, sostenida y/o controlada de un compuesto de la invención. Tales composiciones preferidas incluyen todas las formas de dosificación que producen una inhibición > 40% de la degradación del cartílago, y dan como resultado una concentración plasmática del componente activo de al menos 3 veces la DE4o del componente activo durante al menos 2 horas; preferiblemente durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; aún más preferiblemente durante al menos 16 horas; incluso más preferiblemente durante al menos 20 horas; y aún más preferiblemente durante al menos 24 horas. Preferiblemente, dentro de las formas de dosificación descritas anteriormente se incluyen las que producen una inhibición mayor o igual del 40% de la degradación del cartílago, y tienen como resultado una concentración plasmática del componente activo de al menos 5 veces la DE40 del componente activo durante al menos 2 horas, preferiblemente durante el menos 4 horas, preferiblemente durante al menos 8 horas, más preferiblemente durante al menos 12 horas, aún más preferiblemente durante al menos 20 horas y aún más preferiblemente durante al menos 24 horas. Más preferiblemente, se incluyen las formas de dosificación descritas anteriormente que producen una inhibición mayor o igual del 50 % de la degradación del cartílago, y tienen como resultado una concentración plasmática del componente activo de al menos 5 veces la DE o del componente activo durante al menos 2 horas, preferiblemente durante al menos 4 horas, preferiblemente durante al menos 8 horas, más preferiblemente durante al menos 12 horas, aún más preferiblemente durante al menos 20 horas y aún más preferiblemente durante al menos 24 horas. Los siguientes Ejemplos de Formulación 1 a 8 ¡lustran las composiciones farmacéuticas de la invención. Cuando las formulaciones comprenden el compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, contienen una cantidad eficaz para tratar las lesiones del cartílago o una cantidad terapéuticamente eficaz tal como, por ejemplo, una cantidad anti-osteoartrítica eficaz del compuesto de la invención. Los ejemplos son sólo representativos y no deben considerarse limitantes de la invención en ningún aspecto. 5 EJEMPLO DE FORMULACION 1 Formulación de comprimidos: Ingrediente Cantidad (mg) Un compuesto de la invención 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1 %) _5 Total 100 El compuesto de la invención, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta conseguir la uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual N° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se prensan para dar un comprimido. Tales comprimidos pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para inhibir las lesiones en el cartílago o para tratar la osteoartritis.

EJEMPLO DE FORMULACION 2 Comprimidos Recubiertos: Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 1 se recubren de la manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.

EJEMPLO DE FORMULACION 3 Viales de invección: El pH de una solución de 500 g de un compuesto de la invención y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a pH 6.5 en 3 litros de agua doblemente destilada usando ácido clorhídrico 2 . La solución se filtra de forma estéril y el filtrado se introduce en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella asépticamente. Cada vial de inyección contiene 25 mg del compuesto de la invención.

EJEMPLO DE FORMULACION 4 Supositorios: Una mezcla de 25 g de un compuesto de la invención, 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao se funde, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 25 mg del compuesto de la invención.

EJEMPLO DE FORMULACION 5 Solución: Se prepara una solución a partir de 1 g de un compuesto de la invención, 9.38 g de NaH2P04-12H20, 28.48 g de Na2HP04-12H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua doblemente destilada. El pH de la solución se ajusta a pH 6.8 usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se diluye a 1.0 I con agua doblemente destilada y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mi de solución contiene 25 mg del compuesto de la invención.

EJEMPLO DE FORMULACION 6 Pomada: 500 mg de un compuesto de la invención se mezclan con 99.5 g de vaselina líquida en condiciones asépticas. Una porción de 5 g de la pomada contiene 25 mg del compuesto de la invención.

EJEMPLO DE FORMULACION 7 Cápsulas: 2 kg de un compuesto de la invención se rellenan en cápsulas de gelatina duras de manera convencional de tal forma que cada cápsula contiene 25 mg del compuesto de la invención.

EJEMPLO DE FORMULACION 8 Ampollas: Una solución de 2.5 kg de un compuesto de la invención se disuelve en 60 I de agua doblemente destilada. La solución se filtra estéril y el filtrado se rellena en ampollas. Las ampollas se liofilizan en condiciones estériles y se cierran hermética y asépticamente. Cada ampolla contiene 25 mg del compuesto de la invención. Los siguientes Ejemplos de Formulación 9 a 16 ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen una combinación de la invención en una formulación unitaria con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos son únicamente representativos, y no deben considerarse como limitantes de la invención en ningún aspecto.

EJEMPLO DE FORMULACION 9 Formulación de Comprimido Ingrediente Cantidad (mg) Un compuesto de la invención 25 Un inhibidor de COX-2, 20 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1 %) 5 Total 120 El compuesto de la invención o inhibidor de COX-2, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan a uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación, formando una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual N° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se prensan para formar un comprimido. Dichos comprimidos pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de una de las enfermedades indicadas anteriormente.

EJEMPLO DE FORMULACION 10 Comprimidos recubiertos: Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 9 se recubren de manera convencional con recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.

EJEMPLO DE FORMULACION 11 Viales de invección: El pH de una solución de 250 g de un inhibidor de COX-2, 500 g de un compuesto de la invención y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a pH 6.5 en 3 I de agua doblemente destilada usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra estéril y el filtrado se rellena en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra hermética y sépticamente. Cada vial de inyección contiene 12.5 mg del inhibidor de COX-2, y 25 mg del compuesto de la invención.

EJEMPLO DE FORMULACION 12 Supositorios: Una mezcla de 50 g de un inhibidor de COX-2, 25 g de un compuesto de la invención, 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao se funde, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 50 mg del inhibidor de COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención.

EJEMPLO DE FORMULACION 13 Solución: Se prepara una solución a partir de 0.5 g de un inhibidor de COX-2, 1 g de un compuesto de la invención, 9.38 g de NaH2P04-12H20, 28.48 g de Na2HP04-12H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua doblemente destilada. El pH de la solución se ajusta a pH 6.8 usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se diluye a 1.0 I con agua doblemente destilada y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mi de solución contiene 12.5 mg del inhibidor de COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención.

EJEMPLO DE FORMULACION 14 Pomada: 100 mg de un inhibidor de COX-2 y 500 mg de un compuesto de la invención se mezclan con 99.4 g de vaselina líquida en condiciones asépticas. Una porción de 5 g de la pomada contiene 5 mg del inhibidor de COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención.

EJEMPLO DE FORMULACION 15 Cápsulas: 2 kg de un inhibidor de COX-2 y 20 kg de un compuesto de la invención se rellenan en cápsulas de gelatina duras de manera convencional de tal forma que cada cápsula contiene 25 mg del inhibidor de COX-2 y 250 mg del compuesto de la invención.

EJEMPLO DE FORMULACION 16 Ampollas: Una solución de 2.5 kg de un inhibidor de COX-2 y 2.5 kg de un compuesto de la invención se disuelve en 60 I de agua doblemente destilada.

La solución se filtra estéril y el filtrado se rellena en ampollas. Las ampollas se liofilizan en condiciones estériles y se cierran hermética y asépticamente. Cada ampolla contiene 25 mg de cada uno del inhibidor de COX-2 y del compuesto de la invención. Aunque puede ser deseable formular un inhibidor de COX-2 y un compuesto de la invención juntos en una cápsula, comprimido, ampolla, solución y similar, para administración simultánea, no es necesario para los propósitos de practicar los procedimientos de la invención. Un inhibidor de COX-2 y un compuesto de la invención alternativamente pueden formularse independientemente cada uno en cualquier forma tal como, por ejemplo, una cualquiera de los Ejemplos de Formulación 1 a 16, y administrarse a un paciente simultáneamente o en momentos diferentes. Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen formulaciones discretas de los componentes activos de una combinación de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos son únicamente representativos y no se han de considerar limitantes de la invención en ningún aspecto.

EJEMPLO DE FORMULACION 17 Formulación de Comprimido de un compuesto de la invención: Ingrediente Cantidad (mg) Un compuesto de la invención 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) 5 Total 100 Un compuesto de la invención, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan a uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación, formando una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual N° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con estearato de magnesio al 1 % y se prensan en un comprimido.

Formulación de vial para invección de un inhibidor de CQX-2: El pH de una solución de 500 g de un inhibidor de COX-2 y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a pH 6.5 en 3 I de agua doblemente destilada usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra estéril y el filtrado se rellena en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra hermética y asépticamente. Cada vial de inyección contiene 25 mg del inhibidor de COX-2.

Tales comprimidos que contienen el compuesto de la invención pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de las enfermedades indicadas anteriormente, y las soluciones de inyección que contienen el inhibidor de COX-2 pueden administrarse a un ser humano 1 ó 2 veces al día, donde la administración por inyección es opcionalmente simultánea con la administración de los comprimidos o en momentos diferentes, para el tratamiento de una de las enfermedades indicadas anteriormente.

EJEMPLO DE FORMULACION 18 Comprimidos recubiertos que contienen un compuesto de la invención: Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 17 se recubren de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.

Cápsulas que contienen celecoxib o valdecoxib: 2 kg de un inhibidor de COX-2 se rellenan en cápsulas de gelatina duras de manera convencional de tal forma que cada cápsula contiene 25 mg del inhibidor de COX-2. Tales comprimidos recubiertos que contienen el compuesto de la invención pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de las enfermedades indicadas anteriormente, y las cápsulas que contienen el inhibidor de COX-2 pueden administrarse a un ser humano 1 ó 2 veces al día, donde la administración de las cápsulas es opcionalmente simultánea con la administración de los comprimidos o en momentos diferentes, para el tratamiento de una de las enfermedades indicadas anteriormente. Además, debería apreciarse que los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación de la invención a un mamífero para tratar las enfermedades o trastornos indicados anteriormente pueden usarse para tratar diferentes enfermedades simultáneamente. Por ejemplo, la administración del inhibidor de COX-2 de acuerdo con la combinación de la invención puede realizarse como se ha descrito anteriormente para tratar la inflamación, dolor artrítico, dolor asociado con calambres menstruales y migrañas, mientras que un compuesto de la invención puede administrarse para tratar OA o inhibir la lesión del cartílago. Como se ha mostrado anteriormente, los procedimientos de la invención que comprenden administrar un compuesto de la invención ofrecen una clara ventaja sobre los tratamientos existentes para enfermedades tales como OA que comprenden lesión de cartílago, donde los tratamientos existentes modifican el dolor o los síntomas secundarios, pero no muestran un efecto modificador de la enfermedad. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con respecto a ciertas realizaciones particulares de la misma, los especialistas en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, omisiones o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la invención quede definida por el alcance de las siguientes reivindicaciones y que tales reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable. Todas las referencias citadas anteriormente se incoporan en este documento como referencia.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquil C5 ó C6-(alquilenilo Ci-C8); cicloalquil C5 ó C5-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; bicicloalquil C-8-C-io-(alquilen¡lo C-i-C8); bicicloalquil C8-Cio-(aIquilenilo C-i-C8) sustituido; heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8); heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C Ca) sustituido; heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C-i-C8); heterobicicloalquil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo CrC8) sustituido; fenil-(alquilenilo CrC8); feniI-(alquilenilo C C8) sustituido; naftil-(alquilenilo C C8); naftil-(alquilenilo CrC8) sustituido; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo Ci-C8); heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo CrC8) sustituido; fenilo; fenilo sustituido; naftilo; naftilo sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros; heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido; heterobiarilo de 8 a 10 miembros; y heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; R2 se selecciona independientemente entre: H; alquilo ?t?ß; fenil- (alquilenilo CrC8); fenil-(alquilenilo CrC8) sustituido; naftil-(alquilenilo Ci-C8); naftil-(alquilenilo C Cs) sustituido; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(aIquilenilo CrC8); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo CrCs) sustituido; heterobiaril de 8 a 10 miembros-(alquilenilo CrCs); heterobiararil de 8 a 10 miembros-(alquilenilo CrC8) sustituido; fenil-0-(alquilen¡Io CrC8); fenil-0-(alquilenilo Cr C8) sustituido; fenil-S-(alquilenilo CrCs); fenil-S-(alquilenilo CrC8) sustituido; fenil-S(0)-(alquilenilo CrC8); fenil-S(0)-(alqu¡lenilo CrC8) sustituido; fenil-S(0)2-(alquilen¡lo CrC8); y fenil-S(0)2-(alquilenilo CrC8) sustituido; cada grupo R1 y R2 sustituido contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente sobre un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionado independientemente entre: alquilo CrC-6; CN; CF3; HO; (alquil C Ce)-0; (alquil CrC6)-S(0)2; H2N; (alquil CrC6)-N(H); (alquil CrC6)2-N; (alquil CrC6)-C(0)0-(alquilenilo CrC8)m; (alquil Ci-C6)-C(0)0-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)m; (alquil CrC6)-C(0)N(H)-(alquilen¡lo CrC8)m; (alquil CrC6)-C(0)N(H)-(heteroalquilen¡lo de 1 a 8 miembros)m; H2NS(0)2-(alquilenilo d-C3); (alquil CrC6)-N(H)S(0)2-(alquilenilo CrC8)m; (alquil CrC6)2-NS(0)2-(alquilenilo CrC8)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m; heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(G)m sustituido; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m; heteroaril de 5 ó 6 miembros-(G)m sustituido; (alquil CrC6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo CrC8)m; y (alquil CrC6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilen¡lo CrC8)m; donde cada sustituyente en un átomo de carbono también puede seleccionarse independientemente entre: Halo; y H02C; donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el grupo C=0; donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2 pueden tomarse junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C-i-C6; G es CH2; O, S, S(O); o S(0)2; cada m es un número entero de 0 ó 1; W es independientemente N o C-R5, donde R5 es como se ha definido anteriormente; cada W2, W3 y W4 es independientemente N o C-R5, donde R5 es como se ha definido anteriormente; donde al menos 1 de W1, W2, W3 y W4 es N; donde cada bicicloalquilo Cs-C-io es un anillo carbocíclico bicíclico que contiene átomos de carbono de 8, 9 ó 10 miembros que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados ó 6,6-condensados, respectivamente y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono; donde cada heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 Ñ(H) y 4 N(alquilo CrC6) y donde cuando dos átomos O o un átomo O y un átomo S están presentes, los dos átomos O o un átomo O y un átomo S no se unen entre sí y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y donde el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado ó 6,6-condensado, respectivamente, donde cada heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 4 N(H) y 4 N(alquilo C C6) y donde cuando dos átomos O o un átomo O y un átomo S están presentes, los dos átomos O o un átomo O y un átomo S no se unen entre sí y donde el anillo está saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; donde cada heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C C6) y 4 N y cada heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H) y N(alquilo C^-Ce) y el heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; donde cada heterobiarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 0, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C-i-Ce) y 4 N y donde el heterobiarilo de 8, 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5- condensados, 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente y donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático y donde cuando están presentes tanto los átomos O como S, los átomos O y S no se unen entre sí; donde con cualquier grupo (alquil Ci-C6)2-N, los grupos alquilo CrC6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; donde cada grupo y cada sustituyente indicado anteriormente se selecciona independientemente; y donde el compuesto llamado ácido 4-[1-oxo-7-(3-[1 ,2,3]triazol-1-ilprop-1-inil)-1f/-isoquinolin-2-ilmetil]benzoico se excluye.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona independientemente entre: heteroaril de 5 ó 6 miembros-(aIquilenilo C-i-Cs); heteroaril de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C-i-C3) sustituido; fenil-(alquilenilo C Cs); y fenil-(alquilenilo Ci-Ca) sustituido; y R2 se selecciona independientemente entre: fenil-(alquilenilo Cr C8); y fenil-(alquilenilo Ci-C8) sustituido, en donde cada grupo y cada sustituyente es seleccionado independientemente.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es seleccionado entre: éster íerc-butílico del ácido 4-[1-oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1 - -3-azaisoquinolin-2-ilmetil]benzoico; ácido 4-[1-oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-3-azaisoquinolin-2-ilmetil]benzoico; 2-(3,5-difluoro-4-hidroxibencil)-7-[3-(4H-[1 ,2,3]triazol-4-il)prop-1-¡nil]-2ry-3-azaisoquinolin-1-ona; 7-(3-fenil-prop-1-inil)-2-(4-trifluorometilbencil)-2H-5-azaisoquinolin-1-ona; 2-(3-fluorobencil)-7-(3-fenil-prop-1-¡nil)-2H-5- azaisoqu¡nolin-1-ona; éster terc-butílico del ácido 4-[7-(3-imidazol-1-ilprop-1-inil)-1 -oxo-1 -/-5-azaisoquinol¡n-2-ilmetil]benzoico; ácido 4-[7-(3-imidazol-1-iIprop-1 -inil)-1 -oxo-1 H-5-azaisoquinolin-2-ilmetil]benzoico; 3-[1-oxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-6-azaisoquinolin-2-ilmetíl]benzonitrilo; 4-[1 -oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-6-azaisoquinolin-2-ilmetil]bencenosulfonamida; éster ferc-butílico del ácido 4-[1 -oxo-7-(3-[1 ,2,3]triazol-1 -ilprop-1 -inil)-1 H-6-azaisoquinolin-2-ilmet¡l]benzoico; ácido 4-[1-oxo-7-(3-[1 ,2,3]triazol-1 -ilprop-1 -inil)-1H-6-aza¡soquinolin-2-ilmetil]benzoico; éster metílico del ácido 4-[1-oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1H-8-azaisoquinolin-2-¡lmet¡l]benzoico; éster metílico del ácido 3-[1 -oxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 H-8-azaisoqu¡nolin-2-ilmetil]benzoico; 2-(4-fluorobencil)-7-(3-feniIprop-1 -inil)-2tf-3,5-diazaisoquinolin-1 -ona; 7-(3-fenilprop-1 -inil)-2-(3-trifluorometilbencil)-2/-/-3,6-diazaisoquinolin-1 -ona; 2-(3-clorobencil)-7-(3-fenilprop-1 -inil)-2H-3,8-diazaisoquinolin-1 -ona; 2-(3,4-difluorobencil)-7-(3-fenilprop-1-inil)-2H-5,8-diaza¡soquinol¡n-1-ona; y éster terc-butílico del ácido 4-[1-oxo-7-(3-[1 ,2,4]triazol-1 -ilprop-1 -inil)-1H-3,5,8-tr¡azaisoquinolin-2-ilmetil]benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. - Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I de conformidad con la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

5. - El uso de una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la osteoartritis en un paciente que padece osteoartritis.

6.- El uso de una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide en un paciente que padece artritis reumatoide. RESUMEN DE LA INVENCION Esta invención proporciona compuestos definidos por la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, Q, Y, R2, R3, R4, R5 y n son como se han definido en la memoria descriptiva. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la memoria descriptiva, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; la invención también proporciona procedimientos para inhibir una enzima de MMP-13 en un animal, que comprende administrar al animal un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la invención también proporciona procedimientos para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13 en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en una composición farmacéutica; la invención también proporciona procedimientos para tratar enfermedades tales como enfermedad cardiaca, esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide, artritis distinta de osteoartritis o de artritis reumatoide, insuficiencia cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia cardiaca, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades periodontales, psoriasis, aterosclerosis, y osteoporosis en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en una composición farmacéutica; la invención también proporciona combinaciones, que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con otro componente farmacéuticamente activo como se describe en la memoria descriptiva PFIZER P05/121F