DE60201665T2 - Benzothiadiazine als matrix metallproteinase inhibitoren - Google Patents

Benzothiadiazine als matrix metallproteinase inhibitoren Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von Benzothiazinderviaten, die Matrixmetalloproteinaseenzyme hemmen und daher zur Behandlung von Erkrankungen, die von einem Gewebeabbau herrühren, wie eine Herzerkrankung, Multiple Sklerose, Arthritis, Atherosklerose und Osteoporose, verwendbar sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Matrixmetalloproteinasen (manchmal als MMPs bezeichnet) sind natürlich vorkommende Enzyme, die bei den meisten Säugern gefunden werden. Eine Überexprimierung und Aktivierung von MMPs oder ein Ungleichgewicht zwischen MMPs und Inhibitoren von MMPs wurden als Faktoren bei der Pathogenese von Erkrankungen, die durch den Abbau von extrazellulärer Matrix oder Bindegeweben gekennzeichnet sind, vorgeschlagen.
  • Stromelysin-1 und Gelatinase A sind Mitglieder der Familie der Matrixmetalloproteinasen (MMP). Andere Mitglieder umfassen Fibroblastenkollagenase (MMP-1), Neutrophilenkollagenase (MMP-8), Gelatinase B (92-kDa-Gelatinase) (MMP-9), Stromelysin-2 (MMP-10), Stromelysin-3 (MMP-11), Matrilysin (MMP-7), Kollagenase 3 (MMP-13), TNF-α Converting Enzyme (TACE) und weitere neu entdeckte membranassoziierte Matrixmetalloproteinasen (H. Sato, T. Takino, Y. Okada, J. Cao, A. Shinagawa, E. Yamamoto und M. Seiki, Nature, 1994; 370: 61–65). Diese Enzyme werden mit einer Zahl von Erkrankungen, die vom Abbau von Bindegewebe herrühren, impliziert, die Krankheiten wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Periodontitis, Multiple Sklerose, Gingivitis, Corneaepidermisulzeration und gastrische Ulzeration, Athe rosklerose, Neointimaproliferation, die zu Restenose und ischämischer Herzinsuffizienz führt, und Tumormetastasen umfassen. Als Verfahren zur Prävention und Behandlung dieser und anderer Erkrankungen wurde nun die Hemmung von Metalloproteinaseenzymen erkannt, wodurch der Abbau von Bindegeweben, der zu den Krankheitszuständen führt, verringert und/oder beseitigt wird.
  • Das katalytische Zink in Matrixmetalloproteinasen ist typischerweise der Brennpunkt für die Inhibitorgestaltung. Die Modifikation von Substraten durch die Einführung von mit Zink ein Chelat bildenden Gruppen ergab wirksame Inhibitoren, wie Peptidhydroxamate und thiolhaltige Peptide. Peptidhydroxamate und die natürlichen endogenen Inhibitoren von MMPs (TIMPs) wurden erfolgreich zur Behandlung von Tiermodellen von Krebs und Entzündung verwendet. MMP-Inhibitoren wurden auch zur Prävention und Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz und anderen kardiovaskulären Erkrankungen verwendet, US-Patent Nr. 5 948 780.
  • Eine Hauptbeschränkung der Verwendung von derzeit bekannten MMP-Inhibitoren ist deren fehlende Spezifität für ein spezielles Enzym. Jüngere Daten zeigten, dass spezifische MMP-Enzyme mit einigen Erkrankungen verbunden sind, auf andere jedoch keine Wirkung zeigen. Die MMPs werden allgemein aufgrund ihrer Substratspezifität Kategorien zugeordnet, und tatsächlich spaltet die Kollagenase-Unterfamilie MMP-1, MMP-8 und MMP-13 selektiv native interstitielle Kollagene, und steht daher nur mit Erkrankungen in Verbindung, die mit diesem interstitiellen Kollagengewebe verbunden sind. Dies wird durch die kürzliche Entdeckung belegt, dass allein MMP-13 bei Mammakarzinom überexprimiert wird, während allein MMP-1 bei Papillarkarzinom überexprimiert wird (siehe Chen et al, J. Am. Chem. Soc., 2000; 122: 9648–9654).
  • Über wenige selektive Inhibitoren von MMP-13 scheint be richtet worden zu sein. Über eine Verbindung des Namens WAY-170523 wurde von Chen et al, supra, 2000, berichtet, und über einige wenige andere Verbindungen wurde in der veröffentlichten internationalen PCT-Anmeldung Nr. WO 01/63244 A1 als angeblich selektive Inhibitoren von MMP-13 berichtet. Ferner offenbart das US-Patent Nr. 6 008 243 Inhibitoren von MMP-13. Jedoch ist kein selektiver oder nicht-selektiver Inhibitor von MMP-13 zur Behandlung einer Erkrankung bei einem Säuger zugelassen und auf dem Markt. Daher besteht weiterhin Bedarf daran, neue Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht zu finden, die wirksame und selektive MMP-Inhibitoren sind und die einen akzeptablen therapeutischen Index der Toxizität/Wirksamkeit aufweisen, damit sie der klinischen Verwendung zur Prävention und Behandlung der damit in Verbindung stehenden Krankheitszustände zugänglich sind. Eine Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung einer Gruppe von selektiven MMP-13-Inhibitor-Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie Benzothiadiazine sind.
  • Die WO-A-97 46692 offenbart Verbindungen zur Aktivierung der Kaliumkanäle der β-Zelle, die sich von den vorliegenden Verbindungen durch die Vorbehalte, die in den Ansprüchen 1 und 2 spezifiziert sind, unterscheiden. Die WO-A-98 49146 offenbart ebenfalls Benzothiazinverbindungen, befasst sich jedoch mit CDK4-Inhibitoren, was von dem vorliegenden Problem ganz verschieden ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Gruppe von Benzothiadizinverbindungen bereit, die Inhibitoren von Matrixmetalloproteinaseenzymen und insbesondere MMP-13 sind. Die Erfindung ist insbesondere auf durch die Formel I definierte Verbindungen
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gerichtet, worin:
    n 0, 1 oder 2 bedeutet;
    X O oder NH bedeutet;
    R2 H, C1-C6-Alkyl oder substituiertes C1-C6-Alkyl bedeutet;
    R1 und R3 unabhängig voneinander H, Acyl, substituiertes Acyl, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, substituiertes C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, substituiertes C1-C6-Alkinyl, (CH2)m-Aryl, (CH2)m-substituiertes-Aryl, (CH2)m-Heteroaryl, (CH2)m-substituiertes-Heteroaryl, (CH2)m-Cycloalkyl oder (CH2)m-substituiertes-Cycloalkyl bedeuten; und
    jedes m unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet,
    mit den Vorbehalten, dass R3 nicht (CH2)m-Biphenyl oder (CH2)m-substituiertes-Biphenyl bedeutet und R1 und R3 nicht beide aus H oder C1-C6-Alkyl ausgewählt sind.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R3 nicht Acyl oder substituiertes Acyl bedeutet, wenn X O ist. Andere bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel I, worin jedes n 1 ist.
  • Bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel II
    Figure 00040002
    worin R1, R2, R3 und X wie im vorhergehenden definiert sind.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formeln I und II, worin R2 H, Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, und R1 und R3 unabhängig voneinander (CH2)m-Phenyl, (CH2)m-Heteroaryl, (CH2)m-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl oder substituiertes C2-C6-Alkenyl bedeuten, wobei Phenyl, Heteroaryl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sein können.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen besitzen die Formeln I und II, worin R2 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet, und R1 und R3 unabhängig voneinander substituiertes C1-C6-Alkyl bedeuten, wobei mindestens ein Substituent eine Arylgruppe, wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, ist.
  • Noch stärker bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, die ausgewählt ist aus:
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylester;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(1H-indol-5-ylmethyl)-amid;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-(2-tert-butylsulfamoyl-ethyl)-benzylamid;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(1H-indol-2-ylmethyl)-amid;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-(2-sulfamoyl-ethyl)-benzylamid;
    2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid;
    4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester;
    4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure;
    4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure-tert-butylester;
    4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure;
    2-(4-Carbamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-fluor-benzylamid;
    4-Methyl-2-(4-nitro-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    4-Methyl-2-[4-(morpholin-4-sulfonyl)-benzyl]-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7- carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    4-[7-(4-Fluor-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäuremethylester;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-amid;
    4-Methyl-2-naphthalin-2-ylmethyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-Biphenyl-4-ylmethyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-amid;
    4-[7-(4-Fluor-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure;
    4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure-2-dimethylamino-ethylesterhydrochlorid;
    4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-[4-(piperidin-1-carbonyl)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-{4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoylamino}-3-methyl-buttersäure;
    2-(4-Cyano-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    {4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-phenyl}-essigsäure;
    4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]- benzoesäure;
    4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-[4-(2H-tetrazol-5-yl)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-(4-Amino-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid;
    4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-pent-2-inyl-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-(1-phenyl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-(5-Cyano-pentyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-(E)-But-2-enyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-(E)-pent-2-enyl-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    4-Methyl-2-(2-methyl-allyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    4-Methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-[2-(toluol-4-sulfonyl)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-[3-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-propyl]-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-{2-[(1-phenyl-methanoyl)-amino]- ethyl}-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-Benzo{1,2,5]oxadiazol-5-ylmethyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    {5-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-isoxazol-3-yl}-carbaminsäuremethylester; und
    4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-thiazol-4-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid.
  • Andere bevorzugte Erfindungsverbindungen sind ausgewählt aus:
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid;
    4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester;
    4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester;
    4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester;
    4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester;
    4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester;
    4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure;
    4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure;
    4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure;
    4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure;
    4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure;
    {4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester;
    {4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester;
    {4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester;
    {4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester;
    {4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester;
    {4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure;
    {4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure;
    {4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2- ylmethyl)-phenyl}-essigsäure;
    {4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure;
    {4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure;
    2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid;
    2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid;
    2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid;
    2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid;
    4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-benzylamid;
    4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid;
    4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid;
    4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3- methoxy-benzylamid;
    2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-benzylamid;
    2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid;
    2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid;
    2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid;
    2-Benzyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-benzylamid;
    2-Benzyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid;
    2-Benzyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid;
    2-Benzyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-Benzyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid;
    4-(7-Benzylcarbamoyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester;
    4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester;
    4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)- benzoesäure-tert-butylester;
    4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester;
    4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester;
    4-(7-Benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure;
    4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure;
    4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure;
    4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure;
    4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure;
    {4-(7-Benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester;
    {4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester;
    {4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester;
    {4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester;
    {4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester;
    {4-(7-Benzylcarbamoyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure;
    {4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure;
    {4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure;
    {4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure;
    {4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure;
    2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid;
    2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid;
    2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid;
    2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid;
    2-(4-Methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid;
    2-(4-Methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid;
    2-(4-Methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid;
    2-(4-Methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
    2-(4-Methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid;
    2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid;
    2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid;
    2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid;
    2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; und
    2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die durch ein MMP-13-Enzym vermittelt wird.
  • Bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die durch ein MMP-13-Enzym vermittelt wird.
  • Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  • Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  • Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoarthritis.
  • Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Verdünnungsmittel umfasst.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen umfassen eine Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Verdünnungsmittel.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Hemmung eines MMP-13-Enzyms bei einem tierischen Lebewesen, das das Verabreichen einer MMP-13 hemmenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an das tierische Lebewesen umfasst.
  • Eine weitere Ausführungsform ist ein Verfahren zur Behand lung einer Erkrankung, die durch ein MMP-13-Enzym vermittelt wird, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen an einer derartigen Erkrankung leidenden Patienten umfasst.
  • Ein bevorzugtes Behandlungsverfahren gemäß dieser Erfindung ist die Behandlung einer Erkrankung, die aus Krebs, insbesondere Mammakarzinom, einer Entzündung und Herzinsuffizienz ausgewählt ist. Andere Erkrankungen, die gemäß einem bevorzugten Aspekt dieser Erfindung behandelt werden können, umfassen rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00170001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, worin:
    n 0, 1 oder 2 bedeutet;
    X O oder NH bedeutet;
    R2 H, C1-C6-Alkyl oder substituiertes C1-C6-Alkyl bedeutet;
    R1 und R3 unabhängig voneinander H, Acyl, substituiertes Acyl, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, substituiertes C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, (CH2)m-Aryl, (CH2)m-substituiertes-Aryl, (CH2)m-Heteroaryl, (CH2)m-substituiertes-Heteroaryl, (CH2)m-Cycloalkyl oder (CH2)m- substituiertes-Cycloalkyl bedeuten; und
    jedes m unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet,
    mit dem Vorbehalt, dass R3 nicht (CH2)m-Biphenyl oder (CH2)m-substituiertes-Biphenyl bedeutet,
    wobei das Verfahren die Stufe des:
    Kontaktierens einer Verbindung der Formel (A)
    Figure 00180001
    worin, R1 und R2 wie im vorhergehenden definiert sind, und L CO2H, CO2M, C(=O)-Halogen, C(=O)-OR7, C(=O)NR8R9, C(=O)-C(Halogen)3 oder C≡N, worin R7 Pentafluorphenyl, C(=O)R2 oder S(O)R2, worin R2 wie im vorhergehenden definiert ist, bedeutet;
    R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Imidazol-1-yl, Phthalimid-1-yl, Benzotriazol-1-yl oder Tetrazol-1-yl bilden; und M ein Alkalimetallkation oder Erdalkalimetallkation ist, bedeutet,
    mit einem Lösemittel und einer Verbindung der Formel (B) D-R3 (B)worin R3 wie im vorhergehenden definiert ist und D HO, H2N, MO oder MN(H), worin M wie im vorhergehenden definiert ist, bedeutet,
    optional in Gegenwart von 1 bis 3 Mitteln, die aus einem Kopplungsmittel, einem tertiären organischen Amin, einem Säurekatalysator, einem Basekatalysator, einem Säurehalogenid und einem Säureanhydrid ausgewählt sind, umfasst.
  • Bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren, worin n 2 ist; oder
    bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren, worin n 2 ist und X O bedeutet; oder
    bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren, worin n 2 ist und X NH bedeutet; oder
    bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren, worin R1 und R3 unabhängig voneinander (CH2)m-Aryl, (CH2)m-substituiertes-Aryl, (CH2)m-Heteroaryl, (CH2)m-substituiertes-Heteroaryl bedeuten.
  • Stärker bevorzugt ist eine der obigen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens, worin L CO2H, CO2M oder C(=O)-Halogen bedeutet.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die durch diese Erfindung bereitgestellten Verbindungen sind die durch die Formel I definierten. In der Formel I umfassen R1 bis R3 "C1-C6-Alkyl"gruppen. Diese sind gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl. Die Alkylgruppen können, falls gewünscht, beispielsweise mit Gruppen wie Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkyl und Dialkylamino, Alkanoyl, Acyl, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Nitro und Cyano substituiert sein.
  • "Alkenyl" bedeutet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, und es umfasst Ethenyl, 3-Buten-1-yl, 2-Ethenylbutyl, 3-Hexen-1-yl und dgl.
  • "Alkinyl" bedeutet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, und es umfasst Ethinyl, 3-Butin-1-yl, Propinyl, 2-Butin-1-yl, 3-Pentin-1-yl und dgl.
  • "Cycloalkyl" bedeutet eine monocyclische oder polycyclische Hydrocarbylgruppe, wie Cyclopropyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclobutyl, Adamantyl, Norpinanyl, Decalinyl, Norbornyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl. Derartige Gruppen können mit Gruppen wie Hydroxy, Keto und dgl. substituiert sein. Ebenfalls umfasst werden Ringe, in denen 1 bis 3 Heteroatome Kohlenstoffe ersetzen. Derartige Gruppen werden als "Heterocyclus" oder "Heteroclyclyl" bezeichnet, was eine Cycloalkylgruppe, die auch mindestens ein aus O, S oder NR2 ausgewähltes Heteroatom trägt, bedeutet, wobei Beispiele hierfür Oxiranyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Tetrahydropyran und Morpholin sind.
  • "Alkoxy" bezeichnet die im vorhergehenden genannten Alkylgruppen, die über Sauerstoff gebunden sind, wobei Beispiele hierfür Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy und dgl. umfassen. Ferner bezeichnet Alkoxy Polyether, wie -O-(CH2)2-O-CH3 und dgl. "Thioalkoxy" ist eine Alkoxygruppe, in der das O durch S ersetzt ist.
  • "Alkanoyl"gruppen sind ein über ein Carbonyl gebundenes Alkyl, d. h. C1-C5-C(O)-. Derartige Gruppen umfassen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.
  • "Acyl" bedeutet eine R-Gruppe, d. h. eine C1-C6-Alkyl- oder Aryl(Ar)gruppe, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, d. h. R-C(O)-, wobei C1-C6-Alkyl und Aryl im vorhergehenden bzw. folgenden definiert sind. Der Ausdruck "substituiertes Acyl" bedeutet eine R-Gruppe, d. h. eine substituierte C1-C6-Alkyl- oder substituierte Aryl(substituierte Ar)gruppe, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise umfasst substituiertes Acyl ein substituiertes Alkanoyl, worin der Alkylteil mit NR4R5 oder einer Carboxyl- oder heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann. Typische Acylgruppen umfassen Acetyl, Benzoyl und dgl. Typische substituierte Acylgruppen umfassen Trifluoracetyl, 4-Carboxybenzoyl und dgl.
  • Die oben beschriebenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkinylgruppen sind optional vorzugsweise mit 1 bis 3 Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus NR4R5, Phenyl, substituiertem Phenyl, (CH2)m-C(O)-Phenyl, (CH2)m-C(O)-substituiertes-Phenyl, (CH2)m-S(O)0-2-Phenyl, (CH2)m-S(O)0-2-substituiertes-Phenyl, (CH2)m-C(O)-Heteroaryl, (CH2)m-C(O)-substituiertes-Heteroaryl, (CH2)m-S(O)0-2-Heteroaryl, (CH2)m-S(O)0-2-substituiertes-Heteroaryl, (CH2)m-Cycloalkyl, einem Heterocyclus, Thio-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Acyl, Carboxy, Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Nitro, Nitril, Cycloalkyl und einem 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 aus Stickstoff, substituiertem Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome aufweist. "Substituierter Stickstoff" bedeutet Stickstoff, der ein C1-C6-Alkyl oder (CH2)yPh, worin y 1, 2 oder 3 ist, trägt. Eine Perhalogen- und Polyhalogensubstitution wird ebenfalls umfasst.
  • R4 und R5 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Acyl, (CH2)m-Aryl, (CH2)m-Heteroaryl, (CH2)m-Cycloalkyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder wie hier beschrieben substituiert sein können, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der Kohlenstoffatome, das R4 und R5 tragende Stickstoffatom und optional 1 oder 2 Heteroatome, die aus S, O, NH und NR2, wobei R2 wie im vorhergehenden definiert ist, ausgewählt sind, enthält, wobei der Ring optional mit Oxo ("=O") an einem Kohlenstoffatom substituiert sein kann.
  • Beispiele für NR4R5-Gruppen umfassen Amino, Methylamino, Diisopropylamino, Acetylamino, Propionylamino, 3-Aminopropylamino, 3-Ethylaminobutylamino, 3-Di-n-propylamino-propyl amino, 4-Diethylaminobutylamino und 3-Carboxypropionylamino. R4 und R5 können zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind, einen Ring bilden, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome und 1, 2 oder 3 Heteroatome, die aus der aus Stickstoff, substituiertem Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, aufweist. Beispiele für derartige cyclische NR4R5-Gruppen umfassen Pyrrolidinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Benzylpiperazinyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Morpholinyl und dgl.
  • "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Beispiele für substituierte Alkylgruppen umfassen 2-Aminoethyl, Pentachlorethyl, Trifluormethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2-Dimethylaminopropyl, Ethoxycarbonylmethyl, 3-Phenylbutyl, Methanylsulfanylmethyl, Methoxymethyl, 3-Hydroxypentyl, 2-Carboxybutyl, 4-Chlorbutyl, 3-Cyclopropylpropyl, Pentafluorethyl, Benzyl (Bn), 3-Morpholinopropyl, Piperazinylmethyl, Pyridyl-4-methyl (Py-4-me), 3-(Pyridyl-4-thio)propyl und 2-(4-Methylpiperazinyl)ethyl.
  • Beispiele für substituierte Alkinylgruppen umfassen 2-Methoxyethinyl, 2-Ethylsulfanylethinyl, 4-(1-Piperazinyl)-3-(butinyl), 3-Phenyl-5-hexinyl, 3-Diethylamino-3-butinyl, 4-Chlor-3-butinyl, 4-Cyclobutyl-4-hexenyl und dgl.
  • Typische substituierte Alkoxygruppen umfassen Aminomethoxy, Trifluormethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 6-Carboxyhexyloxy und dgl.
  • Ferner umfassen Beispiele für substituierte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen Dimethylaminomethyl, Carboxymethyl, 4-Dimethylamino-3-buten-1-yl, 5-Ethylmethylamino-3-pentin-1-yl, 4-Morpholinobutyl, 4-Tetrahydropyri dinylbutyl, 3-Imidazolidin-1-ylpropyl, 4-Tetrahydrothiazol-3-yl-butyl, Phenylmethyl, 3-Chlorphenylmethyl und dgl.
  • Die Ausdrücke "Ar" und "Aryl" bezeichnen unsubstituierte und substituierte aromatische Gruppen. Heteroarylgruppen besitzen 4 bis 10 Ringatome, von denen 1 bis 4 unabhängig voneinander aus der aus O, S und N bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Bevorzugte Heteroarylgruppen besitzen 1 oder 2 Heteroatome in einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring. Mono- und bicyclische aromatische Ringsysteme werden von der Definition von Aryl und Heteroaryl umfasst. Typische Aryl- und Heteroarylgruppen umfassen Phenyl, 3-Chlorphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,6-Dibromphenyl, Pyridyl, 3-Methylpyridyl, 4-Thiopyridyl, Benzothienyl, 2,4,6-Tribromphenyl, 4-Ethylbenzothienyl, Furanyl, 3,4-Diethylfuranyl, Naphthyl, 4,7-Dichlornapthyl, Morpholinyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Indazolyl, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol und dgl.
  • Bevorzugte Ar-Gruppen sind Phenyl oder Naphthyl und Phenyl oder Naphthyl, die mit 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus Alkyl, Alkoxy, Thio, Thioalkyl, Thioalkoxy, (CH2)mN(R4)S(O)2(C1-C6-Alkyl), (CH2)mS(O)2NR4R5, wobei R4, R5 und m wie im vorhergehenden definiert sind, S(O)2NR4R5, C(O)2NR4R5, N(H)C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, Halogen, Hydroxy, -COOR6, Trifluormethyl, Nitro, Amino der Formel NR4R5, C(O)NR4R5, S(O)-C1-C6-Alkyl, S(O)2-C1-C6-Alkyl, 5-gliedrigem Heteroaryl, N(R5)C(O)O(C1-C6-Alkyl) und T(CH2)pQR4 oder T(CH2)pCO2R4, worin p 1 bis 6 bedeutet, T O, S, SO, SO2, NR4, N(O)R4, NR4R6Y oder CR4R5 bedeutet, Q O, S, SO, SO2, NR5, N(O)R5 oder NR5R6Y, worin R4 und R5 wie im vorhergehenden beschrieben sind, Y ein Gegenion wie Halogen ist, R6 H, C1-C6-Alkyl oder substituiertes C1-C6-Alkyl, beispielsweise Methyl, Trichlorethyl, Diphenylmethyl und dgl. ist, bedeutet, bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Die Alkyl- und Alkoxygruppen können wie im vorhergehenden definiert substituiert sein. Beispielsweise sind typische Gruppen Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxy und Alkoxyalkyl. Beispiele für substituiertes Phenyl sind 3-Methoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Dimethylaminophenyl und Biphenyl. Beispiele für durch NR4R6Y definierte quaternäre Ammoniumgruppen sind Trimethylammoniumchlorid und Triethylammoniumbromid.
  • Heteroarylgruppen können mit bis zu 3 Gruppen substituiert sein, die unabhängig voneinander aus den im vorhergehenden für substituiertes Phenyl beschriebenen 1, 2 oder 3 Gruppen ausgewählt sind.
  • Der Ausdruck "tertiäres organisches Amin" bedeutet eine dreifach substituierte Stickstoffgruppe, wobei die 3 Substituenten unabhängig voneinander aus C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, Benzyl ausgewählt sind, oder wobei 2 der Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus, der ein Stickstoffatom und Kohlenstoffatome enthält, bilden und der dritte Substituent aus C1-C12-Alkyl und Benzyl ausgewählt ist, oder wobei die 3 Substituenten zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen Heterocylus, der 1 oder 2 Stickstoffatome und Kohlenstoffatome und optional eine C=N-Doppelbindung, wenn 2 Stickstoffatome vorhanden sind, enthält, bilden. Als Erläuterung umfassen Beispiele für ein tertiäres organisches Amin Triethylamin, Diisopropylethylamin, Benzyldiethylamino, Dicyclohexylmethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ("DBU"), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan ("TED") und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en.
  • Der Ausdruck "Kopplungsmittel" umfasst jedes Reagens oder eine Kombination von zwei, drei oder vier Reagenzien, die herkömmlicherweise zur Förderung der Kopplung einer Carbon säure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben mit einem Alkohol oder einem Amin zur Bildung eines Carbonsäureesters bzw. Carbonsäureamids verwendet wird. Die Kopplungsmittel sind in Reagents for Organic Synthesis von Fieser und Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, von Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; der Reihe Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) von Wiley-Interscience; und dem Text Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, von Jerry March, Wiley-Interscience, New York (2001) beschrieben. Beispiele für Kopplungsmittel zur Erläuterung umfassen N,N'-Carbonyldiimidazol ("CDI"), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid ("DCC"), Triphenylphosphin mit Diethylazodicarboxylat, Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid ("BOP-Cl"), POCl3, Ti(Cl)4 und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid ("EDAC").
  • Der Ausdruck "Säurekatalysator" bedeutet jede Proton- oder Lewis-Säure, die herkömmlicherweise zur Katalyse der Kopplung einer Carbonsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, eines Nitrils, Carbonsäureesters, Carbonsäureamids, Carbonsäurehalogenids oder Carbonsäureanhydrids mit einem Alkohol oder einem Amin zur Bildung eines Carbonsäureesters bzw. Carbonsäureamids verwendet wird. Die Säurekatalysatoren sind in Reagents for Organic Synthesis von Fieser und Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, von Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; der Reihe Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) von Wiley-Interscience; und dem Text Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, von Jerry March, Wiley-Interscience, New York (2001) beschrieben. Beispiele zur Erläuterung umfassen wasserfreien Chlorwasserstoff, Salzsäure, Bromwasserstoff in Essigsäure, Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Phenol, Schwefelsäure, Methanschwefelsäure, Magnesiumsulfat, Amberlyst-15-Harz, Silicagel und dgl.
  • Es ist klar, dass ein Nitril mit einem Alkohol oder einem Amin in Gegenwart eines Säurekatalysators kontaktiert werden kann und das gebildete Zwischenprodukt eines Imidats bzw. Amidins mit Wasser kontaktiert werden kann, wobei der Carbonsäureester bzw. das Carbonsäureamid erhalten wird.
  • Der Ausdruck "Basekatalysator" bedeutet jede Base, die herkömmlicherweise zur Katalyse der Kopplung einer Carbonsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, eines Carbonsäureesters, Carbonsäureamids, Carbonsäurehalogenids oder Carbonsäureanhydrids mit einem Alkohol oder einem Amin zur Bildung eines Carbonsäueresters bzw. Carbonsäureamids verwendet wird. Die Basekatalysatoren sind in Reagents for Organic Synthesis von Fieser und Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, von Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; der Reihe Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) von Wiley-Interscience; und dem Text Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, von Jerry March, Wiley-Interscience, New York (2001) beschrieben. Beispiele zur Erläuterung umfassen Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, ein tertiäres organisches Amin, Titantetraisopropoxid, Natriummethoxid, Natriumacetat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, basisches Aluminiumoxid und dgl.
  • Der Ausdruck "Säurehalogenid" bedeutet jedes Carbonsäurehalogenid oder Sulfonsäurehalogenid, das herkömmlicherweise zur Katalyse der Kopplung einer Carbonsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben mit einem Alkohol oder einem Amin zur Bildung eines Carbonsäureesters bzw. Carbonsäureamids verwendet wird. Die Säurehalogenide sind in Reagents for Organic Synthesis von Fieser und Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, von Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; der Reihe Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) von Wiley-Interscience; und dem Text Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, von Jerry March, Wiley-Interscience, New York (2001) beschrieben. Beispiele zur Erläuterung umfassen Acetylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid, 2,2-Dimethylacetylbromid, p-Toluolsulfonylchlorid, Pentafluorbenzoylchlorid und dgl.
  • Der Ausdruck "Säureanhydrid" bedeutet jedes Carbonsäureanhydrid oder Sulfonsäureanhydrid, das herkömmlicherweise zur Katalyse der Kopplung einer Carbonsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben mit einem Alkohol oder einem Amin zur Bildung eines Carbonsäureesters bzw. Carbonsäureamids verwendet wird. Die Säureanhydride sind in Reagents for Organic Synthesis von Fieser und Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, von Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; der Reihe Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) von Wiley-Interscience; und dem Text Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, von Jerry March, Wiley-Interscience, New York (2001) beschrieben. Beispiele zur Erläuterung umfassen Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Pentafluorbenzoesäureanhydrid, Mischanhydride wie Trifluoracetyloxycarbonylmethyl und dgl.
  • Der Ausdruck "Halogenid" umfasst Fluorid, Chlorid, Bromid und Iodid.
  • Der Ausdruck "Kopplungskatalysator" bedeutet jeden Metallkatalysator, vorzugsweise einen Übergangsmetallkatalysator, der herkömmlicherweise zur Katalyse der Kopplung eines Arylhalogenids, Aryltrifluormethansulfonats, Heteroarylhalogenids oder Heteroaryltrilfuormethansulfonats oder aktivierter Derivate derselben, die Arylboronsäuren, Heteroarylboronsäuren, Arylstannane, Heteroarylstannane, Arylmagnesiumhalogenide, Heteroarylmagnesiumhalogenide, Aryllithiumverbindungen oder Heteroaryllithiumverbindungen umfassen, mit einem terminalen Alkin zur Bildung eines Arylalkins oder Heteroarylalkins verwendet wird. Die Kopplungskatalysatoren sind in Reagents for Organic Synthesis von Fieser und Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, von Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; der Reihe Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) von Wiley-Interscience; und dem Text Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, von Jerry March, Wiley-Interscience, New York (2001) beschrieben. Erläuternde Beispiele für Kopplungskatalysatoren umfassen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Palladium(II)-chlorid, Palladium(II)-acetat, Eisen(III)-chlorid, Heck-Reaktion-Katalysatoren, Suzuki-Reaktion-Katalysatoren, Stille-Reaktion-Katalysatoren und dgl.
  • Die Gruppe "S(O)0-2" bedeutet S, S(=O) oder S(=O)2.
  • Die Deskriptoren "1l6" und "1λ6" sind synonym.
  • Der Ausdruck "umfassend", der zu den Ausdrücken "umschließend", "enthaltend" oder "gekennzeichnet durch" synonym ist, ist ein einschließender oder offener Ausdruck und er schließt zusätzliche, nicht angeführte Elemente oder Verfahrensstufen vom Schutzumfang der Erfindung, die nach dem Ausdruck beschrieben wird, nicht aus.
  • Der Ausdruck "bestehend aus" ist ein abschließender Ausdruck, und er schließt jedes Element, jede Stufe oder jeden Bestandteil, der in der Beschreibung der Erfindung anschließend an den Ausdruck nicht spezifiziert ist, aus.
  • Der Ausdruck "im wesentlichen bestehend aus" beschränkt den Schutzumfang der folgenden Erfindung auf die spezifizierten Elemente, Stufen oder Bestandteile und die weiteren Elemente, Stufen oder Bestandteile, die die grundlegenden und neuen Eigenschaften der Erfindung nicht substantiell beeinflussen.
  • Der Ausdruck "Patient" bedeutet einen Säuger. Bevorzugte Patienten umfassen Menschen, Katzen, Hunde, Kühe, Pferde, Schweine und Schafe.
  • Der Ausdruck "tierisches Lebewesen" bedeutet einen Säuger. Bevorzugte tierische Lebewesen umfassen Menschen, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Kaninchen, Affen, Katzen, Hunde, Kühe, Pferde, Schweine und Schafe.
  • Die Ausdrücke "therapeutisch wirksame Menge" und "wirksame Menge" sind, falls nicht anders angegeben, synonym und bedeuten eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die ausreichend ist, um den Zustand, die Erkrankung oder die Störung, die behandelt werden, zu verbessern. Die Bestimmung einer therapeutisch wirksamen Menge sowie anderer Faktoren, die eine wirksame Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen eine Behandlung benötigenden Patienten betreffen, die Dosierungsformen, Verabreichungswege und Dosierungshäufigkeit umfassen, können von den Einzelheiten des Zustands, der behandelt wird, abhängen, wobei diese den Patienten und den behandelten Zustand, die Schwere des Zustands bei einem speziellen Patienten, die spezielle verwendete Verbindung, der spezielle verwendete Verabreichungsweg, die Dosierungshäufigkeit und die spezielle verwendete Formulierung umfassen. Die Bestimmung eines therapeutisch wirksamen Behandlungsprotokolls für einen Patienten liegt im üblichen Erfahrungsbereich eines Arztes oder Tierarztes. Bei klinischer Verwendung kann eine wirksame Menge die von der US Food and Drug Administration oder einer gleichwertigen auswärtigen Behörde empfohlene Menge sein.
  • Der Ausdruck "eingemischt" oder "im Gemisch mit" bedeutet, dass die auf diese Weise gemischten Bestandteile entweder ein heterogenes oder homogenes Gemisch umfassen. Ein homogenes Gemisch ist bevorzugt.
  • Die Ausdrücke "pharmazeutische Zubereitung" und "Zubereitung" sind, falls nicht anders angegeben, synonym, und sie umfassen die Formulierung der aktiven Verbindung mit einem Einkapselungsmaterial als Träger, wobei eine Kapsel erhalten wird, in der die aktive Komponente mit oder weitere Träger von einem Träger umgeben ist, der dadurch mit dieser in Verbindung ist. In ähnlicher Weise werden Cachets und Pastillen umfasst. Pharmazeutische Zubereitungen werden im folgenden vollständig beschrieben.
  • Der Ausdruck "gegen Krebs wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Erfindungsverbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die ausreichend ist, um den bei einem speziellen Patienten oder einer Patientenpopulation behandelten Krebs zu hemmen, zu stoppen oder dessen Regression zu bewirken. Beispielsweise kann bei Menschen oder anderen Säugern eine gegen Krebs wirksame Menge experimentell in einem Labor oder einer klinischen Einrichtung bestimmt werden, oder es kann die Menge sein, die nach den Richtlinien der United States Food and Drug Administration oder einer gleichwertigen auswärtigen Behörde für den behandelten speziellen Krebs und Patienten erforderlich ist.
  • Der Ausdruck "MMP-13 hemmende Menge" bedeutet eine Menge einer Erfindungsverbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Hemmung eines Matrixmetalloproteinase-13-Enzyms einschließlich einer gestutzten Form desselben, einschließlich einer katalytischen Domäne desselben bei einem speziellen Lebewesen oder einer speziellen Lebewesenpopulation ausreichend ist. Beispielsweise kann bei einem Menschen oder anderen Säuger eine MMP-13 hemmende Menge experimentell in einem Labor oder einer klinischen Einrichtung bestimmt werden, oder es kann die Menge sein, die nach den Richtlinien der United States Food and Drug Administration oder einer gleichwertigen auswärtigen Behörde für das spezielle MMP-13-Enzym und den speziellen behandelten Patienten erforderlich ist.
  • Die Matrixmetalloproteinasen sollen die folgende Enzyme umfassen:
    MMP-1, die auch als interstitielle Kollagenase, Kollagenase-1 oder Fibroblastenkollagenase bekannt ist;
    MMP-2, die auch als Gelatinase A oder 72-kDa-Typ IV-Kollagenase bekannt ist;
    MMP-3, die auch als Stromelysin oder Stromelysin-1 bekannt ist;
    MMP-7, die auch als Matrilysin oder PUMP-1 bekannt ist;
    MMP-8, die auch als Kollagenase-2, Neutrophilenkollagenase oder Kollagenase des polymorphonukleären Typs ("PMN-Typ") bekannt ist;
    MMP-9, die auch als Gelatinase B oder 92-kDa-Typ IV-Kollagenase bekannt ist;
    MMP-10, die auch als Stromelysin-2 bekannt ist;
    MMP-11, die auch als Stromelysin-3 bekannt ist;
    MMP-12, die auch als Metalloelastase bekannt ist;
    MMP-13, die auch als Kollagenase-3 bekannt ist;
    MMP-14, die auch als Membrantyp("MT")-1-MMP oder MT1-MMP bekannt ist;
    MMP-15, die auch als MT2-MMP bekannt ist;
    MMP-16, die auch als MT3-MMP bekannt ist;
    MMP-17, die auch als MT4-MMP bekannt ist;
    MMP-18; und
    MMP-19.
  • Andere MMPs sind bekannt, wobei diese MMP-26, das auch als Matrilysin-2 bekannt ist, umfassen.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, die bzw. das ein selektiver Inhibitor des Enzyms MMP-13 ist. Ein selektiver Inhibitor von MMP-13, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist eine Verbindung, die in vitro gegenüber MMP-13 ≥ 5-fach stärker wirksam ist als gegenüber mindestens einem anderen Matrixmetalloproteinaseenzym, beispielsweise MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 oder MMP-14, oder gegenüber Tumornekrosefaktor-α-konvertase ("TACE"). Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, die ein selektiver Inhibitor von MMP-13 gegenüber MMP-1 ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, die bzw. das ein selektiver Inhibitor von MMP-13 gegenüber 2, 3, 4, 5, 6, oder 7 anderen MMP-Enzymen oder gegenüber TACE und 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 anderen MMP-Enzymen ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, die bzw. das ≥ 10-fach, ≥ 20-fach, ≥ 50-fach, ≥ 100-fach oder ≥ 1000-fach stärker wirksam gegenüber MMP-13 als gegenüber mindestens einem anderen MMP-Enzym oder TACE ist.
  • Es sollte klar sein, dass die Bestimmung passender Dosierungsformen, Dosierungsmengen und Verabreichungswege einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der Pharmazie und Medizin geläufig ist, und sie wird im folgenden beschrieben.
  • Der Ausdruck "IC50" bedeutet die Konzentration einer Testverbindung, die zur Hemmung der Aktivität eines biologischen Targets, wie eines Rezeptors oder Enzyms, um 50% erforderlich ist.
  • Der Ausdruck "katalytische Domäne" bedeutet die ein katalytisches Zinkkation enthaltende Domäne des MMP-Enzyms, wobei das MMP-Enzym 2 oder mehr Domänen enthält. Eine katalytische Domäne umfasst gestutzte Formen derselben, die mindestens einen Teil der katalytischen Aktivität von MMP-13 oder MMP-13CD beibehalten. Beispielsweise wurde berichtet, dass die Kollagenasen, von denen MMP-13 ein Mitglied ist, eine Signalpeptiddomäne, eine Propeptiddomäne, eine katalytische Domäne und eine haemopexinähnliche Domäne enthalten (Ye Qi-Zhuang, D. Hupe, L. Johnson, Current Medicinal Chemistry, 1996; 3: 407–418).
  • Der Ausdruck "ein Verfahren zur Hemmung von MMP-13" umfasst Verfahren zur Hemmung von MMP-13 voller Länge, gestutzter Formen derselben, die katalytische Aktivität beibehalten, die Formen, die die katalytische Domäne von MMP-13 enthalten sowie die katalytische Domäne von MMP-13 allein und gestutzte Formen der katalytischen Domäne von MMP-13, die mindestens eine gewisse katalytische Aktivität beibehalten, umfassen.
  • Es sollte klar sein, dass bereits gezeigt wurde (Ye Qi-Zhuang et al, 1996, aaO), dass eine Inhibitoraktivität gegenüber einer katalytischen Domäne einer MMP die Inhibitoraktivität gegenüber dem jeweiligen Enzym voller Länge vorhersagt.
  • Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Verbindungen können in nicht-solvatisierten Formen sowie solvatisierten Formen einschließlich Hydratformen existieren. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich Hydratformen zu nicht-solvatisierten Formen äquivalent und sie sollen vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein. Einige der Erfindungsverbindungen können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher als individuelle Enantiomere und Gemische existieren. Die vorliegende Erfindung betrachtet alle racemischen Gemische, reinen Enantiomere sowie geometrischen und Positionsisomere.
  • Die Verbindungen der Formeln I und II können ferner sowohl pharmazeutisch akzeptable Salze, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Säureadditions- und/oder Basesalze, Solvate umfassen, als auch N-Oxide einer Verbindung der Formeln I und II bilden. Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Formulierungen bereit, die eine Verbindung der Formeln I und II zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Streckmittel hierfür umfassen. Alle diese Formen können bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln I und II umfassen Salze, die von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure und dgl., abgeleitet sind, sowie die Salze, die von organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfosäuren und dgl., abgeleitet sind. Derartige Salze umfassen daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfat, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinct, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dgl. Ebenfalls betrachtet werden die Salze von Aminosäuren, wie Arginat, Gluconat, Galactoronat und dgl.; siehe beispielsweise Berge et al, "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1–19.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden durch Kontaktieren der Form der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure unter der Bildung des Salzes auf die herkömmliche Weise hergestellt. Die Form der freien Base kann durch Kontaktieren der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf die herkömmliche Weise wiederhergestellt werden. Die Formen der freien Base unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen in gewisser Weise hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösemitteln, doch sind die Salze ansonsten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung zu ihrer jeweiligen freien Base äquivalent.
  • Pharmazeutisch akzeptable Baseadditionssalze (wenn beispielsweise Carbonsäuregruppen vorhanden sind) werden mit Metallen oder Aminen, beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden oder organischen Aminen, gebildet. Beispiele für als Kationen verwendete Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dgl. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain; siehe beispielsweise Berge et al, aaO.
  • Die Baseadditionssalze der sauren Verbindungen werden durch Kontaktieren der Form der freien Säure mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base unter Bildung des Salzes auf herkömmliche Weise hergestellt. Die Form der freien Säure kann durch Kontaktieren der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf herkömmliche Weise wiederhergestellt werden. Die Formen der freien Säure unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen in gewisser Weise hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösemitteln, doch sind die Salze ansonsten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung zu ihrer jeweiligen freien Säure äquivalent.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen, die eine parenterale, orale, transdermale und rektale Verabreichung umfassen, formuliert und verabreicht werden. Alles was erforderlich ist, ist, dass ein MMP-Inhibitor in einer wirksamen Menge, die diejenige Menge ist, die zum Bewirken einer Verbesserung der Krankheit und/oder der mit dieser Erkrankung in Verbindung stehenden Symptome erforderlich ist, an einen an einer Erkrankung leidenden Säuger verabreicht wird. Einem Fachmann ist klar, dass die hier bereitgestellten Dosierungsformen als aktive Komponente eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat einer Verbindung der Formel I mit einem herkömmlichen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger gemischt umfassen können.
  • Eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben kann durch einen Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie durch aus der klinischen Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise aus Reagents for Organic Synthesis von Fieser und Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, von Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; der Reihe Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) von Wiley-Interscience; dem Text Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, von Jerry March, Wiley-Interscience, New York (2001); oder Handbook of Heterocyclic Chemistry, von Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd., London, (1985), um einige zu nennen. Alternativ kann ein erfahrener Praktiker durch eine Recherche in in breitem Umfang zugänglichen Datenbanken, die beispielsweise bei Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, oder MDL Information Systems GmbH (früher Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Deutschland, zur Verfügung stehen, zur Herstellung der Erfindungsverbindungen verwendbare Verfahren ermitteln.
  • Bei der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Lösemittel und Katalysatoren verwendet werden, die von Handelslieferanten gekauft werden können, oder sie können ohne weiteres durch die Übernahme von Verfahren in den im vorhergehenden angeführten Literaturstellen oder Quellen hergestellt werden. Handelslieferanten von Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Lösemitteln und Katalysatoren, die zur Herstellung der Erfindungsverbindungen verwendbar sind, umfassen beispielsweise The Aldrich Chemical Company und andere Niederlassungen von Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A. G., Switzerland oder Lancaster Synthesis Ltd., United Kingdom.
  • Reagents for Organic Synthesis von Fieser und Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, von Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; die Reihe Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) von Wiley-Interscience; der Text Advanced Organic Chemistry, 5. Auflage, von Jerry March, Wiley-Interscience, New York (2001); und Handbook of Heterocyclic Chemistry, von Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd., London, (1985) werden hierdurch als Bezugnahme aufgenommen.
  • Die Erfindungsverbindungen werden durch einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannte Verfahren her gestellt. Die Verbindungen der Formel I werden unter Verwendung von im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien oder Reaktionsteilnehmern, die durch standardmäßige organische Syntheseverfahren ohne weiteres hergestellt werden, hergestellt. Eine typische Synthese der Erfindungsverbindungen der Formel I ist im folgenden Reaktionsschema 1 angegeben. Die erste Stufe im Reaktionsschema 1 umfasst die Reaktion eines substituierten (R2) Anthranilats der Formel (A) mit N-Chlorsulfonylisocyanat (CSI) und anschließend einer geeigneten Lewis-Säure, wie Aluminiumtrichlorid, auf die bei Y. Girared et al (J. Chem. Soc. Perkins I, 1979: 1043–1047) beschriebenen Weise. Das gebildete 1,2,4-Benzothiadiazoncarboxylat (B) kann dann in der 3-Position alkyliert werden, wobei die Verbindung (C) (beispielsweise durch Reaktion mit einem üblichen Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, allgemein in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin) erhalten wird. Die einfache Hydrolyse des Esters unter Standardbedingungen (beispielsweise basischen Bedingungen) ergibt die Carbonsäure (D). Diese Säure kann dann unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Standardkopplungsbedingungen (beispielsweise 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid(DCC)-Aktivierung, In-situ-Säurehalogenidbildung, 1,1-Carbonyldiimidazol(CDI)-Aktivierung und dgl.) mit Alkoholen oder Aminen weiter umgesetzt werden, wobei der gewünschte Ester oder das gewünschte Carbonsäureamid (E) erhalten wird. Die Erfindungsverbindungen können durch Standardverfahren, wie Kristallisation (aus Lösemitteln wie Alkoholen, Alkylestern, Halogenalkanen, Alkanen) und Chromatographie über festen Trägern wie Silicagel (Elution mit Lösemitteln wie Dichlormethan, Ethylacetat, Methanol), isoliert und gereinigt werden. Optisch aktive Verbindungen können durch Standardverfahren, beispielsweise fraktionierte Kristallisation, chirale Synthese und klassische Auftrennung, isoliert werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00390001
  • Eine alternative Synthese der Benzothiadiazine der Erfindung ist in Reaktionsschema 2 angegeben. In diesem Fall wird ein substituiertes (R2) Anthranilat der Formel (A) mit überschüssiger Chlorsulfosäure umgesetzt, wobei das Sulfonylchlorid (F) erhalten wird. Dieses Sulfonylchlorid wird in das entsprechende Sulfonamid (G) durch Reaktion mit gesättigtem Ammoniumhydroxid oder flüssigem Ammoniak ohne weiteres umgewandelt. Die Reaktion dieses Sulfonamids mit Harnstoff (oder einem ähnlichen C=O-Synthon, wie Phosgen oder Triphosgen) ergibt das gewünschte 1,1,3-Trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazinringsystem (B), das wie in Reaktionsschema 1 angegeben weiter zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verarbeitet werden kann.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00410001
  • Während der Synthese von einigen der Erfindungsverbindungen kann es günstig sein, reaktive funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-, Amino- und Carboxylgruppen, zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Verwendung von Schutzgruppen in der organischen Synthesechemie ist bekannt und vollständig bei Greene und Wuts in "Protecting Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Son Press, 3. Auflage) beschrieben. Beispiele für übliche Aminoschutzgruppen umfassen Acylgruppen, wie Formyl und Acetyl, und Arylalkylgruppen, wie Benzyl. Typische Hydroxyschutzgruppen umfassen etherbildende Gruppen, wie Methyl und Ethyl, und Acylgruppen, wie Acetyl und tert-Butoxycarbonyl (tBOC). Carbonsäuren werden allgemein als Ester, beispielsweise 2,2,2-Trichlorethyl- und Benzyl-, geschützt. Diese Schutzgruppen werden, falls gewünscht, durch Standardverfahren ohne weiteres abgespalten.
  • Sulfoxide und Sulfone der Formel I, worin n 1 oder 2 ist, werden durch Oxidation der entsprechenden Sulfide mit einem oder zwei Äquivalenten eines Oxidationsmittels, wie Peressigsäure oder meta-Chlorperbenzoesäure, hergestellt.
  • Die folgenden detaillierten Beispiele erläutern die Synthese typischer Erfindungsverbindungen der Formel I weiter. In den Beispielen bedeutet, wenn die Verbindungen des Beispiels durch Elementaranalyse von, zur Erläuterung, Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff gekennzeichnet wird, der Ausdruck "C, H, N", dass die für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff gefundenen Prozentgehalte innerhalb von ±0,4% der jeweiligen theoretischen Werte für die angegebene Molekülformel lagen. Die Beispiele sind nur repräsentativ und sollen nicht als die Erfindung in irgendeiner Hinsicht beschränkend betrachtet werden.
  • Alle hier angegebenen Literaturstellen sind als Bezugnahme auf genommen.
  • BEISPIEL 1
  • Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylester
  • Stufe 1: Synthese von 4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäuremethylester
  • Methyl-4-methylaminobenzoat (4,96 g, 30 mmol) wurde in 20 ml Nitromethan gelöst, und diese Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,13 ml N-Chlorsulfonylisocyanat in 5 ml Nitromethan bei 0°C gegeben. Die gebildete Lösung wurde 15 min gerührt und dann wurden 5,2 g (39 mmol) festes Aluminiumtrichlorid zugegeben. Das gebildete Gemisch wurde 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde durch vorsichtige Zugabe von 30 ml Eiswasser verdünnt. Der gebildete gelbliche Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und aus 30 ml Ethylacetat umkristallisiert, wobei 3,95 g (49%) der Titelverbindung als weißliches Pulver erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,47 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 3,89 (s, 3H) und 3,46 (s, 3H) ppm. MS: M+ + 1 = 271,1 Da
  • Stufe 2: Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäuremethylester
  • 4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäuremethylester (1,00 g, 3,7 mmol) wurde mit Benzylbromid (0,66 ml, 5,6 mmol) in 25 ml Acetonitril, das 0,83 ml (5,6 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en enthielt, gemischt. Das Reak tionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Abdampfen der Lösemittel unter Vakuum auf 5 ml eingeengt, und das Öl wurde zwischen 25 ml 1 M HCl und 25 ml Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, wobei das Produkt als weißlicher Feststoff erhalten wurde. Der weiße Feststoff wurde dreimal mit 25-ml-Portionen von Hexanen verrieben, wobei 0,98 g (73%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,58 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,27 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 3,96 (s, 3H) und 3,53 (s, 3H) ppm. Anal. (C17H16N2O5S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 361,0 Da
  • Stufe 3: Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure
  • 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäuremethylester (0,87 g, 2,4 mmol) wurde mit 3 ml 1 M NaOH in 25 ml Methanol gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 h gerührt und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 20 ml Wasser und 30 ml Dichlormethan verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit konz. HCl angesäuert, und die gebildete Suspension wurde durch Filtration gewonnen und auf dem Vakuumfilter getrocknet, wobei 0,60 g (73%) der Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,67 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 5,08 (s, 2H)) und 3,56 (s, 3H) ppm. MS: M+ + 1 = 347,1 Da
  • Stufe 4: Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylester
  • 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6- benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure (0,25 g, 0,7 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan suspendiert. Oxalylchlorid (0,076 ml, 0,87 mmol) und anschließend 2 Tropfen DMF wurden zu der Suspension gegeben. Das gebildete aufschäumende Gemisch wurde 3 h gerührt. Die gebildete klare Lösung wurde dann zur Trockne eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Benzylalkohol (0,082 ml, 0,79 mmol) wurde zu dem Öl gegeben, und das Gemisch wurde in 5 ml Pyridin gelöst. 40 ml Wasser wurden zugegeben, und das gebildete milchige Gemisch wurde 2 h gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der feste Filterkuchen wurde auf Silica chromatographiert (Elution mit 30% Ethylacetat in Hexanen), wobei 0,10 g (33%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,36 (m, 8H), 5,39 (s, 2H), 5,07 (s, 2H) und 3,53 (s, 3H) ppm. Anal. (C23H20N2O5S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 437,1 Da
  • BEISPIEL 2
  • Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid
  • 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure (0,20 g, 0,6 mmol, von Beispiel 1, Stufe 3) wurde in 20 ml Dichlormethan suspendiert. Oxalylchlorid (0,06 ml, 0,7 mmol) und anschließend 2 Tropfen DMF wurden zugegeben. Das gebildete aufschäumende Gemisch wurde 3 h gerührt. Die gebildete klare Lösung wurde dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde erneut in 15 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,063 ml Benzylamin (0,6 mmol) und anschließend 0,16 ml (1,2 mmol) Triethylamin versetzt. Dieses Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen 1 M HCl und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, wobei ein weißlicher Feststoff er halten wurde. Die Chromatographie des weißlichen Feststoffs auf Silicagel ergab 0,14 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,47 (bs, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,65 (d, 2H) und 3,52 (s, 3H) ppm. Anal. (C23H21N2O4S1·0,25H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 436,1 Da
  • BEISPIEL 3
  • Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wurde verfolgt, wobei jedoch Benzylamin durch 4-(Aminomethyl)pyridin ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,59 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,30 (m, 6H), 5,06 (s, 2H), 4,67 (d, 2H) und 3,54 (s, 3H) ppm. Anal. (C22H20N4O4S1·0,5C4H8O2) C, H, N. MS: M+ + 1 = 437,1 Da
  • BEISPIEL 4
  • Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(1H-indol-5-ylmethyl)-amid
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wurde verfolgt, wobei jedoch Benzylamin durch 5-(Methylamino)indol ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,43 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,19 (m, 9H), 6,37 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,60 (d, 2H) und 3,41 (s, 3H) ppm. Anal. (C25H22N4O4S1·0,33H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 475,2 Da
  • BEISPIEL 5
  • Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wurde verfolgt, wobei jedoch Benzylamin durch 4-Methoxybenzylamin ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,21 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (m, 6H), 6,89 (d, 2H), 6,50 (bs, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 3,80 (s, 3H) und 3,51 (s, 3H) ppm. Anal. (C24H23N3O5S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 466,2 Da
  • BEISPIEL 6
  • Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-(2-tert-butylsulfamoyl-ethyl)-benzylamid
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wurde verfolgt, wobei jedoch Benzylamin durch 2-(4-Aminomethyl-phenyl)-ethansulfonsäure-tert-butylamid ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,20 (m, 2H), 7,30 (m, 12H), 5,05 (s, 2H), 4,60 (d, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,24 (s, 3H) und 1,35 (s, 9H) ppm. Anal. (C29H34N4O6S2·0,75C4H10O·0,25CH2Cl2) C, H, N. MS: M+ – 1 = 598,1 Da
  • BEISPIEL 7
  • Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(1H-indol-1-ylmethyl)-amid
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wurde verfolgt, wobei jedoch Benzylamin durch C-Indol-2-yl-methylamin ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,95 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,24 (m, 6H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,70 (d, 2H) und 3,48 (s, 9H) ppm. Anal. (C25H22N4O4S1·0,5C4H10O·0,5H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 475,1 Da
  • BEISPIEL 8
  • Synthese von Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-(2-sulfamoyl-ethyl)-benzylamid
  • 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-(2-tert-butylsulfamoyl-ethyl)-benzylamid (0,11 g, Beispiel 6) wurde in 5 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gelöst. Diese Lösung wurde 1 h gerührt, unter Vakuum eingeengt und mit Wasser gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt, wobei ein weißer Schaum erhalten wurde. Verreiben mit Diethylether ergab die Titelverbindung als grauen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,20 (m, 2H), 7,28 (m, 12H), 5,05 (s, 2H), 4,64 (d, 2H), 4,29 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,23 (s, 3H) und 3,07 (bs, 2H) ppm. Anal. (C25H26N4O6S2·0,5C4H10O·1,0H2O) C, H, N. MS: M+ – 1 = 543,0 Da
  • BEISPIEL 9
  • Synthese von 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-benzylamid
  • Stufe 1: Synthese von 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-methylester
  • Das Verfahren von Beispiel 1, Stufe 2 wurde verfolgt, wobei jedoch Benzylbromid durch 4-Methansulfonyl-benzylchlorid ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,58 (s, 1H), 8,34 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,56 (s, 3H) und 3,02 (s, 3H) ppm. MS: M+ + 1 = 439,0 Da
  • Stufe 2: Synthese von 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure
  • 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-methylester wurde gemäß dem in Beispiel 1, Stufe 3 beschriebenen Verfahren hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,49 (bs, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,56 (s, 3H) und 3,02 (s, 3H) ppm. MS: M+ – 1 = 423,0 Da
  • Stufe 3: Synthese von 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-benzylamid
  • 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure wurde mit Benzylamin gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 gekoppelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,19 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,34 (m, 6H), 6,67 (bs, 1H), 4,62 (t, 2H), 3,76 (bs, 2H), 3,22 (s, 3H) und 2,98 (s, 3H) ppm. Anal. (C24H23N3O6S2·0,5C4H10O·0,66H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 514,1 Da
  • BEISPIEL 10
  • Synthese von 4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo- 3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester
  • Das Verfahren von Beispiel 9 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 2 4-Methansulfonyl-benzylchlorid durch tert-Butyl-p-brommethylbenzoat ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,23 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (m, 6H), 6,53 (t, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,52 (s, 3H) und 1,54 (s, 9H) ppm. Anal. (C28H29N3O6S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 536,2 Da
  • BEISPIEL 11
  • Synthese von 4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure
  • 4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester (0,81 g, Beispiel 10) wurde in 4 ml Trifluoressigsäure gelöst. Rühren während 1 h, Einengen unter Vakuum und Verreiben des Rückstands mit Diethylether ergaben die Titelverbindung (0,65 g, 90%) als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,49 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,19 (t, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,28 (m, 6H), 5,04 (s, 2H), 4,58 (d, 2H) und 3,48 (s, 3H) ppm. Anal. (C24H21N3O6S1·0,25C4H10O·0,66H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 480,1 Da
  • BEISPIEL 12
  • Synthese von 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure-tert-butylester
  • Das Verfahren von Beispiel 9 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 2 4-Methansulfonyl-benzylchlorid durch tert-Butyl-p-brommethylbenzoat ersetzt wurde und in Stufe 3 Benzylamin durch 4-Methoxybenzylamin ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,21 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,27 (m, 3H), 6,89 (d, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,51 (s, 3H) und 1,54 (s, 9H) ppm. Anal. (C29H31N3O7S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 566,2 Da
  • BEISPIEL 13
  • Synthese von 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure
  • Das Verfahren von Beispiel 11 wurde verfolgt, wobei jedoch 4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester durch 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure-tert-butylester ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,45 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,79 (d, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,47 (d, 2H), 3,71 (s, 3H) und 3,45 (s, 3H) ppm. Anal. (C25H23N3O7S1·0,33H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 510,1 Da
  • BEISPIEL 14
  • Synthese von 2-(4-Carbamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid
  • 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure (0,1 g, Beispiel 13) wurde in 10 ml Dichlormethan mit 0,03 ml Oxalylchlorid gemischt. Die gebildete aufschäumende Lösung wurde 1 h gerührt und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und zu einem Gemisch von 5 ml Ammoniumhydroxid in 20 ml Diethylether gegeben. Dieses Gemisch wurde 1 h gerührt und dann unter Vakuum eingeengt. Der gebildete Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, wobei 0,04 g der Titelverbindung als grauer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,45 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,02 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,25 (s, 3H), 6,82 (d, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (s, 3H) und 2,56 (bs, 2H) ppm. Anal. (C25H24N4O6S1·0,2C4H10O·0,25H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 509,1 Da
  • BEISPIEL 15
  • Synthese von 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid
  • Das Verfahren von Beispiel 9 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 3 Benzylamin durch 4-Methoxybenzylamin ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,17 (bs, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,89 (d, 2H), 6,47 (bt, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,24 (s, 3H) und 3,01 (s, 3H) ppm. Anal. (C25H25N3O7S2·0,5C4H10O·1,5H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 544,1 Da
  • BEISPIEL 16
  • Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-fluor-benzylamid
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wurde verfolgt, wobei jedoch Benzylamin durch 4-Fluorbenzylamin ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,21 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,29 (m, 6H), 7,04 (t, 2H), 6,57 (t, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,60 (d, 2H) und 3,51 (s, 3H) ppm. Anal. (C23H20N3O4S1F1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 454,2 Da
  • BEISPIEL 17
  • Synthese von 4-Methyl-2-(4-nitro-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid
  • Stufe 1: Synthese von 4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure
  • 4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäuremethylester (10,0 g, Beispiel 1, Stufe 1) wurde in 200 ml Methanol mit 75 ml 1 M NaOH gelöst. Die Lösung wurde 4 h gerührt und unter Vakuum eingeengt, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit konzentrierter HCl angesäuert, filtriert und mit Wasser gewaschen. Trocknen an Luft auf dem Vakuumfilter ergab 9,5 g der Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,04 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H) und 7,17 (d, 1H) ppm. MS: M+ – 1 = 225,1 Da
  • Stufe 2: Synthese von 4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
  • 4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure (2,5 g, Stufe 1) wurde mit 4-Methoxybenzylamin (1,32 g) und 1-Hydroxybenzotriazol in 50 ml N,N-Dimethylformamid gemischt. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,87 g) wurde zuge geben, und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 1 M HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat extrahiert. Die Bicarbonatschicht wurde dann angesäuert und filtriert. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung (2,26 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,25 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,86 (dd, 2H), 4,39 (dd, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) und 2,47 (bs, 1H) ppm. MS: M+ + 1 = 376,1 Da
  • Stufe 3: Synthese von 4-Methyl-2-(4-nitro-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid
  • 4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid (1,0 g) und Cäsiumcarbonat (0,87 g) wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gemischt. 4-Nitrobenzylbromid (0,58 g) wurde zugegeben, und das gebildete Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 M HCl verdünnt und filtriert, wobei ein gummiartiger Feststoff erhalten wurde. Umkristallisieren aus Ethylalkohol ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,77 g).
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,48 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,10 (m, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,82 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,73 (d, 3H) und 3,48 (s, 3H) ppm. Anal. (C24H22N4O7S1·1,0H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 511,2 Da
  • BEISPIEL 18
  • Synthese von 4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid
  • Das Verfahren von Beispiel 17 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 3 4-Nitrobenzylbromid durch 4-Methylsulfamoyl-benzylbromid ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,23 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 6,89 (d, 2H), 6,48 (bt, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,58 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,54 (s, 3H) und 2,62 (d, 3H) ppm. Anal. (C25H26N4O7S2·0,66C2H6O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 559,1 Da
  • BEISPIEL 19
  • Synthese von 4-Methyl-2-[4-(morpholin-4-sulfonyl)-benzyl]-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid
  • Das Verfahren von Beispiel 17 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 3 4-Nitrobenzylbromid durch 4-(4-Brommethyl-benzolsulfonyl)-morpholin ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,25 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,29 (m, 4H), 6,88 (d, 2H), 6,54 (bt, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 4H), 3,54 (s, 3H) und 2,94 (s, 4H) ppm. Anal. (C28H30N4O8S2·0,66H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 615,2 Da
  • BEISPIEL 20
  • Synthese von 4-[7-(4-Fluor-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäuremethylester
  • Das Verfahren von Beispiel 17 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 2 4-Methoxybenzylamid durch 4-Fluorbenzylamin ersetzt wurde und in Stufe 3 4-Nitrobenzylbromid durch Methyl-4-brommethylbenzoat ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,24 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,03 (t, 2H), 6,71 (bt, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,60 (d, 2H), 3,87 (s, 3H) und 3,52 (s, 3H) ppm. Anal. (C25H22N3O6S1F1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 512,2 Da
  • BEISPIEL 21
  • Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-amid
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wurde verfolgt, wobei jedoch Benzylamin durch C-(2-Methoxy-pyridin-4-yl)-methylamin ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,26 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,61 (d, 2H), 3,93 (s, 3H) und 3,53 (s, 3H) ppm. Anal. (C23H22N4O5S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 467,2 Da
  • BEISPIEL 22
  • Synthese von 4-Methyl-2-naphthalin-2-ylmethyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid
  • Das Verfahren von Beispiel 17 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 3 4-Nitrobenzylbromid durch 2-Brommethyl-naphthalin ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    Anal. (C28H25N3O5S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 516,3 Da
  • BEISPIEL 23
  • Synthese von 2-Biphenyl-4-ylmethyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid
  • Das Verfahren von Beispiel 17 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 3 4-Nitrobenzylbromid durch 4-Brommethyl-biphenyl ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    Anal. (C28H25N3O5S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 541,0 Da
  • BEISPIEL 24
  • Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-amid
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wurde verfolgt, wobei jedoch Benzylamin durch C-Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-methylaminhydrochlorid ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,28 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (dd, 2H), 7,28 (m, 4H), 6,86 (bt, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,83 (d, 2H) und 3,52 (s, 3H) ppm. Anal. (C23H19N5O4S2) C, H, N. MS: M+ + 1 = 494,2 Da
  • BEISPIEL 25
  • Synthese von 4-[7-(4-Fluor-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure
  • Das Verfahren von Beispiel 17 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 2 4-Methoxybenzylamin durch 4-Fluorbenzylamin ersetzt wurde und in Stufe 3 4-Nitrobenzylbromid durch 4-Brommethyl-benzoesäure-tert-butylester ersetzt wurde. Das gebildete Zwischenprodukt des tert-Butylesters wurde gemäß dem in Beispiel 11 angegebenen Verfahren hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,54 (bt, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,94 (t, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,50 (d, 2H) und 3,46 (s, 3H) ppm. Anal. (C24H20N3O6S1F1·H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 498,2 Da
  • BEISPIEL 26
  • Synthese von 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure-2-dimethylamin-ethylesterhyrochlorid
  • Ein Gemisch aus 0,39 (0,77 mmol) 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure (Beispiel 13), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid ("EDAC·HCl") (0,19 g, 0,99 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat ("HOBT") (0,13 g, 0,99 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wird mit 2-N,N-Dimethylethanolamin (0,089 g, 0,99 mmol) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor Wasser (20 ml) zugegeben und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Nach dem Einengen wird in Methanol gelöst und mit 1 M HCl in Ether behandelt. Nach dem Einengen wird in heißem Ethylacetat aufgeschlämmt. Aus dem in heißem Ethylacetat aufgeschlämmten Produkt werden 0,27 g der Titelverbindung erhalten.
    Anal. (C29H32N4O6S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 577,4 Da
  • BEISPIEL 27
  • Synthese von 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-[4-(piperidin-1-carbonyl)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14, jedoch Ersetzen von Ammoniumhydroxid durch Piperidin, wurde die Titelverbindung erhalten.
    Anal. (C30H32N4O6S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 577,4 Da
  • BEISPIEL 28
  • Synthese von 2-{4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoylamino}-3-methyl-buttersäure
  • Stufe 1: Synthese von 2-{4-[7(4-Methoxy-benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoylamino}-3-methyl-buttersäure-tert-butylester
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 26, jedoch Ersetzen von 2-N,N-Dimethyl-ethanolamin durch tert-Butylvalin·HCl wurde die Titelverbindung erhalten.
    MS: M+ + 1 = 665,4 Da
  • Stufe 2: Synthese von 2-{4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoylamino}-3-methyl-buttersäure
  • Zu einer Lösung von 0,18 g 2-{4-[7(4-Methoxy-benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoylamino}-3-methyl-buttersäure-tert-butylester (0,27 mmol, Stufe 1) wurden 10 ml 50% Trifluoressigsäure in CHCl3 gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. 0,14 g der Titelverbindung wurden als Feststoff aus EtOAc/Hexan erhalten.
    Anal. (C30H32N4O8S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 609,4 Da
  • BEISPIEL 29
  • Synthese von 2-(4-Cyano-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
  • Das Verfahren von Beispiel 17 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 3 4-Nitrobenzylbromid durch 4-Brommethyl-benzonitril ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,24 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,59 (dd, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,29 (m, 3H), 6,89 (dd, 2H), 6,49 (bt, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,58 (d, 2H), 3,81 (s, 3H) und 3,53 (s, 3H) ppm. Anal. (C25H22N4O5S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 491,3 Da
  • BEISPIEL 30
  • Synthese von {4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-phenyl}-essigsäure
  • Das Verfahren von Beispiel 17 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 3 4-Nitrobenzylbromid durch (4-Brommethyl-phenyl)-essigsäure-tert-butylester ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Das gebildete Zwischenprodukt des tert-Butylesters wurde gemäß dem in Beispiel 11 angegebenen Verfahren hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,21 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,73 (bt, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,54 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 2H) und 3,53 (s, 3H) ppm. Anal. (C26H25N3O7S1·2H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 524,2 Da
  • BEISPIEL 31
  • Synthese von 4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure
  • Das Verfahren von Beispiel 17 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 2 4-Methoxybenzylamin durch 3-Methoxy-benzylamin ersetzt wurde und und in Stufe 3 4-Nitrobenzylbromid durch 4-Brommethyl-benzoesäure-tert-butylester ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Das gebildete Zwischenprodukt des tert-Butylesters wurde gemäß dem in Beispiel 11 angegebenen Verfahren hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,50 (s, 1H), 8,47 (bt, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,71 (s, 3H) und 3,45 (s, 3H) ppm. Anal. (C25H23N3O7S1·0,25H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 510,2 Da
  • BEISPIEL 32
  • Synthese von 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-[4-(2H-tetrazol-5-yl)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
  • Das Verfahren von Beispiel 17 wurde verfolgt, wobei jedoch in Stufe 3 4-Nitrobenzylbromid durch 5-(4-Brommethyl-phenyl)-2-trityl-2H-tetrazol ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Das Tritylprodukt wurde dann auf eine der in Beispiel 11 angegebenen tert-Butyl-Hydrolyse ähnliche Weise hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (bt, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,39 (d, 2H), 3,68 (s, 3H) und 3,49 (s, 3H) ppm. Anal. (C25H23N7O5S1·0,66H2O) C, H, N. MS: M+ + 1 = 534,2 Da
  • BEISPIEL 33
  • Synthese von 2-(4-Amino-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
  • 4-Methyl-2-(4-nitro-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid (0,6 g, Beispiel 17) wurde in 25 ml Eisessig bei Raumtemperatur gelöst. Pulverförmiges Zink (0,77 g) wurde in Portionen zugegeben, und das gebildete grüne Gemisch wurde 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Celitepfropfen filtriert, und die Feststoffe wurden mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen 1 M Natriumhydroxid und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt, wobei ein orangefarbener Feststoff erhalten wurde. Chromatographie (Silica, 50% Ethylacetat/Hexane) ergibt 0,18 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,22 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 6,90 (d, 2H), 6,40 (bt, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,58 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,53 (s, 3H) und 1,56 (bs, 2H) ppm. Anal. (C24H24N4O5S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 481,2 Da
  • BEISPIEL 34
  • Synthese von 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wurde verfolgt, wobei jedoch Benzylamin durch 3-Methoxybenzylamin ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,24 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 6,90 (m, 3H), 6,51 (bs, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,62 (d, 2H), 3,81 (s, 3H) und 3,52 (s, 3H) ppm. Anal. (C24H23N3O5S1) C, H, N. MS: M+ + 1 = 466,1 Da
  • BEISPIEL 35
  • 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-pent-2-inyl-1,2,3,4-tetrahydro-1l6- benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
  • In eine 8-ml-Schraubkappenampulle wurden eine Lösung von 4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid (0,037 g, 0,1 mmol) in Dimethylformamid (1 ml), eine Lösung von 1-Chlor-pent-2-in (0,023 g, 0,23 mmol) in Dimethylformamid (575 ml) und kristallwasserfreies Cäsiumcarbonat (0,075 g, 0,023 mmol) gegeben. Die Ampulle wurde per Kappe verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Eine Reinigung wurde über Umkehrphasen-HPLC durchgeführt (3% n-Propanol in Acetonitril und 3% n-Propanol in Wasser als Elutionsmittel; C-18-Säule). 0,027 g (60% Ausbeute).
    MS-APCI: M + 1 = 442,1.
  • Auf eine zu dem Verfahren von Beispiel 35 ähnliche Weise wurden die Verbindungen der Beispiele 36 bis 47 hergestellt.
  • BEISPIEL 36
  • 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-(1-phenyl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
    • MS-APCI: M + 1 = 480,5545.
  • BEISPIEL 37
  • 2-(5-Cyano-pentyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
    • MS-APCI: M + 1 = 471,5474.
  • BEISPIEL 38
  • 2-(E)-But-2-enyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy- benzylamid
    • MS-APCI: M + 1 = 430,4947.
  • BEISPIEL 39
  • 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-(E)-pent-2-enyl-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
    • MS-APCI: M + 1 = 444,5215.
  • BEISPIEL 40
  • 4-Methyl-2-(2-methyl-allyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
    • MS-APCI: M + 1 = 430,4947.
  • BEISPIEL 41
  • 4-Methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
    • MS-APCI: M + 1 = 444,5215.
  • BEISPIEL 42
  • 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-[2-(toluol-4-sulfonyl)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
    • MS-APCI: M + 1 = 558,6453.
  • BEISPIEL 43
  • 2-[3-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-propyl]-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
    • MS-APCI: M + 1 = 526,5546.
  • BEISPIEL 44
  • 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-{2-[(1-phenyl-methanoyl)-amino]- ethyl}-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
    • MS-APCI: M + 1 = 523,5794.
  • BEISPIEL 45
  • 2-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylmethyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
    • MS-APCI: M + 1 = 508,5249.
  • BEISPIEL 46
  • {5-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-isoxazol-3-yl}-carbaminsäuremethylester
    • MS-APCI: M + 1 = 530,5277.
  • BEISPIEL 47
  • 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-thiazol-4-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
    • MS-APCI: M + 1 = 473,544.
  • Die Erfindungsverbindungen der Formel I wurden in Standardtests hinsichtlich deren Fähigkeit zur Hemmung der katalytischen Aktivität verschiedener MMP-Enzyme bewertet. Die zur Bewertung der biologischen Aktivität der Erfindungsverbindungen verwendeten Tests sind Fachleuten mit Erfahrung bei der Untersuchung von MMP-Inhibitoren und deren Verwendung zur Behandlung klinischer Zustände bekannt und werden von diesen routinemäßig verwendet.
  • Die Tests ermitteln das Ausmaß, in dem eine Titelverbindung die Hydrolyse eines Thiopeptolidsubstrats, die durch ein Matrixmetalloproteinaseenzym katalysiert wird, verringert. Derartige Tests sind detailliert bei Ye et al., in Bio chemistry, 1992, 31 (45): 11231–11235, das hier als Bezug aufgenommen ist, beschrieben.
  • Thiopeptolidsubstrate zeigen bei Abwesenheit eines Matrixmetalloproteinaseenzyms bei oder unter einem neutralen pH-Wert tatsächlich keine Zersetzung oder Hydrolyse. Ein für Tests häufig verwendetes typisches Thiopeptolidsubstrat ist Ac-Pro-Leu-Gly-thioester-Leu-Leu-Gly-OEt. Ein Testgemisch von 100 μl enthält 50 mM N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäurepuffer ("HEPES", pH-Wert 7,0), 10 mM CaCl2, 100 μM Thiopeptolidsubstrat und 1 mM 5,5'-Dithio-bis-(2-nitro-benzoesäure) (DTNB). Die Thiopeptolidsubstratkonzentration kann von beispielsweise 10 bis 800 μM variiert werden, um Km- und Kcat-Werte zu erhalten. Die Änderung der Extinktion bei 405 nm wird auf einer Thermo Max-Mikroplattenlesevorrichtung (Molecular Devices, Menlo Park, CA) bei Raumtemperatur (22°C) überwacht. Die Berechnung des Hydrolysegrades des Thiopeptolidsubstrats beruht auf E412 = 13600 M–1 cm–1 für das von DTNB abgeleitete Produkt 3-Carboxy-4-nitrothiophenoxid. Die Tests werden mit und ohne Matrixmetalloproteinaseinhibitorverbindungen durchgeführt, und der Hydrolysegrad wird zur Bestimmung der Hemmaktivität der Testverbindungen verglichen.
  • Mehrere repräsentative Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Hemmung von verschiedenen Matrixmetalloproteinaseenzymen bewertet. Die folgenden Tabellen 1 und 2 zeigen die Hemmaktivität für Verbindungen dieser Erfindung. In Tabelle 1 und Tabelle 2 bezeichnet MMP-1FL interstitielle Kollagenase voller Länge; MMP-2FL Gelatinase A voller Länge; MMP-3CD die katalytische Domäne von Stromelysin-1; MMP-7FL Matrilysin voller Länge; MMP-9FL Gelatinase B voller Länge; MMP-13CD die katalytische Domäne von Kollagenase 3; und MMP-14CD die katalytische Domäne von MMP-14. Testverbindungen wurden bei verschiedenen Konzentrationen bewertet, um ihre jeweiligen IC50-Werte, die Mikromolkonzen tration einer Verbindung, die zum Bewirken einer 50%-igen Hemmung der katalytischen Aktivität des jeweiligen Enzyms erforderlich ist, zu bestimmen.
  • Es sollte klar sein, dass der bei MMP-3CD verwendete Testpuffer 50 mM N-Morpholinoethansulfonat ("MES") mit einem pH-Wert von 6,0 statt dem oben beschriebenen HEPES-Puffer mit einem pH-Wert von 7,0 war.
  • Figure 00680001
  • Die Hemmaktivitäten der Verbindungen der Beispiele 4 bis 47 sind im folgenden in Tabelle 2 angegeben.
  • Tabelle 2. IC50 (μM) gegenüber bestimmten MMPs (Seite 1 von 2)
    Figure 00690001
  • Tabelle 2. IC50 (μM) gegenüber bestimmten MMPs (Seite 2 von 2)
    Figure 00700001
  • Die vorstehenden Daten in den Tabellen 1 und 2 zeigen, dass die Erfindungsverbindungen der Formel I starke Inhibitoren von MMP-Enzymen sind und aufgrund ihrer selektiven Hemmung von MMP-13 besonders günstig sind. Wegen dieser starken und selektiven Hemmaktivität sind die Erfindungsverbindungen besonders zur Behandlung von durch die MMP-Enzyme vermittelten Erkrankungen und insbesondere den durch MMP-13 vermittelten verwendbar.
  • Die Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen Säuger zur Behandlung von durch MMP-Enzyme vermittelten Erkrankungen wird vorzugsweise, wenn auch nicht notwendigerweise, durch Verabreichen der Verbindung oder des Salzes derselben in einer pharmazeutischen Dosierungsform durchgeführt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. So können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Injektion, d. h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal verabreicht werden. Auch können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung transdermal verabreicht werden. Einem Fachmann ist klar, dass die folgenden Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I umfassen können. Die aktive Verbindung ist allgemein in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 95 Gew.-% der Formulierung vorhanden.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger können eine oder mehrere Sub stanzen, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial sein.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der fein zerteilten aktiven Komponente vorhanden ist.
  • Bei Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5% oder 10% bis etwa 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl.
  • Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, wobei eine Kapsel erhalten wird, in der die aktive Komponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger umgeben ist, der damit mit dieser in Verbindung ist, umfassen. In ähnlicher Weise werden Cachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und die aktive Komponente darin beispielsweise durch Rühren homogen verteilt. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
  • Zubereitungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Lösen der aktiven Komponente in Wasser und die Zugabe geeigneter Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel je nach Wunsch hergestellt werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der fein zerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst werden Zubereitungen fester Form, die kurz vor der Verwendung in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Derartige flüssige Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zur aktiven Komponente Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Puffermittel, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Dickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dgl. enthalten.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform vor. In dieser Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die geeignete Mengen der aktiven Kompo nente enthalten, unterteilt. Die Einheitdosierungsform kann eine abgepackte Zubereitung, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen, sein. Auch kann die Einheitdosierungsform eine Kapsel, Tablette, ein Cachet oder eine Pastille selbst sein oder es kann die entsprechende Zahl von diesen in abgepackter Form sein.
  • Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitdosiszubereitung kann entsprechend der speziellen Anwendung und der Wirksamkeit der aktiven Komponente von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, variiert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
  • Bei der therapeutischen Verwendung als Mittel zur Hemmung eines Matrixmetalloproteinaseenzyms zur Behandlung von atherosklerotischer Plaqueruptur, Aortaaneurysma, Herzinsuffizienz, Restenose, Periodontiumerkrankung, Corneaulzeration, Krebsmetastasen, Tumorangiogenese, Arthritis oder anderen vom Abbau von Bindegewebe abhängigen Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen werden die bei dem pharmazeutischen Verfahren dieser Erfindung verwendeten Verbindungen mit einer Dosis verabreicht, die zur Hemmung der hydrolytischen Aktivität von einem oder mehreren Matrixmetalloproteinaseenzymen wirksam ist. Eine Anfangsdosis von etwa 1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg pro Tag ist wirksam. Ein Tagesdosisbereich von etwa 25 mg/kg bis etwa 75 mg/kg ist bevorzugt. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere des behandelten Zustandes und der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezielle Situation ist dem Fachmann geläufig. Im allgemeinen wird eine Behandlung mit kleineren Dosierungen, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, begonnen. Danach wird die Dosierung in kleinen Inkrementen erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Aus Gründen der Bequemlichkeit kann die Gesamttagesdosis, falls gewünscht, geteilt und in Portionen während des Tages verabreicht werden. Typische Dosierungen betragen etwa 0,1 mg/kg bis etwa 500 mg/kg und idealerweise etwa 25 mg/kg bis etwa 250 mg/kg, wobei dies eine Menge sein soll, die zur Behandlung der speziellen Erkrankung, die verhindert oder bekämpft werden soll, wirksam ist.
  • Die folgenden Beispiele erläutern typische pharmazeutische Zusammensetzungen, die durch die Erfindung bereitgestellt werden.
  • FORMULIERUNGSBEISPIEL 1 Tablettenformulierung
    Figure 00750001
  • Das Benzothiadiazin von Beispiel 3, Lactose und Maisstärke (zum Mischen) werden bis zur Gleichförmigkeit gemischt. Die Maisstärke (für die Paste) wird in 200 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erwärmt, wobei eine Paste gebildet wird. Die Paste wird zum Granulieren der gemischten Pulver verwendet. Die feuchten Granulatkörnchen werden durch ein Handsieb Nr. 8 gegeben und bei 80°C getrocknet. Die trockenen Granulatkörnchen werden mit 1% Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und zu einer Tablette gepresst. Derartige Tabletten können einem Menschen ein- bis viermal täglich zur Behandlung von Krebs, Atherosklerose oder Arthri tis verabreicht werden.
  • FORMULIERUNGSBEISPIEL 2 Zubereitung für eine orale Lösung
    Figure 00760001
  • Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und das Benzothiadiazin von Beispiel 1 wird darin gelöst. Das Saccharin, Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder Milliliter Sirup enthält 4 mg der Erfindungsverbindung.
  • FORMULIERUNGSBEISPIEL 3
  • Parenterale Lösung
  • In einer Lösung von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser zu Injektionszwecken werden 20 g der Verbindung von Beispiel 2 suspendiert. Nach der Beendigung des Suspendierens wird der pH-Wert mit 1 N Natriumhydroxid auf 6,5 eingestellt und das Volumen mit Wasser zu Injektionszwecken auf 1000 ml aufgefüllt. Die Formulierung wird sterilisiert, in 5,0-ml-Ampullen, die jeweils 2,0 ml enthalten, gefüllt und unter Stickstoff verschlossen.
  • Als Matrixmetalloproteinaseinhibitoren sind die Verbindungen der Formel I als Mittel zur Behandlung von Multiple Sklerose verwendbar. Sie sind auch als Mittel zur Behandlung von atherosklerotischer Plaqueruptur, Restenose, Periodontiumerkrankung, Corneaulzeration, zur Behandlung von Verbrennungen, Dekubitusulzera, Wundreparatur, Herzinsuffizienz, Krebsmetastasen, Tumorangiogenese, Arthritis und anderen entzündlichen Erkrankungen, die vom Eindringen von Leukocyten in Gewebe abhängen, verwendbar. Die MMP-Inhibitoren der Formel I sind besonders günstig zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und kongestiver Herzinsuffizienz.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00780001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: n 0, 1 oder 2 bedeutet; X O oder NH bedeutet; R2 H, C1-C6-Alkyl oder substituiertes C1-C6-Alkyl bedeutet; R1 und R3 unabhängig voneinander H, Acyl, substituiertes Acyl, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, substituiertes C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, substituiertes C2-C6-Alkinyl, (CH2)m-Aryl, (CH2)m-substituiertes-Aryl, (CH2)m-Heteroaryl, (CH2)m-substituiertes-Heteroaryl, (CH2)m-Cycloalkyl oder (CH2)m-substituiertes-Cycloalkyl bedeuten; und jedes m unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet, mit den Vorbehalten, dass R3 nicht (CH2)m-Biphenyl oder (CH2)m-substituiertes-Biphenyl bedeutet und R1 und R3 nicht beide H oder C1-C6-Alkyl bedeuten.
  2. Verbindung der Formel II
    Figure 00780002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: X O oder NH bedeutet; R2 H, C1-C6-Alkyl oder substituiertes C1-C6-Alkyl bedeutet; R1 und R3 unabhängig voneinander H, Acyl, substituiertes Acyl, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, substituiertes C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, substituiertes C2-C6-Alkinyl, (CH2)m-Aryl, (CH2)m-substituiertes-Aryl, (CH2)m-Heteroaryl, (CH2)m-substituiertes-Heteroaryl, (CH2)m-Cycloalkyl oder (CH2)m-substituiertes-Cycloalkyl bedeuten; und jedes m unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet, mit den Vorbehalten, dass R3 nicht (CH2)m-Biphenyl oder (CH2)m-substituiertes-Biphenyl bedeutet und R1 und R3 nicht beide H oder C1-C6-Alkyl bedeuten.
  3. Verbindung, die ausgewählt ist aus: 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylester; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(1H-indol-5-ylmethyl)-amid; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-(2-tert-butylsulfamoyl-ethyl)-benzylamid; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(1H-indol-2-ylmethyl)-amid; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-(2-sulfamoyl-ethyl)-benzylamid; 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid; 4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester; 4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure; 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure-tert-butylester; 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure; 2-(4-Carbamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-fluor-benzylamid; 4-Methyl-2-(4-nitro-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 4-Methyl-2-[4-(morpholin-4-sulfonyl)-benzyl]-1,1,3- trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 4-[7-(4-Fluor-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäuremethylester; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(2-methoxy-pyridin-4-ylmethyl)-amid; 4-Methyl-2-naphthalin-2-ylmethyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-Biphenyl-4-ylmethyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-amid; 4-[7-(4-Fluor-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure; 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure-2-dimethylamino-ethylesterhydrochlorid; 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-[4-(piperidin-1-carbonyl)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-{4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoylamino}-3-methyl-buttersäure; 2-(4-Cyano-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; {4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-phenyl}-essigsäure; 4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3- trioxo-3,4-dihydro-1H-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-benzoesäure; 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-[4-(2H-tetrazol-5-yl)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-(4-Amino-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1λ6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid; 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-pent-2-inyl-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-(1-phenyl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-(5-Cyano-pentyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-(E)-But-2-enyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-(E)-pent-2-enyl-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 4-Methyl-2-(2-methyl-allyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 4-Methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-[2-(toluol-4-sulfonyl)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-[3-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-propyl]-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin- 7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-{2-[(1-phenyl-methanoyl)-amino]-ethyl}-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-Benzo{1,2,5]oxadiazol-5-ylmethyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; {5-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl]-isoxazol-3-yl}-carbaminsäuremethylester; und 4-Methyl-1,1,3-trioxo-2-thiazol-4-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid.
  4. Verbindung, die ausgewählt ist aus: 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-Benzyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid; 4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester; 4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester; 4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester; 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester; 4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester; 4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure; 4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure; 4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure; 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure; 4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure; {4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester; {4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester; {4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester; {4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester; {4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester; {4-(7-Benzylcarbamoyl-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure; {4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)- carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure; {4-(4-Methyl-1,1,3-trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure; {4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure; (4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure; 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid; 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid; 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid; 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid; 4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-benzylamid; 4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid; 4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid; 4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7- carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 4-Methyl-2-(4-methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid; 2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-benzylamid; 2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid; 2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid; 2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-4-methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid; 2-Benzyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-benzylamid; 2-Benzyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid; 2-Benzyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid; 2-Benzyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-Benzyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid; 4-(7-Benzylcarbamoyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester; 4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]- 3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester; 4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester; 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester; 4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure-tert-butylester; 4-(7-Benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure; 4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure; 4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure; 4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure; 4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-benzoesäure; {4-(7-Benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester; {4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester; {4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester; {4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester; {4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure-tert-butylester; {4-(7-Benzylcarbamoyl-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure; {4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure; {4-(1,1,3-Trioxo-7-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure; {4-[7-(4-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure; {4-[7-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-1,1,3-trioxo-3,4-dihydro-1H-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-2-ylmethyl)-phenyl}-essigsäure; 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid; 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid; 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid; 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-(4-Methansulfonyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid; 2-(4-Methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid; 2-(4-Methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure- (pyridin-4-ylmethyl)-amid; 2-(4-Methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid; 2-(4-Methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; 2-(4-Methylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid; 2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäurebenzylamid; 2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid; 2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid; 2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid; und 2-(4-Dimethylsulfamoyl-benzyl)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l6-benzo[1,2,4]thiadiazin-7-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Streckmittel umfasst.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Streckmittel umfasst.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch ein MMP-13-Enzym vermittelten Erkrankung.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch ein MMP-13-Enzym vermittelten Erkrankung.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs; oder Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von rheumatoider Arthritis; oder Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoarthritis; oder Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz.
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