DE60219286T2 - Pyridinderivate als Matrix-Metalloproteinaseinhibitoren - Google Patents

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William Chester Ann Arbor La Ann Arbor PATT
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Pyridinderivate, die Matrix-Metalloproteinase- bzw. Matrix-Metalloprotease-Enzyme inhibieren und somit zum Behandeln von Erkrankungen nützlich sind, die aus einem Gewebeabbau bzw. -zusammenbruch resultieren, wie Herzerkrankung, multiple Sklerose, Osteo- und rheumatoide Arthritis, Atherosklerose und Osteoporose.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Matrix-Metalloproteinasen (manchmal als MMPs bezeichnet) sind natürlich vorkommende Enzyme, die bei den meisten Säugern gefunden werden. Eine Überexpression und Aktivierung von MMPs oder ein Ungleichgewicht zwischen MMPs und Inhibitoren von MMPs wurden als Faktoren in der Pathogenese von Krankheiten vorgeschlagen, die durch den Abbau von extrazellulärer Matrix oder Bindegewebe charakterisiert sind.
  • Stromelysin-1 und Gelatinase A sind Mitglieder der Matrix-Metalloproteinasen (MMP)-Familie. Andere Mitglieder schließen Fibroblasten-Collagenase (MMP-1), Neutrophilen-Collagenase (MMP-8), Gelatinase B (92 kDa Gelatinase) (MMP-9), Stromelysin-2 (MMP-10), Stromelysin-3 (MMP-11), Matrilysin (MMP-7), Collagenase 3 (MMP-13), TNF-α konvertierendes Enzym („TNF-alpha converting enzyme") (TACE) und andere kürzlich entdeckte Membran-assoziierte Matrix-Metalloproteinasen ein (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E. und Seiki M., Nature, 1994; 3709: 61–65). Diese Enzyme wurden mit einer Anzahl von Erkrankungen in Verbindung gebracht, die aus dem Abbau von Bindegewebe resultieren, einschließlich solcher Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Periodontitis, multiple Sklerose, Gingivitis, korneale, epidermale und Magenulzeration, Atherosklerose, Neointimaproliferation, was zu Restenose und ischämischem Herzversagen führt, und Tumormetastasen. Es ist nun erkannt worden, dass ein Verfahren zum Verhindern und Behandeln dieser und anderer Erkrankungen durch Inhibieren von Matrix-Metalloproteinase-Enzymen funktioniert, wodurch der Abbau von Bindegeweben eingeschränkt und/oder unterdrückt wird, der in den Erkrankungszuständen resultiert.
  • Es gibt eine katalytische Zink-Domäne in Matrix-Metalloproteinasen, die typischerweise der Fokuspunkt für das Inhibitordesign ist. Die Modifikation von Substraten durch Einführen von Zinkchelat-bildenden Gruppen erzeugte wirksame Inhibitoren, wie Peptidhydroxamate und Thiol-enthaltende Peptide. Peptidhydroxamate und die natürlichen endogenen Inhibitoren von MMPs (TIMPs) wurden erfolgreich verwendet, um Tiermodelle von Krebs und Entzündung zu behandeln. MMP-Inhibitoren wurden auch verwendet, um kongestive Herzinsuffizienz und andere kardiovaskuläre Erkrankungen zu verhindern und zu behandeln, US-Patent Nr. 5 948 780 .
  • Eine Haupteinschränkung der Verwendung derzeitig bekannter MMP-Inhibitoren ist ihr Mangel an Spezifität für jegliches spezielle Enzym. Jüngst ermittelte Daten etablierten, dass mit einigen Krankheiten spezifische MMP-Enzyme assoziiert sind, sie aber keine offensichtliche Wirkung auf andere Erkrankungen haben. MMPs werden allgemein basierend auf ihrer Substratspezifität kategorisiert; tatsächlich spaltet die Collagenase-Subfamilie von MMP-1, MMP-8 und MMP-13 selektiv native interstitielle Collagene und ist somit nur mit Erkrankungen assoziiert, die mit derartigem interstitiellem Collagengewebe verbunden sind. Dies wird durch die jüngst erfolgte Entdeckung bewiesen, dass allein MMP-13 in Brustkarzinomen überexprimiert wird, während allein MMP-1 in Papillenkarzinomen überexprimiert wird (siehe Chen et al., J. Am. Chem. Soc., 2000; 122: 9648–9654).
  • Es scheint über wenige selektive Inhibitoren von MMP-13 berichtet worden zu sein. Von Chen et al., supra, 2000, wurde über eine Verbindung namens WAY-170523 berichtet und in der internationalen Anmeldung, PCT-Veröffentlichungsnummer WO 01/63244 A1 , wird über wenige andere Verbindungen als angeblich selektive Inhibitoren von MMP-13 berichtet. Darüber hinaus offenbart das US-Patent Nr. 6 008 243 Inhibitoren von MMP-13. Jedoch wurde bisher kein selektiver oder nicht-selektiver Inhibitor von MMP-13 bestätigt bzw. zugelassen und zur Behandlung irgendeiner Krankheit bei irgendeinem Säuger vermarktet. Demgemäß besteht weiterhin der Bedarf, neue Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht zu finden, die wirksame und selektive MMP-Inhibitoren sind und die einen annehmbaren therapeutischen Index von Toxizität/Wirksamkeit haben, um sie für eine klinische Verwendung in der Prävention und Behandlung der assoziierten Krankheitszustände zugänglich zu machen. Eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, eine Gruppe selektiver MMP-13-Inhibitor-Verbindungen bereitzustellen, die dazu gekennzeichnet ist, dass es sich um Isophthalsäure-Derivate handelt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung stellt ein Verfahren zum Inhibieren von Matrix-Metalloproteinase-Enzymen, und insbesondere MMP-13, unter Verwendung einer Pyridinverbindung bereit. Verbindungen werden als eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung bereitgestellt. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2,4-dimethoxy-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-chlor-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-benzylamid;
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-p-tolyl-ethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-methoxy-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-fluor-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(benzyl-ethyl-amid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(2-phenoxy-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(4-phenyl-butyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(2-fluor-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(2,4-dimethyl-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-o-tolyl-ethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(4-ethyl-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2,4-dichlor-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(biphenyl-2-ylmethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,4,5-trimethoxy-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,5-dimethoxy-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,4-dimethoxy-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(ethyl-pyridin-4-ylmethyl-amid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-pyridin-4-yl-ethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(pyridin-4-ylmethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2,3-dimethoxy-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-trifluormethyl-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-trifluormethoxy-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-difluormethoxy-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-difluormethoxy-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-fluor-3-trifluormethyl-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-methoxy-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-chlor-4-fluor-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2,4-difluor-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-amino-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-methyl-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-fluor-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(3-imidazol-1-yl-propyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-chlor-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-trifluormethyl-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(pyridin-3-ylmethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(4-ethoxy-phenyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(phenethyl-amid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(thiophen-2-ylmethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-trifluormethyl-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-amino-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-trifluormethoxy-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,4-dichlor-benzylamid);
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(4-brom-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-thiophen-2-yl-ethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid};
    und
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,5-dichlor-benzylamid).
  • Die Erfindung ist auch gerichtet auf eine Verbindung, ausgewählt aus:
    Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(4-chlor-benzylamid);
    Pyrid in-3,5-dicarbonsäurebis-(3-chlor-benzylamid);
    2-Methoxy-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-yl-methyl)-amid];
    Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-ester;
    Pyrid in-3,5-dicarbonsäurebis-(4-methoxy-benzylamid);
    Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid];
    Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(4-fluor-benzylamid);
    Pyrid in-3,5-dicarbonsäure, (4-chlor-benzylamid), [(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid];
    Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-carboxy-benzylamid), [(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid];
    Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-carboxy-benzylamid), (4-methoxy-benzylamid);
    Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-carboxy-benzylamid), (3-methoxy-benzylamid);
    Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-carbomethoxy-benzylamid), (3-methoxy-benzylamid);
    Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-carboxy-benzylamid), (3-pyridyl-methylamid);
    Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-carboxy-benzylamid), (3-thiophenmethylamid);
    Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)amid, [(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid];
    Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (2,1,3-benzooxadiazol-5-ylmethyl)amid, [(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid];
    Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)amid, (4-methoxy-benzylamid);
    Pyrid in-3,5-dicarbonsäure, (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)amid, (3-methoxy-benzylamid);
    Pyrid in-3,5-dicarbonsäurebis-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-ester;
    2-Methoxy-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-yl-methyl)-amid];
    2-Ethoxy-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid];
    2-Oxo-1,2-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-benzylamid;
    2-Methoxy-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-benzylamid;
    (3,5-Bis-benzylcarbamoyl-pyridin-2-yloxy)-essigsäure-tert.-butylester;
    (3,5-Bis-benzylcarbamoyl-pyridin-2-yloxy)-essigsäure;
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(naphthalin-1-ylmethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-phenyl-propyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1,2-diphenyl-ethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[bis-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(3,3-diphenyl-propyl)-amid];
    Pyrid in-2,4-dicarbonsäurebis-[(1-methyl-3-phenyl-propyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1-phenyl-ethyl)-amid;
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[1-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(1-naphthalin-1-yl-ethyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[1-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid};
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1-phenyl-propyl)-amid];
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-indan-1-ylamid;
    Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-ethoxy-ethyl)-amid];
    2-Amino-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid].
  • Eine weitere Ausführungsform ist ein Verfahren zum Behandeln einer Erkrankung, vermittelt durch ein MMP-13-Enzym, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Patienten, der an einer solchen Erkrankung leidet. Ein bevorzugtes Verfahren setzt eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ein, worin eines oder beides von A und B NR4R5 ist.
  • Ein weiterhin bevorzugtes Behandlungsverfahren gemäß dieser Erfindung ist die Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus Krebs, insbesondere Brustkarzinom, Entzündung und Herzversagen, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Spezielle Erkrankungen, die gemäß dieser Erfindung behandelt werden sollen, schließen Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis ein.
  • Eine weitere Ausführungsform ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die durch ein MMP-13-Enzym vermittelt wird.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In der vorliegenden Beschreibung sind „C1-C5-Alkyl"-Gruppen gerade und verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl ein. Die Alkylgruppen können, falls gewünscht, substituiert sein, zum Beispiel mit Gruppen, wie Hydroxy, Amino, Alkyl, Aryl und Dialkylamino, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Nitro und Cyano.
  • „Alkenyl" bedeutet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung und es schließt Ethenyl, 3-Buten-1-yl, 2-Ethenylbutyl, 3-Hexen-1-yl und dergleichen ein.
  • „Alkinyl" bedeutet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung und schließt Ethinyl, 3-Butin-1-yl, Propinyl, 2-Butin-1-yl, 3-Pentin-1-yl und dergleichen ein.
  • „Cycloalkyl" bedeutet eine monocyclische oder polycyclische Hydrocarbylgruppe, wie Cyclopropyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclobutyl, Adamantyl, Norpinanyl, Decalinyl, Norbonyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl. Derartige Gruppen können mit Gruppen, wie Hydroxy, Keto und dergleichen, substituiert sein. Cycloalkylruppen können auch über zwei Verbindungspunkte an andere Gruppen, wie Aryl- und Heteroarylgruppen, kondensiert sein. Ebenfalls eingeschlossen sind Ringe, in denen 1 bis 3 Heteroatome Kohlenstoffe ersetzen. Solche Gruppen werden als „Heterocyclyl" bezeichnet, was eine Cycloalkylgruppe bedeutet, die auch mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR2, trägt, wobei Beispiele dafür Oxiranyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Tetrahydropyran und Morpholin sind.
  • „Alkoxy" bezieht sich auf die oben genannten Alkylgruppen, gebunden durch Sauerstoff, wobei Beispiele davon Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy und dergleichen einschließen. Zusätzlich bezieht sich Alkoxy auf Polyether, wie -O-(CH2)2-O-OH3 und dergleichen.
  • „Acyl" bedeutet eine R-Gruppe, die eine Alkyl- oder Aryl (Ar)-Gruppe ist, gebunden durch eine Carbonylgruppe, d. h. R-C(O)-, worin R Alkyl oder Aryl ist. Zum Beispiel schließt Acyl ein C1-C6-Alkanoyl ein, einschließlich substituiertem Alkanoyl, worin der Alkylteil mit NR4R5 oder einer Carboxyl- oder einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann. Typische Acylgruppen schließen Acetyl, Benzoyl, Isonicotinoyl und dergleichen ein.
  • Die oben beschriebenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkinylgruppen sind gegebenenfalls substituiert, vorzugsweise mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus NR4R5, Phenyl, substituiertem Phenyl, Naphthyl, Thio-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Acyl, Halogen, Nitril, Cycloalkyl und einem 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, substituiertem Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. „Substituierter Stickstoff" bedeutet Stickstoff, der C1-C6-Alkyl oder (CH2)nPh trägt, worin n 1, 2 oder 3 ist. Eine Perhalogen- und eine Polyhalogen-Substitution ist ebenfalls eingeschlossen.
  • Beispiele substituierter Alkylgruppen schließen 2-Aminoethyl, Acetylmethyl, Pentachlorethyl, Trifluormethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2-Dimethylaminopropyl, Ethoxycarbonylmethyl, 3-Phenylbutyl, Methanylsulfanylmethyl, Methoxymethyl, 3-Hydroxypentyl, 2-Carboxybutyl, 4-Chlorbutyl, 3-Cyclopropylpropyl, Pentafluorethyl, 3-Morpholinopropyl, Piperazinylmethyl, 4-Benzoylbutyl und 2-(4-Methylpiperazinyl)ethyl ein.
  • Beispiele substituierter Alkinylgruppen schließen 2-Methoxyethinyl, 2-Benzoylethylyl, 2-Ethylsulfanylethinyl, 4-(1-Piperazinyl)-3-(butinyl), 3-Phenyl-5-hexinyl, 3-Diethylamino-3-butinyl, 4-Chlor-3-butinyl, 4-Cyclobutyl-4-hexenyl und dergleichen ein.
  • Typische substituierte Alkoxygruppen schließen Aminomethoxy, Acetoxymethoxy, Trifluormethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 6-Carboxhexyloxy und dergleichen ein.
  • Weiterhin schließen Beispiele von substituierten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen Dimethylaminomethyl, Carboxymethyl, 4-Dimethylamino-3-buten-1-yl, 5-Ethylmethylamino-3-pentin-1-yl, 4-Morpholinobutyl, 4-Tetrahydropyrinidylbutyl, 3-Imidazolidin-1-ylpropyl, 4-Tetrahydrothiazol-3-yl-butyl, Phenylmethyl, 3-Chlorphenylmethyl und dergleichen ein.
  • Die Begriffe „Ar" und „Aryl" beziehen sich auf unsubstituierte und substituierte aromatische Gruppen. Heteroaryl(Het)-Gruppen haben von 4 bis 9 Ringatome, von denen 1 bis 4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N. Bevorzugte Heteroarylgruppen haben 1 oder 2 Heteroatome in einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring. Mono- und bicyclische aromatische Ringsysteme sind in die Definition von Aryl und Heteroaryl eingeschlossen. Bevorzugte Substituentengruppen schließen Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, CN, CF3, Thioalkyl, Acyl und Hydroxy ein. Typische Aryl- und Heteroarylgruppen schließen Phenyl, 3-Chlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, Pyridyl, 3-Methylpyridyl, Benzothienyl, 2,4,6-Tribromphenyl, 4-Ethylbenzothienyl, Furanyl, 3,4-Diethylfuranyl, Naphthyl, 4,7-Dichlornaphthyl, Morpholinyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Indazolyl, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Methylendioxyphenyl, Benzo-2,1,3-thiadiazol, Benzo-2,1,3-oxadiazol und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Ar-Gruppen sind Phenyl und Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Thio, Thioalkyl, Halogen, Hydroxy, -COOR7, Trifluormethyl, Nitro, Amino der Formel -NR4R5 und T(CH2)mQR4 oder T(CH2)mCO2R4, worin m 1 to 6 ist, T O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y oder CR4R5 ist, Q O, S, NR5, N(O)R5 oder NR5R6Y ist, worin R4 und R5 wie oben beschrieben sind und R7 Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, zum Beispiel Methyl, Trichlorethyl, Diphenylmethyl und dergleichen. Die Alkyl- und Alkoxygruppen können substituiert sein, wie oben definiert. Typische Gruppen sind zum Beispiel Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxy und Alkoxyalkyl. Typische substituierte Arylgruppen schließen 2,6-Dichlorphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 4-Dimethylaminophenyl, 2,4,6-Triethoxyphenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Methylthiophenyl und 3,5-Dinitrophenyl ein.
  • Beispiele für NR4R5-Gruppen schließen Amino, Methylamino, Diisopropylamino, Acetylamino, Propionylamino, 3-Aminopropylamino, 3-Ethylaminobutylamino, 3-Di-n-propyl amino-propylamino, 4-Diethylaminobutylamino und 3-Carboxypropionylamino ein. R4 und R5 können mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines Rings mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, substituiertem Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, zusammengenommen werden. Beispiele solcher cyclischer NR4R5-Gruppen schließen Pyrrolidinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Benzylpiperazinyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Morpholinyl und dergleichen ein.
  • „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Der Begriff „umfassend", welcher synonym mit den Begriffen „einschließlich", „enthaltend" oder „gekennzeichnet durch" ist, ist einschließend oder offen bzw. erweiterbar und schließt zusätzliche, nicht genannte Elemente oder Verfahrensstufen nicht aus dem Rahmen aus, welcher nach dem Begriff beschrieben wird.
  • Die Phrase "bestehend aus" ist geschlossen und schließt jedes Element, jede Stufe oder jeden Inhaltsstoff, der nicht in der Beschreibung der Erfindung spezifiziert wird, die der Phrase folgt, aus.
  • Die Phrase „im Wesentlichen bestehend aus" schränkt den Rahmen der Erfindung, der folgt, auf die spezifizierten Elemente, Schritte oder Inhaltsstoffe und jene weiteren Elemente, Schritte oder Inhaltsstoffe, die die grundlegenden und neuen Charakteristika der Erfindung nicht wesentlich beeinflussen, ein.
  • Der Begriff „Patient" bedeutet einen Säuger. Bevorzugte Patienten schließen Menschen, Katzen, Hunde, Rinder, Pferde, Schweine und Schafe ein.
  • Der Begriff „Tier" bedeutet einen Säuger. Bevorzugte Tiere schließen Menschen, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Kaninchen, Affen, Katzen, Hunde, Rinder, Pferde, Schweine und Schafe ein.
  • Die Phrasen „therapeutisch wirksame Menge" und „wirksame Menge" sind synonym, soweit nichts anderes angegeben ist, und bedeuten eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die ausreichend ist, um den behandelten Zustand, die behan delte Krankheit oder Störung zu verbessern. Die Bestimmung einer therapeutisch wirksamen Menge, sowie anderer Faktoren, die mit einer wirksamen Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, verbunden sind, einschließlich Dosierungsformen, Verabreichungswege und Häufigkeit der Dosierung, können von den Einzelheiten des Zustands, der angetroffen wird, einschließlich dem Patienten und dem behandelten Zustand, der Schwere des Zustandes bei einem bestimmten Patienten, der speziellen Verbindung, die verabreicht wird, dem speziellen Verabreichungsweg, der eingesetzt wird, die Häufigkeit der Dosierung und der speziellen Formulierung, die eingesetzt wird, abhängen. Die Bestimmung eines therapeutisch wirksamen Behandlungsregimes für einen Patienten liegt innerhalb des Niveaus gewöhnlicher Kenntnisse auf dem medizinischen oder veterinärmedizinischen Fachgebiet. Bei klinischer Verwendung kann eine wirksame Menge die Menge sein, welche durch die U.S. Food and Drug Administration oder eine äquivalente ausländische Behörde empfohlen wird.
  • Die Phrasen „beigemischt" oder „in Beimischung" bedeuten, dass die so gemischten Inhaltsstoffe entweder eine heterogene oder eine homogene Mischung bzw. Gemisch umfassen. Bevorzugt ist eine homogene Mischung bzw. ein homogenes Gemisch.
  • Die Phrasen „pharmazeutische Zubereitung" und „Zubereitung" sind synonym, soweit nichts anderes angegeben ist, und schließen die Formulierung der aktiven Verbindung mit einem Verkapselungsmaterial als Träger ein, wobei eine Kapsel bereitgestellt wird, in der die aktive Verbindung, mit oder ohne andere Träger, von einem Träger umgeben ist, welcher somit damit in Verbindung steht. In gleicher Weise sind Cachets und Pastillen eingeschlossen. Pharmazeutische Zubereitungen werden untenstehend vollständig beschrieben.
  • Die Phrase „antikanzerogene bzw. gegen einen Krebs gerichtete („anticancer") wirksame Menge" bedeutet eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, ausreichend, um den Krebs, der bei einem bestimmten Patienten oder einer bestimmten Patientenpopulation behandelt wird, zu inhibieren, zum Stillstand zu bringen oder dessen Rückgang zu bewirken. Zum Beispiel kann bei Menschen oder anderen Säugern die gegen einen Krebs gerichtete wirksame Menge experimentell in einem Labor oder einem klinischen Versuchsaufbau be stimmt werden oder es kann sich um die Menge handeln, die durch die Richtlinien der United States Food and Drug Administration oder eine äquivalente ausländische Behörde für den speziellen Krebs und den behandelten Patienten gefordert wird.
  • Die Phrase „MMP-13-inhibierende Menge" bedeutet eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, welche ausreichend ist, um ein Enzym, Matrix-Metalloproteinase-13, einschließlich einer verkürzten Form davon, einschließlich einer katalytischen Domäne davon, bei einem speziellen Tier oder einer speziellen Tierpopulation zu inhibieren. Zum Beispiel kann bei einem Menschen oder einem anderen Säuger eine MMP-13-inhibierende Menge experimentell in einem Labor oder einem klinischen Versuchsaufbau bestimmt werden oder es kann sich um die Menge handeln, die durch die Richtlinien der United States Food and Drug Administration oder eine äquivalente ausländische Behörde für das spezielle MMP-13-Enzym und den behandelten Patienten gefordert wird.
  • Es sollte anerkannt werden, dass die Matrix-Metalloproteinasen die folgenden Enzyme einschließen:
    MMP-1, auch bekannt als interstitielle Collagenase, Collagenase-1 oder Collagenase vom Fibroblasten-Typ;
    MMP-2, auch bekannt als Gelatinase A oder 72 kDa Typ IV-Collagenase;
    MMP-3, auch bekannt als Stromelysin oder Stromelysin-1;
    MMP-7, auch bekannt als Matrilysin oder PUMP-1;
    MMP-8, auch bekannt als Collagenase-2, Neutrophilen-Collagenase oder polymorphkerniger („polymorphonuclear") Typ („PMN-Typ") Collagenase;
    MMP-9, auch bekannt als Gelatinase B oder 92 kDa Typ IV-Collagenase;
    MMP-10, auch bekannt als Stromelysin-2;
    MMP-11, auch bekannt als Stromelysin-3;
    MMP-12, auch bekannt als Metalloelastase;
    MMP-13, auch bekannt als Collagenase-3;
    MMP-14, auch bekannt als Membran-Typ („MT") 1-MMP oder MT1-MMP;
    MMP-15, auch bekannt als MT2-MMP;
    MMP-16, auch bekannt als MT3-MMP;
    MMP-17, auch bekannt als MT4-MMP;
    MMP-18; und
    MMP-19.
  • Andere MMPs, einschließlich MMP-26, welches auch als Matrilysin-2 bekannt ist, sind bekannt.
  • Ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die/das ein selektiver Inhibitor des Enzyms MMP-13 ist. Ein selektiver Inhibitor von MMP-13, wie in der vorliegenden Erfindung verwendet, ist eine Verbindung, die in vitro ≥ 5-fach wirksamer gegen MMP-13 als gegen mindestens ein anderes Matrix-Metalloproteinase-Enzym, wie zum Beispiel MMP-1, MMP-2, MMP3-, MMP-7, MMP-8, MMP-9 oder MMP-14, oder gegen Tumornekrosefaktor-alpha-Konvertase („tumor necrosis factor alpha convertase") („TACE") ist. Ein bevorzugter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, die ein selektiver Inhibitor von MMP-13 gegenüber MMP-1 ist.
  • Noch weitere Gesichtspunkte der Erfindung sind Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, welche selektive Inhibitoren von MMP-13 gegenüber 2, 3, 4, 5, 6, oder 7 anderen MMP-Enzymen oder gegenüber TACE und 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 anderen MMP-Enzymen sind. Andere Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die ≥ 10-fach, ≥ 20-fach, ≥ 50-fach, ≥ 100-fach oder ≥ 1000-fach wirksamer gegen MMP-13 als gegen mindestens eines aller anderen MMP-Enzyme oder TACE sind.
  • Es sollte anerkannt werden, dass die Bestimmung geeigneter Dosierungsformen, Dosierungsmengen und Verabreichungswege innerhalb des Niveaus des gewöhnlichen Kenntnisstandes in dem pharmazeutischen und medizinischen Fachgebiet ist und sie unten beschrieben ist.
  • Der Begriff „IC50" bedeutet die Konzentration der Testverbindung, die erforderlich ist, um die Aktivität eines biologischen Ziels, wie ein Rezeptor oder ein Enzym, um 50% zu inhibieren.
  • Die Phrase „katalytische Domäne" bedeutet die Domäne, die ein katalytisches Zinkkation des MMP-Enzyms enthält, wobei das MMP-Enzym zwei oder mehr Domänen enthält. Eine katalytische Domäne schließt verkürzte Formen davon ein, die zumindest etwas von der katalytischen Aktivität von MMP-13 oder MMP-13CD beibehalten. Zum Beispiel wurde über die Collagenasen, deren Mitglied MMP-13 ist, berichtet, dass sie eine Signalpeptiddomäne, eine Propeptiddomäne, eine katalytische Domäne und eine Hämopexin-artige Domäne enthalten (Ye Qi-Zhuang, Hupe D., Johnson L., Current Medicinal Chemistry, 1996; 3; 407–418).
  • Die Phrase „ein Verfahren zum Inhibieren von MMP-13" schließt Verfahren zum Inhibieren von MMP-13 mit voller Länge, verkürzten Formen davon, die eine katalytische Aktivität beibehalten, einschließlich Formen, die die katalytische Domäne von MMP-13 enthalten, sowie der katalytischen Domäne von MMP-13 allein und verkürzter Formen der katalytischen Domäne von MMP-13, die zumindest etwas der katalytischen Aktivität beibehalten, ein.
  • Es sollte anerkannt werden, dass zuvor gezeigt wurde (Ye Qi-Zhuang et al., 1996, supra), dass Inhibitor-Aktivität gegen eine katalytische Domäne einer MMP Vorhersagekraft bezüglich der Inhibitor-Aktivität gegenüber dem entsprechenden Volllängenenzym besitzt.
  • Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, können in unsolvatisierten Formen sowie in solvatisierten Formen, einschließlich der hydratisierten Formen, vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen, einschließlich der hydratisierten Formen äquivalent zu den unsolvatisierten Formen und sollen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • Die Verbindungen von Formel I können chirale Zentren haben und können somit als racemische Gemische und einzelne Enantiomere vorliegen. Alle derartigen isomeren Formen können in dem Verfahren dieser Erfindung verwendet werden und werden als neue Verbindungen bereitgestellt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der Lage, weiterhin pharmazeutisch annehmbare Formulierungen zu bilden, welche Salze, einschließlich, aber ohne Einschränkung darauf, Säureadditions- und/oder Basen-Salze, Lösungsmittel und N-Oxide einer Verbindung der Erfindung umfassen. Diese Erfindung stellt auch pharmazeutische Formulierungen, umfassend eine Verbindung der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipiens dafür, bereit. All diese Formen können in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung schließen Salze ein, die von anorganischen Säuren, wie Salz-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, phosphorige bzw. Phosphor („phosphorous")-Säure und dergleichen, abgeleitet sind, sowie Salze, die von organischen Säuren, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substitutierte Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatische Säuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren etc., abgeleitet sind. Solche Salze schließen somit Sulfat, Pyrosulfat, Hydrogensulfat, Sulfit, Hydrogensulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Malest, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Malest, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen ein. Ebenfalls angedacht sind die Salze von Aminosäuren, wie Arginat, Gluconat, Galacturonat und dergleichen; siehe zum Beispiel Berge et al., „Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1–19.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden durch In-Kontakt-Bringen der Form der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure hergestellt, um das Salz auf konventionelle Weise zu produzieren. Die Form der freien Basen kann durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und durch Formen der freien Base unterscheiden sich etwas von ihren entsprechenden Salzformen in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, ansonsten aber sind die Salze für die Zwecke der vorliegenden Erfindung äquivalent zu ihren entsprechenden freien Basen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, wie Alkali und Erdalkalimetallhydroxiden, oder aus organischen Aminen gebildet. Bei spiele von als Kationen verwendeter Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Beispiele geeigneter Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain; siehe zum Beispiel Berge et al., supra, 1977.
  • Die Basenadditionssalze der sauren Verbindungen werden durch In-Kontakt-Bringen der Form der freien Säure mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base hergestellt, um das Salz auf konventionelle Weise herzustellen. Die Form der freien Säure kann durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und durch Isolieren der freien Säure auf konventionelle Weise neu gebildet werden. Die Formen der freien Säuren unterscheiden sich etwas von ihren entsprechenden Salzformen in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, ansonsten aber sind die Salze für die Zwecke der vorliegenden Erfindung äquivalent zu ihren entsprechenden freien Basen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielfalt oraler und parenteraler Dosierungsformen, einschließlich transdermaler und rektaler Verabreichung, formuliert und verabreicht werden. Alles, was erforderlich ist, ist, dass ein MMP-Inhibitor an einen Säuger, der an einer Krankheit leidet, in einer wirksamen Menge verabreicht wird, welche diejenige Menge ist, die erforderlich ist, um eine Verbesserung bei der Krankheit und/oder der mit einer derartigen Krankheit assoziierten Symptome zu bewirken. Es wird von den Fachleuten auf dem Gebiet erkannt werden, dass die folgenden Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein entsprechendes pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat einer Verbindung der Erfindung umfassen können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Verfahren hergestellt, die den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Chemie gut bekannt sind. Die Verbindungen der Erfindung werden unter Verwendung kommerziell erhältlicher Ausgangsmaterialien oder von Reaktanten, die leicht mittels Standardtechniken der organischen Synthese hergestellt werden, hergestellt. Eine typische Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist in Schema 1 unten gezeigt.
  • In Formel I
    Figure 00170001
    sind R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, NO2, NR4R5, CN oder CF3;
    ist E unabhängig O oder S;
    sind A und B unabhängig OR4 oder NR4R5;
    sind R4 und R5 unabhängig H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, (CH2)n-Aryl, (CH2)n-Cycloalkyl, (CH2)n-Heteroaryl oder vervollständigen R4 und R5, wenn sie mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring, der Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NH, und der gegebenenfalls substituiert oder unsubstituiert ist;
    ist n eine ganze Zahl von 0 bis 6.
  • Die erste Stufe in Schema 1 umfasst das Umsetzen einer zweibasigen Säure mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, in einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan (DCM), unter Erhalt des Disäurechlorids. Dieses Säurechlorid kann dann mit einem Amin, NHR4R5, im Überschuss oder mit einer organischen Base, wie Triethylamin, unter Erhalt des Bisamids der Formel I umgesetzt werden. Alternativ kann das Säurechlorid mit einem Alkohol, R4OH, in einem nicht-erotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, zusammen mit einer organischen oder anorganischen Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, unter Erhalt eines Bisesters der Formel 1 umgesetzt werden. Der Bisester kann unter manchen Umständen mit einem Amin, NHR4R5, bei erhöhten Temperaturen unter Erhalt eines Bisamids der Formel I umgesetzt werden. Die zweibasige Säure kann auch mit einem Alkylhalogenid unter Erhalt eines Eisesters der Formel 1 in einem nicht-protischen Lösungsmittel umgesetzt werden, das eine organische oder anorganische Base enthält. Eine dritte Sequenz beinhaltet die Reaktion der zweibasigen Säure mit Hydroxybenzotriazol, HOBt, und Dicyclohexylcarbodiimid, DCC, und einem Amin, NHR4R5, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, DMF, oder Dichlormethan unter Erhalt des Bisamids der Formel I.
  • Die Verbindungen der Formel I wurden auch unter Verwendung kombinatorischer Techniken, Schema 2, synthetisiert. Das Disäurechlorid wird unter Erhalt eines gebundenen Säurechlorids an ein Harz, wie Marshall-Harz („Marshall resin"), gebunden. Dieses wird dann mit einem Amin, NHR4R5, in Gegenwart von Triethylamin in einem Lösungsmittel wie DCM umgesetzt, um ein harzgebundenes Amin zu ergeben. Das Harz wird dann durch Umsetzung mit einem Amin, NHR4R5, in Dioxan in Gegenwart einer organischen Base unter Erhalt eines Bisamids der Formel I abgespalten, wobei jedes R4 und R5 unabhängig wie oben definiert ist.
  • Schema 1
    Figure 00180001
  • Die folgenden detaillierten Beispiele veranschaulichen weiterhin die Synthese der typischen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I. Die Beispiele sind nur repräsentativ und sollen nicht so ausgelegt werden, dass sie die Erfindung in irgendeiner Hinsicht einschränken.
  • BEISPIEL 1
  • Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-methoxy-benzylamid)
  • Zu einer Lösung von 2,4-Pyridindicarbonsäure (1,0 g, 6,0 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt) (2,03 g, 15 mmol), 3-Methoxy-benzylamin (1,53 ml, 12,0 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDAC) (2,88 g, 15 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Öls eingedampft. Das Öl wurde zwischen heißem Ethylacetat und heißem Wasser verteilt. Die organische Phase wurde dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat (-Lösung), Wasser und schließlich Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unter Erhalt eines orangefarbenen Öls eingedampft. Dieses wurde mittels MPLC-Chromatographie unter Verwendung von Silicagel und 1:1, Hexan:Ethylacetat gereinigt. Die Ölfraktionen, welche mittels Dünnschichtchromatographie (DC) gezeigt hatten, dass sie das Hauptprodukt enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck unter Erhalt von 1,85 g (76%) der benannten Verbindung als klares Öl entfernt. MS: M + 1 = 406,1; Mikroanalyse (C23H23N3O4): Berechnet (Berechn.): C = 68,13, H = 5,97, N = 10,36, Gefunden: C = 68,05, H = 5,97, N = 10,23.
  • Die Beispiele 2–9 wurden derselben allgemeinen Vorgehensweise folgend, die in Beispiel 1 ausführlich beschrieben ist, hergestellt.
  • BEISPIEL 2
    • Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(4-chlor-benzylamid); Smp. 224–225°C.
  • BEISPIEL 3
    • Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(3-chlor-benzylamid); Smp. 185–186°C.
  • BEISPIEL 4
    • 2-Methoxy-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid]; MS: M + 1 = 464,1; Mikroanalyse (C24H21N3O7·0,52H2O): Berechn.: C = 60,97, H = 4,70, N = 8,89, Gefunden: C = 60,92, H = 4,33, N = 8,83.
  • BEISPIEL 5
    • Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-ester; Smp. 113–114°C.
  • BEISPIEL 6
    • Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(4-methoxy-benzylamid); Smp. 224–225°C.
  • BEISPIEL 7
    • Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid]; Smp. 194–195°C.
  • BEISPIEL 8
    • Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid]; MS: M + 1 = 434,1; Mikroanalyse (C23H19N3O6·1,06H2O): Berechn.: C = 61,05, H = 4,70, N = 9,29; Gefunden: C = 61,01, H = 4,64, N = 9,39.
  • BEISPIEL 9
    • Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(4-fluor-benzylamid); Smp. 216–218°C.
  • BEISPIEL 10 2-Oxo-1,2-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-benzylamid
    Figure 00200001
  • (a) 5-Benzylcarbamoyl-6-hydroxy-nicotinsäure
    Figure 00210001
  • Zu einer Suspension von 5-Benzylcarbamoyl-6-hydroxy-nicotinsäuremethylester in Methanol (20 ml) wurden 5,2 ml (5,2 mmol) 1 N NaOH hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 50°C und über Nacht gerührt. Zusätzliche 1 N NaOH wurde hinzugefügt (8,0 ml, 8,0 mmol). Das Gemisch wurde 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und es wurde über Nacht gerührt. Das Methanol wurde mittels Konzentrieren bei vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde in H2O gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 1 M HCl angesäuert und filtriert. Das feste Produkt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über Nacht bei 55°C getrocknet. 1,2 g (85% Ausbeute). MS: m/z (APCl, AP+) 373,0 [M.]+. CHN-Analyse: Berechn.: C, 61,76; H, 4,44; N, 10,29. Gefunden: C, 61,41; H, 4,42; N, 9,98.
  • (b) 5-Benzylcarbamoyl-6-hydroxy-nicotinsäuremethylester
    Figure 00210002
  • Zu einem Gemisch aus 2-Hydroxy-pyridin-3,5-dicarbonsäure-5-methylester, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDAC·HCl 0,49 g, 2,6 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt 0,35 g, 2,6 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde Benzylamin, 0,27 g (2,6 mmol), hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde filtriert. Das feste Produkt wurde in heißem Ethylacetat unter Erhalt von 0,17 g (28% Ausbeute) der Titelverbindung aufgeschlämmt. MS: m/z (APCl, AP+) 287 [M.]+. CHN-Analyse: C15H14N2O4·0,47H2O; Berechn.: C, 61,12; H, 5,11; N, 9,50. Gefunden: C, 61,17; H, 4,81; N, 9,71,
  • (c) 2-Hydroxy-pyridin-3,5-dicarbonsäure-5-methylester
    Figure 00220001
  • Zu einer Suspension von 5,23 g (24,0 mmol) von 5-Brom-2-hydroxy-nicotinsäure in 100 ml Methanol in einem Teflon-abgedichteten Edelstahlreaktor von 300 Kubikzentimeter (cc) wurde Triethylamin (16,6 ml) hinzugefügt, gefolgt von Palladiumacetat (0,75 g, 3,31 mmol) und Diphenylphosphinopropan (DPPP, 2,13 g, 5,1 mmol). Der Reaktor wurde mit Kohlenstoffmonoxid gespült und dann auf 500 psi unter Druck gesetzt. Das Gemisch wurde 39,5 Stunden lang bei 100°C gehalten. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von Methanol als Eluent filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat (-Lösung) verteilt. Die organische Schicht wurde erneut mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat (-Lösung) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden unter Verwendung von konzentrierter HCl angesäuert. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen, in heißem Ethylacetat aufgeschlämmt und filtriert. Das Produkt wurde über Nacht in einem Vakuumofen bei 55°C getrocknet. 2,8 g, 59% Ausbeute. MS: m/z (APCI, AP+) 198 [M.]+. CHN-Analyse: Berechn.: C, 48,74; H, 3,58: N, 7,10. Gefunden: C, 48,99; H, 3,45; N, 7,35.
  • (d) 5-Brom-2-hydroxy-nicotinsäure
    Figure 00220002
  • Zu einer Suspension von 5,0 g (35,9 mmol) 2-Hydroxy-nicotinsäure in 30 ml Essigsäure wurden tropfenweise 7,5 g (46,7 mmol) Brom hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 70–80°C gehalten. Das Gemisch wurde gekühlt und die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt. Wasser (100 ml) wurde hinzugefügt und das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen (3 × 100 ml). Der Rückstand wurde in einem Vakuumofen bei 65°C 48 Stunden lang unter Bereitstellung von 6,1 g (78% Ausbeute) der Titelverbindung getrocknet. MS: m/z (APCI, AP+) 219,0 [M.]+. CHN-Analyse: Berechn: C, 33,06; H, 1,85; N, 6,42. Gefunden: C, 32,91; H, 1,78; N, 6,23.
  • (e) 2-Oxo-1,2-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-benzylamid
  • Zu einer Suspension von 5-Benzylcarbamoyl-6-hydroxy-nicotinsäure, 1,0 (3,67 mmol), EDAC·HCl 0,84 g (4,4 mmol), HOBT, 0,59 g (4,4 mmol), in Dimethylformamid (20 ml) wurde Benzylamin 0,47 g (4,4 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das feste Produkt wurde dann in heißem Ethylacetat aufgeschlämmt. 1,1 g (81% Ausbeute). MS: m/z (APCI, AP+) 362,2 [M.]+. CHN-Analyse: Berechn.: C, 69,79; H, 5,30; N, 11,63. Gefunden: C, 69,49; H, 5,38; N, 11,64.
  • BEISPIEL 11 2-Methoxy-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-benzylamid
    Figure 00230001
  • Zu einer Lösung von 0,5 g (1,4 mmol) 2-Oxo-1,2-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäurebisbenzylamid in 10 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wurden 0,25 g (1,9 mmol) Diisopropylethylamin hinzugefügt, gefolgt von 0,19 g (1,4 mmol) Iodmethan. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Produkt wurde aus Ethylacetat unter Bereitstellung von 0,24 g (46% Ausbeute) der Titelverbindung kristallisiert. MS: m/z (APCI, AP+) 376,3 [M.]+. CHN-Analyse: Berechn.: C, 70,38; H, 5,64; N, 11,19. Gefunden: C, 70,05; H, 5,49; N, 10,89.
  • BEISPIEL 12 (3,5-Bis-benzylcarbamoyl-pyridin-2-yloxy)-essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00240001
  • Zu einer Lösung von 0,5 g (1,4 mmol) 2-Oxo-1,2-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäurebisbenzylamid in 10 ml DMF wurden 0,25 g (1,9 mmol) Diisopropylethylamin hinzugefügt, gefolgt von 0,27 g (1,4 mmol) tert.-Butyl-bromacetat. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Produkt wurde aus Ethylacetat unter Bereitstellung von 0,37 g (56% Ausbeute) der Titelverbindung kristallisiert. MS: m/z (APCI, AP+) 476,3 [M.]+. CHN-Analyse: Berechn.: C, 68,20; H, 6,15; N, 8,84. Gefunden: C, 67,81; H, 6,18; N, 8,69.
  • BEISPIEL 13 (3,5-Bis-benzylcarbamoyl-pyridin-2-yloxy)-essigsäure
    Figure 00240002
  • Eine Lösung von 0,25 g (0,53 mmol) (3,5-Bis-benzylcarbamoyl-pyridin-2-yloxy)-essigsäure-tert.-butylester in 10 ml 50% Trifluoressigsäure in CHCl3 wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei vermindertem Druck unter Erhalt eines Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgeschlämmt, filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und dann bei 55°C über Nacht bei vermindertem Druck getrocknet. 0,15 g (68% Ausbeute) der Titelverbindung. MS: m/z (APCI, AP+) 420 [M.]+. CHN-Analyse: Berechn.: C, 65,86; H, 5,05; N, 10,02. Gefunden: C, 65,73; H, 5,08; N, 9,86.
  • BEISPIEL 14
  • Allgemeine Vorgehensweisen zum Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen in dem kombinatorischen Array („combinatorial array")
  • Harzbeladung
  • Marshall-Harz (15,2 g, 21,25 mmol) wurde in Dichlormethan (DCM) (300 ml) in einem 500-ml-Harz-Röhrchen quellen gelassen. Dieser Vorgang war leicht exotherm und bewirkte, dass das DCM beinahe siedete. Sobald das Gemisch abgekühlt war, wurde das Röhrchen verschlossen und unter häufiger Belüftung langsam 5 Minuten lang bewegt bzw. geschüttelt. Das DCM wurde dann dekantiert. Dieser Waschvorgang wurde zwei zusätzliche Male wiederholt. Das Harz wurde dann in DCM (300 ml) resuspendiert und Triethylamin (TEA) (3,2 g, 32 mmol, 1,5 Äq) wurde langsam hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 5 Minuten lang verwirbelt, dann wurde Isophthalsäuredichlorid (17,2 g, 85 mmol, 4 Äq) in einer Portion hinzugefügt. Das Harz-Röhrchen wurde verschlossen und sorgfältig in einem Kolbenschüttler („wrist shaker") gesichert und 36 Stunden lang invertiert.
  • Nach 36 Stunden wurde ein leichtes Dunklerwerden des Harzes bemerkt. Das Reaktionslösungsmittel wurde abgeleitet und das Harz wurde dreimal mit DCM (200 ml) und zweimal mit Diethylether (200 ml) gewaschen. Das Harz wurde 24 Stunden in vacuo getrocknet. Die Beladung wurde sowohl über die Gewichtszunahme als auch über die Gesamtchloridbestimmung bestimmt (Stickstoff-Gehalt zeigte < 0,05% N und damit die Abwesenheit von TEA·Cl). Eine typische Beladung war 1,1 mmol/g.
  • Harzverteilung
  • Ein Miniblock-Harz-Belader („miniblock resin loader") wurde für jedes Harz, das in dem Protokoll verwendet wurde, kalibriert. Das Gewicht in Milligramm des Harzes, das pro Well zugegeben wurde, wurde aufgezeichnet und die Anzahl an Millimol pro Well von Isophthalsäuredichlorid wurde berechnet. Unter Verwendung dieser Kalibrierung und der Beladung für jedes Harz wurden 0,15 mmol Harz-gebundenes Isophthalsäuredich lorid auf jedes Reaktionsröhrchen verteilt. Dann wurde das Ventil an dem Block geschlossen.
  • Aminlösung-Herstellung
  • Ein „A"-Amin-Set (NHR4R5) wurde auf 0,5 M in DCM verdünnt. Eine 0,2 M Lösung von TEA in DCM (1,5 ml pro Reaktion) wurde hergestellt. Eine 0,2 M Lösung von TEA in Dioxan wurde ebenfalls hergestellt (1,5 ml pro Reaktion). Ein „B"-Amin-Set (NHR4R5) wurde auf 0,5 M in Dioxan verdünnt.
  • Zugabe von Amin "A"
  • Die TEA-Lösung in DCM (1,5 ml) wurde zu jedem Reaktionsröhrchen hinzugefügt. Als Nächstes wurde unter Verwendung der Miniblock-Map als Richtlinie die geeignete „A"-Aminlösung (315 μl, 1,05 Äq) hinzugefügt. Der Block wurde 24 Stunden lang geschüttelt, dann auf einer Filtrationsstation ohne einen Sammelblock platziert und abgelassen. Das Ventil wurde geschlossen und 2 ml DCM wurden hinzugefügt. Der Block wurde 2 Minuten lang geschüttelt und erneut abgelassen. Der Reaktionsblock wurde vor der Verwendung unter Vakuum gelagert.
  • Zugabe von Amin „B" und Harz-Abspaltung:
  • Die TEA/Dioxan-Lösung (1,5 ml) wurde zu jedem Reaktionsröhrchen hinzugefügt. Als Nächstes wurde unter Verwendung der Miniblock-Map als Richtlinie die geeignete „B"-Aminlösung (300 μl, 1,05 Äq) verteilt. Der Reaktionsblock wurde 72 Stunden lang geschüttelt, dann auf einer Filtrationsstation mit einem markierten Sammelblock platziert und abgelassen. Das Ventil wurde geschlossen und 2 ml DCM wurden hinzugefügt. Der Reaktionsblock wurde 2 Minuten lang geschüttelt und dann in die Sammelröhrchen abgelassen.
  • Analyse
  • Die Produkte in den Röhrchen können mittels Loop-Massenspektrometrie („loop mass spectrometry") identifiziert werden, nachdem zuerst das DCM aus den MS-Proben verdampft wurde.
  • Konzentrat
  • Die Proben werden im Genevac konzentriert.
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 14.1 bis 14.80, deren Strukturen mittels Massenspektrometrie bestätigt wurden, wurden gemäß dem oben beschriebenen kombinatorischen Syntheseprotokoll hergestellt.
    • 14.1 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-methoxy-benzylamid), APCI-(MS + 1) 406,452.
    • 14.2 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid], APCI - (MS + 1) 434,418.
    • 14.3 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2,4-dimethoxy-benzylamid), APCI-(MS + 1) 466,503.
    • 14.4 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-chlor-benzylamid), APCI-(MS + 1) 415,29.
    • 14.5 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-benzylamid, APCI-(MS + 1) 346,4.
    • 14.6 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(naphthalin-1-ylmethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 446, 52.
    • 14.7 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-p-tolyl-ethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 402,507.
    • 14.8 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-methoxy-benzylamid), APCI-(MS + 1) 406,452.
    • 14.9 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-fluor-benzylamid), APCI-(MS + 1) 382,38.
    • 14.10 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(benzyl-ethyl-amid), APCI-(MS + 1) 402,507.
    • 14.11 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 494,557.
    • 14.12 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(2-phenoxy-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 558,647.
    • 14.13 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(4-phenyl-butyl)-amid], APCI-(MS + 1) 430,561.
    • 14.14 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 434,505.
    • 14.15 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(2-fluor-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 410,434.
    • 14.16 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 443,344.
    • 14.17 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(2,4-dimethyl-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 430,561.
    • 14.18 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-o-tolyl-ethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 402,507.
    • 14.19 Pyridin-2,4-dicarboxylicacidbis-{[2-(4-ethyl-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 430,561.
    • 14.20 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-phenyl-propyl)-amid], APCI-(MS + 1) 402,507.
    • 14.21 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1,2-diphenyl-ethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 526,649.
    • 14.22 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2,4-dichlor-benzylamid), APCI-(MS + 1) 484,181.
    • 14.23 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(biphenyl-2-ylmethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 498,595.
    • 14.24 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,4,5-trimethoxy-benzylamid), APCI-(MS + 1) 526,555.
    • 14.25 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-chlor-benzylamid), APCI-(MS + 1) 415,29.
    • 14.26 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,5-dimethoxy-benzylamid), APCI-(MS + 1) 466,503.
    • 14.27 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,4-dimethoxy-benzylamid), APCI-(MS + 1) 466, 503.
    • 14.28 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(ethyl-pyridin-4-ylmethyl-amid), APCI-(MS + 1) 404,483.
    • 14.29 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-pyridin-4-yl-ethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 376,43.
    • 14.30 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 376,43.
    • 14.31 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 443, 344.
    • 14.32 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(pyridin-4-ylmethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 348,376.
    • 14.33 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamid), APCI-(MS + 1) 618,389.
    • 14.34 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2,3-dimethoxy-benzylamid), APCI-(MS + 1) 466,503.
    • 14.35 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-trifluormethyl-benzylamid), APCI-(MS + 1) 482,394.
    • 14.36 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-trifluormethoxy-benzylamid), APCI-(MS + 1) 514,392.
    • 14.37 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-difluormethoxy-benzylamid), APCI-(MS + 1) 478,412.
    • 14.38 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-difluormethoxy-benzylamid), APCI-(MS + 1) 478,412.
    • 14.39 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-fluor-3-trifluormethyl-benzylamid), APCI-(MS + 1) 518,375.
    • 14.40 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-methoxy-benzylamid), APCI-(MS + 1) 406,452.
    • 14.41 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 462,559.
    • 14.42 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-chlor-4-fluor-benzylamid), APCI-(MS + 1) 451,27.
    • 14.43 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2,4-difluor-benzylamid), APCI-(MS + 1) 418,361.
    • 14.44 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-amino-benzylamid), APCI-(MS + 1) 376,43.
    • 14.45 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-methyl-benzylamid), APCI-(MS + 1) 374,454.
    • 14.46 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[bis-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 618,698.
    • 14.47 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(3,3-diphenyl-propyl)-amid], APCI-(MS + 1) 554,702.
    • 14.48 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1-methyl-3-phenyl-propyl)-amid], APCI-(MS + 1) 430,561.
    • 14.49 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid], APCI-(MS + 1) 438,45.
    • 14.50 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-fluor-benzylamid), APCI-(MS + 1) 382,38.
    • 14.51 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(3-imidazol-1-yl-propyl)-amid], APCI-(MS + 1) 382,438.
    • 14.52 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-chlor-benzylamid), APCI-(MS + 1) 415,29.
    • 14.53 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-trifluormethyl-benzylamid), APCI-(MS + 1) 482,394.
    • 14.54 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-methyl-benzylamid), APCI-(MS + 1) 374,454.
    • 14.55 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 434,505.
    • 14.56 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1-phenyl-ethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 374,454.
    • 14.57 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(pyridin-3-ylmethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 348,376.
    • 14.58 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(4-ethoxy-phenyl)-amid], APCI-(MS + 1) 406,452.
    • 14.59 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(phenethyl-amid), APCI-(MS + 1) 374,454.
    • 14.60 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(thiophen-2-ylmethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 358,456.
    • 14.61 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-trifluormethyl-benzylamid), APCI-(MS + 1) 482,394.
    • 14.62 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 354,376.
    • 14.63 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[1-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 410,434.
    • 14.64 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-amino-benzylamid), APCI-(MS + 1) 376,43.
    • 14.65 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1-naphthalin-1-yl-ethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 474,573.
    • 14.66 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 406,452.
    • 14.67 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-trifluormethoxy-benzylamid), APCI-(MS + 1) 514,392.
    • 14.68 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[1-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 434, 505.
    • 14.69 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1-phenyl-propyl)-amid], APCI-(MS + 1) 402,507.
    • 14.70 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 434,505.
    • 14.71 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 510,448.
    • 14.72 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-indan-1-ylamid, APCI-(MS + 1) 398,476.
    • 14.73 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-indan-1-ylamid, APCI-(MS + 1) 398,476.
    • Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,4-dichlor-benzylamid), APCI-(MS + 1) 484,18.
    • 14.74 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-ethoxy-ethyl)-amid], APCI(MS + 1) 310,364.
    • 14.75 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(4-brom-phenyl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 532,246.
    • 14.76 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 376,43.
    • 14.77 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-thiophen-2-yl-ethyl)-amid], APCI-(MS + 1) 386,51.
    • 14.78 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid}, APCI(MS + 1) 512,579.
    • 14.79 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid}, APCI-(MS + 1) 452,527.
    • 14.80 Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,5-dichlor-benzylamid), APCI-(MS + 1) 484,18.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Standardassays auf ihre Fähigkeit hin beurteilt, die katalytische Aktivität verschiedener MMP-Enzyme zu inhibieren. Die Assays, die verwendet wurden, um die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu beurteilen, sind gut bekannt und werden routinemäßig von Fachleuten auf dem Gebiet der Untersuchung von MMP-Inhibitoren und deren Verwendung zum Behandeln klinischer Zustände eingesetzt.
  • Die Assays messen die Menge, um die eine Testverbindung die Hydrolyse eines Thiopeptolid-Substrats, katalysiert durch ein Matrix-Metalloproteinase-Enyzm, verringert. Solche Assays wurden im Detail durch Ye et al. in Biochemistry, 1992; 31 (45), 11231–11235, beschrieben, was hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Thiopeptolid-Substrate zeigen in Abwesenheit eines Matrix-Metalloproteinase-Enzyms praktisch keine Zersetzung oder Hydrolyse bei oder unterhalb eines neutralen pH-Wertes. Ein typisches Thiopeptolid-Substrat, das üblicherweise für Assays eingesetzt wird, ist Ac-Pro-Leu-Gly-thioester-Leu-Leu-Gly-OEt. Ein 100-μl-Assaygemisch wird 50 mM N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure-Puffer („HEPES") bei pH 7,0, 10 mM CaCl2, 100 μM Thiopeptolid-Substrat und 1 mM 5,5'-Dithio-bis-(2-nitrobenzoesäure) (DTNB) enthalten. Die Thiopeptolid-Substrat-Konzentration kann von zum Beispiel 10 bis 800 μM variiert werden, um Km und Kcat-Werte zu erhalten. Die Absorptionsänderung bei 405 nm wird über ein Thermo Max Mikrotiterplatten-Lesegerät („Thermo Max microplate reader") (Molecular Devices, Menlo Park, CA) bei Raumtemperatur (22°C) überwacht. Die Berechnung der Menge der Hydrolyse des Thiopeptolid-Substrats basiert auf E412 = 13600 M–1 cm–1 für das von DTNB abgeleitete Produkt 3-Carboxy-4-nitrothiophenoxid. Es werden Assays mit und ohne Matrix-Metalloproteinase-Inhibitor-Verbindungen durchgeführt und die Menge der Hydrolyse wird für eine Bestimmung der inhibierenden Aktivität bzw. Wirkung der Testverbindungen verglichen.
  • Repräsentative Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit hin beurteilt, verschiedene Matrix-Metalloproteinase-Enzyme zu inhibieren. Diese Ergebnisse sind unten in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. Tabelle 1 unten stellt die inhibierende Wirkung für Verbindungen aus verschiedenen Klassen dar. Tabelle 2 fasst die Daten für die Verbindungen zusammen, die gemäß dem in Beispiel 14 beschriebenen kombinatorischen Protokoll hergestellt wurden. In den Tabellen bezieht sich MMP-1 auf die interstitielle Collagenase in voller Länge, MMP-3 bezieht sich auf die katalytische Domäne von Stromelysin-1; MMP-13 bezieht sich auf die katalytische Domäne von Collagenase 3.
  • Die Testverbindungen wurden bei verschiedenen Konzentrationen beurteilt, um ihre entsprechenden IC50-Werte zu bestimmen. In den Tabellen 1 und 2 sind die IC50-Werte als nanomolare bzw. mikromolare Konzentrationen der Verbindung angegeben, die erforderlich sind, um eine 50%-Inhibierung der hydrolytischen Aktivität des entsprechenden Enzyms zu bewirken. TABELLE 1
    Beispiel Nr. MMP-1 IC50 (nM) MMP-3 IC50 (nM) MMP-13 IC50 (nM)
    1 Nt Nt 35
    2 Nt Nt 100000
    3 Nt Nt 30000
    4 Nt Nt 230
    5 Nt Nt 470
    6 Nt Nt 8700
    7 30000 100000 2300
    8 Nt Nt 14
    9 Nt Nt 100000
    • Nt = Nicht getestet.
    TABELLE 2 Verbindungen nach Beispielnummer mit zugehörigen IC50-Daten
    Beispiel Nr. MMP-13 IC50 CD/Human (μM)
    14.1 0,038
    14.2 0,033
    14.3 100
    14.4 0,3
    14.5 0,29
    14.6 30
    14.7 100
    14.8 0,13
    14.9 0,18
    14.10 100
    14.11 100
    14.12 30
    14.13 100
    14.14 100
    14.15 100
    14.16 100
    14.17 100
    14.18 100
    14.19 30
    14.20 100
    14.21 30
    14.22 30
    14.23 30
    14.24 100
    14.25 0,074
    14.26 100
    14.27 100
    14.28 100
    14.29 100
    14.30 100
    14.31 100
    14.32 2
    14.33 100
    14.34 100
    14.35 0,31
    14.36 100
    14.37 0,26
    14.38 100
    14.39 0,28
    14.40 100
    14.41 100
    14.42 0,04
    14.43 100
    14.44 70
    14.45 100
    14.46 30
    14.47 30
    14.48 100
    14.49 100
    14.50 84
    14.51 100
    14.52 100
    14.53 100
    14.54 1,5
    14.55 100
    14.56 100
    14.57 34
    14.58 100
    14.59 100
    14.60 13
    14.61 30
    14.62 88
    14.63 100
    14.64 100
    14.65 30
    14.66 30
    14.67 4
    14.68 100
    14.69 100
    14.71 100
    14.72 100
    14.73 0,44
    14.74 100
    14.75 100
    14.76 100
    14.77 100
    14.78 30
    14.79 30
    14.80 30
  • Die vorangehenden Daten begründen bzw. etablieren, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Erfindung wirksame Inhibitoren von MMP-Enzymen sind und dass sie insbesondere wegen ihrer selektiven Inhibierung von MMP-13 nützlich sind. Aufgrund dieser wirksamen und selektiven inhibierenden Wirkung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere nützlich, um Krankheiten zu behandeln, die durch die MMP-Enzyme vermittelt sind, und insbesondere jene, die durch MMP-13 vermittelt sind.
  • Die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Säuger, um die Krankheiten zu behandeln, die durch MMP-Enzyme vermittelt sind, wird bevorzugt, jedoch nicht notwendigerweise, durch das Verabreichen der Verbindung oder des Salzes davon in einer pharmazeutischen Dosierungsform erreicht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als eine bzw. in einer breiten Vielfalt von oralen und parenteralen Dosierungsformen hergestellt werden. Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Injektion verabreicht werden, d. h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal. Auch können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation, zum Beispiel intranasal, verabreicht werden. Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung transdermal verabreicht werden. Es wird für Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sein, dass die folgenden Dosierungsformen als die aktive Komponente entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein zugehöriges pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Erfindung umfassen können. Die aktive Verbindung liegt allgemein in einer Konzentration von etwa 5 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-% der Formulierung vor.
  • Zum Herstellen pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, aromagebende Mittel, Solubilisierungsmittel, Schmier- bzw. Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsstoffe, Tablettenzerfallsförderer oder ein Verkapselungsmaterial dienen können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter bzw. fein verteilter Feststoff, der in einer Mischung mit der fein zerteilten bzw. fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in die gewünschte Form und Größe verpresst.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5% oder 10% bis etwa 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff „Zubereitung" bzw. „Herstellung" soll die Formulierung der akti ven Verbindung mit Verkapselungsmaterial als Träger einschließen, wobei eine Kapsel bereitgestellt wird, in der die aktive Komponente, mit ohne andere Träger, von einem Träger umgeben ist, und damit in Verbindung mit diesem vorliegt. In gleicher Weise sind Cachets und Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als feste Dosierungsformen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
  • Zum Herstellen von Suppositorien wird zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen und die aktive Komponente wird darin homogen, wie mittels Rühren, dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Gussformen mit zweckmäßiger Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigen gelassen.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, zum Beispiel Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen, ein. Für eine parenterale Injektion können die flüssigen Zubereitungen in Lösung in einer wässrigen Polyethylenglycol-Lösung formuliert sein.
  • Wässrige Suspensionen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugabe von geeigneten Färbemitteln, Aromen, Stabilisatoren und Verdickungsmitteln nach Wunsch hergestellt werden.
  • Wässrige Lösungen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden, indem die fein zerteilte aktive Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen gut bekannten Suspendiermitteln, dispergiert wird.
  • Auch eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, bei denen beabsichtigt ist, dass sie kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese Zubereitungen können zusätzlich zur aktiven Komponente Färbemittel, Aromen, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dergleichen enthalten.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in einer Einheit-Dosierungsform („unit dosage form") vor. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die angemessene Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheit-Dosierungsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung einzelne bzw. getrennte Mengen an Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Die Einheit-Dosierungsform kann auch eine Kapsel, Tablette, ein Cachet oder eine Pastille selbst sein, oder sie kann die angemessene Anzahl von jedem von diesen in abgepackter Form sein.
  • Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheit-Dosis-Zubereitung kann von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, gemäß der speziellen Applikation und der Wirksamkeit der aktiven Komponente variiert oder angepasst werden. Die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
  • Bei der therapeutischen Verwendung als Mittel, um ein Matrix-Metalloproteinase-Enzym zur Behandlung von Ruptur atherosklerotischer Plaque, Aortenaneurysma, Herzversagen, Restenose, periodontaler Erkrankung, kornealer Ulzeration, Krebsmetastasen, Tumorangiogenese, Arthritis oder anderen Autoimmun- oder Entzündungserkankungen, die vom Abbau des Bindegewebes abhängen, zu inhibieren, werden die Verbindungen, die in dem pharmazeutischen Verfahren dieser Erfindung verwendet werden, in einer Dosis verabreicht, die wirksam ist, um die hydrolytische Aktivität eines oder mehrerer Matrix-Metalloproteinase-Enzyme zu inhibieren. Die anfängliche Dosis von etwa 1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg täglich wird wirksam sein. Ein Bereich der täglichen Dosis von etwa 25 mg/kg bis etwa 75 mg/kg ist bevorzugt. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des behandelten Zustands und der eingesetzten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Fachwissens auf dem Gebiet. Allgemein wird die Behandlung mit kleineren Dosierungen begonnen, welche geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Aus Bequemlichkeit bzw. Zweckmäßigkeit kann die tägliche Gesamtdosierung, falls gewünscht, aufgeteilt und in Portionen während des Tages verabreicht werden. Typische Dosierungen werden von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 500 mg/kg und idealerweise von etwa 25 mg/kg bis etwa 250 mg/kg sein, so dass es eine Menge sein wird, die zum Behandeln der speziellen Erkrankung, die verhindert oder kontrolliert wird, wirksam ist.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen typische pharmazeutische Zusammensetzungen, die von der Erfindung bereitgestellt werden.
  • Zusammensetzungsbeispiel 1
  • Tablettenformulierung
    Inhaltsstoff Menge (mg)
    Verbindung aus Beispiel 1 25
    Lactose 50
    Getreide- bzw. Maisstärke (zum Mischen) 10
    Getreide- bzw. Maisstärke (Paste) 10
    Magnesiumstearat (1%) 5
    Gesamt 100
  • Das Pyridinamid aus Beispiel 1, Lactose und Getreide- bzw. Maisstärke (zum Mischen) werden bis zur Gleichmäßigkeit gemischt. Die Getreide- bzw. Maisstärke (für Paste) wird in 200 ml Wasser suspendiert und unter Rühren unter Bildung einer Paste erhitzt. Die Paste wird verwendet, um die vermischten Pulver zu granulieren. Die feuchten Körnchen bzw. Granulate werden durch ein Nr. 8-Handsieb geführt und bei 80°C getrocknet. Die trockenen Körnchen bzw. Granulate werden mit 1% Magnesiumstearat geschmiert und in eine Tablette verpresst. Derartige Tabletten können von ein bis vier Mal am Tag zur Behandlung von Atherosklerose und Arthritis an einen Menschen verabreicht werden.
  • Zusammensetzungsbeispiel 2
  • Zubereitung für orale Lösung
    Inhaltsstoff Menge
    Verbindung aus Beispiel 4 400 mg
    Sorbitlösung (70% N. F.) 40 ml
    Natriumbenzoat 20 mg
    Saccharin 5 mg
    Roter Farbstoff 10 mg
    Kirscharoma 20 mg
    Destilliertes Wasser, q.s. 100 ml
  • Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser zugegeben und das Pyridinamid aus Beispiel 4 wird darin gelöst. Das Saccharin, Natriumbenzoat, Aroma und der Farbstoff werden hinzugefügt und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder Milliliter des Sirups enthält 4 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Zusammensetzungsbeispiel 3
  • Parenterale Lösung
  • In einer Lösung von 700 ml Propylenglycol und 200 ml Wasser zur Injektion werden 20 g der Verbindung aus Beispiel 9 suspendiert. Nachdem die Suspension vollständig ist, wird der pH mit 1 N Natriumhydroxid auf 6,5 eingestellt und das Volumen wird auf 1000 ml mit Wasser zur Injektion aufgefüllt. Die Formulierung wird sterilisiert, in 5,0 ml-Ampullen abgefüllt, die jeweils 2,0 ml enthalten, und unter Stickstoff verschlossen.
  • Als Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren sind die Verbindungen der Erfindung nützlich als Mittel zur Behandlung von multipler Sklerose. Sie sind auch nützlich als Mittel zur Behandlung von Ruptur atherosklerotischer Plaque, Restenose, periodontaler Erkrankung, kornealer Ulzeration, Behandlung von Verbrennungen, Dekubitalulcera, bei Wundheilung, (Behandlung von) Herzversagen, Krebsmetastasen, Tumorangiogenese, Arthritis und anderen entzündlichen Störungen, die vom Eindringen von Leukozyten in Gewebe abhängen.

Claims (6)

  1. Verbindung, ausgewählt aus: Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2,4-dimethoxy-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-chlor-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-benzylamid; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-p-tolyl-ethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-methoxy-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-fluor-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(benzyl-ethyl-amid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(2-phenoxy-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(4-phenyl-butyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(2-fluor-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(2,4-dimethyl-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-o-tolyl-ethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(4-ethyl-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2,4-dichlor-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(biphenyl-2-ylmethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,4,5-trimethoxy-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,5-dimethoxy-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,4-dimethoxy-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(ethyl-pyridin-4-ylmethyl-amid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-pyridin-4-yl-ethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(pyridin-4-ylmethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2,3-dimethoxy-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-trifluormethyl-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-trifluormethoxy-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-difluormethoxy-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-difluormethoxy-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-fluor-3-trifluormethyl-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-methoxy-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-chlor-4-fluor-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2,4-difluor-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-amino-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-methyl-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-fluor-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(3-imidazol-1-yl-propyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-chlor-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-trifluormethyl-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(pyridin-3-ylmethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(4-ethoxy-phenyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(phenethyl-amid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(thiophen-2-ylmethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(4-trifluormethyl-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(2-amino-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3-trifluormethoxy-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,4-dichlor-benzylamid); Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(4-brom-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-thiophen-2-y1-ethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid}; und Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-(3,5-dichlor-benzylamid).
  2. Verbindung, ausgewählt aus: Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(4-chlor-benzylamid); Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(3-chlor-benzylamid); 2-Methoxy-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid]; Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-ester; Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(4-methoxy-benzylamid); Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid]; Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(4-fluor-benzylamid); Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-chlor-benzylamid), [(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid]; Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-carboxy-benzylamid), [(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid]; Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-carboxy-benzylamid), (4-methoxy-benzylamid); Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-carboxy-benzylamid), (3-methoxy-benzylamid); Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-carbomethoxy-benzylamid), (3-methoxy-benzylamid); Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-carboxy-benzylamid), (3-pyridyl-methylamid); Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (4-carboxy-benzylamid), (3-thiophenmethylamid); Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)amid, [(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid]; Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (2,1,3-benzooxadiazol-5-ylmethyl)amid, [(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid]; Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)amid, (4-methoxy-benzylamid); Pyridin-3,5-dicarbonsäure, (2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)amid, (3-methoxy-benzylamid); Pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-ester; 2-Methoxy-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid]; 2-Ethoxy-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid]; 2-Oxo-1,2-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-benzylamid; 2-Methoxy-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-benzylamid; (3,5-Bis-benzylcarbamoyl-pyridin-2-yloxy)-essigsäure-tert.-butylester; (3,5-Bis-benzylcarbamoyl-pyridin-2-yloxy)-essigsäure; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(naphthalin-1-ylmethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-phenyl-propyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1,2-diphenyl-ethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[bis-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(3,3-diphenyl-propyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1-methyl-3-phenyl-propyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1-phenyl-ethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[1-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1-naphthalin-1-yl-ethyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-{[1-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid}; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(1-phenyl-propyl)-amid]; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-indan-1-ylamid; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-indan-1-ylamid; Pyridin-2,4-dicarbonsäurebis-[(2-ethoxy-ethyl)-amid]; 2-Amino-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid].
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipiens.
  4. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibition von Matrix-Metalloprotease-Enzymen bei einem Säuger.
  5. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibition eines MMP-13-Enzyms bei einem Säuger.
  6. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Krebs, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Entzündung, Herzversagen und/oder Krankheiten, die durch ein MMP-13-Enzym vermittelt werden.
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