DE3043979C2

DE3043979C2 - N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamide

Info

Publication number: DE3043979C2
Application number: DE3043979A
Authority: DE
Inventors: Saul Bernard New London Conn. Kadin
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1979-11-23
Filing date: 1980-11-21
Publication date: 1986-08-21
Also published as: ATA570780A; CS782080A2; NL8006362A; HU179091B; ZA807293B; IN154926B; NL182565B; FR2470132A1; IL61535A0; IE50404B1; CS241476B2; DK151811B; GB2063862B; AT380883B; NO803521L; IE802418L; ES497066A0; KR830004322A; PH16666A; DK413180A

Description

Die Erfindung betrifft N-^-TetrazolylJ-l-oxo-lH-thiazolo-p^-aJ-pyrimidin^-carboxamide. Diese Amide sind brauchbar zum Verhindern der Freisetzung allergischer Mittler (Histamin, Serotonin, SRS-A usw.) und können deshalb zur Behandlung von Bronchialasthma, Heuschnupfen oder -fieber, Rhinitis, atopischer Dermatitis usw. verwendet werden und sind ferner als geschwürwidrige Mittel brauchbar.

Cox et al. beschrieben in Adv. in Drug Res. 5, 115 (1970) die Pharmakologie von Dinatriumcromoglycat [l,3-Bis(2-carboxycromon-.5-yloxy)-2-hydroxypropan]. Es ist kein Bronchienerweiterer, vermittelt aber seine therapeutische Wirkung durch Hemmen der Freigabe von Mittlern der Anaphylaxe und wird prophylaktisch •verabreicht. Es hat den Nachteil fehlender oraler Wirksamkeit und wird für optimale Ergebnisse durch Inhalieren als festes Inhalationsmittel verabreicht.

In jüngerer Zeit sind eine Reihe weiterer antiallergischer Mittel beschrieben worden, dazu gehören N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-1 H-6-alkoxypyrimido-[l,2-a]chinolin-2-carboxamide (US-PS 40 17 625), 1-Oxo-l H-6-substituierte Pyrimido(l,2-a]chinolin-2-carbonsäuren (US-PS 40 66 766), Tetrazolo[a]chinazol-5-one (US-PS 40 85 213), Pyrimido[2,l-a]isochinoline (US-PS 4127 720) und N-(5-Tetrazoyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamide(US-PS40 41 163 bzw. DE-OS 27 12 079), l-Oxo-lH-pyrirnidino[6,l-b]benzthiazol-Derivate(DE- -OS 28 10 863) und Azolopyrimidinone (DE-OS 29 18 085).

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
45

p." I Ί

j und ihre pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze oral wirksame antiallergische und geschwürwidrige Mittel sind. In der Formel (I) sind Ri und R₂ zusammen Alkylen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß das so gebildete Ringsystem 5- bis 8glicdrig ist. Oder Ri ist Wasserstoff und R₂ Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R| bedeutet Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff oder Ri und R₂ sind Methyl.

Mit der Bezeichnung »pharmazeutisch annehmbare kationische Salze« sind Salze gemeint, wie die Alkalimetallsalze, z. B. des Natriums und Kaliums, Erdalkalimetallsalze, wie z. B. des Calciums und Magnesiums, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, wie Aminen, z. B. Triäthylamin, Tributylamin, Piperidin,Triäthanolamin, Diäthylaminoäthylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin und Pyrrolidin.
Die 5-substituierten Tetrazole können bekanntlich in zwei isomeren Formen existieren, nämlich

N-N

— C

N=N

N-N

die in einem dynamischen, tautomeren Gleichgewichtsgemisch nebeneinander vorliegen. Beide Formen der Tetrazolylamide sollen unter die Erfindung fallen.

Besonders interessante erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel (I), bei denen Rj Wasserstoff oder Methyl und R2 Methyl ist Von diesen wird die Verbindung, in der Ri Wasserstoff ist, bevorzugt, da die entsprechende Säure, vermutlich ihr Stoffwechselprodukt, auch Aktivität zeigt. Auch von besonderem Interesse sind solche Verbindungen, in denen Ri und R-; zusammen Propylen, Butylen oder Pentylen sind. Insbesondere erwünscht ist die Verbindung, in der Ri und R2 zusammen Butylep sind, d. h. N-(5-Tetrazo-IyI)-I-oxo-lH-cyclohexenothiazolop^-aJpyrimidin^-carboxamid (Formel III)

da sie ausgezeichnete orale Aktivität zeigt und in reinem, festem Zustand sowie in Gegenwart pharmazeutischer Standardverdünnungsmittel und in Lösung äußerst stabil ist. Ferner zeigt ihr Stoffwechselprodukt (die entsprechende Carbonsäure) gute Aktivität. Die bevorzugte Form des Tetrazolylamids der Formel (III) ist das Natriumsalz (Trihydrat), das nicht-hygroskopisch und gut wasserlöslich ist, was sie im Organismus gut zur Verfugung stehen läßt.

Die antiallergische Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch den passiven kutanen Anaphylaxe (PCA)-Test ermittelt (Ovary, J. Immun., 81, 355, 1958). Bei dem PCA-Test erhalten normale Tiere intradermal (i.d.) Antikörper injiziert, die in Serum enthalten sind, das aus aktiv sensibilisierten Tieren erhalten würde. Die Tiere werden dann mit einem mit einem Farbstoff, wie Evans' Blau, gemischten Antigen intravenös immunisiert. Die durch die Antigen/Antikörper-Reaktion verursachte erhöhte Kapillarpermeabilität führt dazu, daß der Farbstoff von der Stelle der Antikörperinjektion weg ausgelaugt wird. Die Testtiere werden dann in Erstickungszustand gebracht, und die Intensität der Reaktion wird durch Messen des Durchmessers und der 'Intensität der Blaufärbung an der inneren Oberfläche der Haut des Tieres bestimmt.

Die Antigeschwüraktivität der erfindurigsgemäßen Verbindungen wird nach dem sogenannten Test an kaltgehaltenen, gestreßten Ratten ermittelt. Andererseits wird die Antigeschwüraktivität in einem neuen Äthanol-induzierten Ratten-Geschwürtest, wie nachfolgend beschrieben, bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf folgenden Wegen hergestellt:

.20

25

40 45 50 55 60

+ (R₃OOC)₂C=C

OC₂H₅

Ri

⁵ 'ι

■ι , ?J

R₂ NH

OR₃

C CH

O OR₃

Wärmeübertragungsmitte]

oder (CF₃CO)₂O

Ν—Ν

Il Ν —Ν

dehydratisierendes Kuppeln

oder über gemischtes Anhydrid

H⁺, H₂O

Die Synthesefolge ist in der DE-PS 30 50 491 ausführlich dargelegt.

Die erfindungsgemäßen Produkte und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind als prophylaktische Mittel zur Hemmung oder Verhinderung der Freisetzung von Mittlern der Anaphylaxe (Allergie, unmittelbare Obersensibilitätsreaktionen) und des Auftretens allergischer Symptome in Säugetieren brauchbar und können für solche Anwendungszwecke einzeln oder als Gemische mit anderen Mitteln verabreicht werden, z. B. mit Theophyllin oder sympathomimetischen Aminen. Die erfindungsgemäßen Produkte sind auch als Antigeschwürmittel brauchbar. Diese Produkte beschleunigen nicht nur die Heilung solcher Geschwüre, sondern hindern auch die Bildung von Geschwüren und senken die Magensäureproduktion in Tieren, den Menschen eingeschlossen. Sie können daher als für die Steuerung oder Kontrolle von Magengeschwüren brauchbar bezeichnet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis gewählt wird. Beispielsweise können sie mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Rund- oder Rautenpastillen, Hartbonbons, Pulvern, Aerosolsprays, wäßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen u. dgl. kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Ferner können die oralen Arzneimittel gemäß der Erfindung mit Hilfe verschiedener Mittel der gewöhnlich für diesen Zweck verwendeten Art in geeigneter Weise gesüßt und aromatisiert werden.

Der speziell gewählte Träger und das Verhältnis von aktivem Bestandteil zum Träger werden durch die Löslichkeit und die chemische Natur der therapeutischen Verbindungen, den gewählten Verabreichungsweg und die Bedürfnisse pharmazeutischer Standardpraxis beeinflußt. Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise oral in Tablettenform verabreicht, können Excipientien, wie Laktose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat verwendet werden. Verschiedene den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfal und Talkum, können auch bei der Tablettenherstellung für die orale Verabreichung dieser Verbindungen verwendet werden. Für die orale Verabreichung in Kapselform gehören Laktose und hochmolekulare

Polyäthylenglykole zu den bevorzugten Materialien für die Verwendung als pharmazeutisch annehmbare Träger. Wo wäßrige Suspensionen für orale Verabreichung verwendet werden sollen, können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit emulgierenden oder suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Verdünnungsmittel, wie Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und Chloroform und deren Kombinationen können ebenso wie andere Materialien verwendet werden. 5

Für parenterale Verabreichung und Inhalation können Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder wäßrigen Propylenglykollösungen verwendet werden, sowie auch sterile wäßrige Lösungen der hier beschriebenen löslichen, pharmazeutisch annehmbaren Salze. Diese besonderen Lösungen eignen sich vor allem für intramuskuläre und subkutane Injektion, wenn eine solche Verabreichungsmethode gewünscht werden sollte. Die wäßrigen Lösungen, einschließlich die der in reinem, destilliertem io Wasser gelösten Salze, sind auch für intravenöse Injektion brauchbar, vorausgesetzt, ihr pH-Wert wird vorher richtig eingestellt. Solche Lösungen sollten auch, wenn nötig, geeignet gepuffert werden und der flüssige Verdünner zuerst mit genügend Salz oder Glukose isotonisch gemacht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wenn sie als Prophylaktika zur Verhinderung der Freisetzung von Anaphylaxe-Mittlern verwendet werden, durch Inhalation verabreicht werden. Hierfür geeignete Mittel 15 können (1) eine Lösung oder Suspension des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Medium des obenerwähnten Typs für die Verabreichung über einen Zerstäuber, (2) eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Chlortrifluoräthan, zur Verabreichung aus einem unter Druck stehenden Behälter oder (3) ein Gemisch des aktiven Bestandteils und eines festen Verdünnungsmittels (z. B. Laktose) zur Verabreichung aus einer Pulverinhalationsvorrichtung umfassen. Zum Inhalieren mit 20 Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers geeignete Mittel weisen etwa 0,1 bis etwa 1% des aktiven Bestandteils auf, solche für die Verwendung in unter Druck stehenden Behältern weisen etwa 0,5 bis etwa 2% aktiven Bestandteil auf. Massen zur Verwendung als Pulver-Inhalationsmittel können Verhältnisse von aktivem Bestandteil zu Verdünnungsmittel von etwa 1 :0,5 bis etwa 1 :1,5 umfassen.

Unter voller Beachtung der obigen Faktoren kommt eine wirksame orale Tagesdosis der erfindungsgemäßen 25 antiallergischen oder geschwürwidrigen Verbindungen beim Menschen von etwa 10 bis etwa 1500 mg pro Tag in Betracht, wobei ein bevorzugter Bereich bei etwa 10 bis etwa 600 mg pro Tag in einer einzigen Dosis oder in unterteilten Dosen oder bei etwa 0,2 bis etwa 12 mg/kg Körpergewicht liegt. Diese Werte dienen der Veranschaulichung, und es gibt natürlich Einzelfälle, bei denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sind. Bei sorgfältiger Überwachung kann die Dosismenge bis hinauf zu etwa 2 g pro Tag reichen. 30

Bei parenteraler Verabreichung für beide Anwendungen oder bei Inhalation als Antiallergikum liegt die wirksame Tagesdosis zwischen etwa 0,05 und etwa 400 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,25 und 200 mg pro Tag oder bei etwa 0,005 bis 4 mg/kg Körpergewicht in einer einzigen Dosis oder in unterteilten Dosen.

Der aktive Bestandteil muß einen Anteil des Mittels bilden, so daß eine geeignete Dosierungsform erhalten 35 wird. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosisformen etwa gleichzeitig verabreicht werden. Wenngleich Mittel mit weniger als 0,005 Gew.-% an aktivem Bestandteil in bestimmten Fällen verwendet werden könnten, §f

werden vorzugsweise Mittel mit nicht weniger als 0,005% an aktivem Bestandteil verwendet; sonst wird die j|

Menge an Träger zu groß. Die Aktivität nimmt mit der Konzentration des aktiven Bestandteils zu. Die Masse jj

kann 10.50.75,95 oder sogar noch mehr Gew.-% an aktivem Bestandteil enthalten. 40 ψ

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte als Antigeschwürmittel wird durch den sogenannten Test f|

an kaltgehaltenen, gestreßten Ratten bestimmt Bei diesem Test wird an nicht-nüchterne weibliche Ratten Jjj

(Charles River C-D-Stamm) mit einem Gewicht von 70 bis 140 g der Wirkstoff oder Träger (Kontrolltiere) gj

intraperitoneal (in Salzlösung mit 1 % Carboxymethylcellulose und 0,1 % Tween®80) oder oral (in Wasser) 3 h vor p

einer leichten Betäubung mit Äther verabreicht, und sie werden in Rückenlage an einzelne Plexiglasplatten 45 f| geklebt. Nach der Erholung von der Betäubung werden die so festgehaltenen Tiere horizontal in einen bei 10 bis l|

12"C gehaltenen Kühlschrank gebracht und 3 h später durch Halswirbelausrenkung geopfert. Der Unterleib U

jeder Ratte wird geöffnet, der Pförtner geklammert, der Magen mit einer Salzlösung über ein Maulrohr ψ

aufgebläht, die Speiseröhre verklammert und der Magen herausgeschnitten. Die Mägen werden für etwa 30 s in §|

eine O,4°/oige Formaldehydlösung gebracht um die äußeren Schichten zu härten und die Prüfung zu erleichtern. 50 J Jeder Magen wird dann entlang der größeren Krümmung aufgeschnitten und der Drüsenteil (hinterer Magen) f|

auf Schaden untersucht Die Anzahl von Magenerosionen, ihre Schwere und die Farbe der Mägen wird aufge- Ä

zeichnet Der Mann-Whitney-Wilcoxan-Rang-Summentest wird herangezogen, um die mittlere Zahl der Magen- ff

erosionen in der Kontrollgruppe mit der mittleren Zahl der Magenerosionen in jeder mit Wirkstoff behandelten If

Gruppe zu vergleichen, um zu bestimmen, ob sie statistisch unterschiedlich sind (Dixon et al. Introduction to 55 || Statistical Analysis, 3. Auf], McGraw-Hill Book Company, New York, S. 344—347, 1969). Bei diesem Test ist gj

N-iS-Tetrazolyty-l-oxo-lH-cyclohexeno-thiazoIoß^-aJ-pyrimidin^-carboxamid (Verbindung III), wie nachfol- ||

gend im einzelnen ausgeführt äußerst stark. fe

Andererseits wird die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte als Antigeschwürmittel in einem durch f|

Äthanol induzierten Geschwürtest bei der Ratte bestimmt Bei diesem Test erhalten über Nacht nüchtern eo || gehaltene männliche Ratten Wirkstoff (5 mg/kg) oder Wasser oral 15 min vor einer oral verabreichten Dosis s

absoluten Äthanols (1,0 ml). Eine Stunde nach der Äthanolgabe werden die Tiere (acht pro Gruppe) getötet und m

die Mägen auf das Vorhandensein von Schädigungen untersucht Alle Wirkstoffe wurden in verdünnter NaOH g

gelöst Nach der Tötung wird der Unterleib geöffnet und am Pylorus eine Unterbindungsklemme angebracht If

6 ml einer 4%igen Formaldehydlösung wurden in den Magen mit einem Magenschlauch injiziert und die 65 g; Speiseröhre mit einer zweiten Klemme verschlossen. Der Magen wird entfernt, entlang der größeren Krüm- ^

mung geöffnet und auf Geschwürbildung untersucht |f

Das zur quantitativen ERfassung der Äthanol-induzierten Schädigungen verwendete Bewertungssystem ist nachfolgend wiedergegeben:

Geschwür-Bewertungstabelle

Wert Definition

1 normal erscheinender Magen

2 Schädigungen von Nadelspitzengröße

ίο 3 Schädigungen, zwei oder weniger; solche von Nadelspitzengröße können vorliegen

4 Schädigungen, >2; Nadelspitzen-Schädigungen können vorliegen

5 blutende Schädigungen.

Für jede Gruppe von Tieren wird ein Geschwürindex wie folgt berechnet:

Geschwürbildungsindex = (Summe der Werte der Gruppe) χ (Summe der Zahl der Geschwüre in jeder Gruppe) χ (Bruchteil der Gruppe mit irgendeinem Auftreten von Geschwürbildung).

Der Prozentsatz Geschwürhemmung wird wie folgt berechnet:

% Hemmung = 100 χ [(Geschwürindex Kontrolle) — (Geschwürindex der Wirkstoffbehandelten)] -r-(Geschwürindex Kontrollen).

Die Tabelle 1 zeigt bei diesem Test die Aktivität verschiedener erfindungsgemäßer 5-Tetrazolylamide.

Tabelle I

Orale Aktivität (°/o Hemmung bei 5 mg/kg Dosierung)
von Amiden der allgemeinen Formel 1

bei dem Äthanol-induzierten Geschwürtest bei der Rat

te

Wie zuvor bemerkt, ist die am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung die der Formel III, & h. der allgemeinen Formel I, worin Ri und R2 zusammen Butylen sind, [N-^-TetrazolylJ-l-oxo-lH-cyclohexenothiazo-]o[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid, das anders auch als 5,6,7,8-Tetrahydro-N-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4-H-pyrlmido(2,l -b)benzothiazol-3-carboxamid] bezeichnet werden kann.

Außer seiner oral antiallergenischen Aktivität zeigt die Verbindung III intravenöse Aktivität im Bereich von 0,03 bis 1,0 mg/kg beim PCA-Test und ist etwa 26mal stärker als l,3-Bis(2-carboxycromon-5yloxy)-2-hydroxypropan auf diesem Wege (wie zuvor bemerkt, fehlt dem l,3-Bis(2-carboxycromon-5yloxy)-2-hydroxypropan die Wirksamkeit bei oraler Verabreichung). Die Verbindung III blockiert auch Änderungen der kutanen Permeabilitat, induziert durch eine IgE-vermittelte passive kutane Anaphylaxe (PCA), hat aber keine Wechselwirkung mit den durch intradermale Injektion von äußerlichem Histamin oder Serotonin verursachten Permeabilitätsänderungen. Das Fehlen von Antihistamin- und Antiserotonin-Effekten zeigt, daß der Antiallergie-Mechanismus eher über die Hemmung der Mittler-Freisetzung als durch Antagonismus am Mittler-Rezeptor erfolgt
Verbindung III hemmt die Dextran-induzierte Freisetzung von Histamin in die Bauchhöhle der Ratte. Ihr ED₅o-Wert ist 0,33 μg/kg Lp, der Wert für l,3-Bis(2-carboxycromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan 14,0 μg/kg, was die überlegene Stärke der ersteren Verbindung zeigt. Der Anstieg beim Plasma-Histamin, ausgelöst durch Antigen-Immunitätstest bei mit IgE-reichem Antiserum passiv sensibilisierten Ratten (passiv systemische Anaphylaxe) wird durch die Verbindung III verhindert Ihr EDso-Wert ist 28 μg/kg i.V., 13mal stärker als l,3-Bis(2-carboxycromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan.

Mit Verbindung III zu 30 mg/kg i.p. versorgte Meerschweinchen wurden nicht gegen die Bronchien zusammenziehende Wirkung von inhaliertem Histamin geschützt. Im Konzentrationsbereich von 10~⁸ bis 10~⁴m wirkt die Verbindung III mit Acetylcholin, Histamin oder langsam reagierender Anaphylaxesubstanz (SRS-A) am isolierten Meerschweinchen-Ueum induzierten Spasmen nicht entgegen, und die Synthese und die Freisetzung von SRS in isolierten Ratten-Monocyten, stimuliert durch einen lonophoren, wird durch die Verbindung III nicht inhibiert

Neben der starken Aktivität beim Äthanol-induzierten Geschwürtest bei der Ratte (s. Tabelle I) ist die Verbindung III stark wirksam bei dem (oben im einzelnen angegebenen) Test auf durch Kältehaltungsstreß ausgelöste Magengeschwüre, wo sie einen dosisabhängigen Schutz bei oralen Dosen im Bereich von 3 bis

R,	R₂	% Hemmung
CH₃	CH₃	96
H	CH₃	59
CH₃	H	72
C₂H₅	H	86
(CH₂)₆		45
(CH₂)4		97,81

100 ng/kg bietet. Verbindung III kann auch gegen die geschwürbildenden Einflüsse von Aspirin (100 mg/kg p.o.) schützen, wo mit der Dosis zusammenhängende Wirkungen über den Dosisbereich von 10 bis 1000 μg/kg p.o. bei einem EDso-Wert von 100 μg/kg zu erkennen sind. Verbindung III ist auch wirksam bei einem Phenylbutazon-Magengeschwür-Modell, wo ein oraler EDso-Wert von 200 μg/kg beobachtet wird. Obgleich die Verbindung III ein stark wirksames Antigeschwürmittel ist, beeinträchtigt sie nicht die Pentagastrin-stimulierte Säureabgabe in Heidenhain-Beutelwölfen (5 mg/kg, i.v.) und unterscheidet sich somit von den antisekretorischen Prostaglandinen und von Cimetidin und Atropin. »Zellschützend«, ein Begriff, der kürzlich an Wert gewonnen hat, um die Antigeschwürwirkungen von Prostaglandinen zu beschreiben, die von der antisekretorischen Aktivität unabhängig sind (Robert, Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research 2, 507 [1976]; Miller et al.. Gut 20, 75 [1979]; Robert et al., Gastroenterology 72,1121 [1977]), charakterisiert in geeigneter Weise die Wirkungen der Verbindung III.

Ferner entwickelt die Verbindung Hl diuretische Aktivität. Oral verabreicht löst sie eine dosisabhängige Steigerung des Urinvolumenausstoßes bei Dosen im Bereich von 0,3 bis 5 mg/kg aus. Die Maximalwirkung war eine Zweifach-Erhöhung des Volumenausstoßes. Die Urin-Konzentrationen an Natrium- und Kaliumionen waren unverändert, aufgrund der Steigerung des Volumenausstoßes wurde aber eine Erhöhung der Natrium- und Kaliumexkretion beobachtet. Diese Feststellungen zeigen an, daß der Bereich der Reaktion auf die Dosis für die diuretische Aktivität beträchtlich höher ist als der für die Antigeschwürwirkungen und niedriger als für antiallergische Wirkungen (1 bis 10 mg/kg).

Für 24 Stunden hungrig gehaltene Ratten, die orale Dosen der Verbindung IH von 10, 30 oder 100 mg/kg erhielten, zeigten keine Änderungen der Blutglucosegehalte.

Der Einfluß der Verbindung III auf die Glucosetoleranz wurde in Ratten geprüft, die 10,30 oder 100 mg/kg p.o. gleichzeitig mit Glucose, 1 g/kg, p.o. erhielten. Eine offensichtliche dosisabhängige Verbesserung der Glucosetoleranz wurde beobachtet. Dieser Effekt imag auf einer verzögerten Absorption von Glucose in Verbindung mit einem möglichen Einfluß auf die Magenleerung beruhen.

Die Verbindung III hat keine wesentlichen anticholinergischen Wirkungen. In anästhesierten Hunden verursachte sie bei kumulativen Dosen von 5 und 15 mg/kg i.v. vorübergehende Hypotension und Schwankungen der Herzrate. Die Reaktionen des Blutdrucks auf Epinephrin und bilaterale Karotisokklusion wurden geringfügig verringert. Die vorübergehenden kardiovaskulären Veränderungen treten nur bei kumulativen Dosen i.v. auf, die 5- bis 15mal höher sind als die maximal wirksame Dosis Lv. für antiallergische Effekte und sehr viel höher als die für Antigeschwürwirkungen erforderlichen oralen Dosen.

Bei Vertrüglichkeitsuntersuchungen wurde die Verbindung III Hunden durch Stopfen oral für 7 Tage in Dosen von 50,150 und 300 mg/kg/Tag verabreicht. Erbrechen, was bei Hunden üblich ist, wurde bei allen Dosen beobachtet, spätere Untersuchungen zeigten jedoch, daß diese Wirkung beseitigt werden konnte, wenn der Wirkstoff in einer Kapsel nach statt vor dem Fressen verabreicht wurde. Große pathologische Veränderungen wurden nicht beobachtet, und eine mikroskopische Prüfung der Leber, Niere, des Herzens und der Lunge zeigte keine Veränderungen. In anderen Untersuchungen blieben die Serum-Enzymwerte von Hunden, die die Verbindung III intravenös 5 Tage mit aufeinanderfolgenden Tagesdosen von 1,3,10,3 und 3 mg/kg erhielten, normal.

Ratten erhielten die Verbindung III oral durch Stopfen in Dosen von 50,150 und 300 mg/kg/Tag für 10 Tage. Es ergaben sich keine pathologischen Veränderungen bei grober und mikroskopischer Überprüfung der Leber, Niere, des Herzens und der Lunge. Abgesehen von einer leichten Zunahme der Serum-Glutamin-Brenztraubensäure-Transaminase, die bei der höchsten Dosis beobachtet wurde, wurden keine Veränderungen der klinischen Chemie beobachtet.

Die Verbindung III wurde Mäusen subkutan in Dosen von 100,300 oder 1000 mg/kg verabreicht. Symptome oder Letaütät wurde nicht beobachtet, und es wurde geschlossen, daß der Wirkstoff akut mit einer subkutanen LD50 < 1000 mg/kg gut vertragen wird. Bei einer Dosis von 32 mg/kg subkutan wurden keine Wechselwirkungen mit einer Serie von ZNS-wirksamen Drogen beobachtet.

Orale Einzeldosen der Verbindung III von 40 mg/kg wurden an Gruppen von Mäusen verabreicht, die 6, 12 oder 24 h später geopfert wurden. Mikroskopische Untersuchung von Knochenmark zeigte keine chromosomalen Schäden. Ähnliche Feststellungen wurden getroffen, wenn Mäuse an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit einer Dosis von 20 mg/kg behandelt wurden. In vitro-Untersuchungen, bei denen die Verbindung III mit menschlichen Lymphocyten in Konzentrationen von 1000, 100, 10 oder 0μg/ml inkubiert wurden, zeigten ebenfalls keine wes-'-ntlichen Wirkstoff-induzierten Chromosomenschädigungen. Die Verbindung III induzierte beim Arnes-Test in vitro keine Punktmuitationen. Aus diesen Feststellungen ergibt sich, daß die Verbindung III keine offensichtliche Mutagenität besitzt.

Beim Ratten-PC Α-Test steht das Verhältnis vergleichbar wirksamer oraler und intravenöser Dosen der "Verbindung 111 im Einklang mit guter oraler Absorption. Dies wird durch Beobachtungen von Plasmakonzentratio'nen von 3 bis 7 μg/ml 1 h nach oraler Verabreichung der Verbindung III zu 50 bis 300 mg/kg bestätigt. Bei Hunden scheint der Wirkstoff nach oraler Verabreichung von Suspensionen oder Kapseln leicht absorbiert zu werden, was Plasmakonzentrationen von 9 bis 26 μg/ml 1 h nach oralen Dosen von 50 bis 300 mg/kg ergibt. Bei beiden Arten sind die Plasmawerte der entsprechenden Carbonsäure-Stoffwechselprodukte vergleichbar mit denen der Verbindung 111, was diese Verbindung als wichtiges Stoffwechselprodukt von III identifiziert Nach der achten Tagesdosis waren die Werte für den Ausgangswirkstoff und das Stoffwechselprodukt 2- bis 4mal größer als nach der Anfangsdosis, was vermuten läßt, daß es möglich ist, therapeutische Wirkstoffmengen über längere Zeit aufrechtzuerhalten.

Die Verbindung 111 zeigt im festen Zustand alleine oder im Gemisch mit inerten Standardbestandteilen, wie sie bei oralen Zusammenstellungen verwendet werden, oder in Lösung ausgezeichnete Stabilität, was die Herstellung stabiler Zusammenstellungen dieser Verbindungen für klinische Verwendung leicht macht

Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung, keineswegs einer Einschränkung der Erfindung, da zahlreiche Abwandlungen möglich sind, ohne den Erfindungsgedanken zu verlassen.

Beispiel 1

N^-TetrazolylJ-l-oxo-lH-ey-dimethylthiazolo-fS^-aj-pyrimidin^-carboxamid

l-Oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (367 mg, 1,6 mMol) wurde in 3 ml Dimethylformamid durch Erwärmen auf einem Dampfbad gelöst. l,l'-Carbonyldiimidazol (292 mg, 1,8 mMol) wurde zugesetzt. Es entwickelte sich sofort Gas. Sobald diese Gasentwicklung aufhörte, wurde 5-Aminotetrazol (153 mg, 1,8 mMol) zugesetzt. Es trat Lösung ein, und ein neuer Feststoff bildete sich. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid (336 mg, Schmp. >317°C).

Analyse für CoH₉O₂N₇S:

Ben: C 41,23, H 3,11, N 33,66;
gef.: C 41,52, H 3,40, N 33,47.

B e i s ρ i e 1 2

N-(5-Tetrazolyl)-1 -oxo-1 H-cyclopentenothiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid

l-Oxo-lH-cyclopentenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (378 mg, 16 mMol) und Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (285 mg, 17,6 mMol) wurden mit 3 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es trat Lösung und Gasentwicklung ein. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol (150 mg, 17,6 mMol) zugesetzt. Innerhalb weniger Minuten begann Produkt auszufallen. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-1H-cyclopentenothiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid (313 mg, Schmp. > 310⁰C).

Analyse für Cu H₉O₂N₇S:
Ber.: C 43,6, H 3,0, N 32,3;
gef.: C 43,6, H 3,3, N 32,0.

Beispiel 3
N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-1H-cyclohexenothiazoIo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid

l-Oxo-lH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pynmidin-2-carbonsäure (0,5 g, 2 mMol) und Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (0,36 g, 2,2 mMol) wurden in 3 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gelöst; es trat Lösung und Gasentwicklung ein. Nach beendeter Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad erwärmt, wobei sich weiteres Gas entwickelte. 5-Aminotetrazol (0,19 g, 2,2 mMol) wurde der heißen Lösung zugesetzt. Innerhalb weniger Minuten begann Produkt auszufallen. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren des Rohprodukts lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-1H-cyclohexenothiazolo-fS^-aj-pyrimidin^-carboxamidi^ig mg,Schmp.310°C[Zers.]).

Analyse für Ci₂H_nO₂N₇S:

Ber.: C 45,42, H 3,49, N 30,90;
gef.: C 45,59, H 3,62, N 30,44.

Andererseits wurde die Säure (2,07 g) in 40 ml Methylenchlorid und 1,74 ml Triäthylamin bei 0⁰C gelöst. Chlorameisensäureäthylester (0,85 ml) in 8,1 ml Methylenchlorid wurde über 20 min zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs zwischen 0 und 5° C gehalten wurde. Nach 45 min bei dieser Temperatur wurde 5-Aminotetrazol (0,87 g) in 8,1 ml Dimethylacetamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 20⁰C über 25 min erwärmt und bei dieser Temperatur 90 min gehalten. Das Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen (2,0 g, Schmp. 308—310⁰C). So hergestelltes Produkt (3,9 g) wurde aus Dimethylacetamid umkristallisiert, was gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-cyclohexenothiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid lieferte (3,1 g, Schmp. 314—315°C).

Das Natriumsalz dieses Amids wurde durch Lösen von 5,5 g (17,3 mMol) des Amids in 44 ml Wasser und 173 ml (17,3 mMol) standardisierter 1 η-Natronlauge durch 30minütiges Rühren (pH 11,0) hergestellt. Die Lösung wurde geklärt und das Natriumsalz durch Zugabe von 35 ml Aceton ausgefällt. Der Brei wurde auf 5° C gekühlt, 3 h granuliert und das Natriumsalz (4,9 g) durch Filtrieren und Waschen mit kaltem Aceton gewonnen. Dieses Natriumsalz (100 mg, aufgeschlämmt in 1 ml Wasser) zeigte einen pH-Wert von 10,22. Das Natriumsalz wurde durch Lösen von 2,3 g in 23 ml Wasser bei 6O⁰C umkristallisiert Die klare Lösung wurde 1 h auf 5°C

gekühlt und bei dieser Temperatur 1 h granuliert Das Natriumsalz (1,68 g) wurde durch Filtrieren gewonnen. Der pH-Wert von 100 mg des umkristallisierten Natriumsalzes in 1 ml Wasser betrug 8,80.

Analyse für Ci₂Hi₀O₂N₇SNa · 3H₂O:

Ben: H₂O 13,7; Gewichtsverlust beim Trocknen 13,7; Neutralisationsäquivalent 393.

gef.: H₂O 13,43; Gewichtsverlust beknTrocKnen 13,8; Neutralisationsäquivalent 391.

Bei dem oben beschriebenen Gemischtanhydridverfahren werden äquivalente Mengen an Chlorameisensäuremethyl-, -propyl-, -isopropyl-, -butyl-, -tert-butyl-, -pentyl-, -phenyl- oder -benzylester anstelle des Chlorameisensäureäthylesters mit im wesentlichen gleichen Ergebnissen gesetzt Ähnlich werden äquivalente Mengen der übrigen in den Beispielen 47 bis 65 beschriebenen Säuren mit Chlorformiaten umgesetzt, dann weiter mit 5-Aminotetrazol, um die entsprechenden N-(5-Tetrazolyl)-amide zu ergeben.

Beispiel 4

N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-cycloheptenothiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid

1 -Oxo-1 H-cycIopentenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (2,1 g, 8 mMol) und I,l'-Carbonyldiimidazol (1,4 g, 8,8 mMol) wurden mit 15 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (0,86 g, 8,8 mMol) zugesetzt Innerhalb 5 min bildete sich ein Feststoff. Nach weiteren 30 min Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und das Produkt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-TetrazolyI)-l-oxo-lH-cycloheptenothiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid (1,61 g, Schmp. 295-296°C[Zers.]).

Analyse TUrCuHuO₂NrS:

Ber.: C 47,12, H 3,95, N 29,59;
gef.: C47.10, H4.11, N29.72.

Beispiel 5

N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-cyciooctenothiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid

l-Oxo-iH-cyclooctenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (308 mg, 1,1 mMol) wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst und auf einem Dampfbad erwärmt. l,l'-Carbonyldiimidazol (196 mg, 1,21 mMol) wurde zügesetzt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde 5-Aminotetrazol (103 mg, 1,21 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min erwärmt, wobei ein Feststoff sich abzuscheiden begann. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-1H-cyclooctenothiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid (183 mg, Schmp. 310°C[Zers.]).

Analyse für CuHi₅O₂N₇S:
Ber.: C 48,69, H 4,38, N 28,39;

gef.: C 49,01, H 4,63, N 27,35.

Beispiel 6
N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-7-methylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxarnid

1 -Oxo-1 H-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (0,91g, 4,3 mMol) und Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (0,89 g, 5,5 mMol) wurden in 5 ml Dimethylformamid gebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde 5-Aminotetrazol (0,47 g, 5,5 mMol) zugesetzt. Bevor vollständige Lösung erreicht war, begann ein neuer Feststoff auszufallen. Nach einigen wenigen Minuten wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-'H-7-methylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid (1,0 g, Schmp. >3IO°C).

Ber.: C 38,99, H 2,54, N 35,36;

gef.: C 38,97, H 2,73, N 34,97.

Beispiel 7
N-(5-Tetiazolyl)-l -oxo-1 H-6-methyl-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-lH-6-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (2,10g, 10 mMol) und U'-Carbonyldiimidazol (1,78 g, 11 mMol) wurden mit 15 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es erfolgte Gasentwicklung und Lösung. Nach beendeter Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat

(1,13 g, 11 mMol) zugesetzt In weniger als 1 min bildete sieh ein Feststoff. Nach 5 min Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch gekühlt Filtrieren lieferte N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-methylthiazoIo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid (2,33 g, Schmp. >318°C).

Analyse für C₉H₇O₂N₇S:

Ben: C 38,99, H 2,54, N 35,36;
gef.: C 39,35, H 3,00, N 35,06.

Beispiel 8

N-^-Tetrazoly^-l-oxo-lH-ö-äthyl-thiazoloß^-ajpyrimidin^-carboxamid

l-Oxo-lH-6-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (4,48 g, 2OmMoI) und Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol (3,57 g, 22 mMol) wurden mit 20 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es trat Gasbildung und Lösung ein. Nach dem Ende der Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazcl-Monohydrat (2,27 g, 22 mMol) zugesetzt Innerhalb 1 min bildete sich ein Feststoff. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 min erwärmt, gekühlt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin (4,7 g, Schmp. 274° [Zers.]).

Analyse für C₁₀H₉O₂N₇S:

Ben: C 41,23, H 3,11, N 33,66;
gef.: C 41,41, H 3,30, N 33,84.

Beispiel 9

N-(5-Tetrazolyl)-1 -oxo-1 H-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-1 -carboxamid

1-Oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (2,52 g, 10 mMol) und l,l'-Carbonyldiimidazol (1,78 g, 11 mMol) wurden mit 15 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt Es trat Gasentwicklung und Lösung ein, und ein Feststoff bildete sich innerhalb weniger Minuten. Insgesamt etwa 10 min wurde weiter erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid ergab gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (1,62 g, Schmp. 280° C [Zers.]).

Analyse KrCuHn

Ben: C45.13, H4,10, N30,70;
gef.: C 45,22, H 4,40, N 30,05.

Beispiel 10

N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-1 H-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid

l-Oxo-lH-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (502,5 mg, 2,24 mMol) und Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (399,7 mg, 2,46 mMol) wurden mit 3 ml Dimethylformamid vereinigt und auf einem Dampfbad erwärmt. Es trat Lösen und Gasentwicklung ein. Nach dem Ende der Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (253,0 mg, 2,45 mMol) zugesetzt. Es ergab sich eine klare Lösung; nach 2 min begann ein Feststoff auszufallen. Das Gemisch wurde weitere 20 min erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-1 H-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (486,8 mg, Schmp. 261 —262° C, Zers.).

Analyse für QoHgN₇O₂S:

Ben: C41.23, H3.11, N33,66;Masse-Ion,291;
gef.: C41.35, H3,31, N33,55;Masse-Ion,291.

Beispiel 11
N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid

l-Oxo-lH-7-isopropylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (537 mg, 2,25 mMol) und Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (401 mg, 2,47 mMol) wurden mit 3 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es trat Lösung und Gasbildung ein. Nach dem Ende der Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (255 mg, 2,47 mMol) zugesetzt. Das Produkt begann sofort auszufallen. Es wurde weitere 20 min erwärmt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen wurde. Umkristallisieren aus Dimethylformamid ergab gereinigtes N-(5-Tetrazoiyl)-Uoxo-lH-7-isopropylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (328 mg, Schmp. > 300° C).

Analyse für Cn HnO₂N₇S:

Ben: C 43,27, H 3,63, N32.il;
gef.: C 43,34, H 3,76, N 31,82.

Beispiel 12
N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-7-phenylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-l H-7-phenylcyclohexenotbiazolo[3₎2-a]pyrimidin-2-carbunsäure (980 mg, 3,OmMoI) und l.l'-Carbonyldiimidazol (320 mg, 3,1 mMol) wurden mit 12 ml Dimethylformamid zusammengebracht und das Gemisch auf einem Dampfbad erwärmt Nach beendeter Gasentwicklung wurde 5-AminotetrazoI-Monohydrat (496 mg, 3,1 mMol) zugesetzt. Nach 10 min begann Produkt auszufallen. Nach insgesamt 1 h Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und das Rohprodukt (312 mg) durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-7-phenylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat(131,5 mg, Schmp. > 300°C).

Analyse f ür C, ₈H15O2N7S:

Ber.: C 54,95, H 3,84, N 24,92;

gef.: C 54,38, H 3,93, N 24,61.

Beispiel 13

N-(5-Telrazolyl)-l-oxo-1 H-7-methylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-lH-7-methylcycIohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (1,0 g, 3,78 mMol) und l,l'-Carbonyldiimidazol (675 mg, 4,16 mMol) wurden in 6 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es entwickelte sich Gas, und es entstand eine Lösung. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde 5-Aminotetrazol (429 mg, 4,16 mMol) zugesetzt und es wurde weiter erwärmt. Nach wenigen Minuten begann ein Niederschlag sich zu bilden. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und Rohprodukt (Schmp. > 300°C) durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-7-methylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (980 mg, Schmp.

> 300° C).

Analyse für Ci₃Hi₃O₂N₇S:

Ben: C 47,12, H 3,95, N 29,59;
gef.: C 47,32, H 4,18, N 29,60.

Beispiel 14

35 N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-1 H-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (558 mg, 2,OmMoI) und l,l'-Car- 'f bonyldiimidazol (357 mg, 2,2 mMol) wurden mit 3 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem

ig Dampfbad erwärmt; es folgten Gasentwicklung und Lösung. Hatte die Gasentwicklung aufgehört, wurde

5-Aminotetrazol-Monohydrat (227 mg, 2,2 mMol) zugesetzt und es wurde weitere 20 min erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Rohprodukt (561 mg, Schmp. > 300°C) durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid ergab gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid(469 mg, Schmp. > 300°C).

Analyse für Ci₄Hr₁O₂N₇S:

Ber.: C 48,69, H 4,38, N 28,39;
gef.: C 48,80, H 4,18, N 28,42.

Beispiel 15

N-(5-Tetrazolyl)-1 -oxo-1 H-7-(2-butyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-1 H-7-(2-butyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (379 mg, 1,5 mMol) und Ι,Γ-Carbonyldiimidazol (270 mg, 1,66 mMol) wurden in 300 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es entwickelte sich Gas und es entstand eine Lösung. Nach beendeter Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (170 mg, 1,65 mMol) zugesetzt und das Gemisch, das nach einigen wenigen Minuten einen Niederschlag zu bilden begann, 20 min erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, Rohprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-1 H-7-(2-butyl)lhiiizolo[3,2-a]pyrimidin (247 mg, Schmp. > 300°C).

Analyse WrCi₂H_nO₂N₇S:

Ber.: C45J3, H4;10, N 30,70;
■* ecf.: C 45,12, H 4,05, N 30,68.

Beispiel

Nach der Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 15 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 1-Oxo-l H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-rarbonsäuren hergestellt:

N-(5-Tetrazolyl)-l -oxo-1 H-7-pentyIthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-propylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-1 -oxo-1 H-6-isopropylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-1 -oxo-1 H-6-pentylthiazoio[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid,

ίο N-(5-Tetrazolyl)-l -oxo-t H-ö-phenyicyclopentenothiazolofS^-ajpyrimidin^-carboxamid,

N-(5-Tetrazolyl)-l -oxo-1 H-e.S-dimethylcyclohexenothiazoIop^-ajpyrirnidin^-carboxarnid, N-(5-TetrazolyI)-l -oxo-1 H-8-methylcyclooctenothiazolo[3,2-a]pyrirnidin-2-carboxarnid und N-iS-TetrazolylJ-l-oxo-lH-e.S.S-trimethylcyclopentenomethylthiazoIop^-aJpyrimidin-2-carboxamid.

Beispiel

Kapseln Kapseln werden hergestellt durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsanteilen:

Calciumcarbonat, USP 17,6

Dicalciumphosphat 18,8

Magnesiumtrisilikat, USP 5,2

Lactose, USP 5,2

Kartoffelstärke 5,2 Magnesiumstearat A 0,8

Magnesiumstearat B 0,35

und Zugeben von genügend Natrium-N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid-Trihydrat, um Kapseln mit 10,25 und 50 mg aktivem Bestandteil (der nicht-solvatisierten Nichtsalz-Form entsprechende Gewichte) pro Kapsel zu ergeben. Die Massen können in herkömmliche Hartgelatinekapseln in einer Menge von 350 mg pro Kapsel gefüllt werden.

Ebenso werden Kapseln mit 2,0 mg und 6,0 mg aktivem Bestandteil und 300 mg der folgenden Mischungen pro Kapsel hergestellt:

Eine Tablettengrundmasse wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt:

Saccharose, USP 80,3

Tapiocastärke 13,2

Magnesiumstearat 6,5

In diese Tablettengrundmasse wird genügend Natrium-N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-1 H-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid-Trihydrat gemischt, um Tabletten mit 20, 100 und 250 mg aktivem Bestandteil pro Tablette zu erhalten. Die Massen werden nach herkömmlichen Methoden jeweils zu Tabletten verpreßt. Für

12

Bestandteile	Bei	Gewicht in mg/Kapsel
Wirkstoff	2,00
N-Methylglucamin	18,00
Lactose, wasserfrei	251,20
Maisstärke, wasserfrei	8,80
Bestandteile	Gewicht in mg/Kapsel
Wirkstoff	6,00
N-Methylglucamin	18,00
Lactose, wasserfrei	237,20
Maisstärke, wasserfrei	30,00
Talkum	8,80
spiel 18
Tabletten

	30 43 979 ι	1
	Tabletten geringerer Stärke (ζ. B. 1 mg, 2 mg, 5 mg) wird ein kleineres Verhältnis von aktivem Bestandteil zu inerten Bestandteilen in der Tablettengrundmasse angewandt.	I
	Beispiel 19	I
	I Lösung	ι
	Eine Lösung von Natrium-N-(5-tetrazoIyl)-l-oxo-1 H-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid wird wie folgt hergestellt:	1
	Aktiver Bestandteil: 6,04 g (7,49 g Natriumsalz, Trihydrat) I Magnesiumchlorid-Hexahydrat 12,36 g Propylenglykol 376,00 g destilliertes Wasser 103 ml	10 I
	Die anfallende Lösung hat eine Konzentration an wirksamem Bestandteil von 10 mg/ml und eignet sich für parenterale und insbesondere intramuskuläre Verabreichung.	I
	Beispiel 20	I
•	Aerosol-Suspension	20 j\|
	Zur Verwendung insbesondere als Antiallergikum wird ein Gemisch aus Natrium-N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH- cycIohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid und den anderen Bestandteilen unter (a) in den Tabellen unmittelbar unten auf eine Teilchengröße von 1 bis 5 μηι in einer Kugelmühle vermählen. Der erhaltene Brei wird dann in einen Behälter gebracht, der mit einem Absperrorgan (Ventil) und einem Treibmittel (b) versehen ist, eingeführt durch Druckfüllung durch die Ventildüse bis zu einem Oberdruck von etwa 2,41—2,76 bar bei 20⁰C.	25 S Sp
	Suspension A	30 \|j.
. ■	(a) Antiallergikum (nicht als Salz und nicht-solvatisiert angegeben) 0,25% Isopropylmyristat 0,10% Äthanol 26,40% (b) 60—40%-Gemisch aus 1,2-Dichlortetrafluoräthan, 1-Chlorpentafluoräthan 73,25%	f- 35 fr
	Suspension B	I
	(a) Antiallergikum (nicht als Salz und nicht-solvatisiert angegeben) 0,25% Äthanol 26,50% (b) 60—40%-Gemisch aus 1,2-Dichlortetrafluoräthan, 1-Chlorpentafluoräthan 73,25%	40 §Ü Wi
	Suspension C	45 ΐ\|
	(a) Antiallergikum (nicht als Salz und nicht-solvatisiert angegeben) 2,00% Äthanol 26,50% (b) 60—40%-Gemisch aus 1,2-Dichlortetrafluoräthan, 1-Chlorpentafluoräthan 71,50%	50 \|§
		$5 jf
		I

		*5 f\| I
	13	I

Claims

Patentansprüche:
1. N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-l H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamide der allgemeinen Formel

worin Rj und R2 zusammen Alkylen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen sind, mit der Maßgabe, daß das so gebildete Ringsystem 5- bis 8gliedrig ist, oder Ri ■ Wasserstoff und R₂ Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Ri Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder Ri und R₂ Methyl bedeuten oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri und R₂ zusammen Butylen sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri und R₂ getrennt sind und Ri Äthyl und R₂ Wasserstoff ist.