TWI500623B - 新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮 - Google Patents

新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮 Download PDF

Info

Publication number
TWI500623B
TWI500623B TW099129121A TW99129121A TWI500623B TW I500623 B TWI500623 B TW I500623B TW 099129121 A TW099129121 A TW 099129121A TW 99129121 A TW99129121 A TW 99129121A TW I500623 B TWI500623 B TW I500623B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
oxo
tetrahydro
carbonyl
amino
thia
Prior art date
Application number
TW099129121A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201113290A (en
Inventor
Sanjay Srivastava
Laxmikant Chhipa
Ramesh Chandra Gupta
Shailesh Deshpande
Anita Chaudhari
Anookh Mohanan
Chaitanya Dutt
Vijay Chauthaiwale
Murali Badanthadka
Prashant G Jamadarkhana
Original Assignee
Torrent Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Torrent Pharmaceuticals Ltd filed Critical Torrent Pharmaceuticals Ltd
Publication of TW201113290A publication Critical patent/TW201113290A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI500623B publication Critical patent/TWI500623B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/16—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮
本發明關於一種分子式(I)的新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮化合物、其醫藥可接受鹽類、及其異構物、立體異構物、構像異構物、互變異構物、多晶型物、水合物及溶劑化物。本發明亦包含該化合物的醫藥可接受組合物及製備新穎化合物的方法。本發明進一步關於上述化合物製備用作藥劑的藥物的用途。
轉錄因子HIF(缺氧誘發因子)在氧平衡具有重要角色，組織缺氧的早期反應為缺氧誘發因子(HIF)的引入，缺氧誘發因子(HIF)為媒介回應細胞氧濃度變化的基因表現之變化的鹼性螺旋-環-螺旋)(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)轉錄活化子。HIF為由基本表現的β次單元及兩種α次單元(HIFα1及HIFα2)其中之組成一的異質二聚體。1
在氧合(常氧)細胞，HIFα次單元由涉及von Hippel-Lindau腫瘤抑制體(pVHL)E3連接酶複合體的泛素化作用之機構快速降解。在缺氧情況下，HIFα不會降解且活性HIFα/β複合物累積於細胞核及活化包括醣解酵素、葡萄糖轉運體(GLUT)-1、紅血球生成(EPO)、血管內皮神經生長因子(VEGF)及腎上腺髓質素的數種基因之表現。1
因此，HIF活化為與缺氧/貧血關聯的顯著自適應機構其中之一。如所提及，HIF活化產生執行多重功能以對抗缺氧/貧血情況或從缺氧/貧血情況復原的增強基因之表現。2
在氧合(常氧)細胞，HIFα次單元的兩個保留的脯胺酸殘 基進行羥基化反應，此反應由HIF脯氨酸羥化酶(PHD)催化。經脯氨酸羥化的HIFα與pVHL相互作用及由蛋白酶體機構快速降解。此外，在常氧細胞，HIFα的一種保守的天門冬胺酸亦進行羥基化反應，此反應由HIF天門冬胺酸羥化酶(FIH)催化。經天門冬胺酸羥化的HIFα不會與轉錄共激活因子CBP/p300相互作用。
在缺氧/缺血情況下，HIF脯胺酸及HIF天門冬胺酸羥化酶活性皆因有限量的分子氧而顯著降低。結果，HIFα未進行蛋白酶體降解且因而穩定化。而且，HIFα可與轉錄共激活因子CBP/p300相互作用。此種經穩定化及轉錄活化的HIFα接著與HIF-β次單元形成異質二聚體及改變位置至細胞核及產生HIF標的基因的轉錄活化1。
於是，HIF脯胺酸羥化酶及HIF天門冬胺酸羥化酶的抑制可為HIF的氧-獨立活化的有利方法。此種藉由藥理方法的HIF活化產生執行多重功能以對抗缺氧/缺血情況及從缺氧/缺血情況復原的增強基因之表現。HIF標的包括負責血管運動調節的基因(例如腎上腺髓質素、eNOS、Haem加氧酶)、負責能量代謝的基因(例如Glut-1、碳酸酐酶-9)、負責血管生成信號的基因(例如VEGF、VEGF受體-1)及負責紅細胞生成的基因(例如紅血球生成素、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白受體)的基因1。所以，HIF活化可提供在例如各種貧血形式及由缺氧/缺血所引起的組織傷害(例如急性腎損傷、心肌梗塞、中風、肝缺血-再灌注損傷、周邊血管疾病及肝或腎的移植)之類的各種疾病情況的顯著醫療效益。3,4,5,6,7,8
貧血的特徵為紅血球細胞正常數目的減少，其一般由血液損失(出血)、過度紅血球細胞破壞(溶血)或不足紅血球細胞製造(無效造血)所引起。因為血紅素一般自肺攜帶氧至組織，貧血造成組織中缺氧。因為所有人類細胞依賴氧氣以維生，貧血會有大範圍的臨床結果。
貧血常發生於年長者、癌症病人，特別是那些接受化療&進行放療的病人、有腎臟疾病及與慢性疾病關聯的情況之病人。常常，貧血 原因為防止紅細胞生成的減少紅血球生成素(EPO)製造。
紅血球生成素(EPO)(一種回應HIFα而製造的天然產生荷爾蒙)刺激紅血球的製造。EPO一般由腎臟分泌，且在氧減少(缺氧)的情況下，內生的EPO增加9。
EPO的外源性投藥為貧血的一種已接受治療型式，特別是在慢性腎衰竭病人、進行放療及/或化療的癌症病人；然而其用途受限於高成本及增加血栓症及高血壓的風險10。
局部缺血定義為組織或器官的絕對或相對氧氣缺乏並起因於動脈硬化、糖尿病、栓塞性血栓、低血壓等之類的疾病。心臟、腦及腎對由低血液供應所引起的缺血應激特別敏感。
局部缺血可為急性的(突然開始及短時間)或是慢性的(緩慢開始且長時間或是經常性發生)。急性局部貧血通常與區域性、不可逆組織壞死(梗塞)關聯，然而慢性局部貧血常與暫態缺氧組織損傷關聯。然而，若灌注量的減少是長時間的或嚴重的，慢性局部貧血亦可與梗塞關聯。梗塞常發生於脾、腎、肺、腦、及心臟，造成一些失調，例如腸梗塞、肺梗塞、缺血性中風及心肌梗塞。
缺血性及缺氧性失調為病態及死亡的主要原因。
目前，缺血性及缺氧性失調的治療著重於症狀的舒緩及成因失調的治療，但是這些療法中沒有任何一種直接著重於由貧血及缺氧所引起的組織損傷。
一些HIF標的基因(例如紅血球生成素、VEGF、腎上腺髓質素)的外源性投藥已顯示在心臟、腎、腦及肝的貧血及貧血-再灌注損傷的顯著官能回復。11,12,13,14
因為在因缺氧及缺血的當前貧血及疾病治療之缺乏，仍需要一種化合物，其能有效治療不同形式的貧血(例如年長者的貧血或與慢性疾病或腎衰竭或癌症或感染或透析或手術或化療關聯的貧血)及缺血/缺氧 性失調(例如急性腎損傷、心肌梗塞、中風、肝缺血-再灌注損傷及周邊血管疾病)。
本發明化合物提供一種抑制HIF羥化酶的方法及由此活化HIF，其產生大範圍標的基因(包括紅血球生成(EPO)、血管內皮神經生長因子(VEGF)、腎上腺髓質素等)的增強表現，及於是有用於治療包括不同形式的貧血及與缺血/缺氧情況關聯的各種失調。
EP 661269揭示一種取代的雜環羧酸醯胺及其做為脯氨酸-4-羥化酶抑制劑及做為膠原生物合成抑制劑的用途。
此外，不同的公開專利，例如WO2003049686、WO2003053997、WO2004108121、WO2007146425、WO2007146438，揭示一種穩定HIFα的化合物及其預防及治療與缺血及缺氧關聯的情況及EPO關聯情況(例如貧血及神經功能失調)之用途。
JP 5039293揭示各種稠合及取代的噻唑嘧啶衍生物或其鹽類有用於做為免疫調節劑。
國際公開WO2009039321及WO2009039322揭示一種雙環雜芳香族N-取代的甘氨酸衍生物，其為HIF脯氨酸羥化酶的拮抗劑及有用於治療受益於抑制這些酶的疾病如貧血。
在一個實施例，本發明提供一種新穎的分子式(I)化合物， 其醫藥可接受鹽類及其異構物、立體異構物、構象異構物、互變異構體、多晶型物、水合物及溶劑化物； 其中，當Y為NR4、O、S或SO2，m為1至2，且當Y為C(R5)(R6)，m為1至4；n為1至6；P為-OH、-OR7、-NH2、-NHR7、-NR7R7’、-NHSO2R7、-NHCOR7、-NHOH或-NHOR7；X為-OH、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NHR7或-NR7R7’；Z為S或O；R為氫、直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷芳基或-(C1-C8)烷基雜芳基；R1及R2獨立地選自氫、直鏈或支鏈-(C1-C8)烷基、-(C3-C7)環烷基、芳基、雜芳基、-CH2-芳基及-CH2-雜芳基、或R1及R2可接合在一起以形成3-6元單環或9-12元雙環；R與相鄰碳原子的R1或R2一起可形成3-6元單環或8-11元雙環雜芳基或雜環；R3及R3，在每次出現係獨立地選自氫、直鏈或支鏈-(C1-C8)烷基、(C1-C5)烷氧基及鹵素；R3及R3，亦以gem-二鹵素、gem-二烷基或旋環烷基排列存在；R4是從氫、直鏈或支鏈-(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、芳基、雜芳基、-(C1-C8)烷基-芳基、-(C1-C8)烷基-雜芳基、-(C1-C2)烷基-雜環基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(S)NR8R9及-SO2R8組成的族群選出，其中芳基及雜芳基自由基選擇性地以從-(C1-C8)烷基、-(C3-C7)環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OH、-烷氧基、鹵素、CN、-CF3、-OCF3、-O-芳基、-SO2-(C1-C8)-烷基、-SO2-芳基、-NH2、-NHR10、-NR10R10’、-NH-CO-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-芳基、-COOH、-C(O)NH烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-C(O)O-芳基、-SO2NH-(C1-C8)烷基、-SO2NH-芳基及-SO2NH-雜芳基組成的族群選出的一或更多取代基取 代；R5及R6獨立地從氫、直鏈或支鏈-(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、芳基、雜芳基、氟、-COOH、-CONH-(C1-C8)烷基、-NHCO-(C1-C8)烷基、-NHCO-芳基、-NHCO-雜芳基、-NH-SO2(C1-C8)烷基、-NH-SO2-芳基及-NH-SO2-雜芳基組成的族群選出；R5及R6可接合在一起以形成3-6元碳環、雜芳基或雜環；R7、R7’、R10及R10’獨立地選自直鏈或支鏈-(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基及-(C1-C8)烷芳基；R7及R7’或R10及R10’與其接附到的氮原子一起可形成5-6元單環或8-14元雙飽和及部份飽和環。該環可包含從N、S&O選出的1至3個雜原子，其中飽和及部份飽和環可選擇性地以由-(C1-C8)烷基、-(C3-C7)環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OH、-烷氧基、鹵素、-CN、-CF3、-OCF3、-O-芳基、-SO2-(C1-C8)-烷基、-SO2-芳基、-NH2、-NHR10、-NR10R10’、-NH-CO-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-芳基、-COOH、-C(O)NH-烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-C(O)O-芳基、-SO2NH-(C1-C8)烷基、-SO2NH-芳基及-SO2NH-雜芳基組成的族群獨立地選出的一或更多取代基所取代；R8是從直鏈或支鏈-(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C8)烷基-(C3-C7)環烷基、雜環基、芳基、-(C1-C8)烷基-芳基、-(C1-C2)烷基-雜環基、雜芳基及-(C1-C8)烷基-雜芳基組成的族群選出，其中芳基及雜芳基自由基選擇性地以從直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C8)烷基-(C3-C7)環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-OH、烷氧基、鹵素、CN、-CF3、-OCF3、-O-芳基、-SO2-(C1-C8)-烷基、-SO2-芳基、-NH2、-NHR10、-NR10R10’、-NH-CO-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C1-C8)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH-(C1-C8)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳 基、-NHCONH-(C1-C8)烷基、-NHCONH-芳基、-SO2NH-(C1-C8)烷基、-SO2NH-芳基及-SO2NH-雜芳基選出的一或更多取代基取代；R9為氫、直鏈或支鏈(C1-C8)烷基或-(C1-C8)烷芳基；R8及R9與其接附到的氮原子一起可形成5-6元飽和環。
在另一實施例，本發明關於上文提及化合物，然而僅包括其醫藥可接受鹽類。
在另一實施例，本發明包括有用於製備分子式(I)化合物的合成中間物及此種中間物的製備方法。
本發明另一具體實施例為一種用於製備如於此在方案A、B、C、D&E所述的分子式(I)化合物的方法。
本發明另一具體實施例為一種包含分子式(I)化合物的醫藥組成物，其選擇性為與醫藥可接受佐劑、稀釋劑或載劑的掺合物。
本發明另一實施例為一種藉由投藥醫療有效量的分子式(I)化合物至需要分子式(I)化合物的哺乳動物的貧血治療方法。
本發明另一實施例為一種藉由投藥醫療有效量的分子式(I)化合物至需要分子式(I)化合物的哺乳動物來治療年長者的貧血或與如慢性疾病、腎衰竭、癌症、感染、透析、手術及化療之類的一些情況關聯的貧血之方法。
本發明另一實施例為一種藉由投藥醫療有效量的分子式(I)化合物至需要分子式(I)化合物的哺乳動物來預防或治療由腎缺血、心臟血管缺血、腦血管缺血、肝缺血或周邊血管缺血所引起的組織損傷之方法。
本發明另一實施例為一種藉由投藥醫療有效量的分子式(I)化合物至需要分子式(I)化合物的哺乳動物來預防或治療由缺血性失調引起的組織損傷之方法，缺血性失調包括急性腎損傷、心肌梗塞、中風、肝缺血-再灌注損傷及周邊血管疾病。
本發明另一實施例為一種藉由投藥醫療有效量的分子式(I) 化合物至需要分子式(I)化合物的哺乳動物來預防或治療由器官如肝或腎移植步驟時的貧血-再灌注所引起損傷的組織損傷之方法。
本發明另一實施例為分子式(I)化合物用於製備治療貧血的藥劑之用途。
本發明另一實施例為分子式(I)化合物用於製備治療年長者的貧血或與慢性疾病、腎衰竭、癌症、感染、透析、手術及化療情況關聯的貧血之藥劑之用途。
本發明另一實施例為分子式(I)化合物用於製備預防或治療由腎缺血、心臟血管缺血、腦血管缺血、肝缺血或周邊血管缺血所引起的組織損傷的藥劑之用途。
本發明另一實施例為分子式(I)化合物用於製備預防或治療由包括急性腎損傷、心肌梗塞、中風、肝缺血-再灌注損傷及周邊血管疾病的缺血性失調所引起的組織損傷的藥劑之用途。
本發明另一實施例為分子式(I)化合物用於製備預防或治療由器官(如肝或腎)移植過程時的貧血-再灌注損傷所引起的組織損傷的藥劑之用途。
在一個具體實施例，本發明提供一種新穎的分子式(I)化合物， 其醫藥可接受鹽類及其異構物、立體異構物、構象異構物、互變異構體、多晶型物、水合物及溶劑化物，其中R、R1、R2、R3、R3’、X、Y、Z、m、n及P係如上文所定義。
在上述分子式(I)中，特別有興趣的一族具體化合物由如下的化合物及其醫藥可接受鹽類組成：
定義：
下列定義應用於本說明書全文使用的用語，除非於特定實例限定：此處使用的用語“化合物”表示由此處所揭示一般分子式涵蓋的任何化合物，此處所述的化合物包括一或更多雙鍵且因此可以異構物、立體異構物(例如幾何異構物)、E及Z異構物存在，及可具有非對稱碳原子(光學中心)存在且因此可以對映異構物、非對映立體異構物存在。據此，此處所敘述化學結構涵蓋所說明的化合物的所有可能立體異構物， 其包括立體異構純型式(例如，幾何上純的)及立體異構混合物(消旋體)。此處所敘述化合物，可以構象異構物(例如椅式或船式)存在，該化合物亦可以數種包括烯醇形式、酮型式及其混合物的互變異構形式存在。據此，此處所述化學結構涵蓋所說明的化合物的所有可能互變異構形式，所述化合物亦包括同位素標記的化合物，其中一或更多原子具有與在自然界中慣常發現的原子量不同之原子量，可併入本發明化合物的同位素實例包括、但不限於2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以無溶劑形式及溶劑化形式存在，其包括水合型式。一般，化合物可為水合的或是溶劑化的。某些化合物可以多重結晶型或非晶型式存在，通常，所有物理形式在此處所提及用途為相當的且預期落於本發明範圍內。
用語“一(a)”及“一(an)”及“該(the)”及在敘述本發明的內文(特別是在下列申請專利範圍內文)中類似的參考用語之使用被用於涵蓋單數及複數，除非於此處另外指出或是與內文清楚牴觸。
而且，應了解，當說明化合物部分結構時，長劃符號(“-”)表示該部分結構至分子的其它結構接附點。
此處指出的本發明化合物的命名是根據自MDL & ACD/Labs Pro-version 12.0的ISIS® draw(2.2版)。
“醫藥可接受鹽類”表示化合物的鹽類，其擁有母體化合物期望的藥理作用。此種鹽類包括：(1)酸式加成鹽，以無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及其類似者)形成；或是以有機酸形成，有機酸例如是醋酸、丙酸、異丁酸、己酸、環戊基丙酸、草酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、辛二酸、羥基丁二酸、順式丁烯二酸、反式丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯醯基)苯甲酸、苯二酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、第三丁基醋酸、月桂 硫酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、半乳醣醛酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸、及類似者；或是(2)當存在於母體化合物的酸性質子由例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子之類的金屬離子取代時形成的鹽；或是與例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺及其類似者之類的有機鹼配價。亦包括氨基酸鹽類例如精氨酸鹽及其類似鹽類(參看，例如，Berge,S.M.，等，“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。
此處使用的用語“多晶型物”表示具有相同化學式、相同鹽類形式及具有相同形式的水合物/溶劑化物、但是具有不同晶體性質的化合物。
此處使用的用語“水合物”表示具有與其鍵結的一數目的水分子的化合物。
此處使用的用語“溶劑化物”表示具有與其鍵結的一數目的溶劑分子的化合物。
本發明亦包括為前藥形式的化合物，此處所述化合物的前藥為那些在生理條件下(活體內)容易進行化學變化以提供本發明化合物之化合物。此外，前藥可藉由化學或生化方法於活體外環境(例如在具有合適的酶或化學物的透皮藥貼儲存層)轉化為本發明化合物。在某些情況，前藥較母藥更易於投藥，它們可例如藉由口服投藥而為生物可利用的，然而母藥則否。前藥亦具有較母藥為改善的藥物組合物中溶解度，化合物的酯類、縮胺基衍生物及其類似物為本發明前藥的實例。例如，包含羧基的本發明化合物的活體內可水解(或可裂解)酯類為可在人類或哺乳動物身體水解以產生母體酸的醫藥可接受酯類。
此處使用的用語“取代的”包括由指出取代基的單-取代及多-取代至此類單一及多取代(包括在相同位置的多重取代)為化學允許的及其表示在指定的原子上的任一或更多氫以從指出的基團選出者置換，只要不超過所指定原子的正常價且該取代產生穩定化合物，例如，當取代基 為酮時，則在原子上的兩個氫被取代。此處所述的所有取代基(R、R1、R2....)及其進一步的取代基可在任何雜原子或碳原子接附於主結構，以得到形成穩定化合物的結果。
此處使用的“鹵”或“鹵素”取代基為選自氯、溴、碘及氟的單價鹵素自由基。
用語“烷基”單獨使用或與其他基接附表示一種具有所指出數目碳原子且為未經取代的或是經取代的飽和脂族烴自由基。當下標參考烷基使用時，下標表示該基團可包括的碳原子數。例如，“C1-C6”表示於結構中任何烷基包括一至六個碳，烷基可為直鏈、支鏈或環狀。該烷基可在不顯著干擾落於本發明範圍內的化合物的製備之位置選擇性地以取代基取代。該烷基以由C1-3烷氧基、胺基、單(C1-3烷基)胺基、二(C1-3烷基)胺基、C1-3烷基及羥基組成的族群獨立地選出的一或兩個取代基所選擇性地取代。
用語“烷氧基”表示上文定義的經由氧橋接附於母分子基團的任何烷基。
用語“芳基”表示芳香基，例如為6至10元單環或雙環含碳環狀系統，其為未取代的或是取代的。
用語“雜芳基”表示芳香基，例如為5至14元單環或雙環環狀系統，其具有至少一個雜原子，為未取代的或是取代的。此處使用的用語“雜原子”包括氧、硫及氮。
用語“雜環基”表示完全或部分飽和的環狀基，例如，為3至14元單環或雙環環狀系統，其具有至少一個雜原子，為未取代的或是取代的。此處使用的用語“雜原子”包括氧、硫及氮。
此處使用的“室溫”表示25℃及35℃之間的溫度。
此處使用的用語“哺乳動物”表示人類或例如猴子、靈長類、狗、貓、馬、牛等的動物。
此處使用的任何疾病或失調的用語“治療(treatment)”或“治療(treating)”表示將化合物投予至需要的哺乳動物。可投藥該化合物，由此提供完全或部分預防或延遲疾病或失調或其徵兆或症狀的發生之預防效用；及/或可投藥該化合物，由此提供疾病或失調及/或因該失調所產生的副作用之部分或完全治癒。
用語“醫療有效量”表示在投藥至病人以治療疾病時的化合物量足以達到治療此種疾病。“醫療有效量”會依據化合物、投藥模式、疾病及其嚴重性與要治療病人的年紀、體重等而變化。
應了解，在此專利說明書及所附申請專利範圍全文中用語“包含”及“包括”及變形(例如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”要總括地解釋，除非內文另外要求。亦即，這些用語的使用意味包括元素或一些元素而非特定地列舉。
令人驚訝地，已發現包含一或更多雜原子部分飽和的三環化合物顯現較佳活體外活性數據。
在另一具體實施例，本發明提供一種分子式(I)化合物製備方法。
給出下列反應方案以揭示根據本發明化合物的合成。
據此，本發明的分子式(I)化合物可如下文方案所述而製備。
分子式(I)化合物包括、但不限於分子式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)及(Ik)化合物；分子式(Ia)化合物包括、但不限於，分子式(Ia-1)及(Ia-2)化合物；分子式(Ic)化合物包括、但不限於分子式(Ic-1)、(Ic-2)及(Ic-3)化合物；分子(Id)化合物包括、但不限於分子式(Id-1)及(Id-2)化合物。
屬於通式(I)的分子式(Ia-Ik)化合物，可由方案A、B、C、D & E中所述的下列方法製備。
方案-A
屬於通式(I)的化合物，例如分子式(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)的化合物，可由如方案A所示的分子式(III)及(Ⅳ)化合物合成在，其中R、R1、R2、R3、R3’、Z、m及n係如上文所定義，而Y及R4係如在方案A所定義。
一般，分子式(Ia)化合物可由將分子式(III)化合物與具有下列通式的各種胺基酯進行反應而製備， 其中，n、R、R1、R2係如上文所定義，其使用例如碳二亞胺、CDI(1,1'-羰基二咪唑)或PyBop(苯並三唑-1-基-氧三吡咯啶基六氟磷酸鏻)之類的適當耦合劑，在例如三級胺(例如三乙胺)之類的鹼及在非質子溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷等)存在下。
分子式(Ib)化合物可由將分子式(Ia)化合物與合適氧化劑(例如高酸或過氧化氫)於溶劑(如二噁烷、四氫呋喃或二氯甲烷)中、在室溫氧化2-6小時而製備。分子式(Ib)化合物，在鹼(包括氫氧化鹼，例如氫氧化鈉)及例如四氫呋喃之類的惰性溶劑、水或其混合物存在下，在鹼解時產生分子式(Ic)化合物。
分子式(III)化合物可由在合適溶劑(例如醇類溶劑或二甲替甲醯胺)、於80-85℃，將適當分子式(II)胺與5-(雙-乙基硫基-甲撐)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮加熱2-24小時而製備。
分子式(Id)化合物可由將分子式(Ⅳ)化合物與具有下列通式的各種胺基酯，於適當溶劑及例如吡啶之類的鹼，於100-110℃反應2至6小時而製備， 其中，n、R、R1、R2係如上文所定義。
分子式(Ic)化合物亦可由將分子式(Id)化合物在鹼(包括氫氧化鹼，例如氫氧化鈉)及惰性溶劑(如四氫呋喃)、水或其混合物存在下鹼解而製備。
分子式(IV)化合物可由在合適溶劑(例如二甲苯、甲苯或溴苯)中將合適分子式(II)的胺與甲烷三羧酸三乙酯於高溫反應而製備。
使用在文獻(US 2006/0252837、US 4423048及J.Med.Chemistry,2002,45(23),5090-5097)所述方法合成或是可商業提供分子式(II)化合物，例如噻唑-2-胺(Z為S)或噁唑-2-胺(Z為O)。
數種N-未取代及N-取代的衍生物屬於分子式(I)(例如分子式(Ie)、(Ia-2)及(Ic-1))化合物可從如方案B所示的分子式(Ia-1)化合物製備，其中R、R1、R2、R3、R3’、R4、R8、R9、m及n係如上文所定義。
分子式(Ic-1)化合物可由將分子式(Ia-2)化合物與高酸或過 氧化氫於溶劑(如四氫呋喃或二氯甲烷)，室溫氧化2-6小時，接著在鹼(包括氫氧化鹼例如氫氧化鈉)存在下及在惰性溶劑(如四氫呋喃)、水或其混合物中於室溫鹼解2-6小時而製備。
分子式(Ia-2)化合物可藉由將其與例如磺醯氯、羰基氯、氯甲酸酯、異氰酸酯、胺基甲醯氯、異硫氰酸酯及硫代氨基甲醯氯之類的合適試劑，在例如三乙胺、吡啶或N-甲基嗎啉之類的有機鹼存在下及在溶劑(如四氫呋喃)、二氯甲烷或其混合物中，於室溫反應2-8小時而引入各種R4基於分子式(Ie)化合物而製備。
分子式(Ie)化合物可於室溫，使用酸性試劑(如三氟醋酸)，在惰性溶劑(如四氫呋喃或二氯甲烷)將分子式(Ia-1)化合物的Boc基去保護2-6小時而製備。
如方案-A中所述，分子式(Ia-1)化合物可由分子式(III)化合物製備。
在另一方式，數種N-未取代及N-取代的衍生物屬於分子式(I)(例如分子式(If)、(Id-2)及(Ic-3))化合物且可由分子式(Id-1)或(Ic-2)化合物製備，如在方案C所示，其中R、R1、R2、R3、R3’、R4、m及n係如上文所定義。
分子式(Ic-3)化合物可於室溫將分子式(Id-2)化合物在鹼(包括氫氧化鹼，例如氫氧化鈉)存在下及在惰性溶劑(如四氫呋喃)、水或其混合物中鹼解2-6小時而製備。
分子式(Id-2)化合物可由藉由與R4-鹵素反應而引入各種R4基團於分子式(If)化合物的氮而製備，其中R4為-CH2-芳基，反應是在合適鹼如三乙胺、吡啶或N-甲基嗎啉及在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃存在下於室溫進行5-12小時。
分子式(If)化合物可在碳化二亞胺存在下使用乙醇酯化分子式(Ic-2)化合物，接著使用酸性試劑如三氟醋酸在惰性溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷移除Boc基而得到。
在另一方式，分子式(If)化合物可使用類似於方案-B所述的條件，由分子式(Id-1)化合物的Boc去保護而製備。
數種分子式(I)化合物(例如分子式(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)化合物)可由分子式(Ia)或(Ib)化合物製備，如在方案D所示，其中R、R1、R2、R3、R3’、R7、R7’、Y、z、m及n係如上文所定義。
分子式(Ih)化合物可由使用耦合劑例如碳二亞胺、CDI或PyBop，將分子式(Ig)化合物與合適胺反應而得到。
分子式(Ij)化合物可在鹼(包括氫氧化鹼，例如氫氧化鈉)存在下及在惰性溶劑(如四氫呋喃)、水或其混合物中，將分子式(Ii)化合物 鹼解而製備。
分子式(Ii)化合物可於室溫、由在合適溶劑(如四氫呋喃)中將分子式(Ib)化合物與烷氧化鈉(例如乙醇鈉)進行反應而得到。
分子式(Ig)化合物可由分子式(Ia)化合物的鹼解而製備。
數種分子式(I)化合物(例如分子式(Ik)化合物)可如方案E所示製備，其中R、R1、R2、R3、R3’、Y、z、m及n係如上文所定義。化合物屬於分子式(Ik)，其中P為-NH2、-NHR7、-NR7R7、NHOH及NHOR7可在合適條件下，將分子式(Ic)與適當胺耦合而得到，例如在合適非質子溶劑使用耦合劑例(如碳二亞胺)。
再者，屬於分子式(I)的化合物，其中P為NHSO2R7及NHCOR7可由將分子式(Ⅳ)或(III)或(Ic)耦合合適試劑及條件而得到。
提供一種所揭示化合物每一個族群的一般合成方法。本領域具有通常知識者可認知取代包含各種取代基的適當改性的起始物質，本領域具有通常知識者可根據本發明使用習知合成有機技術及微波技術容易地自起始物質(可購買或是使用先前技藝方法容易地製備)合成所揭示化合物。
本發明化合物可具有對掌中心及以消旋體、消旋混合物及以各自的立體異構物或對映異構物存在且所有異構物形式包括於本發明。因此，當化合物為對掌時，基本上不含另一個的單獨的對映異構物被包括在本發明範圍內；進一步包括的是該兩種對映異構物的所有混合物。
然而，本發明的新穎化合物並不建構為形成認為是本發明的 唯一種類，及化合物與其他基團化合物的任何組合本身形成一類。
本發明的新穎化合物是使用合適物質根據此處所敘述方案的步驟而製備，及進一步由下列特定實例示例。這些實例並不被認為是或是建構為限制此處所說明本發明範圍。
實例：
實例-1：[(2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸(編號1的化合物)之製備.
步驟-1：2-甲硫基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羧酸之合成
將4,5,6,7-四氫-苯並噻唑-2-基-胺(8公克，0.0519毫莫耳)及5-(雙-乙硫基-亞甲基)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(14.2公克，0.0572莫耳)於乙醇(60毫升)的懸浮液於85-90℃加熱10小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾，使用乙醇(20毫升)接著使用乙醚(50毫升)清洗所得固體及吸引乾燥，以得到7.2公克固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.55(1H,s),3.30-3.34(2H,m),2.68-2.72(2H,m),2.48(3H,s),1.88-1.92(4H,m)
ESMS：296.9(M++1)
步驟-2：[(2-甲硫基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸乙酯之合成
於室溫，向步驟-1所得到的酸化合物(7.0公克，0.0236莫耳)於二氯甲烷(250毫升)之溶液中，加入三乙胺(9.85毫升，0.070莫耳)及甘氨酸乙酯氯化氫(4.93公克，0.0354莫耳)。於10-15℃，將1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯化氫(6.81公克，0.0354莫耳)分次加入該反應混 合物中並於室溫攪拌14小時，於真空下，蒸餾出二氯甲烷。將水(200毫升)加入餘留物中並攪拌15分鐘。過濾產生的固體並以水清洗。將其於醋酸乙酯(20毫升)及乙醚(30毫升)的混合物中進一步製成漿液並過濾、吸引乾燥由此得到的固體，以產生6.2公克的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.78(1H,bs),4.18-4.25(4H,m),3.31-3.36(2H,m),2.64-2.69(2H,m),2.43(3H,s),1.85-1.90(4H,m),1.28(3H,t)
ESMS：382(M++1)
步驟-3：[(2-甲磺醯基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸乙酯之合成
於10-15℃，向在步驟-2得到的酯化合物(6.0公克，0.0157莫耳)於二氯甲烷(60毫升)之冷卻溶液中，加入m-氯過苯酸(50-60%，8.13公克)於二氯甲烷(80毫升)的溶液並於相同溫度攪拌1小時，反應混合物於二氯甲烷及水之間分配。收集的有機層以碳酸氫鈉清洗、於硫酸鈉上乾燥並於真空下蒸餾出，以產生粗餘留物，使用1%甲醇-二氯甲烷的柱型色層分析法純化餘留物。蒸發收集的餾分，以產生2.5公克的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.42(1H,bs),4.18-4.27(4H,m),3.36-3.37(2H,m),3.33(3H,s),2.72-2.76(2H,m),1.87-1.91(4H,m),1.30(3H,t)
ESMS：413.9(M++1)
步驟-4：[(2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸之合成
於室溫，向在步驟-3得到的碸衍生物(2.5公克，0.006莫耳)於四氫呋喃之溶液中，加入氫氧化鈉(0.75公克，0.0187莫耳)於水(15毫升)的溶液並攪拌4小時。於真空下，蒸餾出四氫呋喃且剩餘溶液以1N鹽酸酸化並攪拌30分鐘。過濾產生的固體及使用醋酸乙酯(25毫升)清洗並於真空下、60℃乾燥8小時，以產生1.45公克固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.70(1H,t),4.06(2H,d),3.15-3.21(2H, m),2.60-2.70(2H,m),1.76-1.80(4H,m)
ESMS：322(M+-1)
IR(KBr,CM-1)：3267.9,1734.5,1679.9
實例-2：[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸(編號10的化合物)之製備
步驟-1：2-甲硫基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羧酸之合成
標題化合物是使用類似於實例-1的步驟-1所述的方法，由5,6,7,8-四氫-4H-環庚噻唑-2-基-胺製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.56-3.59(2H,m),2.82-2.85(2H,m),2.42(3H,s),1.70-1.83(6H,m)
ESMS：310.9(M++1)
步驟-2：[(2-甲硫基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸乙酯之合成
標題化合物是使用實例-1的步驟-2所敘述類似方法製備。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.78(1H,bs),4.19-4.25(4H,m),3.66-3.69(2H,m),2.72-2.75(2H,m),2.42(3H,s),1.73-1.89(6H,m),1.27(3H,t)
ESMS：396(M++1)
步驟-3：[(2-甲基磺醯基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸乙酯之合成
於10-15℃，向在步驟-2得到的化合物(3.0公克，0.0076莫耳)於二氯甲烷(60毫升)之冷卻溶液中，加入m-氯過苯酸(50-60%，4.50公克)於二氯甲烷(60毫升)的溶液並於相同溫度攪拌3小時，將二氯甲烷(100 毫升)加至反應混合物並於二氯甲烷及水之間分配。有機層以碳酸氫鈉清洗、於硫酸鈉上乾燥並於真空下蒸餾出，以產生粗餘留物，於乙醚(100毫升)攪拌粗餘留物。以過濾收集產生的固體及吸引乾燥以產生2.5公克的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36(1H,bs),4.19-4.27(4H,m),3.68-3.71(2H,m),3.33(3H,s),2.80-2.83(2H,m),1.78-1.91(6H,m),1.30(3H,t)
ESMS：428(M++1)
步驟-4：[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸之合成
標題化合物是使用類似於實例-1的步驟-4所述的方法製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 16.2(1H,bs),9.74(1H,t),4.06(2H,d),3.55-3.60(2H,m),2.75-2.80(2H,m),1.70-1.84(6H,m)
ESMS：335.9(M+-1)
IR(KBr,CM-1)：3268.2,1739.6,1674.6
實例-3：3-(羧甲基-胺甲醯基)-2-羥基-4-氧代-5,8-二氫-4H,6H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-7-羧酸乙酯(編號2的化合物)之製備
步驟-1：2-甲硫基-4-氧代-5,8-二氫-4H,6H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3,7-二羧酸7-乙酯之合成
標題化合物是使用類似於實例-1的步驟-1所述的方法，由2-胺基-6,7-二氫-4H-噻唑[5,4-c]吡啶-5-羧酸乙酯製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.52(1H,s),4.60(2H,bs),4.09(2H,q)，3.69(2H,bs),3.27(2H,bs),2.43(3H,s),1.22(3H,t)
ESMS：370.1(M++1)
步驟-2：3-(乙氧羰基甲基-胺甲醯基)-2-甲硫基-4-氧代-5,8-二氫-4H,6H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-7-羧酸乙酯之合成
標題化合物是使用類似於實例-1的步驟-2所述的方法製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.50(1H,t),4.58(2H,bs),4.03-4.15(6H,m),3.67(2H,t),3.24-3.34(2H，部分與水信號重疊)，2.34(3H,s),1.18-1.23(6H,m)
ESMS：455.2(M++1)
步驟-3：3-(乙氧羰基甲基-胺甲醯基)-2-甲基磺醯-4-氧代-5,8-二氫-4H,6H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-7-羧酸乙酯之合成
標題化合物是使用類似於實例-2的步驟-3所述的方法製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.59(1H,t),4.62-4.68(2H,m),4.02-4.15(4H,m),3.97(2H,d),3.65-3.70(2H,m),3.34(2H，水信號下隱藏)，3.23(3H,s),1.18-1.28(6H,m)
ESMS：487.2(M++1)
步驟-4：3-(羧甲基-胺甲醯基)-2-羥基-4-氧代-5,8-二氫-4H,6H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-7-羧酸乙酯之合成
標題化合物是使用類似於實例-1的步驟-4所述的方法製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 16.24(1H,s),12.9(1H,bs),9.66(1H,t),4.55(2H,bs),4.07-4.11(4H,m),3.67(2H,t),3.23-3.35(2H，部分與水信號重疊)，1.21(3H,t)
ESMS：395(M+-1)
IR(KBr,CM-1)：3260.2,1741,1672.8
實例-4：{[2-羥基-4-氧代-7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸(編號18的化合物)之製備
步驟-1：(5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-噻唑[5,4-c]吡啶-2-基胺基)之合成
將1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌啶-4-酮(9.9公克，0.0405莫耳)、吡咯啶(3.53毫升，0.0445莫耳)及對-甲苯磺酸(100公克)於環己烷(50毫升)的混合物回流3小時並以Dean-Stark裝置將水移除。於減壓下，濃縮所得混合物，並將餘留物溶解於甲醇(100毫升)。加入硫粉(1.05公克，0.0405莫耳)及氰胺(1.37公克，0.0405莫耳)至溶液並於室溫攪拌隔夜。由過濾收集產生的固體並以甲醇(10毫升)清洗，以產生6.0公克的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.43(1H,s),7.82(1H,dd),7.04(1H,d),6.82(2H,s),4.62(2H,s),3.96(2H,t),2.55(2H,t)
ESMS：301(M++1)
步驟-2：2-羥基-4-氧代-7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羧酸乙酯之合成
將5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-噻唑[5,4-c]吡啶-2-基胺(5.7公克，0.019莫耳)及甲基三羧酸三乙酯(16.1毫升，0.076莫耳)於二甲苯(100毫升)的混合物於140-150℃加熱6小時。蒸發二甲苯及接著加入乙醚及將懸浮液攪拌15分鐘，將其過濾並以乙醚清洗，粗固體以二氯甲烷(200毫升)蒸煮並過濾，以移除不可溶餘留物。於真空下蒸餾出二氯甲烷層，以產生1.3公克的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.96(1H,s),8.44(1H,s),7.72(1H,dd),6.79(1H,d),4.80(2H,s),4.47(2H,q),3.94(2H,t),3.53-3.56(2H,m),1.44(3H,t)
ESMS：440.9(M++1)
步驟-3：{[2-羥基-4-氧代-7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸乙酯之合成
將在步驟-2得到的化合物(1.2公克，0.0272莫耳)與甘氨酸乙酯氯化氫(0.42公克，0.0030莫耳)的混合物於100℃在乾吡啶(10毫升)中加熱5小時。蒸發吡啶至乾燥及將餘留物於乙醚(50毫升)攪拌，利用過濾收集產生的固體及以甲醇(10毫升)及乙醚(10毫升)清洗、吸引乾燥，以產生260公克的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.99(1H,s),9.74(1H,t),8.45(1H,s),7.72(1H,dd),6.79(1H,d),4.80(2H,s),4.18-4.26(4H,m),3.97(2H,t),3.53(2H,t),1.30(3H,t)
ESMS：498(M++1)
步驟-4：{[2-羥基-4-氧代-7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸之合成
標題化合物是使用類似於實例-1的步驟-4所述的方法製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.67(1H,t),8.48(1H,s),7.91(1H,dd),7.14(1H,d),4.85(2H,s),4.07(2H,d),4.01(2H,t),3.34(2H，水信號下隱藏)
ESMS：467.9(M+-1)
IR(KBr,CM-1)：3292.7,1725.7,1677.7
實例-5：{[7-(5-氯-噻吩-2-磺醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸(編號17的化合物)之製備
步驟-1：2-甲硫基-4-氧代-5,8-二氫-4H,6H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3,7-二羧酸 7-第三丁酯之合成
標題化合物是使用類似於實例-1的步驟-1所述方法，由2-胺基-6,7-二氫-4H-噻唑[5,4-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯製備。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.38(1H,bs),4.56(2H,bs),3.76(2H,t),3.42(2H,bs),2.49(3H,s),1.50(9H,s)
ESMS：398.2(M++1)
步驟-2：3-(乙氧羰基甲基-胺甲醯基)-2-甲硫基-4-氧代-5,8-二氫-4H,6H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-7-羧酸第三丁酯之合成
標題化合物是使用類似於實例-1的步驟-2所述的方法製備。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.71(1H,t),4.52(2H,bs),4.18-4.25(4H,m),3.72(2H,t),3.37-3.44(2H,m),2.43(3H,s),1.50(9H,s),1.27(3H,t)
ESMS：483.2(M++1)
步驟-3：[(2-甲硫基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸乙酯之合成
在0-5℃，向在步驟-2得到的N-Boc衍生物(19.0公克，0.0394莫耳)於二氯甲烷(60毫升)的溶液中，於0.5小時期間，加入三氟醋酸(60毫升)並於室溫攪拌4小時，於真空下蒸餾出溶劑及加入水(100毫升)，使用碳酸氫鈉溶液鹼化及由過濾收集產生的固體。固體進一步以乙醚(50毫升)清洗，並於真空下在60℃乾燥6小時，以產生11.0公克的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.74(1H,bs),4.18-4.25(4H,m),3.94(2H,s),3.34-3.37(2H,m),3.17(2H,t),2.43(3H,s),1.28(3H,t)
ESMS：382.9(M++1)
步驟-4：{[7-(5-氯-噻吩-2-磺醯基)-2-甲硫基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸乙酯之合成
於0-5℃，向在步驟-3得到的胺衍生物(1.0公克，0.0026莫耳)及吡啶(0.31毫升，0.0039莫耳)於二氯甲烷的混合物中，加入5-氯-噻吩-2- 磺醯氯(0.62公克，0.00287莫耳)於二氯甲烷(5毫升)的溶液並於室溫攪拌4小時。將反應混合物倒入水(50毫升)中並以二氯甲烷(50毫升x 2)萃取，將合併有機層於硫酸鈉上乾燥並於真空下蒸餾出以產生固體，固體於醋酸乙酯(10毫升)中製成漿液。將其過濾並吸引乾燥，以產生980毫克的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.42-9.48(1H,m),7.68(1H,d),7.39(1H,d),4.32-4.36(2H,m),4.02-4.13(4H,m),3.38-3.51(4H，水信號下隱藏)，2.34-2.36(3H,m),1.15-1.22(3H,m)
ESMS：564.8(M++1)
步驟-5：{[7-(5-氯-噻吩-2-磺醯基)-2-甲硫基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸乙酯之合成
於10-15℃，向在步驟-4得到的化合物(950毫克，0.0017莫耳)於二氯甲烷(20毫升)冷卻溶液中，加入m-氯過苯酸(50-60%，0.72公克)於二氯甲烷(30毫升)的溶液並於室溫攪拌2小時，將反應混合物倒入水(100毫升)中並以二氯甲烷(50毫升x 2)萃取，將有機層以碳酸氫鈉清洗、於硫酸鈉上乾燥並於真空下蒸餾，以產生800毫克的粗固體，其不需純化即可用於下一步驟。
步驟-6：{[7-(5-氯-噻吩-2-磺醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸之合成
向在步驟5得到的化合物(0.8公克，0.0013莫耳)於四氫呋喃(20毫升)之混合物中，加入氫氧化鈉(160毫克，0.004莫耳)於水(20毫升)的溶液，將反應混合物於室溫攪拌2小時，於真空下蒸餾出溶劑且剩餘物質以稀鹽酸酸化並出現沉澱物，其由過濾收集及以乙醚(40毫升)清洗，於真空下乾燥固體以產生220毫克的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 16.28(1H,s),12.9(1H,bs),9.64(1H,t),7.65(1H,d),7.39(1H,d),4.30-4.40(2H,m),4.08(2H,d),3.40-3.50(2H,m), 3.34(2H，水信號下隱藏)
ESMS：502.9(M+-1)
IR(KBr,CM-1)：3304.8,1714.3,1682.3
實例-6：2-甲硫基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羧酸(2-氧代-2-吡咯啶-1-基-乙基)-醯胺(編號79的化合物)之製備
步驟-1：[(2-甲硫基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸之合成
標題化合物是使用類似於實例-1的步驟-4所述的水解條件，由[(2-甲硫基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸乙酯(實例-2的步驟-2)開始而製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.50(1H,t),3.97(2H,d),3.58-3.61(2H,m),2.79-2.81(2H,m),2.32(3H,s),1.81-1.82(2H,m),1.70-1.71(4H,m)
ESMS：368.1(M++1)
步驟-2：2-甲硫基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羧酸(2-氧代-2-吡咯啶-1-基-乙基)-醯胺之合成
向在步驟-1得到的化合物(1.0公克，0.0027莫耳)於四氫呋喃(20毫升)的攪拌溶液中，加入三乙胺(1.13毫升，0.0082莫耳)及吡咯啶(0.29公克，0.0040莫耳)，於此反應混合物加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯化氫(0.78公克，0.0040莫耳)並於室溫攪拌12小時，有機層以1N鹽酸(50毫升)及碳酸氫鈉溶液清洗。蒸餾出有機溶劑以產生固體，將其於甲醇(20毫升)攪拌、過濾及吸引乾燥，以產生0.35公克的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.07(1H,bs),4.18(2H,d),3.69-3.71(2H,m),3.53(2H,t),3.42(2H,t),2.70-2.73(2H,m),2.41(3H,s),1.96-2.04(2H,m),1.75-1.90(8H,m)
ESMS：421.1(M++1)
IR(KBr,CM-1)：3297.3,1650.9,1601.8
實例-7：[(2-乙氧基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸(編號81的化合物)之製備
步驟-1：[(2-乙氧基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸乙酯之合成
於80℃，將實例-2的步驟-3得到的化合物(1.00公克，0.0023莫耳)及乙醇鈉(0.318公克，0.0046莫耳)於乙醇(20毫升)的混合物攪拌15分鐘及接著於在室溫攪拌10小時。將反應混合物倒入1N HCl並以醋酸乙酯(50毫升x 2)萃取。蒸餾出醋酸乙酯且使用20%醋酸乙酯於己烷純化粗餘留物。蒸餾出餾份以產生150毫克的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.20(1H,t),4.49(2H,q),4.18-4.24(4H,m),3.65-3.68(2H,m),2.70-2.73(2H,m),1.78-1.88(6H,m),1.43(3H,t),1.26(3H,t)
ESMS：394.1(M++1)
步驟-2：[(2-乙氧基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸之合成
標題化合物是使用類似於實例-1的步驟-4所述的水解條件製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.50(1H,bs),8.61(1H,t),4.34(2H,q),3.88(2H,d),3.59-3.61(2H,m),2.76-2.79(2H,m),1.68-1.81(6H,m),1.27 (3H,t)
ESMS：364.3(M+-1)
IR(KBr,CM-1)：3316.2,1711.9,1655.8
實例-8：2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羧酸環己基胺甲醯基甲基-醯胺(編號98的化合物)之製備
向[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸(0.70公克，0.0020莫耳)於二氯甲烷(20毫升)的攪拌懸浮液，加入三乙胺(0.85毫升，0.0062莫耳)及環己胺(0.29毫升，0.0025莫耳)。向此反應混合物，加入羥基苯並三唑(0.28公克，0.0020莫耳)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯化氫(0.60公克，0.0031莫耳)並於室溫攪拌12小時。蒸餾出二氯甲烷及加入1N鹽酸(50毫升)於餘留物，由過濾收集經分離固體。由此得到的固體在60℃於甲醇(20毫升)攪拌0.5小時、過濾及吸引乾燥以產生0.60公克的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.74(1H,s),9.94(1H,t),5.86(1H,d),4.05(2H,d),3.75-3.82(1H,m),3.63-3.65(2H,m),2.69-2.72(2H,m),1.78-1.93(8H,m),1.66-1.71(2H,m),1.58-1.61(2H,m),1.34-1.37(2H,m),1.14-1.16(2H,m).
ESMS：417.2(M+-1)
IR(KBr,CM-1)：2929.3,1671.4,1653.4
下列本發明代表性化合物是藉由使用上文所敘述合成方案以類似方式製備：表-1：
合併治療
本發明化合物可與用於治療/預防/抑制或減緩分子式(I)化合物有用的疾病或情況的其他藥物合併投藥，此種其他藥物可與分子式(I)化合物同時或循序投藥。當分子式(I)化合物與一或更多其他藥物同時使用時，除分子式(I)化合物之外，較佳還包含此類其他藥物的醫藥組成物。據此，除分子式(I)化合物外，本發明醫藥組成物包括那些亦包含一或更多其 他活性劑的醫藥組成物。
醫藥組成物
在本發明另一具體實施例，提供一種包含醫療有效量的一或更多分子式(I)化合物的醫藥組成物。可單獨或合併、直接且不需任何調配地投藥醫療有效量的分子式(I)化合物，而以包含醫藥可接受賦形劑及至少一種活性劑的醫藥劑型投藥化合物為常見實務。這些劑型可由包括口服、局部、經皮膚、皮下、肌肉內、靜脈注射、腹膜內、鼻內、肺部等各種路徑投藥。
口服組合物可為固體或液體劑型，固體劑型可包含顆粒、囊袋、密封小袋或特別單元(例如錠劑、多-粒子單元、膠囊(軟&硬明膠))等。液體劑型可為醇劑、懸浮液、乳液、溶液、漿液等的形式。意欲口服使用的組合物可根據在該組合物製造技藝中任何已知方法製備，及此種醫藥組成物除活性劑外可包含賦形劑，例如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、增溶劑、潤滑劑、助流劑、表面活化劑、懸浮劑、乳化劑、螯合劑、穩定劑、香味劑、甜味劑、色素等。一些合適賦形劑實例包括乳糖、纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素&乙基纖維素、磷酸二鈣、甘露糖醇、澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種膠如阿拉伯樹膠、黃蓍質、黃原膠、藻朊酸鹽&其衍生物、山梨糖醇、右旋糖、木糖醇、硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽膠、礦物油、單硬脂酸甘油酯、甘油山萮酸酯、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素，各種乳化劑例如聚乙二醇、山梨糖醇、脂肪酸酯、聚乙二醇烷醚、糖酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯化脂肪酸單酯類、二酯類及其混合物。
注射用的無菌組成物可根據習知醫藥實務由溶解或懸浮活性物質於載劑，如注射用水、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇及其他二醇類、醇類、天然存在蔬菜油如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油或合成脂肪族載劑如油酸乙酯或類似物而調配。緩衝液、抗氧化劑、防腐劑、錯合劑如 纖維素衍生物、肽、多肽及環糊精及類似物可依需要併入。
除了速放型給藥型式，給藥型式可具緩釋型、延遲釋放型或控制釋放型的活性成分。
達到醫療效果所需的活性成分量，當然，隨特定化合物、投藥路徑、治療個體、及要治療的特定失調或疾病而變化。本發明化合物可以從0.001至1500毫克/公斤每天的劑量口服或非腸道投藥，較佳為從每天0.01至1500毫克/公斤，更佳為每天從0.1至1500毫克/公斤，最佳為每天從0.1至500毫克/公斤，成人的劑量範圍一般每天從5毫克至35公克及較佳為每天5毫克至2公克。
提供於單獨單元的本發明劑型可常規地包含於此種劑量或複數倍的此種劑量為有效的本發明化合物量，例如包含5毫克至500毫克的單元。
醫藥組成物實例：
將精確稱重的編號10的化合物在無菌環境下溶解於磷酸鹽緩衝食鹽水(pH 7.4)，將溶液經由0.22微米過濾器過濾及裝入預先殺菌的玻璃管，在過程中溶液以氮氣沖洗，玻璃管進一步以壓熱器最後殺菌。
生物測試：
活體外紅血球生成素誘導：
使用Hep3B細胞系(ATCC HB8064)，對所指示劑量的化合物執行紅血球生成素誘導16小時，在16小時結束時，收集細胞培養介質及離心以移除任何碎片。以ELISA(R&D systems,USA)分析所得到上澄液的紅血球生成素。結果以與載劑對照組的誘導倍數表示。
表-2：
以上數據顯示本發明化合物顯著升高細胞中紅血球生成素的表現。
活體外腎上腺髓質素誘導：
使用Hep3B細胞系(ATCC HB8064)，對所指示劑量的化合物執行腎上腺髓質素誘導6小時，在6小時結束時，裂解細胞及分離總RNA。與18S rRNA表現關聯的腎上腺髓質素mRNA表現是由即時PCR監測，相對於18S rRNA表現而正規化腎上腺髓質素mRNA表現。結果以相對於載劑處理的對照組的腎上腺髓質素mRNA誘導倍數表示。
以上數據顯示本發明化合物顯著升高細胞中腎上腺髓質素的表現。
活體外血管內皮神經生長因子(VEGF)誘導：
使用Hep3B細胞系(ATCC HB8064)，對所指示劑量的化合物執行VEGF誘導16小時，在16小時結束時，收集細胞培養介質及離心以移除任何碎片。以ELISA(R&D systems,USA)分析所得到上澄液的VEGF。結果以與載劑對照組比較的誘導倍數表示。
以上數據顯示本發明化合物顯著升高細胞中VEGF的表現。
本發明化合物於與慢性腎臟疾病(CKD)關聯的貧血之作 用：
測試化合物修正與CKD關聯的貧血之效用於貧血-5/6腎切除(5/6 NX)老鼠15,16,17的動物模型研究。基於貧血及腎臟機能失調參數將動物隨機化並分為兩組。一組接受化合物-10(20毫克/公斤；b.i.d. i.p)七天，而對照組接受各自的載劑。血液樣品在投藥開始後第3及7天進行以檢查貧血修正的早期標記。
結果：
與載劑對照組的循環EPO的檢測不到的位準(<45pg/ml)相較，使用測試化合物的治療產生範圍從115-3900pg/ml的循環EPO位準的顯著增加。使用測試化合物的治療與對照組相較，網狀紅血球生成指數於第3天及第7天分別增加3及5.6倍。類似地，與對照組相較，於治療第7天，在血紅素含量、血細胞百分比及紅血球計數分別增加30%、25%及24%。
本發明化合物於對腎臟缺血-再灌注傷害的作用：
於老鼠的腎缺血及再灌注誘發性急性腎傷害模型中評估測試化合物改善腎功能之效用，使用兩種不同的治療原型評估化合物有益效用。在使用測試化合物的一個原型治療是在缺血發生之前給予(前治療)，及使用測試化合物治療的另一個原型則在缺血發生之後給予(後治療)。
前-缺血干預原型：將老鼠隨機分為兩組，化合物治療組及載劑對照組。在雙側腎缺血開始之前，在化合物治療組的動物接受倍數劑量的編號10的化合物(亦即前治療)及對照組藉由腹膜內路徑接受載劑。
後-缺血干預原型：將老鼠隨機分為兩組，化合物治療組及載劑對照組。在雙側腎缺血開始之後，在化合物治療組的動物接受倍數劑量的編號10的化合物(亦即後治療)及對照組藉由腹膜內路徑以類似方式接受載劑。
老鼠中腎臟缺血及再灌注的誘發：所有動物以戊巴比妥鈉 (50毫克/公斤體重)麻醉，使用恆溫毯以在手術及缺血期間維持37℃的恆定體溫。於腹部側切一正中切口，以進入腎臟及兩個腎蒂皆隔離及使用顯微血管夾封閉35分鐘，其由腎臟顏色的變化證實。在35分鐘的缺血期間之後，移除顯微血管夾及開始再灌注，關閉腹部及縫合皮膚&肌肉及使動物恢復。經由舌下靜脈穿刺在各個預先決定時間點取300微升的血液樣品。
結果：
在所測試兩種原型，亦即前-缺血干預及後-缺血干預，在缺血後於不同時間點，藉由測量血清肌酐酸及BUN(血中尿素氮)來評估腎功能的改善。結果以缺血開始後24小時自對照組的%減少表示於下文。
前-缺血干預：
後-缺血干預：
參考文獻：
1. Schofield CJ & Ratcliffe PJ (2004) Nature Review Molecular Cell Biology; 5; 343-354
2. Scmenza GL (2000) J Appl Physiol; 88; 1474-1480
3. Weidemann A et al. (2008) J Am Soc Nephrol; 19; 486-494
4. Bernhardt WM et al. (2006) J Am Soc Nephrol; 17; 1970-1978
5. Hill P et al (2008) J Am Soc Nephrol; 19; 39-46
6. Siddiq A et al. (2005) J Biol Chem; 280; 50; 41732-43
7. Nangaku M (2007) J Am Soc Nephrol; 18; 13-15
8. Amador A et al. (2007) Am J Transplantation; 7; 2180-2189
9. Fisher JW (2003) Exp Biol Med; 228; 1-14
10. Binley K et al. (2002) Blood; 100; 2406-2413
11. Luo YH et al. (2009) Hepatobiliary Pancreat Dis Int; 8; 294-299
12. Siren AL et al. (2000) PNAS; 98; 7; 4044-49
13. Sharples EJ et al. (2004) J Am Soc Nephrol; 15; 2115-2124
14. Looi YH et al. (2006) Br J Pharmacol; 148; 599-609
15. Hahn S, et al (1999); Pediatr Nephrol; 13; 195-198
16. Priyadarshi A, et al (2002) Kidney Int; 61; 542-546
17. Shapiro JI, et al (1990) Am J Physiol; 258; 183-188

Claims (7)

  1. 一種式(I)的化合物 其醫藥上可接受鹽類及其異構物以及立體異構物；其中，當Y為NR4、O、S或SO2時，m為1至2，且當Y為C(R5)(R6)時，m為1至4；n為1至6；P為-OH、-OR7、-NH2、-NHR7、-NR7R7’、-NHSO2R7、-NHCOR7、-NHOH或-NHOR7；X為-OH、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NHR7或-NR7R7’；Z為S或O；R為氫、直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基(C6-C10)芳基或-(C1-C8)烷基雜芳基；R1及R2獨立地從氫、直鏈或支鏈-(C1-C8)烷基、-(C3-C7)環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基、-CH2-(C6-C10)芳基及-CH2-雜芳基選出、或R1及R2可接合在一起以形成3-6元單環或9-12元雙環；R與相鄰碳原子的R1或R2一起可形成3-6元單環或8-11元雙環雜芳基或雜環；R3及R3’在每次出現時獨立地從氫、直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、(C1-C5)烷氧基及鹵素選出； R3及R3’亦可以偕-二鹵素、偕-二(C1-C8)烷基或螺環(C1-C8)烷基排列存在；R4是從氫、直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基、-(C1-C8)烷基-(C6-C10)芳基、-(C1-C8)烷基-雜芳基、-(C1-C2)烷基-雜環基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(S)NR8R9及-SO2R8所組成的群組選出，其中(C6-C10)芳基及雜芳基選擇性地以從-(C1-C8)烷基、-(C3-C7)環烷基、雜環基、(C6-C10)芳基、雜芳基、-OH、-(C1-C5)烷氧基、鹵素、CN、-CF3、-OCF3、-O-(C6-C10)芳基、-SO2-(C1-C8)-烷基、-SO2-(C6-C10)芳基、-NH2、-NHR10、-NR10R10’、-NH-CO-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C6-C10)芳基、-COOH、-C(O)NH-(C1-C8)烷基、-CONH-(C6-C10)芳基、-CONH-雜芳基、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-C(O)O-(C6-C10)芳基、-SO2NH-(C1-C8)烷基、-SO2NH-(C6-C10)芳基及-SO2NH-雜芳基所組成的群組選出的一或更多取代基取代；R5及R6獨立地從氫、直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基、氟、-COOH、-CONH-(C1-C8)烷基、-NHCO-(C1-C8)烷基、-NHCO-(C6-C10)芳基、-NHCO-雜芳基、-NH-SO2(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C6-C10)芳基及-NH-SO2-雜芳基所組成的群組選出；R5及R6可接合在一起以形成3-6元碳環、雜芳基或雜環；R7、R7’、R10及R10’獨立地從直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基及-(C1-C8)烷基(C6-C10)芳基選出；R7及R7’或R10及R10’與其附接到的氮原子一起可形成5-6元單環或8-14元雙飽和及部份飽和環，該環可包含從N、S以及O選出的1至3個雜原子，其中飽和及部份飽和環可選擇性地以獨立地從-(C1-C8)烷基、-(C3-C7)環烷基、雜環基、(C6-C10)芳基、雜芳基、-OH、-(C1-C5)烷氧基、鹵素、-CN、-CF3、-OCF3、-O-(C6-C10)芳基、-SO2-(C1-C8)- 烷基、-SO2-(C6-C10)芳基、-NH2、-NHR10、-NR10R10’、-NH-CO-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C6-C10)芳基、-COOH、-C(O)NH-(C1-C8)烷基、-CONH-(C6-C10)芳基、-CONH-雜芳基、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-C(O)O-(C6-C10)芳基、-SO2NH-(C1-C8)烷基、-SO2NH-(C6-C10)芳基及-SO2NH-雜芳基所組成的群組選出的一或更多取代基取代；R8從直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C8)烷基-(C3-C7)環烷基、雜環基、(C6-C10)芳基、-(C1-C8)烷基-(C6-C10)芳基、-(C1-C2)烷基-雜環基、雜芳基及-(C1-C8)烷基-雜芳基所組成的群組選出，其中(C6-C10)芳基及雜芳基選擇性地以從直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C8)烷基-(C3-C7)環烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基、雜環基、-OH、(C1-C5)烷氧基、鹵素、-CN、-CF3、-OCF3、-O-(C6-C10)芳基、-SO2-(C1-C8)烷基、-SO2-(C6-C10)芳基、-NH2、-NHR10、-NR10R10’、-NH-CO-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C1-C8)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH-(C1-C8)烷基、-CONH-(C6-C10)芳基、-CONH-雜芳基、-NHCONH-(C1-C8)烷基、-NHCONH-(C6-C10)芳基、-SO2NH-(C1-C8)烷基、-SO2NH-(C6-C10)芳基及-SO2NH-雜芳基選出的一或更多取代基取代；R9為氫、直鏈或支鏈(C1-C8)烷基或-(C1-C8)烷基(C6-C10)芳基；R8及R9與其附接到的氮原子一起可形成5-6元飽和環；其中該雜芳基包括5至14元單環或雙環系統且雜環基包括3至14元單環或雙環系統，其每一者具有從氧、硫及氮選出的至少一雜原子。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其從下列組成的群組選出：[(2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；3-(羧甲基-胺甲醯基)-2-羥基-4-氧代-5,8-二氫-4H,6H-9-噻-1,4a,7-三氮 雜-芴-7-羧酸乙酯；[(2-羥基-7-甲烷磺醯-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；{[2-羥基-7-(3-甲基-丁醯基)-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[2-羥基-4-氧代-7-(丙烷-2-磺醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；1-[(2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-環戊烷羧酸；{[2-羥基-4-氧代-7-(甲苯-4-磺醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；[(2-羥基-4-氧代-7-苯基胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(7-環丙烷羰基-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-4-氧代-7,8-二氫-4H,6H-環戊[4,5]噻唑[3,2-a]嘧啶-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸，鈉鹽；[(7-第三丁基-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；3-[(2-羥基-4-氧代-7,8-二氫-4H,6H-環戊[4,5]噻唑[3,2-a]嘧啶-3-羰基)-胺基]-丙酸；3-[(7-第三丁基-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴 -3-羰基)-胺基]-丙酸；{[7-(4-氟-苯醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[7-(5-氯-噻吩-2-磺醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[2-羥基-4-氧代-7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[2-羥基-4-氧代-7-(4-三氟甲氧基-苯磺醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[7-(2,2-二甲基-丙醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[7-(4-丁基-苯醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[2-羥基-4-氧代-7-(4-三氟甲氧基-苯醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[7-(4-氯-苄基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[7-(4-氟-苯基氨基硫代甲醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；[(2-羥基-7-異丙基氨基硫代甲醯基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；3-(羧甲基-氨基甲醯基)-2-羥基-4-氧代-5,8-二氫-4H,6H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-7-羧酸芐酯；{[7-(2-環丙基-乙醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；({7-[2-(4-氟-苯基)-乙醯基]-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻 -1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[7-(2-環戊基-乙醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；3-[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-丙酸；{[2-羥基-7-(4-甲氧基-苄基)-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；2-[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-丙酸；{[7-(6-氯-吡啶-3-羰基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；[(2-羥基-7,7-二甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；{[7-(6-氯-噠嗪-3-基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[7-(3-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[7-(3-氯-4-甲氧基-苯醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；[(2-羥基-4-氧代-5,6,7,8,9,10-六氫-4H-11-噻-1,4a-二氮雜-環辛[a]茚-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-7-茚滿-5-基甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；2-[(2-羥基-7,7-二甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-丙酸；{[7-(3,5-二甲氧基-苯醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻 -1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[2-羥基-7-(4-甲基磺醯基-苯醯基)-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；2-[(2-羥基-7,7-二甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-3-甲基-丁酸(L-異構物)；2-[(2-羥基-7,7-二甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-丙酸(D-異構物)；{[7-(3,5-二氯-4-甲氧基-苯醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[7-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[2-羥基-4-氧代-7-(4-丙基-苯醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[7-(3,5-雙-三氟甲基-苯醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[7-(3,4-二氯-芐基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；[(2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸，鹽酸鹽；{[2-羥基-7-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-5-基甲基)-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；{[2-羥基-4-氧代-7-(4-三氟甲基-芐基)-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；[(7,7-二乙基-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；2-[(2-羥基-7,7-二甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴 -3-羰基)-胺基]-2-甲基-丙酸；[(2-羥基-7,7-二甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-苯基-醋酸，L-異構物；[(7-苯醯胺基-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噁唑-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-7-甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-4-氧代-7-丙基1-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-6,6-二甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-7,7-二甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-甲基-胺基]-醋酸；1-[(2-羥基-7,7-二甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-環己烷羧酸；1-(7,7-二甲基-2-甲硫基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-哌啶-4-羧酸；[(2-羥基-4-氧代-7-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-4-氧代-5,8-二氫-4H,6H-7-噁唑-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-5,7,7-三甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-4,7,7-三氧代-5,6,7,8-四氫-4H-7λ*6*,9-二噻-1,4a-二氮雜-芴 -3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-甲硫基-4-氧代-5,8-二氫-4H,6H-7,9-二噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(5-乙氧基-2-甲硫基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸乙酯；N-[(2'-羥基-4'-氧代-6',9'-二氫-4'H,7'H-旋環[環丙烷-1,8'-嘧啶並[2,1-b][1,3]苯並噻唑]-3'-基)羰基]甘氨酸；[(7-異丙基-2-甲硫基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；3-(羧甲基-胺甲醯基)-2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-7-羧酸；{[7-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-2-甲硫基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基]-胺基}-醋酸；2-[(2-羥基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-3-甲基-戊酸(L-異構物)；3-(1H-吲哚-2-基)-2-[(2-甲硫基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-丙酸(L-異構物)；3-(3H-咪唑-4-基)-2-[(2-甲硫基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-丙酸(L-異構物)；3-(4-羥基-苯基)-2-[(2-甲硫基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-丙酸(L-異構物)；[(2-羥基-4-氧代-7-吡啶-4-基甲基-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a,7-三氮雜-芴-3-羰基)-胺基]-醋酸；2-甲硫基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羧酸(2-氧代-2-吡咯啶-1-基-乙基)-醯胺；[(2-羥基-7,7-二甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-9-噻-1,4a-二氮雜-芴-3- 羰基)-胺基]-醋酸，二鈉鹽；[(2-乙氧基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸；[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸，二鈉鹽；[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸，精氨酸鹽(2：1)；[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸，離胺酸鹽；[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸，二鉀鹽；[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸，鈣鹽(2：1)；[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸，鎂鹽(2：1)；[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸，銨鹽；[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸，二乙胺鹽；[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸，膽鹼鹽；[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸，胺丁三醇鹽；[(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸，組氨酸鹽；2-甲硫基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3- 羧酸胺甲醯基甲基-醯胺；2-甲硫基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羧酸羥基甲醯基甲基-醯胺；[(4-氯-苄基)-(2-甲硫基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸；4-[環戊基-(2-甲硫基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-丁酸；2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羧酸(2-氧代-2-吡咯啶-1-基-乙基)-醯胺；2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羧酸環己基胺甲醯基甲基-醯胺；2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羧酸(苄基胺甲醯基-甲基)-醯胺；4-[環戊基-(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-丁酸；[苄基-(2-羥基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-噻-1,4a-二氮雜-苯並[a]薁-3-羰基)-胺基]-醋酸及其醫藥可接受鹽類。
  3. 一種醫藥組成物，包括與一醫藥上可接受佐劑、一稀釋劑或一載體結合的一醫療有效量的如申請專利範圍第1項所述的化合物。
  4. 一種如申請專利範圍第1項所述的化合物於製備用於治療貧血之藥物的用途。
  5. 一種如申請專利範圍第1項所述的化合物於製備用於治療年長者的貧血或與包括慢性疾病、腎衰竭、癌症、感染、透析、手術及化療的情況關聯的貧血之藥物的用途。
  6. 一種如申請專利範圍第1項所述的化合物於製備用於預防或治療由腎缺血、心臟血管缺血、腦血管缺血、肝缺血或周邊血管缺血引起的組織損 傷之藥物的用途。
  7. 一種如申請專利範圍第1項所述的化合物於製備用於預防或治療由包括急性腎損傷、心肌梗塞、中風、肝缺血-再灌注損傷及周邊血管疾病的缺血性失調引起的組織損傷之藥物的用途。
TW099129121A 2009-10-13 2010-08-30 新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮 TWI500623B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1249KO2009 2009-10-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201113290A TW201113290A (en) 2011-04-16
TWI500623B true TWI500623B (zh) 2015-09-21

Family

ID=43034589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099129121A TWI500623B (zh) 2009-10-13 2010-08-30 新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP2385948B1 (zh)
JP (1) JP5681195B2 (zh)
KR (1) KR101710430B1 (zh)
CN (1) CN102549000B (zh)
AR (1) AR080616A1 (zh)
AU (1) AU2010307984B2 (zh)
BR (1) BR112012006233B8 (zh)
CA (1) CA2772995C (zh)
CY (1) CY1119710T1 (zh)
DK (1) DK2385948T3 (zh)
EA (1) EA020228B1 (zh)
ES (1) ES2653931T3 (zh)
HR (1) HRP20171976T1 (zh)
HU (1) HUE038051T2 (zh)
IL (1) IL219116A (zh)
LT (1) LT2385948T (zh)
MX (1) MX2012004074A (zh)
MY (1) MY157629A (zh)
NO (1) NO2385948T3 (zh)
NZ (1) NZ598020A (zh)
PL (1) PL2385948T3 (zh)
RS (1) RS56630B1 (zh)
SI (1) SI2385948T1 (zh)
TW (1) TWI500623B (zh)
UA (1) UA107473C2 (zh)
WO (1) WO2011045811A1 (zh)
ZA (1) ZA201203262B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI661828B (zh) 2013-05-14 2019-06-11 印度商托仁特生技有限公司 低劑量藥物組合物及其用途
JP6506390B2 (ja) 2014-09-02 2019-04-24 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． キノリノン系化合物及びその薬物への使用
CN106905348B (zh) * 2017-02-13 2018-12-04 牡丹江医学院 一种预防和治疗急性肾损伤的药物及其制备方法和用途
CN110511233B (zh) * 2019-08-08 2022-01-25 成都大学 一种噻唑并[2,3-b]噁唑酮类化合物及其制备方法和用途
CN112778333B (zh) * 2021-01-23 2022-07-05 中国科学院新疆理化技术研究所 一种四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039321A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009039322A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072679A (en) * 1976-06-15 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,4- AND 4,10-DIHYDRO-4-OXO-PYRIMIDO (1,2-A)-benzimidazole-3-carboxylic acids, esters and amides
US4423048A (en) 1979-11-23 1983-12-27 Pfizer Inc. Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor
DK151811C (da) * 1979-11-23 1988-06-06 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden
JPH0539293A (ja) * 1991-01-23 1993-02-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 免疫調節剤及びチアゾロピリミジン誘導体
NZ270267A (en) 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
ES2414706T3 (es) 2001-12-06 2013-07-22 Fibrogen, Inc. Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena
TW200500366A (en) 2002-12-25 2005-01-01 Daiichi Seiyaku Co Diamine derivatives
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
CN101460497A (zh) * 2006-04-04 2009-06-17 菲布罗根有限公司 作为hif调节剂的吡咯并吡啶和噻唑并吡啶化合物
US20070293575A1 (en) 2006-06-15 2007-12-20 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of cancer-related anemia
US7713986B2 (en) 2006-06-15 2010-05-11 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of chemotherapy-induced anemia
TWI394747B (zh) * 2006-06-23 2013-05-01 Smithkline Beecham Corp 脯胺醯基羥化酶抑制劑

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039321A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009039322A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK2385948T3 (en) 2017-12-04
MX2012004074A (es) 2012-05-22
AU2010307984B2 (en) 2013-11-07
JP5681195B2 (ja) 2015-03-04
NO2385948T3 (zh) 2018-03-03
EP2385948A1 (en) 2011-11-16
WO2011045811A1 (en) 2011-04-21
EP2385948B1 (en) 2017-10-04
AU2010307984A1 (en) 2012-03-01
UA107473C2 (uk) 2015-01-12
TW201113290A (en) 2011-04-16
IL219116A0 (en) 2012-06-28
EA020228B1 (ru) 2014-09-30
MY157629A (en) 2016-07-15
CN102549000B (zh) 2015-12-02
JP2013507435A (ja) 2013-03-04
CN102549000A (zh) 2012-07-04
NZ598020A (en) 2013-11-29
IL219116A (en) 2016-05-31
SI2385948T1 (en) 2018-04-30
BR112012006233A2 (pt) 2020-08-11
KR20120093907A (ko) 2012-08-23
BR112012006233B1 (pt) 2021-05-18
ES2653931T3 (es) 2018-02-09
RS56630B1 (sr) 2018-03-30
HUE038051T2 (hu) 2018-10-29
HRP20171976T1 (hr) 2018-02-09
BR112012006233B8 (pt) 2021-05-25
KR101710430B1 (ko) 2017-02-27
ZA201203262B (en) 2013-01-30
EA201270556A1 (ru) 2013-01-30
CY1119710T1 (el) 2018-06-27
AR080616A1 (es) 2012-04-25
CA2772995A1 (en) 2011-04-21
CA2772995C (en) 2018-03-13
LT2385948T (lt) 2018-01-10
PL2385948T3 (pl) 2018-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2430978C (en) Vla-4 inhibitors
KR101787858B1 (ko) 야누스-관련된 키나아제의 억제제로서의 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체
RU2763898C9 (ru) Ингибитор lsd1, а также способ его получения и его применение
TWI500623B (zh) 新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮
CA2696725A1 (en) Pyridine derivatives and methods of use thereof
US20180222838A1 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EA037928B1 (ru) Бициклические соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
EA035015B1 (ru) Новые производные октагидропирроло[3,4-c]пиррола и их аналоги в качестве ингибиторов аутотаксина
JP5892620B2 (ja) ピラゾール誘導体
CA2829939A1 (en) Tricyclic gyrase inhibitors
JP2021515043A (ja) ペプチジルアルギニンデイミナーゼ阻害剤及びその使用
JP2016522254A (ja) Ｂａｃｅ阻害剤
AU2019319745A1 (en) 2-arylbenzimidazoles as Ppargc1a activators for treating neurodegenerative diseases
US8822484B2 (en) Fused thiazolo and oxazolo pyrimidinones
WO2011056725A1 (en) Pyridine derivatives and methods of use thereof
GB2504615A (en) Fused aminodihydrothiazine derivatives
KR101919189B1 (ko) 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도
CN117946113A (zh) 一种含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐及其制备方法与应用
WO2024086094A1 (en) Alkylamine-containing small molecule degraders of bcl6

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees