BR112012006233B1 - Composto de fórmula i, composição farmacêutica e usos de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE FÓRMULA I, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USOS DE UM COMPOSTO A presente invenção refere-se a compostos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus isômeros, esteroisômeros, confôrmeros, tautômeros, polimorfos, hidratos e solvatos. A presente invenção também abrange composições farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos e um processo para preparar ditos compostos. A presente invenção refere-se, ainda, ao uso dos compostos supracitados para a preparação de medicamento para uso como produtos farmacêuticos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se aos compostos de pirimidinona de oxazolo e tiazolo inovadores de fórmula (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus isômeros, esteroisômeros, confôrmeros, tautômeros, polimorfos, hidratos e solvatos. A presente invenção também abrange composições farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos e processo para preparar compostos inovadores. A presente invenção se refere, adicionalmente, ao uso dos compostos dos compostos supracitados para o preparo de medicamento para uso como produtos farmacêuticos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] O fator de transcrição HIF (fator induzível por hipóxia) tem um papel central na homeostase do oxigênio. Uma resposta rápida à hipóxia tecidual é a indução ao Fator Induzível por Hipóxia (HIF), um ativador transcricional de hélice-volta-hélice (bHLH) PAS (Per/Arnt/Sim) que media mudanças em expressão de gene em resposta a mudanças em concentração de oxigênio celular. O HIF é um heterodímero que consiste em uma subunidade beta expressa de maneira constitutiva e uma de duas subunidades alfa, HIFα1 e HIFα21.

[003] Em células oxigenadas (normóxicas), as subunidades HIFα são degradadas rapidamente por um mecanismo que envolve a ubiquitinação pelo complexo de ligase supressor de tumor E3 von Hippel-Lindau (pVHL). Sob condições hipóxicas, o HIFα não é degradado, e um complexo HIFα/β acumula no núcleo e ativa a expressão de diversos genes que incluem enzimas glicolíticas, transportador de glicose (GLUT)-1, eritropoetina (EPO), fator de crescimento endotelial (VEGF) e adrenomedulina1.

[004] Portanto, a ativação de HIF é um dos mecanismos adaptativos proeminentes associados a hipóxia/isquemia. Como mencionado, a ativação de HIF resulta em expressão de genes intensificados, os quais executam múltiplas funções para lidar com e para se recuperar de condições hipóxicas/isquêmicas2.

[005] Em células oxigenadas (normóxicas), dois resíduos de prolina conservada de subunidades de HIFα passam por hidroxilação. A reação é catalisada por prolil hidroxilases de HIF (PHD). A HIFα prolil hidroxilada interage com pVHL e é degradada rapidamente por mecanismo de proteassoma. Adicionalmente, em células normóxicas, uma asparagina conservada de HIFα também passa por hidroxilação. Essa reação é catalisada por asparagil hidroxilase de HIF (FIH). A HIFα asparagil hidroxilada não pode interagir com o coativador transcricional CBP/p300.

[006] Sob condições hipóxicas/isquêmicas, ambas as atividades de prolil hidroxilase de HIF e asparagil hidroxilase de HIF são diminuídas drasticamente devido à limitação de quantidade de oxigênio molecular. Como resultado, a HIFα não é destinada para degradação de proteassoma e, por conseguinte, estabilizada. Além disso, a HIFα pode interagir com o coativador transcricional CBP/p300. Tal HIFα estabilizada e ativa de forma transcricional forma, então, um heterodímero com subunidade HIF-beta e se transfere para o núcleo e provoca a transativação de genes de HIF alvo1.

[007] A inibição de prolil hidroxilases de HIF e asparagil hidroxilase de HIF, pode, portanto, ser uma abordagem potente para ativação independente de oxigênio de HIF. Tal ativação de HIF por meiosfarmacológicos resulta em expressão intensificada de genes a qual executa múltiplas funções para lidar com e se recuperar de condiçõeshipóxicas/isquêmicas. Os alvos de HIF incluem genes responsáveis por regulação vasomotora (por exemplo, Adrenomedulina, eNOS, Haem oxigrenase), metabolismo energético (por exemplo, Glut-1, anidrase-9 carbônica), sinalização angiogênica (por exemplo, VEGF, VEGF receptor-1) e eritropoiese (por exemplo, eritropoetina, Transferrina, receptor de transferrina)1. Portanto, a ativação de HIF pode oferecer benefícios terapêuticos significantes em várias condições de doença, tais como anemia de vários tipos e lesões de tecido causadas por hipóxia/isquemia em condições como lesão de rim agudo, infarto do miocárdio, derrame, lesão de reperfusão por isquemia hepática, doenças arteriais periféricas e transplante de fígado ou rim3,4,5,6,7,8.

[008] A anemia é caracterizada pela diminuição no número normal de células do sangue vermelhas, que é geralmente causada por perda de sangue (hemorragia), destruição excessiva de célula do sangue vermelha (hemólise) ou produção de célula do sangue vermelha deficiente (hematopoese ineficaz). Visto que a hemoglobina normalmente carrega oxigênio dos pulmões aos tecidos, a anemia leva a hipóxia nos órgãos. Visto que todas as células humanas dependem de oxigênio para sobrevivência, a anemia pode ter uma ampla faixa de consequências clínicas.

[009] A anemia ocorre frequentemente em idosos, em pacientes com câncer, particularmente aqueles que recebem quimioterapia e são submetidos à radiação, pacientes com doenças renais e em uma ampla variedade de condições associadas a doenças crônicas. Frequentemente, a causa de anemia é a produção reduzida de eritropoetina (EPO) que resulta em prevenção de eritropoiese.

[0010] A eritropoetina (EPO), um hormônio de ocorrência natural que é produzido em resposta ao HIFα, estimula a produção de eritrócitos. EPO é normalmente secretado pelos rins, e a EPO endógena é aumentada sob condições de oxigênio reduzido (hipóxia)9.

[0011] A administração exógena de EPO é uma das modalidades de tratamento aceitas de anemia, particularmente, em pacientes com insuficiência renal crônica, pacientes com câncer que são submetidos à radiação e/ou quimioterapia. Entretanto, seu uso é limitado pelo alto custo e ricos aumentados de trombose e hipertensão10.

[0012] A isquemia é definida como uma escassez relativa ou absoluta de oxigênio para um tecido ou órgão e pode ser resultado de desordens como aterosclerose, diabetes, tromboembolismos, hipotensão, etc. O coração, cérebro e rim são especialmente sensíveis ao estresse isquêmico causado por baixo suprimento de sangue.

[0013] A isquemia pode ser aguda (ataque repentino e de curta duração) ou crônica (ataque devagar com longa duração ou recorrência frequente). A isquemia aguda é frequentemente associada com necrose irreversível de tecido regional (um infarto), enquanto que a isquemia crônica é geralmente associada com dano tecidual hipóxico transiente. Se a diminuição em perfusão for prolongada ou severa, entretanto, a isquemia crônica também pode ser associada com um infarto. Os infartos ocorrem comumente no baço, rim, pulmões, cérebro e coração, que produzem desordens tais como infarto intestinal, infarto pulmonar, derrame isquêmico, e infarto do miocárdio.

[0014] Desordens isquêmicas e hipóxicas são as principais causas de morbidez e mortalidade.

[0015] Atualmente, o tratamento de desordens isquêmicas e hipóxicas está direcionado ao alívio de sintomas e tratamento de desordens causadoras, mas nenhuma dessas terapias tratam diretamente o dano no tecido causado pela isquemia e hipóxia.

[0016] A administração exógena de alguns dos genes alvo de HIF tal como eritropoetina, VEGF, a adrenomedulina mostrou uma recuperação funcional significante em isquemia e lesão de isquemia-reperfusão de coração, rim, cérebro e fígado11,12,13,14.

[0017] Devido a deficiências em tratamentos atuais de anemia e doenças devido à hipóxia e isquemia, continua a haver uma necessidade para compostos que são eficazes em tratamento de anemias diferentes, tais como anemia em idosos ou anemia associada a doenças crônicas ou insuficiência renal ou câncer ou infecção ou diálise ou cirurgia ou quimioterapia e em desordens isquêmicas/hipóxicas tal como lesão de rim aguda, infarto do miocárdio, derrame, lesão de reperfusão por isquemia hepática e doenças arteriais periféricas.

[0018] Os compostos da presente invenção fornecem um meio para inibir hidrolases de HIF e através disso ativar o HIF, que resulta em expressão intensificada do amplo espectro de genes alvo que incluem eritropoetina (EPO), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), adrenomedulina, etc., e, portanto, útil no tratamento de várias desordens que inclui anemia de tipos e condições diferentes e associadas a isquemia/hipóxia.

[0019] O documento EP 661269 revela amidos de ácido carboxílico heterocíclico substituído e seus usos como inibidores de prolil-4- hidroxilase e como inibidores de biossíntese de colágeno.

[0020] Adicionalmente, várias publicações de patente tais como WO2003049686, WO2003053997, WO2004108121, WO2007146425,WO2007146438 revelam os compostos que estabilizam HIFα e seus usos para a prevenção e tratamento de condições associadas a isquemia e hipóxia e condições associadas à EPO como anemia e desordens neurológicas.

[0021] O documento JP 5039293 revela um derivativo de tiazolopirimidina substituído e fundido ou seus sais, útil como um agente imunomodulador.

[0022] As publicações internacionais WO2009039321 e WO2009039322 revelam derivativos de glicina substituída por N heteroaromáticos bicíclicos, que são antagonistas de prolil hidroxilases de HIF e são úteis para tratar doenças que se beneficiam da inibição dessas enzimas, como anemia. DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0023] Em uma realização, a presente invenção fornece compostos inovadores de fórmula (I)

seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus isômeros, estereoisômeros, confôrmeros, tautômeros, polimorfos, hidratos, e solvatos;em que,quando Y é NR4, O, S ou SO2, m é 1 a 2 e quando Y é C(R5)(R6), m é 1 a 4;n é 1 a 6;P é -OH, -OR7, -NH2, -NHR7, -NR7R7’, -NHSO2R7, -NHCOR7, - NHOH ou -NHOR7;X é -OH, -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NHR7 ou -NR7R7’-;Z é S ou O;R é hidrogênio, alquila(C1-C8) linear ou ramificada, alquilarila(C1- C8) ou alquilheteroarila(C1-C8);R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila(C3-C7), arila, heteroarila, -CH2-arila e -CH2-heteroarila ouR1 e R2 podem se ligar para formar anel monocíclico com 3 a 6 membros ou um anel bicíclico com 9 a 12 membros;R juntamente com R1 ou R2 de átomo de carbono adjacente pode formar um anel monocíclico com 3 a 6 membros ou um anel heterociclila ou heteroarila bicíclica com 8 a 11 membros; R3 e R3' em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada, alcóxi(C1-C5) e halo;R3 e R3' também podem estar presentes no arranjo de gem dihalo, gem di-alquila ou espirocicloalquila;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila (C3-C7), arila, heteroarila, alquil- arila (C1-C8), alquilheteroarila (C1-C8), alquil-heterociclila-(C1-C2),-C(O)R8,-C(O)OR8,-C(O)NR8R9,-C(S)NR8R9 e -SO2R8, em que os radicais arila eheteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila (C1-C8), cicloalquila-(C3- C7), heterociclila, arila, heteroarila,-OH,-alcóxi, halo, CN,-CF3,-OCF3,-O-arila,- SO2-(C1-C8)-alquila,-SO2-arila,-NH2,-NHR10,-NR10R10’,-NH-CO-(C1-C8) alquila,-NH-SO2-(C1-C8)alquila,-NH-SO2-arila,-COOH,-C(O)NH-alquila,-CONH-arila,- CONH-heteroarila ,-C(O)O-(C1-C8) alquila,-C(O)O-arila,-SO2NH-(C1-C8)alquila,- SO2NH-arila e-SO2NH-heteroarila;R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila(C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila (C3C7), arila, heteroarila, fluoro,-COOH,-CONH-(C1-C8)alquila,-NHCO-(C1-C8)alquila,-NHCO-arila ,-NHCO-heteroarila,-NH-SO2(C1-C8)alquila,-NH-SO2-arila e -NH-SO2-heteroarila;R5 e R6 podem se ligar para formar um anel carbocíclico, heteroarila ou heterociclila com 3 a 6 membros;R7, R7', R10 e R10' são independentemente selecionados dealquila(C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila(C3-C7) e alquilarila(C1-C8);R7 e R7’ ou R10 e R10’ juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, podem formar um anel monocíclico com 5 a 6 membros ou um anel bicíclico com 8 a 14 membros saturado e parcialmente saturado, o anel pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, em que o anel saturado e parcialmente saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila(C1-C8), cicloalquila (C3-C7), heterociclila, arila, heteroarila,-OH,-alcóxi, halo,-CN,-CF3,-OCF3,-O-arila,-SO2-(C1-C8)-alquila,-SO2-arila, -NH2, -NHR10,-NR10R10’-,-NH-CO-(C1-C8)alquila,-NH-SO2-alquila(C1- C8), -NH-SO2-arila, -COOH, -C(O)NH-alquila, -CONH-arila, -CONH-heteroarila, -C(O)O-(C1-C8)alquila, -C(O)O-arila, -SO2NH-(C1-C8)alquila, -SO2NH-arila e - SO2NH-heteroarila;R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila (C1-C8) linear ou ramificada; cicloalquila (C3-C7), (C1-C8)alquil-(C3-C7)cicloalquila, heterociclila, arila, alquilarila(C1-C8), (C1-C2)alquil-heterociclila, heteroarila e (C1-C8)alquil-heteroarila, em que os radicais arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila (C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila (C3-C7), (C1-C8)alquil-(C3- C7)cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -OH, alcóxi, halo, -CN, -CF3, - OCF3, -O-arila, -SO2-(C1-C8)alquila, -SO2-arila, -NH2, -NHR10, -NR10R10’, -NH- CO-(C1-C8)alquila, -NH-SO2-(C1-C8)alquila, -C(O)OH, -C(O)NH-(C1-C8)alquila, - CONH-arila, -CONH-heteroarila, -NHCONH-(C1-C8)alquila, -NHCONH-arila, - SO2NH-(C1-C8)alquila, -SO2NH-arila e -SO2NH-heteroarila;R9 é hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada ou alquilarila (C1-C8);R8 e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel saturado com 5 a 6 membros.Em outra realização, a presente invenção pertence a um composto como acima, entretanto somente inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.Em outra realização, a presente invenção inclui intermediários sintéticos que são úteis na preparação de compostos de fórmula (I) e processo para preparar tais intermediários.

[0024] Outra realização da presente invenção é um método para preparação de um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento em Esquemas A, B, C, D e E.

[0025] Outra realização da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), opcionalmente em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.

[0026] Outra realização da presente invenção é um método para tratar anemia pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) para um mamífero com necessidade do mesmo.

[0027] Outra realização da presente invenção é um método para tratar anemia em idosos ou anemia associada a condições como doenças crônicas, insuficiência renal, câncer, infecção, diálise, cirurgia, e quimioterapia pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) a um mamífero com necessidade do mesmo.

[0028] Outra realização da presente invenção é um método para prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por isquemia renal, isquemia cardiovascular, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática ou isquemia vascular periférica pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) para um mamífero com necessidade do mesmo.

[0029] Outra realização da presente invenção é um método para prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por desordens isquêmicas incluindo lesão renal aguda, infarto do miocárdio, derrame, lesão de isquemia- reperfusão hepática e doenças vasculares periféricas pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) para um mamífero com necessidade do mesmo.

[0030] Outra realização da presente invenção é um método para prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por lesão de isquemia- reperfusão enquanto em procedimentos de transplante de órgãos similares a fígado ou rim pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) para um mamífero com necessidade do mesmo.

[0031] Outra realização da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para tratar anemia.

[0032] Outra realização da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para tratar anemia em idosos ou anemia associada a condições como doenças crônicas, insuficiência renal, câncer, infecção, diálise, cirurgia e quimioterapia.

[0033] Outra realização da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por isquemia renal, isquemia cardiovascular, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática ou isquemia vascular periférica.

[0034] Outra realização da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por desordens isquêmicas que incluem lesão renal aguda, infarto do miocárdio, derrame, lesão de isquemia-reperfusão hepática e doenças arteriais periféricas.

[0035] Outra realização da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por lesão de reperfusão por isquemia enquanto em procedimentos de transplante de órgãos similares ao fígado ou rim. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0036] Em uma realização, a presente invenção fornece compostos inovadores de fórmula (I),

seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus isômeros, estereoisômeros, confôrmeros, tautômeros, polimorfos, hidratos e solvatos, em que R, R1, R2, R3, R3', X, Y, Z, m, n e P como definido acima.Uma família de compostos específicos de interesse particular dentro da fórmula (I) acima, consiste em composto e sais e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo como segue:No doNome QuímicoCompostoácido [(2-Hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-1carbonil)-amino]-acéticoéster etílico de ácido 3-(Carboximetil-carbamoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,8-dihidro- 24H,6H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-7-carboxílicoácido [(2-Hidróxi-7-metanosulfonil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-3triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido {[2-Hidróxi-7-(3-metil-butiril)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-4triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido {[2-Hidróxi-4-oxo-7-(propano-2-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-51,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido 1-[(2-Hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-6carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico No doComposto78910111213141516171819Nome Químicoácido {[2-Hidróxi-4-oxo-7-(tolueno-4-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia--1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido [(2-Hidróxi-4-oxo-7-fenilcarbamoil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(7-Ciclopropanocarbonil-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(2-Hidróxi-4-oxo-7,8-dihidro-4H,6H-ciclopenta[4,5]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonil)-amino]-acéticosal sódico de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(7-terc-Butil-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido 3-[(2-Hidróxi-4-oxo-7,8-dihidro-4H,6H-ciclopenta[4,5]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonil)-amino]-propiônicoácido 3-[(7-terc-Butil-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônicoácido {[7-(4-Fluoro-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido {[7-(5-Cloro-tiofeno-2-sulfonil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido {[2-Hidróxi-4-oxo-7-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido {[2-Hidróxi-4-oxo-7-(4-trifluorometoxi-benzenosulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético No doComposto20212223242526272829303132Nome Químicoácido {[7-(2,2-Dimetil-propionil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino }-acéticoácido {[7-(4-Butil-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido {[2-Hidróxi-4-oxo-7-(4-trifluorometoxi-benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido {[7-(4-Cloro-benzil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido {[7-(4-Fluoro-feniltiocarbamoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido [(2-Hidróxi-7-isopropiltiocarbamoil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoéster benzilíco de ácido 3-(Carboximetil-carbamoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,8-dihidro-4H,6H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-7-carboxílicoácido {[7-(2-Ciclopropil-acetil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido ({7-[2-(4-Cloro-fenil)-acetil]-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil}-amino)-acéticoácido {[7-(2-Ciclopentil-acetil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido 3-[(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-propiônicoácido {[2-Hidróxi-7-(4-metoxi-benzil)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido 2-[(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-propiônico No doComposto33343536373839404142434445Nome Químicoácido {[7-(6-Cloro-piridina-3-carbonil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino }-acéticoácido [(2-Hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido {[7-(6-Cloro-piridazin-3-il)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino }-acéticoácido {[7-(3-Ciano-piridin-2-il)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido {[7-(3-Cloro-4-metoxi-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido [(2-Hidróxi-4-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4H-11-tia-1,4a-diaza-cicloocta[a]indeno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(2-Hidróxi-7-indan-5-ilmetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido 2-[(2-Hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônicoácido {[7-(3,5-Dimetoxi-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido {[2-Hidróxi-7-(4-metanosulfonil-benzoil)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-arnino}-acéticoácido 2-[(2-Hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-3-metil-butírico (isômero L)ácido 2-[(2-Hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico (isômero D)ácido {[7-(3,5-Dicloro-4-metoxi-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético No doComposto46474849505152535455565758Nome Químicoácido {[7-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido {[2-Hidróxi-4-oxo-7-(4-propil-benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido {[7-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido {[7-(3,4-Dicloro-benzil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticosal de cloridrato de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido {[2-Hidróxi-7-(7-metoxi-6-metil-indan-4-ilmetil)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino }-acéticoácido {[2-Hidróxi-4-oxo-7-(4-trifluorometil-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino }-acéticoácido [(7,7-Dietil-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido 2-[(2-Hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-2-metil-propiônicoIsômero L de ácido [(2-Hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-fenil-acéticoácido [(7-Benzoilamino-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(2-Hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-oxa-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(2-Hidróxi-7-metil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético No doComposto59606162636465666768697071Nome Químicoácido [(2-Hidróxi-4-oxo-7-propil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno- 3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(2-Hidróxi-6,6-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(2-Hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-metil-amino]-acéticoácido 1-[(2-Hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-ciclohexanocarboxílicoácido 1-(7,7-Dimetil-2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-piperidina-4-carboxílicoácido [(2-Hidróxi-4-oxo-7-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3- carbonil)-amino]-acéticoácido [(2-Hidróxi-4-oxo-5,8-dihidro-4H,6H-7-oxa-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(2-Hidróxi-5,7,7-trimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(2-Hidróxi-4,7,7-trioxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-7lambda*6*,9-ditia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(2-Metilsulfanil-4-oxo-5,8-dihidro-4H,6H-7,9-ditia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoéster etílico de ácido [(5-Ethoxy-2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoN-[(2’-hidróxi-4'-oxo-6',9’-dihidro-4’H,7'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirimido [2,1- b][1,3]benzotiazol]-3'-il)carbonil]glicinaácido [(7-Isopropil-2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético No doComposto72737475767778798081828384Nome Químicoácido 3-(Carboximetil-carbamoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-7-carboxílicoácido {[7-(3,5-Dirnetil-pyrazol-1-il)-2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acéticoácido 2-[(2-Hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-3-metil-pentanoico (isômero L)ácido 3-(1H-Indol-2-il)-2-[(2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico (isômero L)ácido 3-(3H-Imidazol-4-il)-2-[(2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico (isômero L)ácido 3-(4-Hidróxi-fenil)-2-[(2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico (isômero L)ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-7-piridin-4-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido 2-Metilsulfanil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxílicosal dissódico de ácido [(2-Hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido [(2-Ethoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-aniino]-acéticosal dissódico de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acéticosal de arginina de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (2:1)sal de lisina de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-' benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético No doComposto85868788899091929394959697Nome Químicosal dipotássico de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acéticosal de cálcio de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (2:1)sal de magnésio de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (2:1)sal de amônio de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acéticosal de dietilamina de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acéticosal de colina de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acéticosal de trometamina de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acéticosal de histidina de ácido [(2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acéticocarbamoilmetil-amida de ácido 2-Metilsulfanil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxílicohidroxicarbamoilmetil-amida de ácido 2-Metilsulfanil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxílicoácido [(4-Cloro-benzil)-(2-metilsulfanil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acéticoácido 4-[Ciclopentil-(2-metilsulfanil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-butírico(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido 2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3 carboxílico No doNome QuímicoCompostociclohexilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 984H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo [a]azuleno-3 carboxílico(benzilcarbamoil-metil)-amido de ácido 2-Hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 994H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3 carboxílicoácido 4-[Ciclopentil-(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza- 100benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-butíricoácido [Benzil-(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-101benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acéticoDEFINIÇÕES:

[0037] As definições a seguir se aplicam aos termos conforme usado por toda essa especificação, exceto se forem limitados de outra forma em casos específicos:

[0038] O termo "composto" empregado no presente documento refere-se a qualquer composto abrangido através da fórmula genérica apresentada no presente documento. Os compostos descritos no presente documento podem conter uma ou mais ligações duplas e, portanto, podem existir como isômeros, estereoisômeros, como isômeros geométricos, isômeros E e Z, e podem ter átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) e, portanto, podem existir como enantiômeros, diastereoisômeros. Consequentemente, as estruturas químicas descritas no presente documento abrangem todos os estereoisômeros possíveis dos compostos ilustrados, incluindo a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura) e misturas estereoisoméricas (racematos). O composto descrito no presente documento pode existir como isômeros adaptáveis como forma de cadeira ou barco. Os compostos também podem existir em diversas formas tautoméricas, incluindo a forma de enol, a forma de ceto e misturas dos mesmos. Consequentemente, as estruturas químicas descritas no presente documento abrangem todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos ilustrados. Os compostos descritos também incluem compostos marcados isotopicamente em que um ou mais átomos tem uma massa atômica diferente da massa atômica convencionalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam às 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, etc. Os compostos podem existir em formas não solvatadas assim como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, os compostos podem ser hidratados ou solvatados. Alguns compostos podem existir em formas múltiplas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados no presente documento e destinam-se a estarem dentro do escopo da presente invenção.

[0039] O uso dos termos "um" e "uma" e "o/a" e referências similares no contexto da descrição da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) devem ser construídas por cobrir tanto o singular e o plural, exceto se indicado de outra forma no presente documento ou claramente contradito através do contexto.

[0040] Adicionalmente, deve-se entender que, quando estruturas parciais dos compostos são ilustradas, um traço ("-") indica o ponto de ligação da estrutura parcial ao restante da molécula.

[0041] A nomenclatura dos compostos da presente invenção conforme indicado no presente documento está de acordo com o desenho de ISIS® (versão 2.2) junto à MDL & ACD/Labs versão Pro 12.0.

[0042] "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto, que tem a atividade farmacológica desejada do composto precursor. Tais sais incluem: (1) sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfônico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido subérico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido ftálico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, 2-ácido hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido sulfúrico de laurila, ácido glucônico, ácido glicurônico, ácido galactunórico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto precursor é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon de metal alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenadas com uma base orgânica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares. Também estão incluídos sais de aminoácidos como arginato e similares (consulte, por exemplo, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 a 19).

[0043] Conforme usado no presente documento, o termo "polimorfo" pertence aos compostos que tem a mesma fórmula química, o mesmo tipo de sal e que tem a mesma forma de hidrato/solvato, mas que tem propriedades cristalográficas diferentes.

[0044] Conforme usado no presente documento, o termo "hidrato" pertence a um composto que tem um número de moléculas de água ligado ao composto.

[0045] Conforme usado no presente documento, o termo "solvato" pertence a um composto que tem um número de moléculas solventes ligadas ao composto.

[0046] A presente invenção também abrange os compostos que estão em uma forma de pró-fármaco. Pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento são aqueles dos compostos que prontamente são submetidos a mudanças químicas em condições fisiológicas (in vivo) para fornecer os compostos da presente invenção. Além disso, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção através de métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo, por exemplo, reservatório de emplastro transdermal com uma enzima ou produto químico adequado. Pró-fármacos são, em algumas situações, mais fáceis de administrar do que o fármaco precursor. Os mesmos podem, por exemplo, estar biodisponíveis através de administração oral enquanto que o fármaco precursor não está. O pró- fármaco pode ter, também, solubilidade aprimorada na composição farmacológica em relação ao fármaco precursor. Ésteres, derivados de peptidila e similares dos compostos são os exemplos de pró-fármacos da presente invenção. O éster hidrolisável (ou clivável) in vivo de um composto da presente invenção que contém um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido precursor.

[0047] O termo "substituído", conforme usado no presente documento, inclui substituição mono- e poli- através de um substituinte nomeado na medida em que tal substituição única e múltipla (incluindo substituição múltipla no mesmo sítio) é quimicamente permitida e significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos com uma seleção a partir do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, quando um substituinte é ceto, então os dois hidrogênios no átomo são substituídos. Todos os substituintes (R, R1, R2) e seus substituintes adicionais descritos no presente documento podem ser ligados à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na formação de composto estável.

[0048] Conforme usado no presente documento, um substituinte "halo" ou "halogênio" é um radical de halogênio monovalente escolhido a partir de cloro, bromo, iodo e flúor.

[0049] O termo "alquila" usado seja sozinho ou em ligação com outro grupo refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado que tem o número indicado de átomos de carbono e que é não substituído ou substituído. Quando um subscrito é usado com referência a uma alquila, o subscrito refere-se ao número de átomos de carbono que aquele grupo pode conter. Por exemplo, um "C1-C6" iria se referir a qualquer grupo alquila que contém um a seis carbonos na estrutura. A alquila pode ser cadeia linear, cadeia ramificada ou cíclica. A dita alquila pode ser opcionalmente substituída por substituintes em posições que não interferem de modo significativo com a preparação dos compostos que se encaixam dentro do escopo da presente invenção. A dita alquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alcóxi C1-3, amino, mono(alquilC1-3)amino, di(alquilC1-3)amino, alquila C1-3, e hidróxi.

[0050] O termo "alcóxi" refere-se a qualquer grupo alquila conforme definido no presente documento acima, ligados à porção química molecular precursora através de uma ponte de oxigênio.

[0051] O termo "arila" refere-se a um grupo aromático, por exemplo, que é um sistema de anel que contém carbono bicíclico ou monocíclico com 6 a 10 membros, que pode ser não substituído ou substituído.

[0052] O termo "heteroarila" refere-se a um grupo aromático, por exemplo, que é um sistema de anel bicíclico ou monocíclico com 5 a 14 membros, que tem pelo menos um heteroátomo, que podem ser não substituído ou substituído. O termo "heteroátomo" conforme usado no presente documento inclui oxigênio, enxofre e nitrogênio.

[0053] O termo "heterociclila" refere-se a um grupo cíclico total ou parcialmente saturado, por exemplo, que é um sistema de anel bicíclico ou monocíclico com 3 a 14 membros, que tem pelo menos um heteroátomo, que pode ser não substituído ou substituído. O termo "heteroátomo" conforme usado no presente documento inclui oxigênio, enxofre e nitrogênio.

[0054] Conforme usado no presente documento, "temperatura ambiente" refere-se a uma temperatura entre 25° C e 35° C.

[0055] Conforme usado no presente documento, o termo "mamífero" significa um humano ou um animal como macacos, primatas, cães, gatos, cavalos, bovinos, etc.

[0056] Os termos "tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio conforme usado no presente documento significa administrar um composto em um mamífero que precisa dos mesmos. O composto pode ser administrado, fornecendo desse modo um efeito profilático em termos de prevenir ou atrasar por completo ou parcialmente o início da doença ou distúrbio ou sinal ou sintoma dos mesmos; e/ou o composto pode ser administrado, fornecendo desse modo uma cura completa ou parcial para a doença ou distúrbio e/ou efeito adverso atribuível ao distúrbio.

[0057] A frase "uma quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrado em um paciente para tratar a doença, é suficiente para realizar um efeito tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, modo de administração, da doença e sua severidade e a idade, peso, etc., do paciente a ser tratado.

[0058] Ao longo de toda esta especificação e reivindicações em anexo deve ser entendido que as palavras "compreendem" e "incluem" e variações como "compreendem", "que compreende", "inclui", "incluindo" devem ser interpretadas de modo inclusivo, exceto se o contexto requer de outro modo. Isto é, o uso dessas palavras pode implicar a inclusão de um elemento ou elementos não especificamente recitados.

[0059] Constatou-se, surpreendentemente, que compostos tricíclicos parcialmente saturados que contém um ou mais heteroátomos exibem melhor perfil de atividade in vitro.

[0060] Em outra realização, a presente invenção fornece o processo para preparar os compostos da fórmula (I).

[0061] Os esquemas de reação a seguir são dados para divulgar a síntese dos compostos de acordo com a presente invenção.

[0062] Consequentemente, os compostos da fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados conforme descrito nos esquemas abaixo.

[0063] A fórmula (I) inclui, mas não se limita a, os compostos da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) e (Ik); o composto da fórmula (Ia) inclui, mas não se limita a, os compostos da fórmula (Ia-1) e (Ia-2); o composto da fórmula (Ic) inclui, mas não se limita a, os compostos da fórmula (Ic-1), (Ic-2) e (Ic-3); o composto da fórmula (Id) inclui, mas não se limita a, os compostos da fórmula (Id- 1) e (Id-2).

[0064] O composto da fórmula (Ia-Ik), que pertence à fórmula geral (I), pode ser preparado através dos métodos a seguir descritos nos esquemas A, B, C, D e E.

[0065] Os compostos que pertencem à fórmula geral (I) comocomposto da fórmula (Ia), (Ib), (Ic) e (Id), podem ser sintetizados a partir do composto da fórmula (III) e (IV) conforme mostrado no esquema A, sendo queR, R1, R2, R3, R3’, Z, m e n são conforme definido acima enquanto que Y e R4 são definidos no esquema A.

[0066] Em geral, o composto da fórmula (Ia) pode ser preparadoatravés da reação do composto da fórmula (III) com diversos amino-ésteres que tem a seguinte fórmula geral,

em que, n, R, R1, R2 são conforme definido acima, com o uso dereagentes acoplantes adequados como carbodiimidas, CDI (1,1’- Carbonildiimidazol) ou PyBop (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinofosfônio) na presença de aminas terciárias similares a base como trietilamina e em solventes apróticos como tetraidrofurano,diclorometano, etc.

[0067] O composto da fórmula (Ib) pode ser preparado através da oxidação dos compostos da fórmula (Ia) com reagentes oxidantes adequados como perácido ou peróxido de hidrogênio em dioxano similar a solvente, tetraidrofurano ou diclorometano em temperatura ambiente por 2 a 6 horas. O composto da fórmula (Ib), mediante a hidrólise alcalina na presença de base incluindo hidróxido de álcali como hidróxido de sódio e em solvente inerte como tetraidrofurano, água ou mistura dos mesmos, fornece o composto da fórmula(Ic).

[0068] O composto da fórmula (III) pode ser preparado através doaquecimento de aminas adequadas da fórmula (II) com 5-(bis-etilsulfanil- metileno)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona em um solvente adequado como solvente alcoólico ou dimetilformamida a 80 a 85 °C por 2 a 24 horas.

[0069] O composto da fórmula (Id) pode ser preparado através dareação do composto da fórmula (IV) com diversos amino ésteres que tem a seguinte fórmula geral,

em que, n, R, R1, R2 são conforme definido acima, em um solvente e base adequados como piridina a 100 a 110°C por 2 a 6 horas.

[0070] O composto da fórmula (Ic) pode ser, também, preparado através de hidrólise alcalina do composto da fórmula (Id) na presença de base incluindo hidróxido de álcali como hidróxido de sódio e em solvente inerte como tetraidrofurano, água ou mistura dos mesmos.

[0071] O composto da fórmula (IV) pode ser preparado através dareação das aminas adequadas da fórmula (II) com metano tricarboxilato de trietil em um solvente adequado como xileno, tolueno ou bromobenzeno em temperatura elevada.

[0072] O composto da fórmula (II) como tiazol-2-aminas (Z é S) ouoxazol-2-aminas (Z é O) é tanto sintetizado com o uso de um método descrito na literatura (US 2006/0252837, US 4423048 e J.Med.Chemistry, 2002, 45(23), 5090 a 5097) quanto comercialmente disponível.

[0073] Diversos derivados não substituídos por N e substituídospor N pertencem à fórmula (I), como os compostos da fórmula (Ie), (Ia-2) e (Ic- 1) podem ser preparados a partir do composto da fórmula (Ia-1), conforme mostrado no esquema B, sendo que R, R1, R2, R3, R3’, R4, R8, R9, m e n sãoconforme definido acima.

[0074] O composto da fórmula (Ic-1) pode ser preparado através da oxidação dos compostos da fórmula (Ia-2) com perácido ou peróxido de hidrogêniodiclorometano ou tetraidrofurano similar a solvente em temperatura ambiente por 2 a 6 horas, seguido de hidrólise básica na presença de base incluindo hidróxido de álcali como hidróxido de sódio e em solvente inerte como tetraidrofurano, água ou mistura dos mesmos em temperatura ambiente por 2 a 6 horas.

[0075] O composto da fórmula (Ia-2) pode ser preparado ao introduzir diversos grupos R4 no composto da fórmula (Ie), através da reação do mesmo com reagente adequados como cloretos de sulfonila, cloretos de carbonila, cloroformatos, isocianatos, cloretos de carbamoíla, isotiocianatos e cloreto carbamotioico na presença de base orgânica como trietilamina, piridina ou N-metilmorfolina e em tetraidrofurano similar a solvente, diclorometano ou mistura dos mesmos em temperatura ambiente por 2 a 8 horas.

[0076] O composto da fórmula (Ie) pode ser preparado através da desproteção do grupo Boc nos compostos da fórmula (Ia-1) com o uso de ácido trifluoroacético similar a reagente ácido em solvente inerte como tetraidrofurano ou diclorometano em temperatura ambiente por 2 a 6 horas.

[0077] O composto da fórmula (Ia-1) pode ser preparado a partir do composto da fórmula (III) conforme descrito no Esquema A.

[0078] Em um modo alternativo, diversos derivados N-não substituído e N-substituído pertencem à fórmula (I), como os compostos da fórmula (If), (Id-2) e (Ic-3) podem ser preparados a partir do composto da fórmula (Id- 1 ) ou (Ic-2), conforme mostrado no esquema C. sendo que R, R1, R2, R3, R3’, R4, m e n são conforme definido acima.

[0079] O composto da fórmula (Ic-3) pode ser preparado atravésde hidrólise alcalina dos compostos da fórmula (Id-2) na presença de baseincluindo hidróxido de álcali como hidróxido de sódio e em solvente inerte comotetraidrofurano, água ou mistura dos mesmos em temperatura ambiente por 2 a6 horas.

[0080] O composto da fórmula (Id-2) pode ser preparado ao introduzir diversos grupos R4 em nitrogênio dos compostos da fórmula (If) através da reação com R4-Halo, sendo que R4 é -CH2-arila, na presença de trietilamina, piridina ou N-metilmorfolina e solvente similar à base adequada como diclorometano ou tetraidrofurano em temperatura ambiente por 5 a 12 horas.

[0081] Os compostos da fórmula (If) podem ser obtidos através da esterificação dos compostos da fórmula (Ic-2) com etanol na presença de carbodiimida seguida da remoção do grupo Boc com o uso de ácido trifluoroacético similar a reagente ácido em um solvente inerte como tetraidrofurano ou diclorometano.

[0082] Em um modo alternativo, o composto da fórmula (If) pode ser preparado através da desproteção de Boc dos compostos da fórmula (Id-1) com o uso de condições similares conforme descrito no esquema B.

[0083] Diversos compostos da fórmula (I) como os compostos da fórmula (Ig), (Ih) (Ii) e (Ij) podem ser preparados a partir do composto da fórmula (Ia) ou (Ib), conforme mostrado no esquema D, sendo que R, R1, R2, R3, R3’, R7, R7’,Y, z, m e n são conforme definido acima.

[0084] O composto da fórmula (Ih) pode ser preparado através da reação do composto da fórmula (Ig) com amina adequada com o uso de reagente de acoplamento como carbodiimidas, CDI ou PyBop.

[0085] O composto da fórmula (Ij) pode ser preparado através de hidrólise alcalina do composto da fórmula (Ii) na presença de base incluindo hidróxido de álcali como hidróxido de sódio e em solvente inerte como tetraidrofurano, água ou mistura dos mesmos.

[0086] O composto da fórmula (Ii) pode ser obtido através da reação dos compostos da fórmula (Ib) com alcóxido de sódio como etóxido de sódio em um solvente adequado como tetraidrofurano em temperatura ambiente.

[0087] O composto da fórmula (Ig) pode ser preparado através de hidrólise alcalina do composto da fórmula (Ia).

[0088] Diversos compostos da fórmula (I), como os compostos dafórmula (Ik) podem ser preparados conforme mostrado no esquema E, sendo que R, R1, R2, R3, R3’, Y, z, m e n são conforme definido acima. Os compostos pertencem à fórmula (Ik), em que P é -NH2, -NHR7, -NR7R7, -NHOH e NHOR7 podem ser obtidos através do acoplamento da fórmula (Ic) com amina adequada em condições adequadas como com o uso de reagente de acoplamento como carbodiimidas em solvente aprótico adequado.

[0089] Adicionalmente, os compostos pertencem à fórmula (I), em que P é NHSO2R7 e NHCOR7 podem ser obtidos através do acoplamento da fórmula (IV) ou (III) ou (Ic) com reagentes e condições adequados.

[0090] Um método sintético geral é fornecido para cada um dos grupos apresentados dos compostos químicos. Uma pessoa de habilidade comum reconhecerá que pode substituir apropriadamente material de partida modificado que contém os diversos substituintes. Uma pessoa de habilidade comum irá sintetizar prontamente os compostos apresentados de acordo com a presente invenção com o uso de técnicas orgânicas sintéticas convencionais e técnicas de micro-ondas a partir de material de partida que são ou comprados ou podem ser prontamente preparados com o uso de métodos do estado da técnica.

[0091] Os compostos da presente invenção podem ter centros quirais e ocorrem como racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros ou diastereômeros individuais com todas as formas isoméricas incluídas na presente invenção. Portanto, onde um composto é quiral, os enantiômeros separados, substancialmente livres um do outro, são incluídos dentro do escopo da presente invenção; estão incluídas adicionalmente todas as misturas dos dois enantiômeros.

[0092] Os compostos inovadores da presente invenção não devem ser, entretanto, interpretados como formadores do único gênero que é considerado como a presente invenção, e qualquer combinação dos compostos ou suas porções químicas podem elas mesmas formar um gênero.

[0093] Os compostos inovadores da presente invenção foram preparados de acordo com o procedimento dos esquemas conforme descrito no presente documento acima, com o uso de materiais apropriados e são adicionalmente exemplificados através dos exemplos específicos a seguir. Os exemplos não devem ser considerados ou interpretados como limitantes do escopo da presente invenção apresentados. EXEMPLOS:EXEMPLO 1:- PREPARAÇÃO DE ÁCIDO [(2-HIDROXI-4-OXO-5,6,7,8-TETRAHIDRO-4H-9- TIA-1,4A-DIAZA-FLUORENO-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO (COMPOSTO N° 1).

ETAPA 1: SÍNTESE DE ÁCIDO 2-METILSILFANIL-4-OXO-5,6,7,8-TETRAHIDRO-4H-9-TIA- 1,4A-DIAZA-FLUORENO-3-CARBOXÍLICO

[0094] A suspensão de 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il-amina (8g, 0,0519 mol) e 5-(bis-etilsulfanil-metileno)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (14,2g, 0,0572 mol) em etanol (60 ml) foi aquecida a 85 a 90°C por 10 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O sólido, assim obtido, foi lavado com etanol (20 ml) seguido por com éter dietílico (50 ml) e seco por sucção para gerar 7,2 g de composto de titulação como um sólido.

[0095] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,55 (1H, s), 3,30 e 3,34 (2H, m), 2,68 e 2,72 (2H, m), 2,48(3H, s), 1,88 a 1,92 (4H, m)ESMS: 296,9(M++1)ETAPA 2: SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO [(2-METILSULFANIL-4-OXO-5,6,7,8- TETRAHIDRO-4H-9-TIA-1,4A-DIAZA-FLUORENO-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO

[0096] À solução de composto ácido conforme obtido na etapa 1 (7,0 g, 0,0236 mol) em diclorometano (250 ml), trietilamina (9,85 ml, 0,070 mol) e cloridrato de éster etílico de glicina (4,93 g, 0,0354 mol) foram adicionado à temperatura ambiente. À mistura de reação, cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (6,81 g, 0,0354 mol) foi adicionado por porção a 10 a 15°C e foi deixado agitar à temperatura ambiente por 14 horas. Diclorometano foi removido por destilação a vácuo. Ao resíduo, água (200 ml) foi adicionada e agitada por 15 minutos. O sólido, que assim apareceu, foi filtrado e lavado com água. Foi ainda indistinta na mistura de acetato de etila (20 ml) e éter dietílico (30 ml) e filtrado. O sólido, assim obtido, foi seco por sucção para gerar 6,2 g de composto de titulação.

[0097] 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,78 (1H,bs), 4,18 e 4,25 (4H, m), 3,31 e 3,36 (2H, m), 2,64 e 2,69(2H,m), 2,43(3H,s), 1,85 e 1,90 (4H,m),1,28(3H,t)ESMS: 382(M++1)ETAPA 3: SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO [(2-METANOSULFONIL-4-OXO-5,6,7,8- TETRAHIDRO-4H-9-TIA-1,4A-DIAZA-FLUORENO-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO

[0098] À solução resfriada de composto de éster conforme obtido na etapa 2 (6,0 g, 0,0157 mol) em diclorometano (60 ml), uma solução de ácido perbenzoico de m-cloro (50 a 60%, 8,13 g) em diclorometano (80 ml) foi adicionado a 5 a 10°C e agitado à mesma temperatura por 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre diclorometano e água. A camada orgânica coletada foi lavada com bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e removida por destilação a vácuo para gerar resíduo bruto que foi purificado por cromatografia de coluna com uso de 1% de metanol-diclorometano. As frações coletadas foram evaporadas para gerar 2,5 g de composto de titulação.

[0099] 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,42 (1H, bs), 4,18 e 4,27 (4H, m), 3,36 e 3,37 (2H, m), 3,33 (3H,s), 2,72 e 2,76 (2H,m), 1,87 e 1,91 (4H,m),1,30 (3H,t)ESMS: 413,9 (M++1)ETAPA 4: SÍNTESE DE ÁCIDO [(2-HIDRÓXI-4-OXO-5,6,7,8-TETRAHIDRO-4H-9-TIA- 1,4A-DIAZA-FLUORENO-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO

[00100] À solução de derivado de sulfona conforme obtido na etapa 3 (2,5 g, 0,006 mol) em tetrahidrofurano, uma solução de hidróxido de sódio (0,75 g, 0,0187 mol) em água (15 ml) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Tetrahidrofurano foi destilado a vácuo e a solução remanescente foi acidificada por ácido clorídrico a 1N e agitada por 30 minutos. O sólido, que assim apareceu, foi filtrado e lavado com acetato de etila (25 ml) e seco a vácuo a 60°C por 8 horas para gerar 1,45 g de composto de titulação como um sólido.

[00101] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9,70(1H,t), 4,06 (2H,d), 3,15 e 3,21 (2H,m), 2,60 e 2,70(2H,m), 1,76 e 1,80(4H,m)

[00102] ESMS: 322 (M+-1)

[00103] IR (KBr, CM-1): 3.267,9, 1.734,5, 1.679,9EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO [(2-HIDRÓXI-4-OXO-6,7,8,9-TETRAHIDRO- 4H,5H-10-TIA-1,4A-DIAZA-BENZO[A]AZUIENO-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO (COMPOSTO N° 10)

ETAPA 1: SÍNTESE DE ÁCIDO 2-METILSULFANIL-4-OXO-6,7,8,9-TETRAHIDRO-4H,5H-10-TIA-I ,4A-DIAZA-BENZO[A]AZULENO-3-CARBOXÍLICO.

[00104] O composto de titulação foi preparado a partir de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-cicloheptatiazol-2-il- amina com uso de um método similar ao descrito para a etapa 1 do exemplo 1.

[00105] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,56 e 3,59 (2H, m),2,82 e 2,85 (2H, m), 2,42 (3H,s), 1,70 e 1,83 (6H,m)

[00106] ESMS: 310,9 (M++1)ETAPA 2: SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO [(2-METILSILFANIL-4-OXO-6,7,8,9-TETRAHIDRO-4H,5H-10-TIA-1,4A-DIAZA-BENZO[A]AZULENE-3-CARBONIL)-AMINO]- ACÉTICO

[00107] O composto de titulação foi preparado com uso de um método similar ao descrito para a etapa 2 do exemplo 1.

[00108] 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 9,78 (1H,bs), 4,19 e 4,25 (4H,m), 3,66 e 3,69 (2H,m), 2,72 e 2,75 (2H,m), 2,42 (3H, s), 1,73 e 1,89 (6H,m), 1,27 (3H,t)

[00109] ESMS: 396 (M++1)ETAPA 3: SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO [(2-METANOSULFONIL-4-OXO-6,7,8,9- TETRAHIDRO-4H,5H-10-TIA-1,4A-DIAZA-BENZO[A]AZUIENE-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO

[00110] À solução resfriada de composto conforme obtido na etapa 2 (3,0 g, 0,0076mol) em diclorometano (60 ml), uma solução de ácido perbenzoico de m-cloro (50 a 60%, 4,50 g) em diclorometano (60 ml) foi adicionada a 5 a 10°C e agitada à mesma temperatura por 3 horas. Diclorometano (100 ml) foi adicionado à mistura de reação e dividido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e removida por destilação o vácuo para gerar resíduo bruto que foi agitado em éter dietílico (100 ml). O sólido, assim obtido, foi coletado por filtração e seco por sucção para gerar 2,5 g de composto de titulação.

[00111] 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,36 (1H,bs), 4,19 e 4,27 (4H,m), 3,68 e 3,71 (2H,m), 3,33 (3H, s), 2,80 e 2,83 (2H,m), 1,78 e 1,91 (6H,m), 1,30 (3H,t)

[00112] ESMS: 428(M++1)ETAPA 4: SÍNTESE DE ÁCIDO [(2-HIDROXI-4-OXO-6,7,8,9-TETRAHIDRO-4H,5H-10-TIA- 1 ,4A-DIAZA- BENZO[A]AZUIENO-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO

[00113] O composto de titulação foi preparado com uso de um método similar método similar ao descrito para a etapa 4 do exemplo 1.

[00114] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 616,2 (1H, bs), 9,74 (1H, t), 4,06 (2H, d), 3,55 e 3,60 (2H, m), 2,75-2,80 (2H, m), 1,70 e 1,84 (6H, m)

[00115] ESMS: 335,9(M+-1)

[00116] IR (KBr, CM-1): 3268,2, 1739,6, 1674,6 EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3-(CARBOXIMETIL- CARBAMOIL)-2-HIDROXI-4-OXO-5,8-DIHIDRO-4H,6H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA-FLUORENO- 7-CARBOXÍLICO (COMPOSTO N° 2)

ETAPA 1: SÍNTESE DE 7-ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 2-METILSULFANIL-4-OXO-5,8- DIHIDRO-4H,6H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA-FLUORENO-3,7-DICARBOXÍLICO

[00117] O composto de titulação foi preparado a partir de éster etílico de ácido 2-amino-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-carboxílico com uso de um método similar ao descrito para a etapa 1 do exemplo 1.

[00118] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,52(1H, s), 4,60 (2H,bs), 4,09(2H, q), 3,69(2H, bs), 3,27(2H, bs), 2,43(3H, s), 1,22((3H, t)

[00119] ESMS: 370,1 (M++1)ETAPA 2: SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3-(ETOXICARBONILMETIL- CARBAMOIL)-2-METILSULFANIL-4-OXO-5,8-DIHIDRO-4H,6H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA- FLUORENO-7-CARBOXÍLICO

[00120] O composto de titulação foi preparado com uso de um método similar ao descrito para a etapa 2 do exemplo 1.

[00121] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,50(1H,t), 4,58 (2H,bs), 4,03 e 4,15(6H, m), 3,67(2H,t), 3,24 e 3,34(2H, parcialmente sobreposto por sinal de água), 2,34(3H,s), 1,18 e 1,23 (6H,m)

[00122] ESMS: 455,2 (M++1)ETAPA 3: SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3-(ETOXICARBONILMETIL- CARBAMOIL)-2-METANOSULFONIL-4-OXO-5,8-DIHIDRO-4H,6H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA- FLUORENO-7-CARBOXÍLICO

[00123] O composto de titulação foi preparado com uso de um método similar ao descrito para a etapa 3 do exemplo 2.

[00124] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (1H,t), 4,62 e4,68(2H,m), 4,02 e 4,15(4H, m), 3,97 (2H,d), 3,65-3,70(2H,m),3,34(2H,ocultado sob sinal de água), 3,23 (3H,s), 1,18 e 1,28 (6H,m)

[00125] ESMS: 4872 (M++1)ETAPA 4: SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3-(CARBOXIMETIL-CARBAMOIL)-2- HIDROXI-4-OXO-5,8-DIHIDRO- 4H,6H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA-FLUORENO-7-CARBOXÍLICO

[00126] O composto de titulação foi preparado com uso de um método similar ao descrito para a etapa 4 do exemplo 1.

[00127] 1H-NMR (400 MHz, DMSC-d6): δ 16,24 (1H,s), 12,9 (1H,bs), 9,66(1H,t), 4,55(2H,bs), 4,07 e 4,11 (4H,m), 3,67 (2H,t) 3,23 e 3,35 (2H, parcialmente sobreposto por sinal de água), 1,21(3H,t)

[00128] ESMS: 395 (M+-l)

[00129] IR (KBr, CM-1): 3260,2 ,1741,1672,8EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO {[2-HIDROXI-4-OXO-7-(5-TRIFLUOROMETIL- PIRIDIN-2-II)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-4H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA-FLUORENO-3-CARBONIL]- AMINO}-ACÉTICO (COMPOSTO N° 18)

ETAPA 1: SÍNTESE DE (5-(5-TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-2-IL)-4,5,6,7-TETRAHIDRO- TIAZOLO[5,4-C] PIRIDIN-2-ILAMINA)

[00130] A mistura de 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperidina-4- ona (9,9 g,0,0405 mol), pirrolidina (3,53 ml, 0,0445 mol) e ácido p-toluenosulfônico (100 mg) em ciclohexano (50 ml) foram refluídos por 3 horas e água foi removida com aparelho Dean-Stark. A mistura resultante foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (100 ml). Enxofre em pó (1,05 g, 0,0405 mol) e cinamida (1,37 g, 0,0405 mol) foram adicionados à solução e agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com metanol (10 ml) para gerar 6,0 g de composto de titulação.

[00131] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,43 (1H,s), 7,82(1H,dd), 7,04 (1H,d), 6,82(2H,s), 4,62 (2H,s), 3,96 (2H, t), 2,55 (2H,t)

[00132] ESMS: 301(M++1)ETAPA 2: SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 2-HIDROXI-4-OXO-7-(5- TRIFIUOROMETIL-PIRIDIN-2-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-4H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA- FLUORENO-3-CARBOXÍLICO

[00133] A mistura 3 5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazol[5,4-c]piridin-2-ilamina (5,7 g, 0,019 mol) e metantricarboxilato de trietila (16,1 ml, 0,076 mol) em xileno (100 ml) foi aquecida a 140 a 150 °C por 6 horas. Xileno foi evaporado e éter dietílico foi então adicionado e a suspensão foi agitada por 15 minutos. Esta foi filtrada e lavada com éter. O sólido bruto foi digerido com diclorometano (200 ml) e filtrado para remover resíduo insolúvel. A camada de diclorometano foi removida por destilação a vácuo para gerar 1,3 g de composto de titulação.

[00134] 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 13,96 (1H,s), 8,44 (1H,s), 7,72 (1H,dd), 6,79 (1H,d), 4,80 (2H,s), 4,47 (2H, q), 3,94 (2H,t), 3,53-3,56 (2H,m), 1,44 (3H,t)

[00135] ESMS: 440,9 (M++l)ETAPA 3: SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO {[2-HIDROXI-4-OXO-7-(5- TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-2-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-4H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA- FLUORENO-3-CARBONIL]-AMINO}-ACÉTICO

[00136] A mistura de composto conforme obtido na etapa 2 (1,2 g, 0,0272 mol) com cloridrato de éster etílico de glicina (0,42 g, 0,0030 mol) foi aquecida em piridina seca (10 ml) a 100°C por 5 horas. A piridina foi evaporada até a secura e o resíduo foi agitado em éter dietílico (50 ml). O sólido, assim obtido, foi coletado por filtração e lavado por etanol (10 ml) e éter dietílico (10 ml). Este foi seco por sucção para gerar 260 mg de composto de titulação.

[00137] 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 15,99(1H,s), 9,74 (1H,t), 8,45 (1H,s), 7,72 (1H,dd), 6,79 (1H,d), 4,80 (2H,s), 4,18 e 4,26 (4H, m), 3,97(2H,t), 3,53 (2H,t), 1,30 (3H,t)

[00138] ESMS: 498 (M++1)ETAPA 4: SÍNTESE DE ÁCIDO {[2-HIDROXI-4-OXO-7-(5-TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-2-II)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-4H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA-FLUORENO-3-CARBONII]-AMINO}- ACÉTICO

[00139] O composto de titulação foi preparado com uso de um método similar ao descrito para a etapa 4 do exemplo 1.

[00140] 1H-NMR (400 MHz, DMSC-d6): δ 9,67 (1H,t), 8,48 (1H,s), 7,91 (1H,dd), 7,14 (1H,d), 4,85 (2H,s), 4,07 (2H,d), 4,01 (2H,t), 3,34 (2H,ocultado sob sinal de água)

[00141] ESMS: 467,9 (M+-1)

[00142] IR (KBr, CM-1): 3.292,7, 1.725,7, 1.677,7EXEMPLO 5: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO {[7-(5-CLORO-TIOFENO-2-SULFONIL)-2-HIDROXI- 4-OXO-5,6,7,8-TETRAHIDRO-4H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA-FLUORENO-3-CARBONIL]- AMINO}-ACÉTICO (COMPOSTO N° 17)

ETAPA 1: SÍNTESE DE 7- ÉSTER TERC-BUTÍLICO DE ÁCIDO 2-METILSULFANIL-4-OXO-5,8-DIHIDRO-4H,6H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA-FLUORENO-3,7-DICARBOXÍLICO

[00143] O composto de titulação foi preparado a partir de éster terc-butílico de ácido 2-amino-6,7-dihidro-4H-tiazol[5,4-c]piridina-5-carboxílico com uso de um método similar ao descrito para a etapa 1 do exemplo 1.

[00144] 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 13,38 (1H,bs), 4,56 (2H,bs), 3,76(2H,t) 3,42(2H, bs), 2,49 (3H, s), 1,50 (9H,s)

[00145] ESMS: 398,2 (M++l)ETAPA 2: SÍNTESE DE ÉSTER TERC-BUTÍLICO DE ÁCIDO 3-(ETOXICARBONILMETIL- CARBAMOIL)-2-METILSULFANIL-4-OXO-5,8-DIHIDRO-4H,6H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA- FLUORENO-7-CARBOXÍLICO

[00146] O composto de titulação foi preparado com uso de um método similar ao descrito para a etapa 2 do exemplo 1.

[00147] 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,71 (1H,t), 4,52 (2H,bs), 4,18-4,25 (4H,m), 3,72(2H,t) 3,37- 3,44(2H, m), 2,43 (3H, s), 1,50 (9H,s),1,27(3H,t)

[00148] ESMS: 483,2 (M++l)ETAPA 3: SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO [(2-METILSULFANIL-4-OXO-5,6,7,8- TETRAHIDRO-4H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA-FLUORENO-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO

[00149] À solução de derivado de N-Boc conforme obtido na etapa 2 (19,0 g, 0,0394 mol) em diclorometano (60 ml), ácido trifluoroacético (60 ml) foi adicionado por 0,5 hora a 0 a 5°C e agitado à temperatura ambiente por 4 horas. Os solventes foram destilados a vácuo e água (100 ml) foi adicionada. Esta foi basificada com solução de bicarbonato de sódio e o sólido resultante foi coletado por filtração. O sólido foi ainda lavado por éter dietílico (50 ml) e seco a vácuo a 60°C por 6 horas para gerar 11,0 g de composto de titulação.

[00150] 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,74 (1H, bs), 4,18 e 4,25 (4H, m), 3,94 (2H,s), 3,34 e 3,37 (2H,m), 3,17 (2H,t), 2,43(3H,s), 1,28(3H,t)

[00151] ESMS: 382 9 (M++1)ETAPA 4: SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO {[7-(5-CLORO-TIOFENO-2-SULFONIL)- 2-METILSULFANIL-4-OXO-5,6,7,8-TETRAHIDRO-4H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA-FLUORENO- 3-CARBONIL]-AMINO}-ACÉTICO

[00152] À mistura de derivado de amina conforme obtido na etapa 3 (1,0 g, 0,0026 mol) e piridina (0,31 ml, 0,0039 mol) em diclorometano, uma solução de cloreto de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila (0,62 g, 0,00287 mol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada a 0 a 5°C e agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água (50 ml) e extraída com diclorometano (50 ml x 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e removido por destilação a vácuo para render um sólido, que foi indistinta em acetato de etila (10 ml). Esta foi filtrada e seca por sucção para gerar 980 mg do composto de titulação.

[00153] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,42 e 9,48 (1H,m), 7,68(1H,d), 7,39(1H,d), 4,32 e 4,36 (2H, m), 4,02 e 4,13(4H,m), 3,38 e3,51(4H,ocultado sob sinal de água), 2,34 a 2,36 (3H,m), 1,15 a 1,22(3H,m)

[00154] ESMS: 564,8 (M++1)ETAPA 5: ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO {[7-(5-CLORO-TIOFENO-2-SULFONIL)-2- METANOSULFONIL-4-OXO-5,6,7,8-TETRAHIDRO-4H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA-FLUORENO- 3-CARBONIL]-AMINO}-ACÉTICO

[00155] À solução resfriada do composto conforme obtido na etapa 4 (950 mg, 0,0017 mol) em diclorometano (20 ml), uma solução de ácido perbenzoico de m-cloro (50 a 60%, 0,72 g) em diclorometano (30 ml) foi adicionada a 5 a 10°C e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (100 ml) e extraída com diclorometano (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e removida por destilação a vácuo para gerar 800 mg como um sólido bruto, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação.ETAPA 6: SÍNTESE DE ÁCIDO {[7-(5-CLORO-TIOFENO-2-SULFONIL)-2-HIDROXI-4-OXO- 5,6,7,8-TETRAHIDRO-4H-9-TIA-1,4A,7-TRIAZA-FLUORENO-3-CARBONIL]-AMINO}-ACÉTICO

[00156] Um mistura do composto conforme obtido na etapa 5 (0,8 g, 0,0013 mol) em tetrahidrofurano (20 ml), uma solução de hidróxido de sódio (160 mg, 0,004 mol) em água (20 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido por destilação a vácuo e a massa remanescente foi acidificada com ácido clorídrico diluído e um precipitado apareceu, que foi coletado por filtração e lavado com éter dietílico (40 ml). O sólido foi seco a vácuo para gerar 220mg do composto de titulação.

[00157] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:16,28 (1H,s), 12,9 (1H,bs), 9,64 (1H,t), 7,65 (1H,d), 7,39 (1H,d), 4,30 e 4,40 (2H,m), 4,08 (2H,d), 3,40 e 3,50(2H,m), 3,34 (2H, ocultado sob sinal de água)

[00158] ESMS: 502,9(M+-1)

[00159] IR (KBr, CM-1): 3.304,8, 1.714,3, 1.682,3EXEMPLO 6: PREPARAÇÃO DE (2-OXO-2-PIRROLIDIN-1-IL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 2- METILSULFANIL-4-OXO-6,7,8,9-TETRAHIDRO-4H,5H-10-TIA-1,4A-DIAZA- BENZO[A]AZULENO-3-CARBOXÍLICO (COMPOSTO N° 79)

ETAPA 1: SÍNTESE DE ÁCIDO [(2-METILSULFANIL-4-OXO-6,7,8,9-TETRAHIDRO-4H,5H- 10-TIA-1 ,4A-DIAZA-BENZO[A]AZULENO-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO

[00160] O composto de titulação foi preparado com uso de condições de hidrólise similares às descritas para a etapa 4 do exemplo 1 partindo de éster etílico de ácido [(2-metilsulfanil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (etapa 2 do exemplo 2).

[00161] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,50 (1H,t), 3,97(2H,d), 3,58 e 3,61 (2H,m), 2,79 e 2,81 (2H,m), 2,32 (3H,s), 1,81 e 1,82 (2H,m), 1,70 e 1,71 (4H,m)ESMS: 368,1(M++1) ETAPA 2: SÍNTESE DE (2-OXO-2-PIRROLIDIN-1-IL-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 2- METILSILFANIL-4-OXO-6,7,8,9-TETRAHIDRO-4H,5H-10-TIA-1,4A-DIAZA- BENZO[A]AZULENE-3-CARBOXÍLICO

[00162] À solução agitada do composto obtido na etapa 1 (1,0 g, 0,0027 mol) em diclorometano (20 ml), trietilamina (1,13ml, 0,0082 mol) e pirrolidina (0,29gm, 0,0040 mol) foram adicionadas. À mistura de reação,cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,78 g, 0,0040 mol) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N (50 ml) e solução de bicarbonato de sódio, O solvente orgânico foi removido por destilação para render um sólido, que foi agitado em metanol (20 ml), filtrado e seco por sucção para gerar 0,35 g do composto de titulação.

[00163] 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,07 (1H,bs), 4,18 (2H,d), 3,69 e 3,71 (2H,m), 3,53 (2H,t), 3,42 (2H,t),; 2,70 e 2,73 (2H,m), 2,41 (3H,s), 1,96 e 2,04 (2H,m), 1,75 e 1,90 (8H,m)

[00164] ESMS: 421,1 (M++1)

[00165] IR (KBr, CM-1): 3.297,3, 1.650,9, 1.601,8EXEMPLO 7: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO [(2-ETOXI-4-OXO-6,7,8,9-TETRAHIDRO-4H,5H- 10-TIA-1 ,4A-DIAZA-BENZO[A]AZULENO-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO (COMPOSTO N° 81)

ETAPA 1: SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO [(2-ETOXI-4-OXO-6,7,8,9- TETRAHIDRO-4H,5H-10-TIA-1,4A-DIAZA-BENZO[A]AZULENO-3-CARBONIL)-AMINO]- ACÉTICO

[00166] A mistura do composto obtido na etapa 3 do exemplo 2 (1,00 g, 0,0023 mol) e etóxido de sódio (0,318 g, 0,0046 mol) em etanol (20 ml) foi agitada a 80 °C por 15 minutos e então 10 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em HCl a 1N e extraída com acetato de etila (50 ml x2). Acetato de etila foi removido por destilação e resíduo bruto foi purificado com uso de acetato de etila a 20% em hexano. As frações foram removidas por destilação para gerar 150 mg do composto de titulação.

[00167] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,20(1H,t), 4,49( 2H,q), 4,18 e 4,24 (4H,m), 3,65 e 3,68 (2H,m), 2,70 e 2,73 (2H,m), 1,78 e 1,88 (6H,m), 1,43 (3H,t), 1,26 (3H,t)

[00168] ESMS: 394,1 (M++l)ETAPA 2: SÍNTESE DE ÁCIDO [(2-ETOXI-4-OXO-6,7,8,9-TETRAHIDRO-4H,5H-10-TIA- 1,4A-DIAZA-BENZO[A]AZULENO-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO

[00169] O composto de titulação foi preparado com uso de condição hidrolítica similar à descrita para a etapa 4 do exemplo 1.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,50 (1H,bs), 8,61 (1H,t), 4,34 (2H,q), 3,88 (2H,d), 3,59 e 3,61 (2H,m), 2,76 e 2,79 (2H,m), 1,68 e 1,81 (6H,m), 1,27 (3H,t)

[00170] ESMS: 364,3(M+-1)

[00171] IR (KBr, CM-1): 3.316,2, 1.711,9, 1.655,8EXEMPLO 8: PREPARAÇÃO DE CICLOHEXILCARBAMOILMETIL-AMIDA DE ÁCIDO 2- HIDROXI-4-OXO-6,7,8,9-TETRAHIDRO-4H,5H-10-TIA-1,4A-DIAZA-BENZO[A]AZULENO- 3-CARBOXÍLICO (COMPOSTO N° 98)

[00172] À suspensão agitada de ácido [(2-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (0,70 g, 0,0020 mol) em diclorometano (20 ml), trietilamina (0,85 ml, 0,0062 mole) e ciclohexilamina (0,29 ml, 0,0025 mol) foram adicionadas. À mistura de reação, hidroxibenzotriazol (0,28 g, 0,0020 mol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (0,60 g, 0,0031 mol) foram adicionados e agitados à temperatura ambiente por 12 horas. Diclorometano foi removido por destilação e ácido clorídrico a 1N (50 ml) foi adicionado ao resíduo, o sólido separado foi coletado por filtração. O sólido assim obtido foi agitado em metanol (20 ml) a 60°C por 0,5 hora, filtrado e seco por sucção para gerar 0,60 g de composto de titulação.

[00173] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15,74 (1H,s), 9,94 (1H,t), 5,86 (1H, d), 4,05 (2H,d), 3,75 e 3,82 (1H,m), 3,63 e 3,65 (2H,m), 2,69 e 2,72 (2H,m), 1,78 e 1,93 (8H,m), 1,66 e 1,71 (2H,m), 1,58 e 1,61(2H,m), 1,34 e 1,37 (2H,m), 1,14 e 1,16 (2H,m).ESMS: 417,2 (M+-1)IR (KBr, CM-1): 2.929,3, 1.671,4, 1.653,4

[00174] Os seguintes compostos representativos da presente invenção forma preparados de maneira análoga com uso dos esquemas sintéticos descritos abaixo:

TERAPIA DE COMBINAÇÃO

[00175] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com outros fármacos que são usados no tratamento/prevenção/supressão ou melhora de doenças ou condições para as quais os compostos da Fórmula (I) são úteis. Tais outros fármacos podem ser administrados contemporaneamente ou sequencialmente com um composto de Fórmula (I). Quando um composto de Fórmula (I) é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, uma composição farmacêutica que contém tais outros fármacos adicionalmente ao composto de Fórmula (I) é preferencial. Desta forma, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais ingredientes ativos, adicionalmente a um composto de Fórmula (I).COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[00176] Em outra realização da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais de um composto de fórmula (I). Enquanto é possível administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de compostos de fórmula (I) ou individualmente ou em combinação, diretamente sem qualquer formulação, é uma prática comum administrar os compostos na forma de formas de dosagem farmacêutica que compreendem excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) e ao menos um ingrediente ativo. Essas formas de dosagem podem ser administradas por uma variedade de rotas incluindo oral, tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, pulmonar etc.

[00177] As composições orais podem ser na forma de forma de dosagem sólida ou líquida. A forma de dosagem sólida pode compreender pellets, bolsas, sachês ou unidades discretas tais como tabletes, unidades multiparticuladas, cápsulas (gelatina mole e dura) etc. As formas de dosagem líquida podem ser na forma elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, etc. A composição pretendida para uso oral pode ser preparada de acordo com qualquer método conhecido no estado da técnica para a fabricação da composição e tais composições farmacêuticas podem conter adicionalmente aos ingredientes ativos, excipientes tais como diluentes, agentes desintegrantes, aglutinantes, solubilizantes, lubrificantes, antiaderentes, tensoativos, agentes suspensores, emulsificantes, agentes quelantes, estabilizadores, saborizantes, adoçantes, colorantes etc. Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, celulose e seus derivados, tais como celulose microcristalina, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e etilcelulose, fosfato de dicécio, manitol, amido, gelatina, polivinil pirrolidona, várias gomas como acácia, tragacanto, xantana, alginatos e seus derivados, sorbitol, dextrose, xilitol, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal, óleo mineral, monoestearato de glicerila, beenato de glicerila, glicolato de amido de sódio, povidona cruzada, carboximetilcelulose reticulada, vários emulsificantes tais como polietileno glicol, sorbitol, ésteres de ácido graxo, polietileno glicol alquiléteres, ésteres de açúcar, copolímeros em bloco de polioxietileno polioxipropila, monoésteres de ácido graxo, diésteres e misturas dos mesmos.

[00178] As composições esterilizadas para injeção podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional por dissolução ou suspensão da substância ativa em um veículo tal como água para injeção, N-Metil-2-Pirrolidona, propilenoglicol e outros glicóis, alcoóis, a óleos vegetais de ocorrência natural como óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão ou um veículo graxo sintético como oleato de etila ou similares. Tampões, antioxidantes, conservantes, agentes complexos como derivados de celulose, peptídeos, polipeptídeos e ciclodextrinas e similares podem ser incorporados conforme necessário.

[00179] A forma de dosagem pode ser uma liberação lenta, atrasada ou controlada de ingredientes ativos adicionalmente às formas de dosagem de liberação imediata.

[00180] A quantidade de ingrediente ativo que é necessária para atingir um efeito terapêutico variará, é claro, com o composto particular, a rota de administração, o paciente sob tratamento, e o distúrbio ou doença particular sendo tratado. Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente ou parietalmente em uma dose de 0,001 a 1.500 mg/kg por dia, preferencialmente de 0,01 a 1.500 mg/kg por dia, mais preferencialmente de 0,1 a 1.500 mg/kg por dia, o mais preferencialmente de 0,1 a 500 mg/kg por dia. Essa faixa de dosagem para humanos adultos é de forma geral de 5 mg a 35 g por dia e preferencialmente 5 mg a 2 g por dia.

[00181] As formas de dosagem de apresentação fornecida em unidades discretas pode convenientemente conter uma quantidade de composto da presente invenção que é efetiva em tal dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades que contêm 5 mg a 500 mg.

[00182] A quantidade precisamente pesada de composto n° 10 foi dissolvida em tampão fosfato-salino (pH 7,4) sob ambiente asséptico. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,22 mícron e preenchida em frascos de vidro pré-esterilizado. A solução foi purificada com nitrogênio durante o processo. Esses frascos foram ainda termicamente esterilizados por autoclave.TESTE BIOLÓGICO:INDUÇÃO DE ERITROPOETINA IN VITRO:

[00183] A linhagem de célula Hep3B (ATCC HB8064) foi empregada. A indução de eritropoetina foi executada para a dose indicada de compostos por 16 horas de duração. Ao final das 16 horas, o meio de cultura de células foi coletado e centrifugado para remover quaisquer resíduos. O sobrenadante obtido foi analisado para eritropoetina por ELISA (R&D systems, USA). Os resultados foram expressos como indução múltipla em comparação ao controle de veículo.

+ indica <2 vezes; ++ indica 2 a 4 vezes; +++ indica 5 a 8 vezes; ++++ indica 9 a 16 vezes; +++++ indica >16 vezes de indução de eritropoetina respectivamente, em relação ao controle de veículo.

[00184] Os dados acima indicam que os compostos da presente invenção elevam significantemente a expressão de eritropoetina em células.INDUÇÃO IN VITRO DE ADRENOMEDULINA:

[00185] A linhagem de células Hep3B (ATCC HB8064) foi empregada. A indução de adrenomedulina foi executada para a dose indicada de compostos por 6 horas de duração. Ao final das 6 horas, as células sofreram lise e RNA total foi isolado. A expressão de mRNA de adrenomedulina juntamente com a expressão de rRNA 18S foi monitorada por PCR em tempo real. A expressão de mRNA de adrenomedulina foi normalizada com relação à expressão de rRNA18S. Os resultados foram expressos como indução múltipla de mRNA de adrenomedulina com relação ao controle tratado de veículo.

+ indica <2 vezes ; ++ indica 2 a 4 vezes; +++ indica 5 a 8 vezes;++++ indica > 8 vezes de indução de mRNA de adrenomedulinarespectivamente, com relação ao controle de veículo.

[00186] Os dados acima indicam que os compostos da presente invenção elevam significantemente a expressão de adrenomedulina em células.INDUÇÃO IN VITRO DE FATOR DE CRESCIMENTO ENDOTELIAL VASCULAR (VEGF):

[00187] A linhagem celular Hep3B (ATCC HB8064) foi empregada. A indução de VEGF foi realizada para a dose indicada de compostos por 16 horas de duração. Ao final de 16 horas, o meio de cultura celular foi coletado e centrifugado para remover quaisquer detritos. O sobrenadante obtido foi analisado quanto ao VEGF por ELISA (R&D systems, EUA). Os resultados foram expressos em vezes de indução em comparação com o controle de veículo.

+ indica <2 vezes; ++ indica indução de VEGF de 2 a 4 vezes em relação ao controle de veículoOs dados acima indicam que os compostos da presente invenção elevam significativamente a expressão de VEGF em células.EFEITO DOS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO SOBRE A ANEMIA ASSOCIADA À DOENÇA RENAL CRÔNICA (DRC):

[00188] A eficácia do composto de teste na correção da anemia associada à DRC foi estudada em um modelo animal de anemia - 5/6 ratos15,16,17 nefrectomizados (5/6 NX). Os animais foram randomizados com base em parâmetros de anemia e disfunção renal e foram divididos em dois grupos. Um grupo recebeu o composto 10 (20mg/kg; b.i.d. i.p.) por sete dias, ao passo que o controle recebeu o respectivo veículo. As amostras de sangue foram colhidas nos dias 3 e 7 após a iniciação da administração de fármaco para verificar marcadores precoces de correção da anemia.RESULTADOS:

[00189] O tratamento com o composto de teste resultou no aumento significativo dos níveis de EPO circulante que variam de 115 a 3.900 pg/ml em comparação com os níveis não detectáveis (<45 pg/ml) de EPO circulante no controle de veículo. Houve um aumento de 3 e 5,6 vezes no índice de produção de reticulócitos nos dias 3 e 7, respectivamente, em comparação com o grupo de controle com o tratamento do composto de teste. De maneira similar, houve um aumento de 30%, 25% e 24% no teor de hemoglobina, porcentagem de hematócritos e contagem de eritrócitos, respectivamente, no dia 7 de tratamento em comparação com o controle.EFEITO DO COMPOSTO DA PRESENTE INVENÇÃO NA LESÃO DE ISQUEMIA-REPERFUSÃO DO RIM:

[00190] A eficácia do composto de teste na melhoria da função renal foi avaliada em um modelo de lesão renal aguda induzida por isquemia e reperfusão renal em ratos. O efeito benéfico do composto foi avaliado com o uso de dois diferentes protocolos de tratamento. Em um protocolo, o tratamento com o composto de teste foi oferecido antes do início da isquemia (pré- tratamento) e outro protocolo envolveu o tratamento com o composto de teste iniciado após o início da isquemia (pós-tratamento).

[00191] Protocolo de intervenção pré-isquêmica: Os ratos foram randomizados em dois grupos, composto tratado e controle de veículo. Antes da iniciação da isquemia renal bilateral, os animais no grupo de tratamento de composto receberam múltiplas doses do composto no 10 (isto é, pré-tratado) e o grupo de controle recebeu o veículo por via i.p.

[00192] Protocolo de intervenção pós-isquêmica: Os ratos foram randomizados em dois grupos, composto tratado e controle de veículo. Após a iniciação da isquemia renal bilateral, os animais no grupo de tratamento de composto receberam múltiplas doses do composto no 10 (isto é, pós-tratado) e o grupo de controle recebeu o veículo de maneira similar por via i.p.

[00193] Indução de isquemia-reperfusão renal em ratos: Todos os animais foram anestesiados com pentobarbital sódico (50 mg/kg de peso corporal). Uma cobertura homeotérmica foi usada para manter uma temperatura corporal constante de 37°C durante a cirurgia e a isquemia. Uma incisão na linha média foi realizada no lado ventral para acessar os rins e ambos os pedículos renais foram isolados e ocluídos por 35 min com o uso de micropresilhas, o que foi verificado pela mudança da coloração renal. Após um período isquêmico de 35 min, as micropresilhas foram removidas e a reperfusão foi iniciada. O abdômen foi fechado e a pele e os músculos foram suturados e o animal foi deixado em recuperação. Uma amostra de sangue de 300 μl foi extraída por meio da punção da veia sublingual em vários instantes predeterminados.RESULTADOS:

[00194] Em ambos os protocolos testados, isto é, intervenção pré- isquêmica e intervenção pós-isquêmica, a melhoria da função renal foi avaliada por meio da medição da creatinina sérica e do NUS (nitrogênio ureico sanguíneo) em vários instantes após a isquemia. Os resultados são expressos abaixo como % de redução de seu grupo de controle 24 horas após a iniciação da isquemia.

REFERÊNCIAS:1. Schofield CJ & Ratcliffe PJ (2004) Nature Review MolecularCell Biology; 5; 343 a 3542. Scmenza GL (2000) J Appl Physiol; 88; 1474 a 14803. Weidemann A et al. (2008) J Am Soc Nephrol; 19; 486 a 494 4. Bernhardt WM et al. (2006) J Am Soc Nephrol; 17; 1970 a 19785. Hill P et al (2008) J Am Soc Nephrol; 19; 39 a 466. Siddiq A et al. (2005) J Biol Chem; 280; 50; 41732 a 417437. Nangaku M (2007) J Am Soc Nephrol; 18; 13 a 158. Amador A et al. (2007) Am J Transplantation; 7; 2180 a 21899. Fisher JW (2003) Exp Biol Med; 228; 1 a 1410. Binley K et al. (2002) Blood; 100; 2406 a 241311. Luo YH et al. (2009) Hepatobiliary Pancreat Dis Int; 8; 294 a29912. Siren AL et al. (2000) PNAS; 98; 7; 4044 a 404913. Sharples EJ et al. (2004) J Am Soc Nephrol; 15; 2115 a 212414. Looi YH et al. (2006) Br J Pharmacol; 148; 599 a 60915. Hahn S, et al. (1999); Pediatr Nephrol; 13; 195 a 19816. Priyadarshi A, et al. (2002) Kidney Int; 61; 542 a 54617. Shapiro JI, et al. (1990) Am J Physiol; 258; 183 a 188

Claims (7)

1. COMPOSTO DE FÓRMULA (I)

sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e estereoisômeros, tautômeros, hidratos e solvatos do mesmo,caracterizado pelo fato de que,quando Y é NR4, O, S ou SO2, m é 1 a 2 e quando Y é C(R5)(R6), m é 1 a 4;n é 1 a 6;P é -OH, -OR7, -NH2 -NHR7, -NR7R7’, -NHSO2R7, -NHCOR7, - NHOH ou -NHOR7;X é -OH, -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NHR7 ou -NR7R7’;Z é S ou O;R é hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada, alquilarila (C1C8) ou alquilheteroarila (C1-C8);R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila (C3-C7), arila, heteroarila, -CH2-arila e -CH2-heteroarila, ouR1 e R2 podem se ligar para formar um anel monocíclico com 3 a 6 membros ou um anel bicíclico com 9 a 12 membros;R, juntamente com R1 ou R2 de átomo de carbono adjacente, pode formar um anel monocíclico com 3 a 6 membros ou um anel heterociclila ou heteroarila bicíclico com 8 a 11 membros;R3 e R3' em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada, alcóxi (C1-C5) e halo;R3 e R3’ também podem estar presentes no arranjo de gem dihalo, gem di-alquila ou espirocicloalquila;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila (C3-C7), arila, heteroarila, alquil- arila (C1-C8), alquilheteroarila (C1-C8), alquil-heterociclila (C1-C2), -C(O)R8, - C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9 e -SO2R8, em que os radicais arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila (C1-C8), cicloalquila (C3-C7), heterociclila, arila, heteroarila, -OH, -alcóxi, halo, CN, -CF3, -OCF3, -O-arila, -SO2-(C1-C8)-alquila, -SO2-arila, -NH2, -NHR10, -NR10R10', -NH-CO-(C1- C8)alquila, -NH-SO2-(C1-C8)alquila, -NH-SO2-arila, -COOH, -C(O)NH-alquila, - CONH-arila, -CONH-heteroarila, -C(O)O-(C1-C8)alquila, -C(O)O-arila, -SO2NH- (C1-C8)alquila, -SO2NH-arila e -SO2NH-heteroarila;R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila (C3-C7), arila, heteroarila, fluoro, -COOH, -CONH-(C1-C8)alquila, -NHCO-(C1- C8)alquila, -NHCO-arila, -NHCO-heteroarila, -NH-SO2(C1-C8)alquila, -NH-SO2- arila e -NH-SO2-heteroarila;R5 e R6 podem se ligar para formar um anel carbocíclico, heteroarila ou heterociclila com 3 a 6 membros;R7, R7', R10 e R10’ são independentemente selecionados a partir de alquila(C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila(C3-C7) e alquilarila(C1-C8);R7 e R7’ ou R10 e R10’, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel monocíclico com 5 a 6 membros ou um anel bicíclico com 8 a 14 membros saturado e parcialmente saturado, o anel pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, em que o anel saturado e parcialmente saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila(C1-C8), cicloalquila(C3-C7), heterociclila, arila, heteroarila, -OH, -alcóxi, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -O-arila, -SO2-(C1-C8)-alquila, -SO2-arila, -NH2, -NHR10, -NR10R10’, -NH-CO-(C1-C8)alquila, -NH-SO2-(C1-C8)alquila, -NH-SO2-arila, -COOH, -C(O)NH-alquila, -CONH-arila, -CONH- heteroarila, -C(O)O-(C1-C8)alquila, -C(O)O-arila, -SO2NH-(C1-C8)alquila, - SO2NH-arila e -SO2NH-heteroarila;R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila (C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila (C3-C7), -(C1-C8)alquil-(C3-C7)cicloalquila, heterociclila, arila, alquilarila(C1-C8), -(C1-C2)alquil-heterociclila, heteroarila e (C1-C8)alquil-heteroarila, em que os radicais arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila (C1-C8) linear ou ramificada, cicloalquila (C3-C7), (C1-C8)alquil-(C3- C7)cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -OH, alcóxi, halo, -CN, -CF3, - OCF3, -O-arila, -SO2-(C1-C8)alquila, -SO2-arila, -NH2, -NHR10, -NR10R10’, -NH- CO-(C1-C8)alquila, -NH-SO2-(C1-C8)alquila, -C(O)OH, -C(O)NH-(C1-C8)alquila, - CONH-arila, -CONH-heteroarila, -NHCONH-(C1-C8)alquila, -NHCONH-arila, - SO2NH-(C1-C8)alquila, -SO2NH-arila e -SO2NH-heteroarila;R9 é hidrogênio, alquila (C1-C8) linear ou ramificada ou alquilarila (C1-C8);R8 e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel saturado com 5 a 6 membros.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:- ácido [(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- éster etílico de ácido 3-(carboximetil-carbamoil)-2-hidróxi-4- oxo-5,8-dihidro-4H,6H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-7-carboxílico;- ácido [(2-hidróxi-7-metanossulfonil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido {[2-hidróxi-7-(3-metil-butiril)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[2-hidróxi-4-oxo-7-(propano-2-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido 1-[(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico;- ácido {[2-hidróxi-4-oxo-7-(tolueno-4-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3 -carbonil]-amino}-acético;- ácido [(2-hidróxi-4-oxo-7-fenilcarbamoil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(7-ciclopropanocarbonil-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(2-hidróxi-4-oxo-7,8-dihidro-4H,6H-ciclopenta[4,5]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonil)-amino]-acético;- sal sódico de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(7-terc-butil-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido 3-[(2-hidróxi-4-oxo-7,8-dihidro-4H,6H-ciclopenta[4,5]tiazolo[3,2-a]pirimidina-3-carbonil)-amino]-propiônico;- ácido 3-[(7-terc-butil-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico;- ácido {[7-(4-fluoro-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[7-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[2-hidróxi-4-oxo-7-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[2-hidróxi-4-oxo-7-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]- amino}-acético;- ácido {[7-(2,2-dimetil-propionil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[7-(4-butil-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[2-hidróxi-4-oxo-7-(4-trifluorometóxi-benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[7-(4-cloro-benzil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[7-(4-fluoro-feniltiocarbamoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido [(2-hidróxi-7-isopropiltiocarbamoil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- éster benzílico de ácido 3-(carboximetil-carbamoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,8-dihidro-4H,6H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-7-carboxílico;- ácido {[7-(2-ciclopropil-acetil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido ({7-[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil}-amino)-acético;- ácido {[7-(2-ciclopentil-acetil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético; - ácido 3-[(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-propiônico;- ácido {[2-hidróxi-7-(4-metóxi-benzil)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido 2-[(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-propiônico;- ácido {[7-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido [(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido {[7-(6-cloro-piridazin-3-il)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[7-(3-ciano-piridin-2-il)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[7-(3-cloro-4-metóxi-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido [(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4H-11-tia-1,4a-diaza-cicloocta[a]indeno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(2-hidróxi-7-indan-5-ilmetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido 2-[(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico;- ácido {[7-(3,5-dimetóxi-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[2-hidróxi-7-(4-metanossulfonil-benzoil)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido 2-[(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-3-metil-butírico (isômero L); - ácido 2-[(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico (isômero D);- ácido {[7-(3,5-dicloro-4-metóxi-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[7-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[2-hidróxi-4-oxo-7-(4-propil-benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[7-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[7-(3,4-dicloro-benzil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- sal cloridrato de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido {[2-hidróxi-7-(7-metóxi-6-metil-indan-4-ilmetil)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido {[2-hidróxi-4-oxo-7-(4-trifluorometil-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido [(7,7-dietil-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido 2-[(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-2-metil-propiônico;- isômero L de ácido [(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-fenil-acético;- ácido [(7-benzoilamino-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-oxa-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético; - ácido [(2-hidróxi-7-metil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(2-hidróxi-4-oxo-7-propil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(2-hidróxi-6,6-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-metil-amino]-acético;- ácido 1-[(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;- ácido 1-(7,7-dimetil-2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-piperidina-4-carboxílico;- ácido [(2-hidróxi-4-oxo-7-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(2-hidróxi-4-oxo-5,8-dihidro-4H,6H-7-oxa-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(2-hidróxi-5,7,7-trimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(2-hidróxi-4,7,7-trioxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-7lambda*6*,9-ditia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(2-metilsulfanil-4-oxo-5,8-dihidro-4H,6H-7,9-ditia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- éster etílico de ácido [(5-etóxi-2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- N-[(2'-hidróxi-4'-oxo-6',9'-dihidro-4'H,7'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirimido[2,1-b][1,3]benzotiazol]-3'-il)carbonil]glicina;- ácido [(7-isopropil-2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético; - ácido 3-(carboximetil-carbamoil)-2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-7-carboxílico;- ácido {[7-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil]-amino}-acético;- ácido 2-[(2-hidróxi-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-3-metil-pentanoico (isômero L);- ácido 3-(1H-indol-2-il)-2-[(2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico (isômero L);- ácido 3-(3H-imidazol-4-il)-2-[(2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico (isômero L);- ácido 3-(4-hidróxi-fenil)-2-[(2-metilsulfanil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-propiônico (isômero L);- ácido [(2-hidróxi-4-oxo-7-piridin-4-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a,7-triaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido 2-metilsulfanil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxílico;- sal dissódico de ácido [(2-hidróxi-7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido [(2-etóxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético;- sal dissódico de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético;- sal arginina de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (2:1);- sal lisina de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético;- sal dipotássico de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético;- sal de cálcio de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (2:1);- sal de magnésio de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (2:1);- sal de amônio de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético;- sal de dietilamina de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético;- sal de colina de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético;- sal de trometamina de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético;- sal de histidina de ácido [(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético;- carbamoilmetilamida de ácido 2-metilsulfanil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxílico;- hidroxicarbamoilmetilamida de ácido 2-metilsulfanil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxílico;- ácido [(4-cloro-benzil)-(2-metilsulfanil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético;- ácido 4-[ciclopentil-(2-metilsulfanil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-butírico;- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido 2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxílico; - ciclohexilcarbamoilmetilamida de ácido 2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxílico;- (benzilcarbamoil-metil)-amida de ácido 2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carboxílico;- ácido 4-[ciclopentil-(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-butírico;- ácido [benzil-(2-hidróxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fatode que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos, conforme definidos na reivindicação 1, em associação a um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

4. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar anemia.

5. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar anemia em idosos ou anemia associada a condições como doenças crônicas, insuficiência renal, câncer, infecção, diálise, cirurgia e quimioterapia.

6. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por isquemia renal, isquemia cardiovascular, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática ou isquemia vascular periférica.

7. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de dano tecidual causado por desordens isquêmicas incluindo lesão renal aguda, infarto do miocárdio, derrame, lesão de isquemia-reperfusão hepática e doenças vasculares periféricas.