TWI661828B - 低劑量藥物組合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種低劑量藥物組合物，較佳的係為一種口服的低劑量藥物組合物，其中，此種組合物包含有治療上的有效量之「[(2-羥基-4-氧基-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-硫雜-1,4a-二氮-苯并[a]薁-3-羰基)-胺基]-乙酸」(化合物A)，且有效劑量範圍為2.5毫克至60毫克。本發明亦提供一種藉由施以低劑量藥物組合物治療哺乳類動物之腸病的方法。此外，本發明提供一種化合物A的用途，用以製備低劑量藥物組合物，來治療哺乳類動物的發炎性腸病。
Description
本發明乃是關於一種低劑量藥物組合物，該低劑量藥物組合物較佳的口服組合物包含有效量之[(2-羥基-4-氧基-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-硫雜-1,4a-二氮-苯并[a]薁-3-羰基)-胺基]-乙酸(化合物A)，其範圍為2.5毫克至60毫克。本發明亦有關於藉由施給低劑量藥物組合物治療哺乳類的發炎性腸病之方法。除此之外，本發明亦有關於化合物A之用途，其係用於製備治療發炎性腸病的低劑量藥物組合物，並且此用途係適用於哺乳類。
發炎性腸病(IBD)指的是導致腸胃道出現急性發炎現象的疾病統稱。這是一種自發性的疾病，起因於對宿主腸道菌之失調的免疫系統反應。包含在急性病症後的緩解期，IBD的病程有很多很廣。其中，兩種主要類型的IBD為潰瘍性結腸炎和克隆氏結腸炎。
潰瘍性結腸炎會影響結腸和直腸，且典型地只和最內層的皮與黏膜有關，所影響的是發炎和潰瘍的區域，而與正常的組織段無關。只和結腸與直腸的最末端有關的，稱之為潰瘍性結腸炎。患部在結腸下端的稱為有限結腸炎或遠端結腸癌，患部為整個結腸的稱之為全結腸炎(參考文獻：Kathleen Head et al；Altern Med Rev.2003；8(3)：247-83)
克隆氏結腸炎透壁感染的炎症(影響腸子的所有層)，會影響消化道從口腔到肛門的任何部分，但主要見於迴腸末端和/或結腸。腸道炎症和克隆氏結腸炎是局部的，主要發於健康的組織間的區域，並深入延伸到腸壁，形成肉芽腫病變。有記載的克隆氏結腸
炎已經有好幾種，由感染的消化道和症狀作定義(參考文獻：(Kathleen Head et al；Altern Med Rev.2004；9(4)：360-401)。這些症狀和潰瘍性結腸炎的症狀很不一樣，取決於被感染的是哪個部分的消化道。IBD的臨床症狀包括有腹部絞動和疼痛、帶血絲腹瀉、嚴重會導致腸道移動、感到難以排便、發燒、沒胃口、體重減輕和貧血。對於IBD可用的治療方式包括有：5-氨基水楊酸(美沙拉明)、皮質類固醇、免疫活性物質、抗生素、抗腫瘤壞死因子製劑(TNF)。最常被使用於治療IBD的藥物為美沙拉明，其劑量強度範圍係為250mg至2g，通常建議以一天至少1g和多餘1g的劑量以口服使用。雖然前述之治療方法未被發現有效，但患者可能有對於5-氨基水楊酸的不反應現象、與高劑量且延長使用的皮質類固醇有關的副作用以及不反應現象、高成本與增高的感染風險、以及與生物藥劑有關的細菌感染，特別是其不可與免疫調節劑一同使用(參考文獻：Cummins et al；Lab Invest.2013；93：378-383)。由此，指出了目前的治療方法中存在有缺陷的縫隙，也顯示出了對於新的治療IBD之方法的需要。同時，如前所述，IBD是一種慢性病，需要進行長期的藥物治療，舉例來說，美沙拉明通常需建議以口服方式每天以4g的劑量施藥六至八週。但是，長期的藥物治療通常會降低患者的配合度。
雖然針對IBD的特定病理學尚未建立，但已為許多學者發現，於IBD患病期間，增加的組織代謝、血管炎生成慢性發炎的口腔黏膜，尤其是上皮細胞缺氧現象會使得厭氧反應轉錄因子、缺氧誘發因子(HIF)產生。
在小鼠所患的腸炎中，HIF-1的保護角色首先係由Karhausen et al所調查出來(參考文獻：J Clin Invest.2004；114：1098-1106)。有條件地除去結腸炎的HIF-1α會增加發炎症狀的嚴重性，並增加對於咢唑林酮所誘導之急性腸炎以及三硝基苯磺酸(TNBS)所誘導之急性腸炎的屏障功能的異常程度。HIF的活化也為人熟知於目標
基因組的提升調控，該基因組和腸道屏障功能的維護有關，例如：HSP 70和抗發炎細胞激素介白素(IL)0獻：Braat et al；Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006；4：754-759]。
腸道上皮HSP70扮演了保護黏膜之完整性的重要角色，也具有穩定腸道上皮細胞間脂緊密連結的功能。這種的腸道上皮保護與受限的細菌移植有關，也與發炎現象的減緩有關(參考文獻：Liedel JL et al；,Pediatr Res.2011；69：395-400)。同時，IL-10的表現直接地發炎的不適症狀有關。於此顯示出了，具有IL-10缺陷的小鼠發展出了慢性腸病，類似於人類的克隆氏結腸炎，將小鼠灌食重組乳酸乳球菌菌株IL-10，可避免IL-10的腸炎擊倒小鼠，減少了50%由右旋糖酐硫酸酯鈉誘導枝蔓性腸炎的發炎(參考文獻：Braat et al；Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006；4：754-759)。
WO2009002533揭露了治療IBD的方法，主要是藉由施以一種藥劑使得HIF氫氧化酶的活性可以被抑制。其揭露了以吡啶-2-醯胺、奎林-2-羧醯胺、異奎林-3-羧醯胺作為HIF氫氧化酶抑制劑，用以治療IBD。其揭露了對於TNBS誘導之結腸炎的動物模型以腹膜內的路徑進行施藥，劑量係為20mg/kg和40mg/kg，或更高的劑量也被發現是更有效的。
前述資料顯示出被揭露的HIF氫氧化酶抑制劑具有治療動物所患之IBD的潛力。然而，尚未有結論性的證據指出HIF氫氧化酶抑制劑對於IBD的治療是確定有效的，尤其是經由口服施藥。同時，目前於市場上也尚未有可用於治療IBD的HIF氫氧化酶抑制劑之藥物。
WO2011045811揭露了作為HIF氫氧化酶抑制劑之唑和噻唑衍生物可以治療貧血、缺血或由缺血性疾病所導致的組織損害。其也揭露了化合物10在高劑量時對於慢性腎臟病(CKD)是有效的，其中縮為高劑量是達20mg/kg bid(約為人類劑量的450mg/day)，並以腹膜內的施藥方式治療患病動物。
在參考文獻「Am J.of nephrology(2012,36：208-218)」中，Jamadarkhana et al揭露了一種新型的HIF氫氧化酶抑制劑(化合物「[(2-羥基-4-氧基-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-硫雜-1,4a-二氮-苯并[a]薁-3-羰基)-胺基]-乙酸」)。當以腹膜內施藥方式，該化合物被發現可以防止和治療急性腎損傷。
Jamadarkhana et al和WO2011045811均教導了使用HIF氫氧化酶抑制劑(化合物「[(2-羥基-4-氧基-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-硫雜-1,4a-二氮-苯并[a]薁-3-羰基)-胺基]-乙酸」)作為治療貧血、缺血、缺血性疾病造成的組織受損，如：CKD、AKI之藥物，尤其是經由非口服的施藥方式。
本發明提供了一種低劑量藥物組合物，其為一種非經腸胃外給藥，較佳的，係為一種口服給藥，該組合物包含有HIF氫氧化酶抑制劑，也就是[(2-羥基-4-氧基-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-硫雜-1,4a-二氮-苯并[a]薁-3-羰基)-胺基]-乙酸(以下稱之為化合物A)，其用於治療發炎性腸病(以下稱之為IBD)的有效劑量為每日2.5毫克至60毫克。本發明也提供一種治療哺乳類之發炎性腸病，係藉由施以低劑量藥物組合物，且該低劑量藥物組合物包含有治療上的有效量之化合物A，其中，有效劑量為每日2.5毫克至60毫克。
本發明之實施例提供了一種低劑量藥物組合物，此種低劑量藥物組合物包含有化合物A，以及至少一藥學上容許的載體，此種藥學上容許的載體係選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑以及潤滑劑，其中，此種低劑量藥物組合物之有效量為每日2.5毫克至60毫克，適用於哺乳類之IBD的治療。
本發明之實施例另外提供了一種低劑量藥物組合物，以口服方式給藥，此種低劑量藥物組合物包含有化合物A以及至少一藥學上容許的載體，此種藥學上容許的載體係選自：稀釋劑、結合劑、
崩解佐劑、pH值調節劑以及潤滑劑，其中，此種低劑量藥物組合物之有效量為每日2.5毫克至60毫克，適用於哺乳類之IBD的治療。
本發明之實施例另外提供了一種低劑量藥物組合物，包含有2.5毫克至60毫克之化合物A，以及至少一藥學上容許的載體，此種藥學上容許的載體係選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑以及潤滑劑，其中，此種低劑量藥物組合物適用於哺乳類之IBD的治療。
本發明之實施例另外提供了一種低劑量藥物組合物，以口服方式給藥，此種低劑量藥物組合物包含有2.5毫克至60毫克之化合物A，以及至少一藥學上容許的載體，此種藥學上容許的載體係選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑以及潤滑劑，其中，此種低劑量藥物組合物適用於哺乳類之IBD的治療。
本發明之實施例另外提供了一種低劑量藥物組合物，此種低劑量藥物組合物包含有化合物A，以及至少一藥學上容許的載體，此種藥學上容許的載體係選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑以及潤滑劑，其中，此種低劑量藥物組合物適用於哺乳類之IBD的治療，且其中，此種低劑量藥物組合物提供了所施用的化合物之總量中至少50%的局部暴露量。
本發明之實施例另外提供了一種治療哺乳類的IBD之方法，此種方法是藉由施給一包含有效量之化合物A的低劑量藥物組合物。
本發明之實施例另外提供了一種化合物A之用途，其係用於製備低劑量藥物組合物，以治療哺乳類之IBD。
本發明之其他實施例將於以下進行說明，並且包含於隨附的申請專利範圍之內。
圖1為根據本發明例示性實施例所繪示之在完全地除去於本發明之重組微生物之培養內的OPS後(該種微生物可增強YggT蛋
白和MacB蛋白的活性)，利用高效能液相層析儀(HPLC)量測細胞內OPS的示意圖。
圖2為根據本發明例示性實施例所繪示之藉由O磷酸絲氨酸的生物合成和微生物發酵，來累積O磷酸絲氨酸，以及藉由酵素將所累積的O磷酸絲氨酸轉換成L-半胱氨酸的示意圖。
圖3為根據本發明例示性實施例所繪示在以口服方式與腹膜內方式對於患有結腸炎的動物模型(患有由DSS誘導之結腸炎的母小鼠)施藥含有化合物A之藥物組合物後，化合物A在迴腸內、盲腸內和結腸內的組織分布。
圖4為根據本發明例示性實施例繪示了接受安慰劑的經口給藥(無化合物A)(a)之健康動物的結腸中的隱窩結構和炎症細胞、接受安慰劑口服給藥(不含化合物A)(b)、1mg/kg的化合物A組成物(c)、2.5mg/kg的化合物A組成物(d)之患有DDS誘導的結腸炎之進行10天治療的母小鼠的結腸中的隱窩結構和炎症細胞。
圖5為顯示患有結腸炎之動物模型(患有由TNBS誘導之結腸炎的公小鼠)的結腸影像，該小鼠係經口服方式被施以含有化合物A的藥物組合物(劑量為1mg/kg)和賦形劑(不含化合物A的安慰劑組成).
圖6a顯示為DAI數值之改善的平均百分比、圖6b顯示為巨觀數值之改善的平均百分比，其中患有由TNBS誘導之結腸炎的公小鼠係經口服方式被施以含有化合物A的藥物組合物。
圖7顯示為患有結腸炎的動物模型之結腸組織中IL-10、TNF-α、INF-γ的mRNA表示，其中患有由DSS誘導之結腸炎的公小鼠係經口服方式被施以含有化合物A的藥物組合物或賦形劑(不含有化合物A的組合物)。
圖8顯示為根據本發明例示性實施例繪示了接受安慰劑的經口給藥(無化合物A)(a)之健康動物的結腸中的隱窩結構和炎症細胞、接受安慰劑口服給藥(不含化合物A)(b)之患有TNBS誘導的結腸炎之進行6天治療的公小鼠的結腸中的隱窩結構和炎症細胞。
以下，參照所附之圖式對本發明之例示具體實施例之低劑量藥物組合物及其用途與製備方法進行更完整地描述。參照所附之圖式，本發明之功效與技術特徵，以及本發明之技術手段將於以下進行詳細說明。值得注意的是，本發明概念可具體化於各種不同形式中，且應不被視為僅限於所說明之實施例。因此，提供此等實施例作為實例是為了使本揭示內容詳盡而完整，且將使本發明概念之概念完全傳達至熟習此項技術者。於圖式中，本發明之實施例並不限於以下所提供之特定示例，此外，為了使本揭示內容清楚，亦將使用誇飾之描述方式。
於此，用語「[(2-羥基-4-氧基-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-硫雜-1,4a-二氮-苯并[a]薁-3-羰基)-胺基]-乙酸」或「化合物A」指的是以[(2-羥基-4-氧基-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-硫雜-1,4a-二氮-苯并[a]薁-3-羰基)-胺基]-乙酸作為基底、其藥理容許鹽、其同素異形體或是其酯類。前述任何形式可為晶狀或非晶狀。
於此，用語「發炎性腸病(IBD)」指的是由於上皮細胞的發炎現象所造成的狀況，特別是指腸胃的上皮細胞。此種狀況包括有：潰瘍性結腸炎、克隆氏症、膠狀性腸炎、淋巴球性腸炎、缺血性結腸炎、結腸炎、貝捷特氏症，以及未定型結腸炎。
於此，用語「有效量」、「治療上的有效量或有效劑量」指的是化合物A的量或劑量，並且該量或劑量足夠對哺乳類動物產生治療反應，於此，哺乳類動物包括人類。
於此，用語「哺乳類」指的是人類或是動物，包括有：猴子、靈長類、狗、貓、馬或牛…等，尤其指的是人類。
於此，用語「劑量範圍」或「範圍」所指的是對於哺乳類動物施藥時化合物A藥理上的有效劑量範圍。
於此，用語「低劑量」所指的是對於哺乳類動物來說每天所施用的總劑量，尤其是對於人類而言，一天需少於100毫克，較佳地，一天需少於60毫克，更佳地，一天需少於50毫克。包括人類，對於不同哺乳類動物間的劑量轉換，可參照www.fda.gov.網站上的FDA指導方針。就人類而言，70公斤被視為是平均體重。
於此，用語「實質地不可溶」所指的是，在pH值為5以下的環境下，至少有75%的組成物不可溶，較佳地是，在pH值為5以下的環境下，至少有80%的組成物不可溶，更佳地是，在pH值為5以下的環境下，至少有90%的組成物不可溶。
於此，用語「系統暴露量」所指的是，化合物A與其活性代謝物於哺乳類動物之循環系統的可用性。
於此，用語「局部暴露量」所指的是，化合物A與其活性代謝物於被影響區域、被感染區域或其鄰近區域的可用性。
於此，用語「上消化道」所指的是，消化道中包括食道、胃、十二指腸的部分，而用語「下消化道」所指的是，消化道中其他的部分。
用語「一」和「該」係本發明中相類似的冠詞(特別是在以下的請求項當中)，其含義涵蓋了單個和複數個，除非於說明書內容中有特別進行定義。
本發明提供了一種化合物A的低劑量藥物組合物，對於IBD的治療而言，其有效的劑量範圍係為每日2.5毫克至60毫克。本發明也提供一種治療哺乳類所患之IBD的方法，此種方法是藉由施加低劑量藥物組合物來進行治療，該低劑量藥物組合物包括有化合物A其治療上的有效量。化合物A係專利案WO201145811中所揭露的一種HIF羥化酶抑制劑，以注射的方式用以治療貧血、缺血、缺血性疾病所造成的組織受損。前述專利案的前案則是揭露了可治療慢性腎臟病(Chronic Kidney Disorder；CKD)的化合物10，其所使用的劑量為20mg/kg bid(約為450毫克/日的人體劑量)，並且是藉由
腹膜內的路徑對患病動物進行施藥。
本發明之發明人得出，對於IBD的治療來說，當以非靜脈途徑給藥時(較佳地，為口服方式給藥)，若欲達成欲求的療效，最佳的每日劑量範圍係為2.5mg/day至60mg/day。
根據本發明，藉由施加治療上的有效量之化合物A便可以治療IBD，包括：潰瘍性結腸炎、克隆氏症、膠狀性腸炎、淋巴球性腸炎、缺血性結腸炎、結腸炎、貝捷特氏症，以及未定型結腸炎。任何涉及上皮細胞炎症的疾病也都屬於本發明所述及之範疇。
先前技術中尚未嘗試以口服施藥的方式進行治療，其主要揭露的都是透過靜脈路徑來進行HIF羥化酶抑制劑的施藥以治療IBD。該發明所屬領域中具有通常知識者皆知曉的是，任何一種化合物的有效劑量主要取決於活性成分的循環濃度與血漿濃度。本發明之發明人得出，以口服方式進行施藥時，化合物A用於治療IBD之有效的劑量範圍係為每日2.5毫克至60毫克。令人驚訝的是，若將化合物A以口服的方式給藥，亦另外以腹膜內注射(Intra Peritoneal；IP)的方式進行給藥，以口服的方式給藥化合物A會比以腹膜內注射的方式進行給藥更有效並且帶來較多治療上的益處，其中，相較於以腹膜內注射的方式進行給藥，以口服的方式進行給藥所造成的系統暴露量會很少，並且具有高的目標組織暴露量。因此，本發明提供了較好的治療效果並改善了安全範圍。
因此，本發明之一實施例提供了一種低劑量藥物組合物，此種低劑量藥物組合物包含有化合物A與至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑，其中，對於哺乳類動物的IBD治療而言，該組合物的有效劑量範圍是每天2.5mg至每天60mg。
本發明之另一實施例提供了一種低劑量藥物組合物，此種低劑量藥物組合物包含有化合物A與至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑，其中，
對於哺乳類動物的IBD治療而言，該組合物的有效劑量範圍是每天2.5mg至每天60mg。
本發明之另一實施例提供了一種低劑量藥物組合物，此種低劑量藥物組合物包含有2.5mg至60mg的化合物A與至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑，其中，該組合物對於哺乳類的發炎性腸病具有療效。
本發明之另一實施例提供了一種藉由施以一種低劑量藥物組合物來治療哺乳類動物所患之IBD的方法，其中，該低劑量藥物組合物包含有達治療上的有效量之化合物A。
本發明之較佳的一實施例提供了一種藉由施以一種低劑量藥物組合物來治療哺乳類動物所患之IBD的方法，其中，該低劑量藥物組合物包含有達治療上的有效量之化合物A，並且其中，該組合物的有效劑量範圍係為每日2.5毫克至60毫克。
本發明之較佳的另一實施例提供了一種藉由施以一種低劑量藥物組合物來治療哺乳類動物所患之IBD的方法，其中，該低劑量藥物組合物包含2.5毫克至60毫克之化合物A。該低劑量藥物組合物進一步包含有至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑。
本發明之另一實施例提供了一種化合物A之用途，其係用以製備一種低劑量藥物組合物來治療哺乳類動物所患之IBD。
本發明之較佳的一實施例提供了一種化合物A之用途，其係用以製備一種低劑量藥物組合物來治療哺乳類動物所患之IBD，其中，該組合物的有效劑量範圍係為每日2.5毫克至60毫克。
本發明之較佳的另一實施例提供了一種化合物A之用途，其係用以製備一種低劑量藥物組合物，以2.5毫克至60毫克之劑量範圍來治療哺乳類動物所患之IBD。該低劑量藥物組合物進一步包含有至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑。
較佳地，本發明提供一種低劑量藥物組合物作為非經腸胃外給藥，例如：化合物A的口服施藥。
因此，本發明之另一實施例提供了一種用於口服施藥的低劑量藥物組合物，其包含有化合物A與至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑，其中，該組合物的有效劑量範圍係為每日2.5毫克至60毫克。
本發明之較佳的一實施例提供了一種用於口服施藥的低劑量藥物組合物，其包含有2.5毫克至60毫克之化合物A與至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑，其中，該組合物的有效劑量範圍係為每日2.5毫克至60毫克，並且其中，該組合物對於哺乳類的發炎性腸病具有療效。
根據本發明，對於治療IBD而言，化合物A的有效劑量範圍係為每日2.5毫克至60毫克，或是其等同劑量(當其以鹽類和酯類表現時)。較佳地是，化合物A的有效劑量範圍在4.5毫克至40毫克之間。於此所定義的有效劑量之上下限仍可做調整，條件在於該調整不會影響療效。
可以觀察到，對於前述之劑量範圍所提供之具有最佳效果的劑量範圍而言，其中，在欲進行治療的區域會達到最大的有效濃度，並因此可以對於IBD的治療提供治療上的益處和改善的安全範圍。因此，本發明提供了一種低劑量藥物組合物，其化合物A的施藥具有最少的系統暴露量以及最大的局部暴露量。
因此，本發明之另一實施例提供了一種低劑量藥物組合物，其包含有用以治療哺乳類動物所患之IBD的化合物A與至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑，其中，該組合物提供所施化合物之總量的局部暴露量可達至少50%。
本發明之另一實施例提供了一種藉由施以一種低劑量藥物組合物來治療哺乳類動物所患之IBD的方法，其中，該低劑量藥物組
合物包含有達治療上的有效量之化合物A，並且其中，該組合物提供所施化合物之總量的局部暴露量可達至少50%。該低劑量藥物組合物進一步包含有至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑。
本發明之另一實施例提供了一種化合物A之用途，其係用以製備一種低劑量藥物組合物來治療哺乳類動物所患之IBD，其中，該低劑量藥物組合物包含有達治療上的有效量之化合物A，並且其中，該組合物提供所施化合物之總量的局部暴露量可達至少50%。該低劑量藥物組合物進一步包含有至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑。
根據本發明，該藥物組合物提供所施之化合物A之總量的局部暴露量可達至少50%，較佳地，該藥物組合物提供所施之化合物A之總量的局部暴露量可達至少60%，最佳地，該藥物組合物提供所施之化合物A之總量的局部暴露量可達至少70%。
較佳地，根據本發明之低劑量藥物組合物係為非經腸胃外給藥，最佳地，該低劑量藥物組合物係為口服之組合物。
本發明之一實施例提供了一種低劑量藥物組合物，可立即地釋放出包含化合物A與至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑，以治療哺乳類動物所患之IBD。
較佳地，本發明提供一種低劑量之非經腸胃外組合物，尤其是可立即地釋放出包含化合物A的口服組合物，以治療哺乳類動物所患之IBD，該組合物包含有化合物A與至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑，其中，該化合物A的有效劑量範圍係為2.5毫克至60毫克
值得注意地是，根據本發明之組合物，若調製化合物A時使用藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑，便會產生加乘效果。
本發明之另一實施例提供了一種低劑量藥物組合物，其包含有2.5毫克至60毫克的化合物A與至少一種藥學上容許的載體，選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑與潤滑劑，其中，當使用稀釋劑時，稀釋劑的用量係占總組成的10-98% w/w；當使用結合劑時，結合劑的用量係占總組成的1-20% w/w；當使用崩解佐劑時，崩解佐劑的用量係占總組成的0.1-15% w/w；當使用pH值調節劑時，pH值調節劑的用量係占總組成的0.01-20% w/w；以及當使用潤滑劑時，潤滑劑的用量係占總組成的0.02-5% w/w。
除此之外，根據本發明，藥理可接受載體可以是任何用以調配組成物的賦形劑，例如：助流劑、結晶成長抑制劑、介面活性劑、成膜聚合物、可塑劑、緩衝劑或錯合劑。任何此種賦形劑都可以單獨地被使用，或者和其他相同或不同的賦形劑組合使用。根據本發明，任何此種載體均可以定量地用來調製組成物。
稀釋劑係選自：粉末狀纖維素、微晶型纖維素、矽化微晶型纖維素、澱粉、磷酸氫鈣、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、糖(如：葡萄糖、乳糖或蔗糖)、糖醇類(如：甘露醇、山梨醇、木糖醇或赤藻糖醇)、或其混和物。根據本發明，稀釋劑之用量可占總組成物的10-98% w/w。
結合劑係選自：澱粉(如：玉米澱粉、變性澱粉)、纖維素衍生物(如：維素粉、微晶型纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、羥乙基纖維素)、聚乙烯四氫咯酮、明膠、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸鈉、樹膠、合成樹脂、或其混和物。根據本發明，結合劑之用量可占總組成物的1-20% w/w。
結晶成長抑制劑係為可以實質抑制化合物A沉澱的抑制劑。結晶成長抑制劑可為：美洛明(meglumine)、聚氧乙烯聚氧丙烯段共聚合物，與其類似物。根據本發明，結晶成長抑制劑之用量可占總組成物的0.01-20% w/w。
潤滑劑或滑動劑係選自：滑石、硬脂酸鹽類(如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅)、膠態二氧化矽、微細二氧化矽、硬脂酸、氫化植物油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、硬脂醯延胡索酸鈉、矽酸鎂、或其混和物。根據本發明，潤滑劑或滑動劑之用量可占總組成物的0.02-5% w/w。
介面活性劑係選自一或多種適合用於藥學組成物的非離子型或離子型介面活性劑(即：陽離子、陰離子、兩性離子)。合適的介面活性劑包括有：聚氧乙烯山梨醇酐的單脂肪酸酯(如：Tween®的產品)、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如：Cremophor®的產品)、聚乙氧基化脂肪酸與其衍生物、丙二醇脂肪酸酯、固醇類與固醇類衍生物、山梨糖醇酐脂肪酸酯與其衍生物、糖酯、聚氧乙烯聚氧丙烯段共聚合物(如：Poloxamer®的產品)、大豆卵磷脂、或其混和物。根據本發明，介面活性劑之用量可占總組成物的0.01-20%w/w。
根據本發明，pH值調節劑可以為任何可維持組成物之pH值的劑類，其中，將pH值維持於3以上為佳。pH值調節劑可以為有機或是無機。此類調節劑之無限制舉例可為：美洛明(meglumine)、NaOH、KOH、NH3、氫氧化銨、碳酸酯(如：碳酸鈉、碳酸鉀與其類似物)。pH值調節劑也包括有緩衝劑。根據本發明，pH值調節劑之用量可占總組成物的0.01-20%w/w。
緩衝劑係可選自：膦酸鹽(如：磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸氫二鈉、二鹽基性磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀)、硼酸、硼酸鹽(如：硼酸鈉、硼酸鉀)、檸檬酸、檸檬酸鹽(如：檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉)、乙酸鹽(如：乙酸鈉、乙酸鉀)、碳酸鹽(如：碳酸鈉、碳酸氫鈉與其類似物)。根據本發明，緩衝劑之用量可占總組成物的0.01-20%w/w。
崩解佐劑係可為丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉與其類似物。根據本發明，崩解佐劑之用量可占總組成物的
0.1-15%w/w。
錯合劑係選自環糊精類的分子，例如：環糊精(含有六至十二個葡萄糖單元)，特別地，例如：α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、或其衍伸物，例如：羥丙基-β-環糊精或其混和物。根據本發明，錯合劑之用量可占總組成物的0.1-20%w/w。
形成聚合物之膜自選自：羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮、多醣類、乳糖、麥芽糊精、丙烯系聚合物、或其混合物。根據本發明，形成聚合物之膜的用量可占總組成物的0.1-10%w/w。
根據本發明，立即性釋放組合物可經由合適的披覆媒介覆蓋或不經覆蓋。
本發明之一選擇性實施例提供一種低劑量藥物組合物，該低劑量藥物組合物幫包含有化合物A，用以治療哺乳類動物的IBD，其中，該組成物提供化合物A的控制釋放。
根據本發明，控制釋放的組合物係為經修飾之釋放組合物、經延展之釋放組合物、經延遲的釋放組合物或是用於化合物A之特定傳遞的組合物。利用適量之至少一種藥學上容許的載體可以製備控制釋放的組合物，該載體可以提供化合物A的控制釋放。較佳地，根據本發明，控制釋放的組合物係為經延遲的釋放組合物。
因此，本發明之另一實施例提供了一種低劑量藥物組合物，用以做口服施藥，該組合物包含有化合物A和至少一種藥學上容許的載體，該載體係選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑以及潤滑劑，用以治療哺乳類動物的IBD，其中，該組合物於pH值為5的酸鹼條件下係為實質地不可溶。
本發明之另一實施例提供了一種低劑量藥物組合物，用以做口服施藥，該組合物包含有化合物A和至少一種藥學上容許的載體，該載體係選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑以及潤滑劑，用以治療哺乳類動物的IBD，其中，在pH值大於5的酸
鹼條件下，該組合物在生物體內釋放至少50%之該化合物。
根據本發明，藥物組合物在生物體內釋放至少50%之該化合物，較佳地是，根據本發明，藥物組合物在生物體內釋放至少60%之該化合物，最佳地是，根據本發明，藥物組合物在生物體內釋放至少70%之該化合物。
本發明之另一實施例提供一種低劑量藥物組合物，用以做口服施藥，該組合物包含有化合物A和至少一種藥學上容許的載體，用以治療哺乳類動物的IBD，其中，該載體適合用以作該化合物的控制釋放。較佳地是，該載體適合用以作化合物A的控制釋放。
本發明較佳地實施例提供了一種低劑量藥物組合物，用以做口服施藥，該組合物包含有化合物A和至少一種藥學上容許的載體，用以作延遲釋放，以治療哺乳類動物的IBD，其中，該載體的存在係至少占總組成物的1% w/w，較佳地是，該載體的存在係至少占總組成物的2% w/w，更佳地是，該載體的存在係至少占總組成物的10% w/w，最佳地是，該載體的存在係至少占總組成物的20% w/w。
本發明提供了一種低劑量藥物組合物，用以作延遲釋放，該組合物包含有化合物A和至少一種藥學上容許的載體，該載體係適合用以作延遲釋放，以治療哺乳類動物的IBD。
適合作控制釋放之藥學上容許的載體包含有一或多種賦形劑，以作化合物A之控制釋放。這類的賦形劑包括有聚合物行或非聚合物行的化合物，較佳地，這類的賦形劑係為聚合物型。這類的賦形劑係進一步地為水溶性聚合物或非水溶性聚合物。
本發明之組成物中，用語「水溶性聚合物」指的是可溶於水或者可膨脹於水中。較佳地，指的是於室溫下可溶於水或者可膨脹於水中。不限制地舉例而言，包括有纖維素醚、水合膠(膠)、聚乙烯醇、以及聚乙烯氫吡咯酮。
纖維素醚包括有羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、
羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥甲基乙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、以及其鹽類。水合膠(膠)包括有古亞膠、褐藻酸、以及其藥理容許鹽，例如：藻酸鈉與黃原膠。
於本發明中，用語「水溶性聚合物」係為實質上可溶於水的，並且包括有纖維素醚，例如：乙基纖維素、丁基纖維素、乙酸織維素、醋酸丁酸纖維素、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚维酮醋酸酯、聚乙烯乙酯、聚乙烯基丁醛、聚甲基丙烯酸甲酯(如：丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物)、以及甲基丙烯酸氨共聚物，因此，包括了商業上可用以散布的商品，例如：Kollicoat®製的MAE30DP、Eudragit®製的RL30D、Eudragit®製的NE30D與Eudragit®製的RS30D。
適合用作延遲釋放之藥學上容許的載體可以是任何載體，只要可以在下腸胃道進行化合物A的釋放，或是可以以在上腸胃道實質地阻礙化合物A的釋放。
「適合用作延遲釋放之藥學上容許的載體」包括有一或多種賦形劑，可用於作化合物A的延遲釋放。這類的賦形劑包括有聚合物型或非聚合物型的化合物，較佳地係為聚合物型化合物。這類的賦形劑可為pH依賴性聚合物或為非pH依賴性聚合物，較佳地係為pH依賴性聚合物。這類的賦形劑包括有纖維素衍生物、丙烯酸衍生物、丁烯二酸共聚物、聚乙烯衍生物與其類似物。
纖維素衍生物包括有羥丙甲基纖維素醋酸丁二酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、磷苯二甲乙基纖維素、醋酸麩酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸馬來酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、苯甲酸鄰苯二甲酸酯纖維素、丙酸鄰苯二甲酸酯纖維素、甲基纖維素酞酸酯、羧甲基乙基醚纖維素、乙基羥乙基鄰苯二甲酸酯纖維素、以及其類似物。
丙烯酸衍生物包括有苯乙烯、丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯、
丙烯酸酯共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如商品名稱為：Eudragit® L 100和Eudragit® S)、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸乙酯共聚物(例如商品名稱為：Eudragit L® 100-55)、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丙烯酸辛酯共聚物、以及其類似物。
以丁烯二酸共聚物為基礎的聚合物包括有馬來酸酐-醋酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物、苯乙烯馬來酸單酯共聚物、聚甲基乙烯基醚扁桃酸、乙烯一馬來酸共聚物、乙烯基正丁醚馬來酸酐共聚物、丙烯腈、甲基丙烯酸馬來酸酐共聚物、丙烯酸丁酯苯乙烯馬來酸酐共聚物、以及其類似物。
以聚乙烯衍生物為基礎的聚合物包括有聚乙烯醇鈦酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚鄰苯二甲酸二丁酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、以及其類似物。
藥物組合物係可額外地包含有賦形劑，例如：著色劑(選自熟知經美國FDA評證的F.D.& C.與D.& C.色素)、二氧化鈦以及其類似物。
根據本發明，該藥物組合物對於哺乳類動物而言較佳的施藥路徑係為非注射型的路徑，最佳的施藥路徑係為口服，但可選擇地也可以是以經直腸內的路徑作為該藥物組合物的施藥路徑。
本發明也包括了不包含任何之藥學上容許的載體之藥物組合物。
於此所描述的藥物組合物可以任何合適的方式進行獲取，例如：片劑、膠囊、粉末、口服溶液、懸掛點滴、直腸凝膠、直腸泡沫、灌腸或塞劑或其類似物。
本發明進一步的實施例提供了一種製備本發明之低劑量藥物組合物的製程方法。
根據本發明，本發明之組成物可以任何該發明所屬技術領域中席之的方法製備，例如：將化合物A與藥學上容許的載體混合。
根據本發明，濕製粒技術或乾製粒技術也可以選擇性使用於組成物之製備中。
選擇性地，本發明之組合物可用以作為化合物A散布的基質。選擇性地，包含有粒子的化合物A係被合適之藥學上容許的載體所覆蓋。粒子的種類包括有顆粒、丸粒、迷你錠、微粒或珠狀。
直腸組合物可由該發明所屬技術領域中具有通常知識者所製備。
本發明之另一實施例提供一種治療哺乳類動物之IBD的方法，其係藉由施以本發明之藥物組成物來進行治療。
本發明之另一實施例提供一種化合物A之用途，該用途係用以製備本發明之低劑量藥物組合物。
根據本發明，低劑量藥物組合物可以一日施藥一至兩次的方法來達到藥物的療效。較佳地是，根據本發明之低劑量藥物組合物係以一日施藥兩次的方法來達到藥物的療效。
根據本發明，包含有化合物A之低劑量藥物組合物係更進一步地包含有另一個適於治療IBD的藥劑，包括有免疫改變劑或抗發炎藥物。選擇性，藥物組合物可以和其他適於治療IBD的藥劑一起進行施藥，包括有免疫改變劑或抗發炎藥物。
本發明將以以下實驗例進行闡述，但不以此為限定。
微晶型纖維素(MCC)、甘露醇、美洛明、丙基纖維素(SSG)以化合物A進行篩選並於高速混合機器(Rapid Mixer Granulator；RMG)中進行乾燥混合10分鐘，再加入水於RMG中使其粒化。接著，在流動床式乾燥機(Fluid Bed Dryer；FBD)中於60-70℃的溫度條件下將顆粒乾燥，利用震盪粒化機捕捉顆粒，接著再將其於攪拌器中混合約五分鐘。這些顆粒與MCC、甘露醇、SSG混合在一起以製備組合物i和ii。獲得的混合物再利用攪拌器經由硬脂酸鎂潤滑約五分鐘，接著在轉動壓縮機中壓縮成片劑。HPMC、HPC、滑石、二氧化鈦密封塗佈於製備的片劑。類似的製程也應用於組合物ii的製備。
微晶型纖維素(MCC)、甘露醇、美洛明、丙基纖維素(SSG)以化合物A進行篩選並於高速混合機器(Rapid Mixer Granulator；RMG)中進行乾燥混合10分鐘，再加入水於RMG中使其粒化。接著，在流動床式乾燥機(Fluid Bed Dryer；FBD)中於60-70℃的溫度條件下將顆粒乾燥，利用震盪粒化機捕捉顆粒，接著再將其於攪拌器中混合約五分鐘。這些顆粒與MCC、甘露醇、SSG混合在一起以製備組合物i和ii，但在製配組合物iii時僅利用SSG。獲得的混合物再利用攪拌器經由硬脂酸鎂潤滑約五分鐘，接著在轉動壓縮機中壓縮成片劑。HPMC、HPC、滑石、二氧化鈦密封塗佈於製備的片劑。接著，再進一步以甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1：1)分散液30%、丙二醇、滑石作塗布。製備出的片劑將被貯存於高密度聚乙烯罐中。
根據實驗例1b所製備的片劑在生物體外的溶解曲線係被在pH值為5、900mL之禁食狀態的模擬腸液中進行，也就是說，在溫度條件為37℃下之50mM的醋酸鈉/禁食狀態的模擬腸液(FaSSIF)。為了模仿生物體外的狀態，溶解度係於pH值為5且具有酵素的模擬腸液中被測試，如：禁食狀態的模擬腸液(FaSSIF)。禁食狀態的模擬腸液(FaSSIF)或是模擬腸液isprepared as per USP.。在低pH值環境下(如：0.1N的HCl中)生物體外的溶解也是可以進行的，其結果總結於表1中。
前述表1中的結果顯示出了本發明之組合物在pH值成酸性的
條件下是實質地可溶的，更特定地說是在pH值為5以下之條件下，且組合物會在下腸胃道釋放出化合物A，也就是在pH值為5以上之條件下。
患有TNBS(2,4,6-三硝基苯磺酸)誘導之結腸炎的動物為了IBD的治療被建立模型。公小鼠(Male BALB/c mice)保持16個小時的禁食，在被施藥0.1ml的TNBS溶液(1.5mg的TNBS溶於乙醇)，以直腸內施藥的方式，藉由具彈性的聚乙烯導管與氣體麻醉的方式施加在肛門內4公分深處。在施藥TNBS後，立即地，小鼠被額外地以頭朝下的方式維持45-60秒，以確保TNBS溶液在動物腸道中的存留和散布(參考文獻：Fiorucci et al,Immunity,2002；Vol.17；769-780)。
包含有化合物A藥物組成物被施藥給患有TNBS誘導之結腸炎的小鼠(根據實驗例3發展而來)，劑量為一天兩次以口服路徑和腹膜內路徑服用1mg/Kg的化合物A且其劑量體積為10ml/kg。施藥的起始日比TNBS的誘導日(day-1)還要早一天。被治療之動物的血液樣本在第五次藥劑施藥前(0min)以及第五次藥劑施藥後不同的時間點被收集，在收集後一小時內，血液樣本在4℃得溫度條件下以
4000rpm進行10分鐘的分離，於是血漿便被分離出來。利用LC-MS/MS法，血漿樣本被作化合物A階段的分析。藉由非分隔分析法並利用Phoenix WinNolin第6.1版來計算化合物A的藥物動力學分析參數，計算出的藥物動力學分析參數係總結於表2。
包含化合物A的藥物組合物以口服方式施藥給患有TNBS誘導的結腸炎隻小鼠(根據實驗例3發展而來)，劑量為一天兩次以口服路徑和腹膜內路徑服用1mg/Kg的化合物A且其劑量體積為10ml/kg。施藥的起始日比TNBS的誘導日(day-1)還要早一天。與體重損失的衰減、改善的疾病活動因子(DAI；範圍由0~12的分數值，與體重損失、糞便濃稠度、糞便中是否有潛血有關)。被治療六天的動物(從第-1日至第4日)的結腸之巨觀數值以及存活率係用以確認化合物A的效果。體重係被每天觀察，DAI則是在Day2和Day4進行量測，並且來要依據結腸受損的程度。使用在福爾馬林固定的結腸組織切片，用蘇木精和曙紅進行結腸損傷組織病理學評估，利用Leica®顯微鏡10倍的放大倍率進行觀察。安慰劑係為給定之類似的成分，但沒有化合物A。結果係顯示於圖1a-1d。(*p<0.05的安慰劑/載體{組成中沒有化合物A})，如圖5-8所示。
觀察：表2中的資料清楚地顯示出在等劑量的化合物A的條件下，發現口服給藥方式相較於非經口服藥方式會顯著地降低系統的濃度，並且更有效(如圖1a-1d所示)。圖1、圖5和圖8中的結果顯示出化合物A中的組成藉由改善疾病活動因子提供療效、減緩結腸的損害程度、降低體重損失的速率並改善患病動物的存活率。
與實驗例5中所提供的製成類似，對患有TNBS誘導的結腸炎隻小鼠經由口服路徑和腹膜內的路徑施以化合物A之藥物組合物，一天兩次。接著，分析被治療的動物之改善的疾病活動因子以及較健康的結腸(肉眼觀察的分數)，最後的結果係總結於圖6a和圖6b。
觀察：6a和圖6b中的資料證實了，即便是施以較低的劑量，以口服路徑施藥會比以腹膜內的路徑施藥產生較大的療效。
將5%的DSS(MW-36000-50000)溶解於飲用水中再給母小鼠服用十一天[參考文獻：Gunther et al,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,1999；Vol.292,No.1；22-30]，接著不施藥DSS至第十四天。包含有化合物A的藥物組合物從第五天到第十四天以一天兩次的方式並以口服路徑施藥給這些動物，劑量為1mg/kg和2.5mg/kg，且劑量體積為10ml/kg。
也將安慰劑(不含化合物A的組合物)以水溶的方式提供給健康的動物。與治療相關的衰減，例如：體重的損失、改善疾病活動指數(DAI，綜合得分範圍從0到最大12，其中，考慮到損失的體重，糞便稠度和有無潛血糞便)，並且，和結腸組織病理(分數)分別用以評估經過10天治療處理的動物(從第5天到第14天)，每天進行體重監測、檢查疾病活動指數(DAI)，在福爾馬林固定的結腸組織研究完成後進行結腸損傷組織病理學評估，類似於實施例5。結果顯示於圖2a-2c中(* P<0.05的安慰劑(5% DSS))和圖4。
觀察：圖2和圖4的結果顯示了化合物A的組合物提供了療效包括降低體重損失的速率、改善疾病活動因子、衰解結腸的損害、以及保存患病動物體內的組織結構。
5%的DDS(MW-36000-50000)溶解於飲用水中後給公小鼠連續飲用七天。含有化合物A的藥物組合物以一天兩次並以口服的方式提供動物劑量為1mg/kg的化合物A，且以腹膜內的方式提供動物劑量為0.25mg/kg的化合物A，其中，劑量體積為10ml/kg。
在進行組合物施藥第七日後的六個小時，實驗動物死亡，用冷磷酸鹽緩衝液通過心臟進行全身灌注隨後，收集感興趣的組織，此種對作用意在於用PBS漂洗緩衝液用去除任何殘留的胃腸的內容物。接著，再用LC-MS/MS法估計化合物A的血漿和組織水平。其結果總結於圖3中。
觀察：數據在口服施藥和腹膜內施藥間清楚顯示出四個交叉的不同，以及透過口服施藥，組織中平均的化合物A暴露量。(數據清楚地表明，以口服途徑和腹膜內途徑給藥的劑量差達4倍，以口服途徑在感興趣組織的化合物A的暴露量是以腹膜內途徑在感興趣組織的化合物A的暴露量之6至21倍)。
5%的DDS(MW-36000-50000)溶解於飲用水中後給母小鼠連續飲用九天，在第五天，以口服方式進行包含有化合物A之藥物組合物的單一施藥，劑量體積為10ml/kg。再組合物施藥後連續九十六小時收集母小鼠的糞便。利用LC-MS/MS法拿經收集的糞便來對化合物A作分析，其結果總結於表3。
觀察：前述表3中的結果顯示了，當以口服方式對患病動物進行施藥時，超過50%的化合物A被從糞便中再取得。
含有化合物A的藥物組合物之口服施藥的效果於HSP70上的表現係在DSS誘導的結腸炎模型中被確認。
5%的DDS(MW-36000-50000)溶解於飲用水中後給公小鼠連續飲用五天。在第五天，進行包含有化合物A之藥物組合物的單一施藥。包含有化合物A的藥物組合物之施藥是以口服方式進行，劑量為2.5mg/kg且劑量體積為10ml/kg。
安慰劑係給定為類似之成分但不含化合物A，給藥後六小時，動物死亡，其結腸被處理作為整體組織擷取準備。利用免疫印漬術，分離蛋白質，利用HSP70抗體進行蛋白質電泳膠片製作。其結果總結於圖2d。
觀察：據觀察，與以腹膜內的方式施以與治療結腸癌相關的安慰劑(不含化合物A的組合物)相比，以口服的方式施以含有化合物A的藥物組合物在結腸中產生了HSP70的明顯誘導。
以口服的方式施以含有化合物A的藥物組合物的效果表現在由DDS誘導的結腸炎動物模型上的介白素(IL)-10、TNF-α和干擾素(INF)-γ mRNA。從第5天到第14天以一天兩次的方式以包含有化合
物A之藥物組合物對患有DDS誘導之結腸炎的小鼠經由口服路徑進行施藥，劑量為2.5mg/kg(根據實驗例7發展而來)。小鼠在第14天死亡，其腸子經處理進行完整的組織提去處理。利用基因特異性引物和探針(Applied Biosystems公司製，福斯特城，加利福尼亞州，美國)，18S rRNA的表現，以及介白素(IL)-10、TNF-α、干擾素(INF)-γ mRNA的表現係被監測。mRNA的表現與18S rRNA的表現係為正相關。安慰劑組係給定為類似的成分，但沒有化合物A。
觀察：含有化合物A的藥物組合物之口服施藥減少了炎症細胞激素、TNFα與INFγ的表現，並且提升了抗發炎細胞激素IL-10之表現。
以上之說明並未脫離對本發明之技術思想進行例示性說明之範圍，因此若為本發明所屬技術領域中具有通常知識者，則可於不脫離本發明之本質的特性之範圍內進行多樣的修正及變形。因此，本發明所例示之實施形態並非限定本發明之技術思想者，僅係用於說明，根據該實施形態，並非限定本發明之技術思想之範圍。本發明之保護範圍必須藉由以下申請專利範圍進行解釋，與其同等之範圍內所有之技術思想係必須作為本發明之保護範圍內所包含者進行解釋。
Claims (6)
- 一種用於治療發炎性腸病的低劑量藥物組合物，包括：2.5毫克至60毫克之量的[(2-羥基-4-氧基-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-硫雜-1,4a-二氮-苯并[a]薁-3-羰基)-胺基]-乙酸或其藥理容許鹽；以及至少一藥學上容許的載體，該藥學上容許的載體係選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑以及潤滑劑。
- 如請求項1所記載之用於治療發炎性腸病的低劑量藥物組合物，其中，該低劑量藥物組合物之有效劑量範圍是每日2.5毫克至60毫克用於治療發炎性腸病。
- 如請求項1所記載之用於治療發炎性腸病的低劑量藥物組合物，其中，該低劑量藥物組合物係為非經腸胃外給藥。
- 如請求項3所記載之用於治療發炎性腸病的低劑量藥物組合物，其中，該非經腸胃外給藥係為口服藥。
- 一種[(2-羥基-4-氧基-6,7,8,9-四氫-4H,5H-10-硫雜-1,4a-二氮-苯并[a]薁-3-羰基)-胺基]-乙酸或其藥理容許鹽之用途，其係用於製備治療人類中發炎性腸病的低劑量藥物組合物，其中該低劑量藥物組合物之有效劑量範圍是每日2.5毫克至60毫克。
- 如請求項5所記載之用途，其中，該低劑量藥物組合物進一步包括至少一藥學上容許的載體，該藥學上容許的載體係選自：稀釋劑、結合劑、崩解佐劑、pH值調節劑以及潤滑劑。
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