JP2016518440A - 炎症性腸疾患の処置のためのチアゾロピリミジノンの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、低用量医薬組成物、好ましくは、２．５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲内で［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）の治療有効量を含む口腔用組成物に関する。本発明はまた、前記低用量医薬組成物を投与することによる哺乳動物における炎症性腸疾患の処置方法に関する。さらに、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置のための低用量医薬組成物の製造のための化合物Ａの使用にも関する。

Description

本発明は、低用量医薬組成物、好ましくは、２．５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−１，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）の治療有効量を含む口腔用組成物に関する。本発明はまた、前記低用量医薬組成物を投与することによる哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する方法に関する。さらに、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置のための低用量医薬組成物の製造のための化合物Ａの使用にも関する。

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸管の慢性炎症を引き起こす疾患の群に与えられた名称である。それは、宿主腸内細菌叢に対する調節不全免疫応答によって引き起こされる特発性疾患である。ＩＢＤの経過は大きく変化し、断続的な緩和期、それに続く急性の疾病期を伴う。ＩＢＤの２つの主要なタイプは、潰瘍性大腸炎およびクローン病である。

潰瘍性大腸炎は、結腸および直腸を冒し、典型的には、最も内側の層または粘膜のみに関与し、正常組織のセグメントがない、炎症および潰瘍の連続領域として現れる。結腸および直腸の最も遠位部のみに関与する疾患は、潰瘍性直腸炎と呼ばれ；下行結腸から下の疾患は、限定的な、または遠位大腸炎と呼ばれ；その一方で、大腸全体が関与する疾患は、全大腸炎と呼ばれている(Kathleen Head et al; Altern Med Rev. 2003;8(3):247-83)。

クローン病は、口から肛門までの消化管の任意の部分を冒し得る貫壁性（腸のすべての層を冒す）炎症であるが、主に回腸末端および／または結腸で見られる。クローン病における腸の炎症および潰瘍は非対称性で「つぎはぎ」状に発生し、健康な組織の領域で散在し、腸壁に深く拡がり、肉芽腫性病変を形成する。いくつかのクローン病のカテゴリーが、関与する消化管の部位および現れる総体的徴候によって記載され、定義されてきた(Kathleen Head et al; Altern Med Rev. 2004; 9(4):360-401)。徴候は、腸のどの部分が関与しているかによって、潰瘍性大腸炎よりもしばしば多様である。

ＩＢＤの臨床徴候は、腹部の痙攣および痛み、出血性下痢、腸運動を有する便意逼迫（severe urgency）、残便感（sensation of incomplete evacuation）、熱、食欲不振、体重減少および貧血を含む。ＩＢＤのマネジメントのために利用可能な治療ストラテジーは、５−アミノサリチル酸（メサラミン）、コルチコステロイド、免疫調節剤、抗生物質および抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）剤を含む。ＩＢＤのために最も一般的に使用される薬はメサラミンであり、２５０ｍｇ〜２ｇの範囲の用量強度で利用可能であり、１日あたり少なくとも１ｇまたはそれ以上の用量の経口による投与が推奨されている。上述の治療ストラテジーが有用であることが見出されているが、５−アミノサリチル酸への患者の非応答性、高いレベルでの、および長期のコルチコステロイドの使用に伴う副作用および非応答／応答の消失、高いコストおよび、特に免疫調節剤と組み合わせた場合、生物学的製剤の使用に伴う感染症および悪性腫瘍のリスク増加が制限となる(Cummins et al; Lab Invest. 2013; 93: 378-383)。これは、利用可能な治療法におけるギャップの存在を示し、ＩＢＤの処置のためのさらに新たな治療法の開発のための必要性を強めている。また、上述のとおり、ＩＢＤは慢性疾患であり、薬物治療はより長期間必要とされ、例えば、メサラミンは、一般的に６〜８週間、経口により１日の総用量４ｇが推奨されている。したがって、より長い期間の高用量の薬剤は、患者のコンプライアンスを減少させ得る。

ＩＢＤの正確な病因は未だ確立されていないが、ＩＢＤの間に、組織代謝の増加および血管炎は、慢性的炎症の粘膜、特に上皮を低酸素にし、低酸素応答性転写因子の低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の活性化を生じさせることが研究者によって見出されてきた。

マウス大腸炎におけるＨＩＦ−１の保護的役割は、Karhausenらによって最初に調査された(J Clin Invest. 2004; 114: 1098-1106)。大腸上皮におけるＨＩＦ−１αの条件的欠失は、急性大腸炎のオキサゾロンおよびトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発モデルの両方において、大腸炎の重篤度およびバリア機能障害を増加させた。ＨＩＦの活性化はまた、腸のバリア機能の維持に関連するＨＳＰ７０および抗炎症性サイトカインインターロイキン（ＩＬ）−１０(Braat et al; Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006;4:754-759)などの標的遺伝子のセットをアップレギュレートするとして既知である。

腸管上皮のＨＳＰ７０は、腸管上皮細胞間の緊密な接合を安定化させることによって、粘膜の完全性および機能を保護することにおいて重要な役割を果たしている。そのような腸管上皮保護は、制限された細菌移動および炎症の減少と関連している(Liedel JL et al;, Pediatr Res. 2011;69:395-400)。また、ＩＬ−１０の発現は、炎症性障害と直接的に関連している。ＩＬ−１０欠損マウスは、ヒトにおけるクローン病に似た慢性の腸疾患を発症させ、ネズミＩＬ−１０を分泌する組換えラクトコッカスラクティス株の胃内投与は、ＩＬ−１０ノックアウトマウスにおける大腸炎の発症を防止し、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性の慢性大腸炎における炎症の５０％を減少させたことが示された。(Braat et al; Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006;4:754-759)

ＷＯ２００９００２５３３は、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤を投与することによってＩＢＤを処置するための方法を開示している。それは、ＩＢＤの処置のためのＨＩＦヒドロキシラーゼ阻害剤としてピリジン−２−カルボキサミド、キノリン−２−カルボキサミドおよびイソキノリン−３−カルボキサミドを開示している。ＴＮＢＳ誘導性の大腸炎の動物モデルにおいて化合物を毎日腹腔内服用として２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与したこと、より高い用量がさらに有効であることが見出されたことを開示している。

上記のデータは、開示されたＨＩＦヒドロキシラーゼ阻害剤が、動物におけるＩＢＤの処置において潜在能力を有し得ることを示している。しかしながら、ＨＩＦヒドロキシラーゼ阻害剤が、特に経口投与により、ＩＢＤの治療に有効であり得るという、利用可能な決定的証拠はまだ存在せず、効果的なＩＢＤの処置のために使用され得るＨＩＦヒドロキシラーゼ阻害剤の薬剤は、まだ上市されていない。

ＷＯ２０１１０４５８１１は、貧血、虚血または虚血性疾患によって引き起こされる組織損傷の処置のためのＨＩＦヒドロキシラーゼ阻害剤として、オキサゾロおよびチアゾロ誘導体を開示している。それは、罹患動物に腹腔内経路によって投与された場合、２０ｍｇ／ｋｇの１日２回（約４５０ｍｇ／日のヒト等価用量）の用量などの高用量で、化合物１０が慢性腎疾患（ＣＫＤ）に対して有効であったことを開示している。

Jamadarkhanaらは、Am J. of nephrology (2012, 36: 208-218)において、新規のＨＩＦヒドロキシラーゼ阻害剤である、化合物［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸が、腹腔内に投与された場合、虚血性急性腎損傷（ＡＫＩ）の予防および処置に有効であることが見出されたことを開示している。

Jamadarkhanaら、およびＷＯ２０１１０４５８１１はともに、貧血、虚血、または、ＣＫＤまたはＡＫＩなどの虚血性疾患によって引き起こされる組織損傷の治療のために、特に非経口経路によって、ＨＩＦヒドロキシラーゼ阻害剤、［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を使用することを教示している。

本発明は、非腸管外（non-parenteral）投与のための、好ましくは経口投与のための、炎症性腸疾患（以下、ＩＢＤと称する）を治療するための１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で有用である、ＨＩＦヒドロキシラーゼ阻害剤、［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（以下、化合物Ａと言及）を含む低用量医薬組成物を提供する。本発明はまた、１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの低用量範囲において有効である、化合物Ａの治療有効量を含む低用量医薬組成物を投与することによって哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する方法を提供する。

本発明の一側面は、化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、低用量医薬組成物であって、該組成物が、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のために１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲において有効である、前記低用量医薬組成物を提供することである。

本発明の別の側面は、化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、経口投与のための低用量医薬組成物であって、該組成物が、哺乳動物におけるＩＢＤの治療のために１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲において有効である、前記低用量医薬組成物を提供することである。

本発明の別の側面は、２．５ｍｇ〜６０ｍｇの量の化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む低用量医薬組成物であって、該組成物は、哺乳動物においてＩＢＤを治療するのに有効である、前記低用量医薬組成物を提供することである。

本発明の別の側面は、２．５ｍｇ〜６０ｍｇの量の化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、経口投与のための低用量医薬組成物であって、該組成物は、哺乳動物においてＩＢＤを治療するのに有効である、前記低用量医薬組成物を提供することである。

本発明の別の側面は、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための、化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、低用量医薬組成物であって、該組成物は、投与された前記化合物の全体量の少なくとも５０％の局所曝露を提供する、前記低用量医薬組成物を提供することである。

本発明の別の側面は、化合物Ａの治療有効量を含む低用量医薬組成物を投与することによって、哺乳動物においてＩＢＤを処置する方法を提供することである。

本発明の別の側面は、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための低用量医薬組成物の製造のための化合物Ａの使用を提供することである。

化合物Ａを含む医薬組成物またはプラセボ（化合物Ａなしの組成物）の経口投与における、大腸炎の動物モデル（雄のＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＴＮＢＳ誘発性大腸炎）の平均ＤＡＩスコア（図１ａ）、平均肉眼検査スコア（図１ｂ）体重の平均百分率変化（図１ｃ）および生存率（図１ｄ）。 化合物Ａを含む医薬組成物またはプラセボ（化合物Ａなしの組成物）の経口投与における、大腸炎の動物モデル（雌のＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＤＳＳ誘導性大腸炎）または健康な動物の平均ＤＡＩスコア（図２ａ）、体重の平均百分率変化（図２ｂ）および平均大腸炎スコア（図２ｃ）、および大腸炎の動物モデル（雌のＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＤＳＳ誘導性大腸炎）の結腸組織におけるＨＳＰ７０タンパク質の発現（図２ｄ）。 大腸炎（雌のＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＤＳＳ誘導性大腸炎）の動物モデルにおいて経口および腹腔内経路による化合物Ａを含む、医薬組成物の投与後の回腸、盲腸および結腸における化合物Ａの組織分布。 １０日間の処置直後の、健康な動物へのプラセボ（化合物Ａなしの組成物）の経口投与（ａ）；および大腸炎の動物モデル（雌のＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＤＳＳ誘導性大腸炎）への、プラセボ（化合物Ａなしの組成物）（ｂ）、１ｍｇ／ｋｇの１日２回の化合物Ａ組成物（ｃ）および２．５ｍｇ／ｋｇの１日２回の化合物Ａ組成物（ｄ）の経口投与における、結腸の陰窩構造および炎症性細胞。 １ｍｇ／ｋｇの１日２回の用量での化合物Ａを含む医薬組成物またはビヒクル（化合物Ａなしのプラセボ−組成物）の経口投与における、大腸炎の動物モデル（雄のＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＴＮＢＳ誘導性大腸炎）の結腸の画像。 化合物Ａを含む医薬組成物の腹腔内および経口投与での、大腸炎の動物モデル（雄のＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＴＮＢＳ誘導性大腸炎）のＤＡＩスコア（図６ａ）および肉眼検査スコア（図６ｂ）における平均百分率改善。 化合物Ａを含む医薬組成物またはプラセボ（化合物Ａなしの組成物）の２．５ｍｇ／ｋｇの１日２回（５ｍｇ／ｋｇ／日）の経口投与における、大腸炎の動物モデル（雌のＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＤＳＳ誘導性大腸炎）の大腸組織におけるＩＬ−１０、ＴＮＦ−α、およびＩＦＮ−γのｍＲＮＡ発現。 ６日間の処置直後の、大腸炎の動物モデル（ＴＮＢＳ誘導性大腸炎の雄のＢＡＬＢ／ｃマウス）への、プラセボ（化合物Ａなしの組成物）（ａ）、１ｍｇ／ｋｇの１日２回の化合物Ａ（ｂ）の経口投与における、結腸の陰窩構造および炎症性細胞

発明の詳細な説明
以下のパラグラフは、本発明の様々な態様を詳述する。疑義を避けるため、特に、任意のこれらのパラグラフの１つ（またはその一部）に個別に記載された任意の特定の特徴（複数可）は、１つまたはそれ以上の残りのパラグラフ（またはその一部）に記載された１つまたはそれ以上の他の特徴と組み合わせてよいことが意図されている。言い換えれば、各パラグラフ（またはその一部）において以下で個別に記載される特徴は、単独で採用されてもよいし、実施例および図面を含む本明細書全体内の他の場所に記載される本発明の他の重要な側面と組み合わせてもよい、本発明の重要な側面を表すことが明示的に意図されている。当業者は、本発明がそのような特徴の組み合わせにも拡張されること、および、簡潔にするため、これらは本明細書では詳細に記載されていないことを理解するであろう。

本明細書で使用される用語「［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸」または「化合物Ａ」は、その基礎として［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、またはその薬学的に許容し得る塩またはその多形体またはエステルを意味するように定義される。これらの前記形態のいずれかも結晶または非晶質であり得る。

本明細書で使用される用語「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」は、上皮、特に胃腸上皮の炎症により生じる状態である。それは潰瘍性大腸炎、クローン病、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、および非定型的大腸炎などの状態を含む。

本明細書で使用される用語「有効量」、「治療有効量」または「有効用量」は、ヒトを含む哺乳動物において治療的応答を開始するのに十分な、化合物Ａの量または用量を意味する。

用語「哺乳動物」は、ヒト、またはサル、霊長類、イヌ、ネコ、ウマまたはウシなどを含む動物を意味し、好ましくはヒトである。

本明細書に記載される用語「投与量範囲」または「範囲」は、哺乳動物への投与に適する化合物Ａの治療上有効な範囲を意味する。

本明細書に記載される用語「低用量」は、１日あたり１００ｍｇ未満、好ましくは、１日あたり６０ｍｇ未満、より好ましくは、１日あたり５０ｍｇ未満である、哺乳類、好ましくはヒトの１日総投与量を意味する。ヒトを含む哺乳類の様々なタイプの用量変換は、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖで利用可能なＦＤＡガイドラインのとおりに行われ得る。ヒトについては、７０ｋｇが平均体重と考えられてきた。

本明細書で使用される用語「実質的に不溶性」は、組成物の少なくとも７５％が、５未満のｐＨで可溶性でないことを意味する。好ましくは、組成物の少なくとも８０％が、５未満のｐＨで可溶性ではない。より好ましくは、組成物の少なくとも９０％が、５未満のｐＨで可溶性ではない。

本明細書で使用される用語「全身曝露」は、哺乳類の全身循環における、化合物Ａ、存在する場合その活性代謝物を含む、のアベイラビリティを意味する。

本明細書で使用される用語「局所的な曝露」は、罹患部位（affected site）または疾患領域（diseased area）、または、その近傍における化合物Ａ、存在する場合その活性代謝物を含む、のアベイラビリティを意味する。

用語「上部ＧＩ管」は、食道、胃および十二指腸を含むＧＩ管の部分を意味する。用語「下部ＧＩ管」は、ＧＩ管の残りの部分を意味する。

用語の使用は、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」、および本発明を記載する文脈における（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）類似の言及は、単数および複数の両方をカバーするように解釈されるべきである。

本発明は、化合物Ａの低用量医薬組成物がＩＢＤの処置のために、１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で有効であることを提供する。本発明はまた、化合物Ａの治療有効量を含む低用量医薬組成物を投与することにより哺乳動物におけるＩＢＤを処置する方法を提供する。非経口的に投与された場合に、貧血、虚血または虚血性疾患によって引き起こされる組織損傷の処置のための、ＷＯ２０１１４５８１１において開示されたＨＩＦヒドロキシラーゼ阻害剤である、化合物Ａ。特許出願は、２０ｍｇ／ｋｇを１日２回（約４５０ｍｇ／日のヒト用量）の用量で、疾患動物に腹腔内経路を介して投与された場合、化合物１０が慢性腎疾患（ＣＫＤ）に対して有効であることが見出されたことを開示している。

本発明の発明者らは、２．５ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日の低用量範囲を、ＩＢＤの処置のために非腸管外経路を介して、好ましくは、口腔経路を介して与えられた場合の、所望の治療効果を達成する最適な用量範囲として見出した。

本発明による化合物Ａの治療的有効量を投与することによって処置され得るＩＢＤは、潰瘍性大腸炎、クローン病、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、および非定型的大腸炎などの状態を含む。上皮の炎症を含む任意の他の疾患もまた、本発明の範囲内である。

従来技術のいずれも、経口投与を試しておらず、ＩＢＤの治療のためのＨＩＦヒドロキシラーゼ阻害剤のための好ましい投与経路として非経口経路を主に開示している。任意の化合物の有効量が、活性成分の血中濃度／血漿レベルに主に依存するであろうことは、当業者に既知の一般的な技術である。本発明の発明者らは、経口投与された場合、ＩＢＤの処置のための化合物Ａの有効用量として２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量を見出した。驚くべきことに、化合物Ａを含む医薬組成物が経口および腹腔内（ＩＰ）で与えられた場合に、経口投与は、腹腔内投与よりもさらに有効であり、ＩＢＤの処置のためのＩＰに比べて非常に少ない全身曝露（血中濃度／血漿レベル）および高い標的組織曝露により、治療上の利益を提供することが見出された。したがって、本発明は、安全マージンの改善とともに、さらに優れた治療有効性を提供する。

そのため、本発明の一態様は、化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、低用量医薬組成物であって、前記組成物が哺乳動物におけるＩＢＤの処置のために１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で有効である、前記低用量医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様は、化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む低用量医薬組成物であって、前記組成物が１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で投与された場合、哺乳動物におけるＩＢＤの処置に有効である、前記低用量医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様は、２．５ｍｇ〜６０ｍｇ量の化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む低用量医薬組成物であって、前記組成物が哺乳動物における炎症性腸疾患の治療に有効である、前記低用量医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様は、治療有効量の化合物Ａを含む低用量医薬組成物を投与することによる、哺乳動物におけるＩＢＤの治療方法を提供する。

本発明の好ましい態様は、治療有効量の化合物Ａを含む低用量医薬組成物を投与することによる、哺乳動物におけるＩＢＤの治療方法であって、前記組成物が１日当たり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で有効である、前記方法を提供する。

本発明の別の好ましい態様は、２．５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲内の化合物Ａを含む低用量医薬組成物を投与することによる、哺乳動物におけるＩＢＤの治療方法を提供する。前記低用量医薬組成物はさらに、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む。

本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための低用量医薬組成物の製造のための化合物Ａの使用を提供する。

本発明の好ましい態様では、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための低用量医薬組成物の製造のための化合物Ａの使用であって、前記組成物が１日当たり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で有効である、前記使用を提供する。

本発明の別の好ましい態様は、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための低用量医薬組成物の製造のための、２．５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲内での化合物Ａの使用を提供する。前記低用量医薬組成物はさらに、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む。

好ましくは、本発明は、化合物Ａの経口投与など、非腸管外投与のための低用量医薬組成物を提供する。

そのため、本発明の別の態様は、化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、経口投与のための低用量医薬組成物であって、前記組成物が哺乳動物におけるＩＢＤの処置のために、１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で有効である、前記低用量医薬組成物を提供する。

本発明の好ましい態様は、２．５ｍｇ〜６０ｍｇの量の化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、経口投与のための低用量医薬組成物であって、前記組成物が哺乳動物における炎症性腸疾患の治療に有効である、前記低用量医薬組成物を提供する。

本発明のＩＢＤの処置のための化合物Ａの有効用量は、１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲、または塩またはエステルとして存在する場合その等用量である。好ましくは、化合物Ａの用量は４．５ｍｇ〜５０ｍｇであり、最も好ましくは、化合物Ａの用量は４．５ｍｇ〜４０ｍｇである。本明細書で定義される有効用量はまた、さらに顕著な治療上の利益を与えず、および／または指定された用量範囲にわたって有害作用を低減させない、投与量範囲のいずれかの側の明白な修正も含まれる。

上述の用量範囲が、最適に有効な用量範囲を提供し、所望の部位での最大有効濃度が、最小限の全身曝露で達成され、そのため、ＩＢＤの治療において、安全マージンの改善とともに治療上の利益を提供することが観察されてきた。それゆえ、本発明は、化合物Ａの最少の全身曝露およびより多くの局所への曝露が投与により提供される、低用量医薬組成物を提供する。

そのため、本発明の別の態様では、化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための低用量医薬組成物であって、前記組成物が、投与された前記化合物の合計量の少なくとも５０％の局所曝露を提供する、前記低用量医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様は、治療有効量の化合物Ａを含む、低用量医薬組成物を投与することによる哺乳動物におけるＩＢＤの治療方法であって、前記組成物が投与された前記化合物の合計量の少なくとも５０％の局所曝露を提供する、前記方法を提供する。前記低用量医薬組成物はさらに、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む。

本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための低用量医薬組成物の製造のための化合物Ａの使用であって、前記組成物が投与される前記化合物の合計量の少なくとも５０％の局所曝露を提供する、前記使用を提供する。前記低用量医薬組成物はさらに、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む。

本発明による医薬組成物は、投与された化合物Ａの量の少なくとも５０％の局所曝露を提供する。好ましくは、組成物は、投与された化合物Ａの量の少なくとも６０％の局所曝露を提供する。最も好ましくは、組成物は、投与された化合物の量の少なくとも７０％の局所曝露を提供する。

好ましくは、本発明の低用量医薬組成物は、非腸管外用組成物である；最も好ましくは、低用量医薬組成物は口腔用組成物である。

本発明の一態様は、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための、化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも一つの薬学的に許容し得る担体を含む、即時放出のための低用量医薬組成物を提供する。

好ましくは、本発明は、低用量非経口組成物、特に、化合物Ａが２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で有効である、化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための化合物Ａの即時放出のための経口用組成物を提供する。

本発明による組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される薬学的に許容し得る担体が、化合物Ａを処方するのに使用される場合に相乗効果を示すことが認められた。

本発明の別の態様は、２．５ｍｇ〜６０ｍｇの量の化合物Ａおよび希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む低用量医薬組成物を提供し、ここで、希釈剤は、使用される場合、組成物全体の１０〜９８％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は、使用される場合、組成物全体の１〜２０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は、使用される場合、組成物全体の０．１〜１５％ｗ／ｗの量で存在し、ｐＨ調整剤は、使用される場合、組成物全体の０．０１〜２０％ｗ／ｗの量で存在し、および潤滑剤は、使用される場合、組成物全体の０．０２〜５％ｗ／ｗの量で存在する。

さらに、本発明の薬学的に許容し得る担体は、流動促進剤、結晶成長抑制剤、界面活性剤、フィルム形成ポリマー、可塑剤、緩衝剤または錯化剤などの、本発明の組成物を製剤化するために必要な任意の賦形剤であり得る。そのような賦形剤のいずれかは、単独で、または同一の／他の賦形剤と組み合わせて使用されてよい。前記担体のいずれかが本発明の組成物を処方するのに適した量で使用され得る。

希釈剤は、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム；デキストロース、ラクトースまたはスクロースなどの糖；マンニトール、ソルビトール、キシリトールまたはエリスリトールなどの糖アルコール；またはそれらの混合物から選択される。希釈剤は、全組成物の１０〜９８％ｗ／ｗまでの範囲の量で存在していてよい。

結合剤は、トウモロコシデンプン、穀物デンプン、アルファ化デンプンなどのデンプン；セルロース粉末、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ゴム、合成樹脂またはそれらの混合物から選択される。バインダーは、組成物全体の１〜２０％ｗ／ｗの範囲の量で存在していてよい。

結晶成長抑制剤は、実質的に化合物Ａの析出を阻害する薬剤である。結晶成長抑制剤は、メグルミン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体などであってよい。結晶成長抑制剤は、全組成物の０．０１〜２０％ｗ／ｗまでの範囲の量で存在していてよい。

潤滑剤または流動促進剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛などのステアリン酸金属塩；コロイド状二酸化ケイ素、微粉状二酸化ケイ素、ステアリン酸、水素化植物油、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム；またはそれらの混合物から選択される。潤滑剤または流動促進剤は、全組成物の０．０２〜５％ｗ／ｗの範囲の量で存在していてよい。

界面活性剤は、医薬組成物に使用するのに適した１つまたはそれ以上の非イオン性またはイオン性（すなわち、カチオン性、アニオン性および両性イオン性）界面活性剤から選択される。適切な界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）のブランド名で販売されているものなどのポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル；ラウリル硫酸ナトリウム、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）のブランド名で市販されているものなどのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリエトキシル化脂肪酸およびそれらの誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体；ソルビタン脂肪酸エステルおよびその誘導体、糖エステル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）のブランド名で市販されているものなどのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、大豆レシチン、またはそれらの混合物を含む。界面活性剤は、組成物全体の０．０１〜２０％ｗ／ｗまでの範囲の量で存在していてよい。

本発明のｐＨ調整剤は、好ましくは３を超えて、組成物のｐＨを維持する任意の剤である。ｐＨ調整剤は、有機または無機剤のいずれかである。このような剤の非限定的な例は、メグルミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ_３、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの炭酸塩などである。ｐＨ調整剤はまた、緩衝剤を含む。ｐＨ調整剤は、組成物全体の０．０１〜２０％ｗ／ｗの範囲の量で存在していてよい。

緩衝剤は、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム十二水和物、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二カリウムなどのリン酸塩；ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウムなどの、ホウ酸およびホウ酸塩；クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムなどのクエン酸およびクエン酸塩；酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムなどの酢酸塩；炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩などから選択される。緩衝剤は、組成物全体の０．０１〜２０％ｗ／ｗの範囲の量で存在していてよい。

崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどである。崩壊剤は、組成物全体の０．１〜１５％ｗ／ｗの範囲の量で存在していてよい。

錯化剤は、６〜１２個のグルコース単位を含むシクロデキストリン、特に、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、などのシクロデキストリン類の分子、またはヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンなどのそれらの誘導体、またはそれらの混合物から選択される。錯化剤は、組成物全体の０．１から２０％ｗ／ｗの範囲の量で存在していてよい。

フィルム形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリデキストロース、ラクトース、マルトデキストリン、アクリルポリマー、またはそれらの混合物から選択される。フィルム形成ポリマーは、組成物全体の０．１〜１０％ｗ／ｗの範囲の量で存在していてよい。

本発明による即時放出性組成物は、コーティングされないかまたは適切なコーティング剤でコーティングされ得る。

本発明の代替的な態様は、組成物が化合物Ａの制御放出を提供する、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための化合物Ａを含む低用量医薬組成物を提供する。

本発明による制御放出組成物は、化合物Ａの改変された放出組成物、持続放出組成物、遅延放出組成物または部位特異的送達のための組成物である。制御放出組成物は、化合物Ａの制御放出を提供する少なくとも一つの薬学的に許容し得る担体の適切な量を用いることによって製造される。好ましくは、制御放出組成物は、本発明による遅延放出組成物である。

そのため、本発明の別の態様は、化合物Ａ、および、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、経口投与のための低用量医薬組成物であって、該組成物が５未満のｐＨで実質的に不溶性である、前記低用量医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様は、化合物Ａ、および、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物におけるＩＢＤの治療のための経口投与のための低用量医薬組成物であって、該組成物は、５を超えるｐＨでin vivoでの前記化合物の少なくとも５０％を放出する、前記低用量医薬組成物を提供する。

本発明による医薬組成物は、５を超えるｐＨで、in vivoにおいて、前記化合物の少なくとも５０％を放出する。好ましくは、本発明による医薬組成物は、５を超えるｐＨで、in vivoにおいて、前記化合物の少なくとも６０％を放出する。最も好ましくは、本発明による医薬組成物は、５を超えるｐＨで、in vivoにおいて、前記化合物の少なくとも７０％を放出する。

本発明の別の態様は、ＩＢＤの処置のための化合物Ａと少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、経口投与のための低用量医薬組成物であって、前記担体が前記化合物の制御放出に適する、前記低用量医薬組成物を提供する。好ましくは、前記担体は、化合物Ａの遅延放出に適する。

本発明の好ましい態様は、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための遅延放出に適する、化合物Ａおよび少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む、経口投与のための低用量医薬組成物であって、前記担体が組成物全体の少なくとも１％ｗ／ｗの量で存在する、前期低用量医薬組成物を提供する。好ましくは、前記担体は、組成物全体の少なくとも２％ｗ／ｗの量で存在する。より好ましくは、前記担体は、組成物全体の少なくとも１０％ｗ／ｗの量で存在する。最も好ましくは、前記担体は、組成物全体の少なくとも２０％ｗ／ｗの量で存在する。

本発明は、哺乳動物におけるＩＢＤの処置のための、化合物Ａおよび遅延放出に適する少なくとも一つの薬学的に許容し得る担体を含む、遅延放出のための低用量医薬組成物を提供する。「制御放出に適した薬学的に許容し得る担体」は、化合物Ａの制御放出を容易にする１つまたはそれ以上の賦形剤を含む、そのような賦形剤は、好ましくは、ポリマーまたは非ポリマー化合物、高分子化合物を含む。さらに、そのような高分子化合物は、水溶性ポリマーまたは非水溶性ポリマーであってよい。

本発明の組成物において使用される「水溶性ポリマー」は、水に可溶性または膨潤性であるポリマーである。好ましくは、室温で水に溶解および／または膨潤する。非限定的な例は、セルロースエーテル、親水コロイド（ガム）、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを含む。セルロースエーテルは、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシブチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩を含む。親水コロイド（ガム）は、グアーガム、アルギン酸およびその薬学的に許容し得る塩、例えば、アルギン酸ナトリウムおよびキサンタンゴムを含む。

本発明において使用される「非水溶性ポリマー」は、実質的に水に不溶性のポリマーであり、エチルセルロース、ブチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレートなどのセルロースエーテル、エチレン酢酸ビニル共重合体、酢酸ポリビドン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルブチレート、エチルアクリレート／メチルメタクリレート共重合体を含むポリメタクリレート、およびアンモニアメタクリレート共重合体を含み、そのため、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ３０ＤＰ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄなどの市販の分散液を含む。

遅延放出に適した薬学的に許容し得る担体は、下部ＧＩ管において化合物Ａの放出を促進するか、または、実質的に上部ＧＩ管における化合物Ａの放出を妨げる任意の担体である。

「遅延放出するのに適した薬学的に許容し得る担体」は、化合物Ａの遅延放出を促進する、１つまたはそれ以上の賦形剤を含む。そのような賦形剤は、ポリマーまたは非ポリマー化合物、好ましくは、ポリマー化合物を含む。このような賦形剤は、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性であってよい；好ましくは、ｐＨ依存性の化合物が使用される。これらの賦形剤は、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、マレイン酸共重合体、ポリビニル誘導体などを含む。

セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースベンゾエートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、メチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレートなどを含む。

アクリル酸誘導体は、スチレン、アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル、アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル、メタクリル酸共重合体、ブチルアクリレート、スチレンアクリル酸共重合体、メタクリル酸、メチルメタクリレート共重合体（例えば、トレード名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸エチル共重合体（例えば、商品名：オイドラギットＬ（登録商標）１００−５５）、アクリル酸メチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸共重合体などを含む。

マレイン酸共重合体系ポリマーは、酢酸ビニル無水マレイン酸共重合体、スチレン−無水マレイン酸共重合体、スチレン−マレイン酸モノエステル共重合体、ビニルメチルエーテル無水マレイン酸共重合体、エチレン無水マレイン酸共重合体、ビニルブチルエーテル無水マレイン酸共重合体、アクリロニトリル、アクリル酸メチル無水マレイン酸共重合体、ブチルアクリレート、スチレン無水マレイン酸共重合体などを含む。

ポリビニル誘導体系ポリマーは、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアセトアセタールフタレートなどを含む。

医薬組成物は、さらに、既知のＦ．Ｄ．＆Ｃ．およびＤ．＆Ｃ．染料、二酸化チタンなどから選択される、着色料などの賦形剤を含んでよい。

哺乳動物への本発明の医薬組成物の投与の好ましい経路は、非腸管外経路であり、最も好ましくは、口腔経路であるが、代替的に直腸内経路もまた、組成物の投与のために使用され得る。

任意の薬学的に許容し得る担体を含まない本発明の医薬組成物もまた、本発明の一部を形成する。本明細書に記載される医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、経口溶液、懸濁剤、直腸用ゲル剤、泡状注腸剤（rectal foam）、直腸浣腸または座薬などの任意の適切な形態で得られてよい。

本発明のさらなる態様は、本発明の低用量医薬組成物の製造方法を提供する。

本発明に係る組成物は、薬学的に許容し得る担体と化合物Ａを混合することにより、当該技術分野で既知の任意の方法によって製造され得る。代替的に、湿式造粒または乾式造粒技術を、本発明の組成物の製造のために採用してよい。

代替的に、本発明の組成物は、化合物Ａがマトリックス内に分散されたマトリクスベースの製剤として製造され得る。代替的に、化合物Ａを含む粒子を適切な薬学的に許容し得る担体によってコーティングしてよい。粒子のタイプは、顆粒、ペレット、ミニ錠剤、マイクロ粒子またはビーズを含む。

直腸組成物は、当技術分野で既知であるように、当業者によって製造されてよい。

本発明の別の態様は、本発明の医薬組成物を投与することによる哺乳動物におけるＩＢＤの治療方法を提供する。本発明の別の態様は、本発明の低用量医薬組成物の製造のための化合物Ａの使用を提供する。

本発明の低用量医薬組成物は、治療効果を達成するために、１日２回、または１日１回投与され得る。好ましくは、本発明の低用量医薬組成物は、治療効果を達成するために、１日２回投与される。

本発明による化合物Ａを含む低用量医薬組成物は、さらに、免疫修飾剤、または抗炎症薬を含む、ＩＢＤの処置に適した他の剤を含んでよい。代替的に、医薬組成物は、免疫修飾剤、または抗炎症薬を含む、ＩＢＤの処置に適した他の剤とともに投与され得る。

本発明によれば、本発明は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない以下の例によって説明されてよい。

微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、メグルミンおよびデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）を化合物Ａとともにふるいにかけ、１０分間、高速ミキサー造粒機（ＲＭＧ）中で乾式混合された。その後ＲＭＧ中で水とともに造粒された。流動床乾燥機で６０〜７０℃で顆粒（ＦＢＤ）を乾燥させた後、顆粒は振動造粒機を用いて整粒され、その後、約５分間コンタブレンダーでブレンドされた。これらの顆粒は、組成物ｉおよびｉｉについてはＭＣＣ、マンニトールおよびＳＳＧの混合物とブレンドされた。得られたブレンドは、約５分間コンタブレンダーを用いて、ステアリン酸Ｍｇとともに潤滑され、その後、錠剤を形成するため、ロータリー圧縮機で圧縮された。ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、タルク及び二酸化チタン水溶液のシールコーティングを調製された錠剤の上に適用した。同様の手順が、組成物ｉｉｉについて行われた。

微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、メグルミンおよびデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）は、化合物Ａとふるいにかけられ、高速ミキサー造粒機（ＲＭＧ）で１０分間、乾式混合された。その後、ＲＭＧ中で水とともに造粒された。流動床乾燥機で６０〜７０℃で顆粒（ＦＢＤ）を乾燥させた後、顆粒は振動造粒機を用いて整粒され、その後、約５分間コンタブレンダーでブレンドされた。これらの顆粒は、組成物ｉおよびｉｉについてはＭＣＣ、マンニトールおよびＳＳＧの混合物と、一方で、組成物ｉｉｉについてはＳＳＧのみとブレンドされた。得られたブレンドは、約５分間コンタブレンダーを用いて、ステアリン酸Ｍｇで潤滑され、その後、錠剤を形成するため、ロータリー圧縮機で圧縮された。ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、タルク及び二酸化チタン水溶液でのシールコーティングを調製された錠剤の上に適用し、さらに、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体（１：１）３０％分散物、プロピレングリコールおよびタルクを含む腸溶性コーティングでコーティングした。製造された錠剤はＨＤＰＥボトル中に保存された。例１ｂに従って製造された錠剤のin vitro溶解プロフィールを、９００ｍＬのｐＨ５を有する絶食下人工腸液、すなわち、３７℃で５０ｍＭの酢酸ナトリウム／ＦａＳＳＩＦで試験した。in-vivo状態を模倣するため、溶解は、ＦａＳＳＩＦなどの、ｐＨ５で酵素を有する模擬腸液において確認された。ＦａＳＳＩＦまたは絶食下人工腸液はＵＳＰごとに製造されている。結果は、表１のようにまとめられている。
上記の表１で与えられた結果は、本発明による組成物が、酸性のｐＨで、特に５未満のｐＨで、実質的に不溶性であり、組成物が下部ＧＩ管において、すなわち、５を超えるＰｈで、化合物Ａを放出するであろうことを示す。

例３：ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデルの製造
ＴＮＢＳ（２，４，６トリニトロベンゼンスルホン酸）誘発性大腸炎を有する動物は、ＩＢＤの確立されたモデルである。雄のＢＡＬＢ／ｃマウスは、１６時間の絶食を維持され、イソフルラン麻酔下で可撓性のポリエチレンカテーテルを使って、肛門内側の直腸内４ｃｍに０．１ｍｌのＴＮＢＳ溶液（５０％エタノール中の１．５ｍｇのＴＮＢＳを含む）を投与された。ＴＮＢＳ投与後直ちに、動物の結腸内でのＴＮＢＳ溶液の保持および分布を確保するために、マウスは、さらに４５〜６０秒間、頭位で垂直に保持された。 (Fiorucci et al, Immunity, 2002; Vol. 17; 769-780)

例４：ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル（腹腔内（ＩＰ）投与および経口（ＰＯ）投与）における化合物Ａの薬物動態学的評価
化合物Ａを含む医薬組成物は、化合物Ａの１ｍｇ／ｋｇの１日２回の用量で、腹腔内経路および経口経路で投与量１０ｍｌ／ｋｇで、ＴＮＢＳ誘発性大腸炎（例３に従って発現したように）を有するマウスに投与された。投与は、ＴＮＢＳ大腸炎の誘導（１日目）の前日に開始された。処置された動物の血液サンプルは、５回目の投与前（０分）および５回目の投与後の様々な時点で採取された。血液サンプルは、４０００ｒｐｍで収集した１時間以内に４℃で１０分間、遠心分離され、血漿を分離した。これらの血漿サンプルはＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて、化合物Ａの濃度を分析した。化合物Ａの薬物動態パラメーターは、Phoenix WinNolin version 6.2を用いて、非コンパートメント解析法により算出された。薬物動態の結果は、表２にまとめられている。

例５：ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル（経口（ＰＯ）投与）における化合物Ａの医薬組成物の有効性
医薬組成物を含む化合物Ａは、１日２回、化合物Ａの１ｍｇ／ｋｇの用量で、１０ｍｌ／ｋｇの投与量で、ＴＮＢＳ誘発性大腸炎（例３に従って発現したように）を有するマウスに経口投与された。投与は、ＴＮＢＳ大腸炎の誘導（１日目）の前日に開始された。処置に関する体重減少の減衰、疾患活動性指数の改善（ＤＡＩ、体重減少、糞便の状態および糞便中の潜血の有無を考慮した０から最大１２までの範囲の集成値）、大腸の健康状態（肉眼検査スコア）および生存率は、化合物Ａの有効性を確認するため、６日間処置した動物（１日目から４日目まで）において確立された。体重は、毎日モニターされ、ＤＡＩは、２日目および４日目に記録され、その一方で、大腸損傷（肉眼検査スコアおよび病理組織学的スコア）に対し、大腸損傷の程度に基づいてスコア化された。大腸損傷の病理組織学的評価は、試験終了後、Ｌｅｉｃａ（登録商標）ＤＭ２５００顕微鏡を用いて１０倍の倍率で、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した、ホルマリン固定された大腸の組織切片で行われた。プラセボ群は、化合物Ａなしの同様の組成物が与えられた。結果は、図１ａ〜図１ｄ （^＊Ｐ＜０．０５、対プラセボ／ビヒクル｛化合物Ａなしの組成物｝）、図５および図８で与えられる。

観察：表２のデータは、化合物Ａの同じ用量で、経口投与は、ＩＰ投与と比較して有意に低い全身濃度を提供することが見出されたが、経口用量はなおも有効である（図１ａ−１ｄ）ことが見出されたことを明らかに示している。図１、図５および図８の結果は、化合物Ａの組成物が、疾患活動性指数の改善、大腸損傷の程度の減衰、体重減少率の低減および罹患動物における生存率の改善によって治療上の利益を提供したことを示す。

例６：口腔経路および腹腔内経路によって投与された化合物Ａの医薬組成物の有効性を比較
例５の上で与えられた手順と同様に、化合物Ａの医薬組成物は、腹腔内経路および口腔経路を介して、ＴＮＢＳ誘発性大腸炎を有するマウスにおいて、１日２回投与された。処置された動物は、疾患活動性指数の改善および大腸の健康状態（肉眼検査スコア）について分析された。結果は図６ａおよび６ｂにまとめられている。

観察：図６ａおよび６ｂに与えられたデータは、化合物Ａの経口投与が、より低い用量でさえＩＰ投与と比較してより優れた治療有効性を実証したことを示す。

例７：ＤＳＳにおける化合物Ａの医薬組成物（デキストラン硫酸ナトリウム）誘発性大腸炎モデルの有効性
飲用水に溶解された５％のＤＳＳ（ＭＷ−３６０００〜５００００）は、１１日間、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに提供され(Gunther et al, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999; Vol. 292, No. 1; 22-30)、その後、１４日目までの期間はＤＳＳなしであった。化合物Ａを含む医薬組成物は、５日目から１４日目まで、化合物Ａの１および２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、１日２回、１０ｍｌ／ｋｇの投与量で口腔経路（ＰＯ）によって、これらの動物に投与された。プラセボ群には、化合物Ａなしの同様の組成物が与えられた。プラセボ（化合物Ａなしの組成物）は健康な動物にも投与され、これは飲用水のみを与えられ、プラセボ（水）として表された。体重減少における処置関連の減衰、疾患活性指数の改善（ＤＡＩ、体重減少、糞便の状態および糞便中の潜血の有無を考慮した０から最大１２までの範囲の集成値）、および大腸組織病理学（スコア）は、化合物Ａの有効性を確認するため、１０日間処置された動物（５日目から１４日目に）において確立された。体重は、毎日モニターされ、１日おきにＤＡＩは記録され、その一方で、例５と同様に、大腸損傷の病理組織学的評価は、試験終了後にホルマリン固定された大腸組織で行われた。結果は、図２ａ〜図２ｃ（^＊Ｐ＜０．０５ 対プラセボ（５％ＤＳＳ））および図４にまとめられている。

観察：図２および４からのこれらの結果は、化合物Ａの組成が、体重減少の速度を減少させ、疾患活動性指数を改善させ、大腸損傷の程度を減衰させ、かつ罹患動物において組織構造を保存することによって、治療上の利益を提供したことを示している。

例８：ＤＳＳ誘発大腸炎モデルにおける化合物Ａの組織分布。
飲用水に溶解した５％のＤＳＳ（ＭＷ−３６０００〜５００００）を７日間の雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに提供した。化合物Ａを含む医薬組成物は、１０ｍｌ／ｋｇの投与量で、経口で化合物Ａの１ｍｇ／ｋｇの用量で、腹腔内で化合物Ａの０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で、これらの動物に５日目から１日２回投与された。

組成物の７日目の投与の最初の投与６時間後に動物をサクリファイスした。冷リン酸緩衝生理食塩水を用いて心臓を通して全身潅流を行い、その後、対象となる組織を採取し、あらゆる残留ＧＩ内容物を除去するためにＰＢＳ緩衝液で洗浄した。化合物Ａの血漿および組織濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて評価した。結果は図３にまとめられている。

観察：データは、経口および腹腔内経路を介して投与された用量における４倍の差で、経口投与を介する目的の組織における化合物Ａの平均曝露が、腹腔内投与による達成よりも６〜２１倍高いことが判明したことを明らかに示している。

例９：糞便中の化合物Ａの排泄
飲用水に溶解させた、５％ＤＳＳ（ＭＷ−３６０００〜５００００）を、９日間の試験期間を通じて雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに提供した。化合物Ａの１ｍｇ／ｋｇの用量での化合物Ａを含む医薬組成物の単回投与は、１０ｍｌ／ｋｇの投与量で、５日目に、経口的に行われた。糞便は、組成物の投与９６時間後に回収された。集めた糞便は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて、化合物Ａの濃度について分析した。結果は、表３にまとめられている。

観察：表３からの上記の結果は、本発明の口腔用組成物が罹患した動物に投与された場合、化合物Ａの５０％以上が糞便から回収されることを示している。

例１０：大腸におけるＨＳＰ７０発現
ＨＳＰ７０の発現に対する化合物Ａの医薬組成物の経口投与の効果を、大腸炎のＤＳＳモデルにおいて確認した。飲用水に溶解した５％のＤＳＳ（ＭＷ−３６０００〜５００００）を５日間雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに提供した。化合物Ａの単回投与は、５日目にこれらの動物に投与された。化合物Ａを含む組成物は、口腔経路（ＰＯ）１０ｍｌ／ｋｇの投与量で、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与された。プラセボ群は、化合物Ａなしで同様の組成物を与えられた。投与６時間後、動物をサクリファイスし、結腸を全組織抽出物の調製のために処理した。タンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離され、その後、ＨＳＰ７０抗体を用いて、イムノブロッティングされた。結果は図２ｄに示される。

観察：それぞれのプラセボ（化合物Ａなしの組成物）と比較して、化合物Ａの医薬組成物の経口投与は、大腸におけるＨＳＰ７０の顕著な誘導をもたらしたことが観察された。

例１１：大腸における炎症マーカー発現
インターロイキン（ＩＬ）−１０、ＴＮＦ−α、およびインターフェロン（ＩＮＦ）−γのｍＲＮＡの発現に対する化合物Ａの医薬組成物の経口投与の効果は、大腸炎のＤＳＳモデルで評価された。

口腔経路（ＰＯ）によって（例７に従って開発されるように）医薬組成物からなる化合物Ａは、ＤＳＳ誘発性大腸炎マウスに、５日目から１４日目まで１日２回、２．５ｍｇ／ｋｇ投与された。動物は、１４日目にサクリファイスし、結腸を全組織抽出物の調製のために処理された。１８Ｓ ｒＲＮＡの発現に伴うインターフェロン（ＩＮＦ）−γ ｍＲＮＡ、ＴＮＦ−α、およびインターロイキン（ＩＬ）−１０の発現は、ＡＢＩ ７９００ ＨＴ （Applied Biosystems, Foster City, CA, USA）での定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応により、遺伝子特異的プライマーおよびプローブ（Applied Biosystems, Foster City, CA, USA）を用いてモニタリングされた。ｍＲＮＡの発現は、１８Ｓ ｒＲＮＡの発現に対して正規化された。プラセボ群は、化合物Ａなしの同様の組成物を与えられた。図７でに示すように、結果はプラセボ（化合物Ａなしの組成物）に対する誘導倍率（fold induction）として表された。

観察：化合物Ａの医薬組成物の経口投与は、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の発現の前炎症性サイトカイン、ＴＮＦαおよびＩＮＦγ及び高度の発現の減少をもたらしたことが観察された。

Claims (13)

1. ２．５ｍｇ〜６０ｍｇの量の［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸またはその薬学的に許容し得る塩、および、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む低用量医薬組成物であって、該組成物が炎症性腸疾患の処置に有効である、前記低用量医薬組成物。
2. ［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸またはその薬学的に許容し得る塩、および、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む低用量医薬組成物であって、該組成物が炎症性腸疾患の処置に、１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で有効である、前記低用量医薬組成物。
3. 非腸管外投与のための、請求項１または２に記載の低用量医薬組成物。
4. 非腸管外投与が口腔である、請求項３に記載の低用量医薬組成物。
5. 哺乳動物における炎症性腸疾患の処置のための低用量医薬組成物の製造のための［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
6. ［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
   またはその薬学的に許容し得る塩が、２．５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲内である、請求項５に記載の使用。
7. 低用量医薬組成物が１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で有効である、請求項５に記載の使用。
8. 低用量医薬組成物が、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体をさらに含む、請求項５〜７に記載の使用。
9. 哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する方法であって、治療有効量の［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸またはその薬学的に許容し得る塩を含む低用量医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
10. ［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
    またはその薬学的に許容し得る塩が、２．５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲である、請求項９に記載の方法。
11. 低用量医薬組成物が、１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で有効である、請求項９に記載の方法。
12. 低用量医薬組成物が、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および／または潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体をさらに含む、請求項９〜１１に記載の方法。
13. 本明細書に添付の実施例に関して本明細書に記載された、［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。