JP2016518440A5

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Publication number: JP2016518440A5
Application number: JP2016513452A
Authority: JP
Filing date: 2014-05-12
Publication date: 2017-06-15
Anticipated expiration: 2034-05-12

Description

例５：ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル（経口（ＰＯ）投与）における化合物Ａの医薬組成物の有効性
医薬組成物を含む化合物Ａは、１日２回、化合物Ａの１ｍｇ／ｋｇの用量で、１０ｍｌ／ｋｇの投与量で、ＴＮＢＳ誘発性大腸炎（例３に従って発現したように）を有するマウスに経口投与された。投与は、ＴＮＢＳ大腸炎の誘導（１日目）の前日に開始された。処置に関する体重減少の減衰、疾患活動性指数の改善（ＤＡＩ、体重減少、糞便の硬さおよび糞便中の潜血の有無を考慮した０から最大１２までの範囲の集成値）、大腸の健康状態（肉眼検査スコア）および生存率は、化合物Ａの有効性を確認するため、６日間処置した動物（１日目から４日目まで）において確立された。体重は、毎日モニターされ、ＤＡＩは、２日目および４日目に記録され、その一方で、大腸損傷（肉眼検査スコアおよび病理組織学的スコア）に対し、大腸損傷の程度に基づいてスコア化された。大腸損傷の病理組織学的評価は、試験終了後、Ｌｅｉｃａ（登録商標）ＤＭ２５００顕微鏡を用いて１０倍の倍率で、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した、ホルマリン固定された大腸の組織切片で行われた。プラセボ群は、化合物Ａなしの同様の組成物が与えられた。結果は、図１ａ〜図１ｄ（^＊Ｐ＜０．０５、対プラセボ／ビヒクル｛化合物Ａなしの組成物｝）、図５および図８で与えられる。

例７：ＤＳＳにおける化合物Ａの医薬組成物（デキストラン硫酸ナトリウム）誘発性大腸炎モデルの有効性
飲用水に溶解された５％のＤＳＳ（ＭＷ−３６０００〜５００００）は、１１日間、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに提供され(Gunther et al, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999; Vol. 292, No. 1; 22-30)、その後、１４日目までの期間はＤＳＳなしであった。化合物Ａを含む医薬組成物は、５日目から１４日目まで、化合物Ａの１および２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、１日２回、１０ｍｌ／ｋｇの投与量で口腔経路（ＰＯ）によって、これらの動物に投与された。プラセボ群には、化合物Ａなしの同様の組成物が与えられた。プラセボ（化合物Ａなしの組成物）は健康な動物にも投与され、これは飲用水のみを与えられ、プラセボ（水）として表された。体重減少における処置関連の減衰、疾患活性指数の改善（ＤＡＩ、体重減少、糞便の硬さおよび糞便中の潜血の有無を考慮した０から最大１２までの範囲の集成値）、および大腸組織病理学（スコア）は、化合物Ａの有効性を確認するため、１０日間処置された動物（５日目から１４日目に）において確立された。体重は、毎日モニターされ、１日おきにＤＡＩは記録され、その一方で、例５と同様に、大腸損傷の病理組織学的評価は、試験終了後にホルマリン固定された大腸組織で行われた。結果は、図２ａ〜図２ｃ（^＊Ｐ＜０．０５対プラセボ（５％ＤＳＳ））および図４にまとめられている。

口腔経路（ＰＯ）によって（例７に従って開発されるように）医薬組成物からなる化合物Ａは、ＤＳＳ誘発性大腸炎マウスに、５日目から１４日目まで１日２回、２．５ｍｇ／ｋｇ投与された。動物は、１４日目にサクリファイスし、結腸を全組織抽出物の調製のために処理された。インターロイキン（IL）-10、TNF-α、およびインターフェロン（INF）-γ mRNA、それと一緒に18S rRNAの発現を、ＡＢＩ７９００ＨＴ（Applied Biosystems, Foster City, CA, USA）での定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応により、遺伝子特異的プライマーおよびプローブ（Applied Biosystems, Foster City, CA, USA）を用いてモニタリングした。ｍＲＮＡの発現は、１８ＳｒＲＮＡの発現に対して正規化された。プラセボ群は、化合物Ａなしの同様の組成物を与えられた。図７に示すように、結果はプラセボ（化合物Ａなしの組成物）に対する誘導倍率（fold induction）として表された。

Claims

２．５ｍｇ〜６０ｍｇの量の［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸またはその薬学的に許容し得る塩、および、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む低用量医薬組成物であって、該組成物が炎症性腸疾患の処置に有効である、前記低用量医薬組成物。
［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸またはその薬学的に許容し得る塩、および、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む低用量医薬組成物であって、該組成物が炎症性腸疾患の処置に、１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で有効である、前記低用量医薬組成物。
非腸管外投与のための、請求項１または２に記載の低用量医薬組成物。
非腸管外投与が口腔である、請求項３に記載の低用量医薬組成物。
哺乳動物における炎症性腸疾患の処置のための低用量医薬組成物の製造のための［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
またはその薬学的に許容し得る塩が、２．５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲内である、請求項５に記載の使用。
低用量医薬組成物が１日あたり２．５ｍｇ〜６０ｍｇの用量範囲で有効である、請求項５に記載の使用。
低用量医薬組成物が、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体をさらに含む、請求項５〜７に記載の使用。
哺乳動物における炎症性腸疾患を処置するための、治療有効量の［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸またはその薬学的に許容し得る塩を含む低用量医薬組成物を含む、医薬製剤。
［（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−１０−チア−ｌ，４ａ−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
またはその薬学的に許容し得る塩が、２．５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲である、請求項９に記載の医薬製剤。
低用量医薬組成物が、希釈剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および／または潤滑剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体をさらに含む、請求項９または１０に記載の医薬製剤。