BR112015028581B1 - Usos do ácido [(2-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4h,5h-10-tia1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3- carbonil)-amino]-acético - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE DOSAGEM BAIXA, USO DO ÁCIDO [(2-HIDROXI-4-OXO-6,7,8,9- TETRAHIDRO-4H,5H-10-TIA-1,4A-DIAZA- BENZO[A]AZULENO-3-CARBONIL)-AMINO]-ACÉTICO, MÉTODO PARA TRATAR DOENÇA INFLAMATÓRIA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa, de preferência, a composição oral compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do ácido [(2-hidroxi- 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético (composto A) no intervalo de 2,5 mg a 60 mg. A presente invenção também se refere a um método para o tratamento da doença inflamatória do intestino grosso em um mamífero através da administração de dita composição farmacêutica de dosagem baixa. Além disso, a presente invenção se refere a uma utilização do composto A para a preparação de uma composição farmacêutica de dosagem baixa para o tratamento da doença inflamatória do intestino grosso em um mamífero.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa, de preferência, a composição por via oral compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido [(2-hidroxi-4- oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azulen-3-carbonil)- amino]-acético (composto A) no intervalo de 2,5 mg a 60 mg. A presente invenção também se refere a um método para o tratamento da doença inflamatória do intestino grosso em um mamífero através da administração de dita composição farmacêutica de dosagem baixa. Além disso, a presente invenção se refere a uma utilização do composto A para a preparação de uma composição farmacêutica de dosagem baixa para o tratamento da doença inflamatória do intestino grosso em um mamífero.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A doença inflamatória do intestino grosso (IBD) é o nome fornecido a um grupo de doenças que provocam a inflamação crônica do trato gastrointestinal. É uma doença idiopática provocada por uma resposta imune desregulada que hospeda a microflora intestinal. O curso da IBD varia amplamente, com períodos intermitentes de remissão seguidos por períodos de doença aguda. Os 2 tipos principais de IBD são a colite ulcerosa e a doença de Crohn.

[003] A colite ulcerosa afeta o cólon e o reto e, normalmente, somente envolve a camada mais interna ou mucosa, manifestando-se como áreas contínuas de inflamação e ulceração, sem nenhum segmento de tecido normal. A doença que somente envolve a parte mais distal do cólon e do reto, denominada como proctite ulcerosa; a doença a partir do cólon descendente é referida como colite limitada ou distal; enquanto que a doença que envolve todo o cólon é denominada pancolite (Kathleen Head, et al.; Altern Med Rev. 2003; 8 (3): 247-83).

[004] A doença de Crohn é a inflamação transmural (afeta todas as camadas do intestino grosso) que pode afetar qualquer parte do trato digestivo da boca ao ânus, mas predominantemente é observada no íleo e/ou cólon terminal. A inflamação e ulceração intestinal na doença de Crohn é assimétrica e ocorre em “úlceras”, com áreas de tecido saudável intercaladas, e profundamente se estende na parede intestinal, formando lesões granulomatosas. Foram descritas diversas categorias da doença de Crohn, definidas pela porção do trato digestivo envolvida e que apresenta a sintomatologia (Kathleen Head et al.; Altern Med Rev. 2004; 9 (4): 360-401). Os sintomas frequentemente são mais variáveis que a colite ulcerosa dependendo de que parte do intestino grosso está envolvida.

[005] Os sintomas clínicos da IBD incluem as cólicas e dores abdominais, diarreia com sangue, urgência grave para uma evacuação, sensação de evacuação incompleta, febre, perda de apetite, perda de peso e anemia. As estratégias terapêuticas disponíveis para a gestão de IBD incluem o 5-aminossalicílato (mesalamina), corticosteroides, imunomoduladores, antibióticos e agentes de necrose de fator antitumoral (TNF). A medicação mais normalmente utilizada para a IBD é a mesalamina, que está disponível nas dosagens que variam de 250 mg a 2 g, que são recomendadas para a dosagem, de pelo menos, 1 g ao dia ou até mesmo mais elevada, por via oral de administração. Embora as estratégias terapêuticas mencionadas sejam úteis, a capacidade de não resposta dos pacientes ao 5-aminossalicilato, os efeitos colaterais associados com a utilização prolongada e de nível elevado de corticosteroides e a não resposta / perda de resposta, custo elevado e aumento do risco de infeção e malignidade com a utilização de agentes biológicos, especialmente quando combinados com os imunomoduladores são limitantes (Cummins et al., Lab Invest_ 2013; 93: 378-383). Isto indica a existência de lacunas nas terapias disponíveis e reforça a necessidade para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais recentes para o tratamento de IBD. Além disso, conforme mencionado, a IBD é uma doença crônica, a medicação é necessária para uma duração mais longa de tempo, por exemplo, a mesalamina, em geral, é recomendada durante de 6 a 8 semanas para a dosagem mais elevada diária total de 4 g por via oral. Por conseguinte, a dosagem elevada de medicação para duração mais longa pode reduzir a complacência do paciente.

[006] Embora a etiologia exata para a IBD ainda não esteja estabelecida, os Depositantes descobriram que durante a IBD, o metabolismo e vasculite do tecido aumentam a mucosa cronicamente inflamada e especialmente o epitélio hipóxico, originando a ativação do fator de transcrição responsível à hipoxia e fator induzível à hipóxia (HIF).

[007] O papel protetor da HIF-1 na colite murina foi pesquisado pela primeira vez por Karhausen et al., (J Clin Invest 2004; 114: 1.098-1.106). A supressão condicional de HIF-1α no epitélio do cólon aumentou a gravidade da colite e disfunção da barreira, no modelo de colite aguda induzida (TNBS)-por ácido oxazolon- e trinitrobenzeno sulfônico. A ativação de HIF também é conhecida por aumentar a regulação do conjunto de genes alvo ligados à manutenção da função da barreira intestinal, tais como o HSP 70 e interleucina das quitocinas antiinflamatórias (IL)-10 (Braat et al.; Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006; 4: 754 -759)

[008] A epitelial intestinal HSP70 desempenha um papel importante na proteção da integridade e função da mucosa através da estabilização das junções apertadas entre as células epiteliais intestinais. Essa proteção epitelial intestinal está associada com a translocação bacteriana escassa e uma redução na inflamação (Liedel JL et al ; Pediatr Res 2011; 69: 395-400). Além disso, a expressão de IL-10 está diretamente relacionada com os distúrbios inflamatórios. Foi demonstrado que os ratos IL-10-deficientes desenvolvem uma doença intestinal crônica similar à doença de Crohn nos seres humanos e a administração intragástrica da cepa lactis lactococcus recombinante segregando o murino IL-10, impedido o aparecimento da colite nos ratos suprimidos de IL-10, e ocasionam uma redução de 50% da inflamação na colite crônica induzida por sulfato de dextrano de sódio. (Braat et al.; Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006; 4: 754 -759)

[009] A publicação WO 2009/002533 descreve o método para o tratamento de IBD através da administração de um agente que inibe a atividade de hidroxilase de HIF. Esta publicação descreve a piridina-2-carboxamida, quinolin-2-carboxamida e 3-isoquinolin-carboxamida como inibidoras da hidroxilase de HIF para o tratamento da IBD. Ela descreve que o composto foi administrado diariamente em dosagens por via intraperitoneal no modelo de animal induzido por TNBS de colite com uma dosagem de 20 mg/kg e 40 mg/kg, e descobriu-se que a dosagem mais elevada é mais eficaz.

[010] Os dados acima mostram que os inibidores de hidroxilase de HIF descritos podem apresentar potencial no tratamento da IBD nos animais. No entanto, ainda não existe nenhuma evidência conclusiva disponível que o inibidor de hidroxilase de HIF pode ser eficaz para o tratamento da IBD, especialmente através da administração oral, e ainda não existe nenhuma droga do inibidor de hidroxilase de HIF disponível no mercado que possa ser utilizada para o tratamento eficaz de IBD.

[011] A publicação WO 2011/104581 descreve os derivados de oxazolo e tiazolo como inibidores da hidroxilase de HIF para o tratamento de anemia, isquemia ou danos nos tecidos provocados por doenças isquêmicas. Ela descreve que o composto 10 foi eficaz para o distúrbio renal crônico (CKD) em dosagens mais elevadas, tal como com a dosagem de 20 mg/kg bid (a dosagem humana equivalente a cerca de 450 mg/dia), quando administrada por via intraperitoneal aos animais doentes.

[012] Jamadarkhana et al., descreve em Am J. of nephrology (2012, 36: 208-218) que o composto do ácido [(2-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9- tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético, um novo inibidor da hidroxilase de HIF, quando administrado por via intraperitoneal, descobriu-se ser eficaz na prevenção e para o tratamento da lesão isquêmica renal aguda (AKI).

[013] Jamadarkhana et al., e a publicação WO 2011/104581 ensinam a utilização do inibidor da hidroxilase de HIF, ácido [(2-hidroxi-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]- acético, para o tratamento de anemia, isquemia ou danos nos tecidos provocados por distúrbio isquêmico, tais como a CKD ou AKI, especificamente por via parenteral.

[014] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa para a administração não parenteral, de preferência, para a administração oral, que compreende o inibidor de hidroxilase de HIF, ácido [(2- hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3- carbonil)-amino]-acético (a seguir referido como composto A), que é útil no intervalo de dosagem de 2,5 mg a 60 mg ao dia para o tratamento da doença inflamatória do intestino grosso (a seguir referido como IBD). A presente invenção também se refere a um método para o tratamento da doença inflamatória do intestino grosso em um mamífero através da administração de composições farmacêuticas de dosagem baixa que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto A, o qual é eficaz no intervalo de dosagem baixa de 2,5 mg a 60 mg ao dia.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[015] Um aspecto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante, em que dita composição é eficaz no intervalo de dosagem de 2,5 mg a 60 mg ao dia para o tratamento de IBD em um mamífero.

[016] Outro aspecto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica de dosagem baixa para a administração oral que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante, em que dita composição é eficaz no intervalo de dosagem de 2,5 mg a 60 mg ao dia para o tratamento da IBD em um mamífero.

[017] Outro aspecto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende o composto A em uma dosagem que varia de 2,5 mg a 60 mg e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante, em que dita composição é eficaz no tratamento de IBD em um mamífero.

[018] Outro aspecto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica de dosagem baixa para a administração oral que compreende o composto A em uma dosagem que varia de 2,5 mg a 60 mg e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante, em que dita composição é eficaz no tratamento de IBD em um mamífero.

[019] Outro aspecto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante para o tratamento da IBD em um mamífero, em que dita composição fornece, pelo menos, 50% de exposição local da quantidade total de dito composto administrado.

[020] Outro aspecto da presente invenção é fornecer um método para o tratamento de IBD em um mamífero, através da administração de uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto A.

[021] Outro aspecto da presente invenção é fornecer a utilização do composto A para a preparação da composição farmacêutica de dosagem baixa para o tratamento da IBD em um mamífero.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[022] Figura 1: pontuação média de DAI (Figura 1a), pontuação média macroscópica (Figura 1b), variação percentual média no peso corporal (Figura 1c) e taxa de sobrevivência (Figura 1d) do modelo de animal de colite (colite induzida por TNBS em camundongos BALB / c machos) na administração per-oral de uma composição farmacêutica que compreende o composto A ou o placebo (composição sem o composto A).

[023] Figura 2: pontuação média de DAI (Figura 2a), variação percentual média no peso corporal (Figura 2b) e pontuação média de colite (Figura 2c) do modelo de animal de colite (colite induzida por DSS em camundongos BALB / c fêmeas) ou animais saudáveis e expressão da proteína HSP70 no tecido do cólon (Figura 2d) do modelo de animal de colite (colite induzida por DSS em camundongos BALB / c fêmeas) na administração peroral de uma composição farmacêutica que compreende o composto A ou o placebo (composição sem o composto A).

[024] Figura 3: distribuição nos tecidos do composto A no íleo, ceco e cólon após a administração de uma composição farmacêutica que compreende o composto A por via oral e intraperitoneal em um modelo de animal de colite (colite induzida por DSS em camundongos BALB / c fêmeas).

[025] Figura 4: arquitetura da cripta e células inflamatórias no cólon dos animais saudáveis em administração per-oral de placebo (composição sem o composto A) (a); e em administração per-oral de placebo (composição sem o composto A) (b), 1 mg/kg bid da composição do composto A (c) e 2,5 mg/kg bid da composição do composto A (d) ao modelo de animal de colite (colite induzida por DSS em camundongos BALB / c fêmeas) após 10 dias de tratamento.

[026] Figura 5: imagens do cólon do modelo de animal de colite (Colite induzida por TNBSem em camundongos BALB / c machos) em administração per-oral de uma composição farmacêutica que compreende o composto A com a dosagem mais elevada de 1 mg/kg bid ou veículo (composição com placebo sem o composto A).

[027] Figura 6: porcentagem média de aprimoramento nas pontuações de DAI (Figura 6a) e pontuação macroscópica (Figura 6b) do modelo de animal de colite (colite induzida por TNBS em camundongos BALB / c machos) em administração intraperitoneal e per-oral da composição farmacêutica que compreende o composto A.

[028] Figura 7: expressão de mRNA de IL-10, TNF-α e INF-Y no tecido do cólon do modelo de animal de colite (colite induzida por DSS em camundongos BALB / c fêmeas) em 2,5 mg/kg bid (5 mg/kg/dia) da administração per-oral de composição farmacêutica que compreende o composto A ou o placebo (composição sem o composto A).

[029] Figura 8: arquitetura da cripta e das células inflamatórias na administração per-oral de placebo (composição sem o composto A) (a), 1 mg/kg bid de composto A (b) ao modelo de animal de colite (colite induzida por TNBS em camundongos BALB / c machos) após 6 dias de tratamento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[030] Os seguintes parágrafos especificam diversos modelos de realização da presente invenção. Para evitar qualquer dúvida, especificamente se pretende que qualquer aspecto(s) especial(is) descrito(s) individualmente em qualquer um destes parágrafos (ou parte deles) pode ser combinado com um ou mais outros aspectos descritos em um ou mais dos parágrafos restantes (ou parte deles). Em outras palavras, expressamente se pretende que os aspectos descritos a seguir individualmente em cada parágrafo (ou parte dele) representam aspectos importantes da presente invenção que podem ser realizados de forma isolada e também combinados com outros aspectos importantes da presente invenção descrito em qualquer parte desta especificação como um conjunto, e incluindo os Exemplos e Figuras. O técnico no assunto irá considerar que a presente invenção se estende a essas combinações de aspectos e que estes não foram recitados em detalhe no presente no interesse da brevidade.

[031] O termo “ácido [(2-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H- 10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)-amino]-acético” ou “Composto A”, conforme utilizado no presente, é definido para significar o ácido [(2-hidroxi- 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H,5H-10-tia-1,4a-diaza-benzo[a]azuleno-3-carbonil)- amino]-acético como a sua base ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou seu polimorfo ou seu éster. Qualquer destas ditas formas podem ser cristalinas ou amorfas.

[032] O termo “doença inflamatória do intestino grosso ou IBD”, conforme utilizado no presente, é a condição que resulta devido à inflamação do epitélio, especialmente do epitélio gastrointestinal. Ele inclui as condições tais como a colite ulcerosa, doença de Crohn, colite colagenosa, colite linfocítica, colite isquêmica, colite de desvio, síndroma de Behcet, e colite indeterminada.

[033] O termo “quantidade eficaz”, “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “dosagem eficaz”, conforme utilizado no presente, significa a quantidade ou a dosagem do composto A, que é suficiente para iniciar a resposta terapêutica em um mamífero, incluindo o ser humano.

[034] O termo “mamífero” significa um ser humano ou um animal, incluindo o macaco, primatas, cães, gatos, cavalos e vacas, e similares, de preferência, o ser humano.

[035] O termo “intervalo de dosagem” ou “intervalo”, conforme descrito no presente, significa o intervalo terapeuticamente eficaz do composto A, que é adequado para a administração a um mamífero.

[036] O termo “dosagem baixa”, conforme descrito no presente, significa a dosagem total diária para um mamífero, de preferência, o ser humano, que é inferior a 100 mg ao dia, de preferência, inferior a 60 mg ao dia, de maior preferência, inferior a 50 mg ao dia. A conversão da dosagem para diferentes tipos de mamíferos, incluindo o ser humano, pode ser realizada de acordo com as diretrizes da FDA disponíveis em www.fda.gov. Para o ser humano, 70 kg foi considerado como o peso médio.

[037] O termo “substancialmente insolúvel”, conforme utilizado no presente, significa que, pelo menos, 75% da composição não é solúvel a um pH inferior a 5. De preferência, pelo menos, 80% da composição não é solúvel a um pH inferior a 5. De maior preferência, pelo menos, 90% da composição não é solúvel a um pH inferior a 5.

[038] O termo “exposição sistêmica”, conforme utilizado no presente, significa a disponibilidade do composto A, incluindo os seus metabolitos ativos, caso presentes, na circulação sistêmica de um mamífero.

[039] O termo “exposição local”, conforme utilizado no presente, significa a disponibilidade do composto A, incluindo os seus metabolitos ativos, caso presentes, no local afetado ou na zona doente ou na sua vizinhança.

[040] O termo “trato do GI superior” significa a parte do trato do GI que compreende o esôfago, estômago e duodeno. O termo “trato do GI inferior” significa a parte restante do trato do GI.

[041] A utilização dos termos “um” e “uma” e “o/a” e referências similares no contexto da descrição da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações seguintes) devem ser entendidas abrangendo o singular e o plural, salvo indicado ao contrário no presente ou claramente contradito pelo contexto.

[042] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa do composto A que é eficaz em um intervalo de dosagem de 2,5 mg a 60 mg ao dia, para o tratamento da IBD. A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de IBD em um mamífero através da administração de uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto A. O composto A, é um inibidor da hidroxilase de HIF descrito na publicação WO 2011/45811 para o tratamento de anemia, isquemia de tecido ou danos provocados por distúrbios isquêmicos quando administrados por via parenteral. O pedido de patente descreve que foi descoberto que o composto 10 é eficaz para a doença renal crônica (CKD), na dosagem de 20 mg/kg bid (dosagem humana de cerca de 450 mg/dia), quando administrado por via intraperitoneal aos animais doentes.

[043] Os Depositantes da presente invenção descobriram que no intervalo de dosagem baixa de 2,5 mg/dia a 60 mg/dia como um intervalo de dosagem ideal alcança o efeito terapêutico desejado, quando administrado por via não parenteral, de preferência, por via oral, para o tratamento de IBD.

[044] A IBD que pode ser tratada através da administração de quantidade terapeuticamente eficaz do composto A, de acordo com a presente invenção, inclui as condições tais como a colite ulcerosa, doença de Crohn, colite colagenosa, colite linfocítica, colite isquêmica, colite de desvio, síndroma de Behcet, e colite indeterminada. Qualquer outra doença que inclui a inflamação do epitélio, também está dentro do âmbito da presente invenção.

[045] Nenhum dos estados da técnica anterior tentou a administração per-oral e principalmente descreve a via parenteral como a via preferida de administração para os inibidores da hidroxilase de HIF para o tratamento da IBD. Em geral, é do conhecimento do estado da técnica para um técnico regular no assunto que qualquer quantidade eficaz do composto principalmente seria dependente dos níveis circulantes de concentração / plasma da porção ativa. Os Depositantes da presente invenção descobriram que a dosagem de 2,5 mg a 60 mg de composto A é a dosagem eficaz para o tratamento de IBD, quando administrada por via oral. Surpreendentemente, quando a composição farmacêutica que compreende o composto A foi administrada por via oral, bem como intraperitoneal (IP), descobriu-se que uma dosagem oral foi mais eficaz e forneceu um benefício mais terapêutico que a dosagem intraperitoneal, com exposição muito menos sistêmica (níveis circulantes de concentração / plasma) e exposição elevada do tecido alvo, em comparação com o PI para o tratamento da IBD. Por conseguinte, a presente invenção fornece uma melhor eficácia terapêutica com uma margem de segurança aprimorada.

[046] Por conseguinte, uma realização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante, em que dita composição é eficaz no intervalo de dosagem de 2,5 mg a 60 mg ao dia para o tratamento da IBD em um mamífero.

[047] Outra realização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante, em que dita composição é eficaz para o tratamento da IBD em um mamífero quando administrada em um intervalo de dosagem de 2,5 mg a 60 mg ao dia.

[048] Outra realização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende o composto A em uma quantidade de 2,5 mg a 60 mg e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante, em que dita composição é eficaz no tratamento da doença inflamatória do intestino grosso em um mamífero.

[049] Outra realização da presente invenção se refere a um método para o tratamento de IBD em um mamífero através da administração de uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto A.

[050] Uma realização preferida da presente invenção se refere a um método para o tratamento de IBD em um mamífero através da administração de uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto A, em que dita composição é eficaz no intervalo de dosagem de 2,5 mg a 60 mg ao dia.

[051] Outra realização preferida da presente invenção se refere a um método para o tratamento de IBD em um mamífero através da administração de uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende o composto A em um intervalo de 2,5 mg a 60 mg. Dita composição farmacêutica de dosagem baixa ainda compreende, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante.

[052] Outra realização da presente invenção se refere à utilização do composto A para a preparação de uma composição farmacêutica de dosagem baixa para o tratamento da IBD em um mamífero.

[053] Uma realização preferida da presente invenção se refere à utilização do composto A para a preparação de uma composição farmacêutica de dosagem baixa para o tratamento da IBD em um mamífero em que dita composição é eficaz no intervalo de dosagem de 2,5 mg a 60 mg ao dia.

[054] Outra realização preferida da presente invenção se refere à utilização do composto A em um intervalo de 2,5 mg a 60 mg para a preparação de uma composição farmacêutica de dosagem baixa para o tratamento da IBD em um mamífero. Dita composição farmacêutica de dosagem baixa ainda compreende, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante.

[055] De preferência, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa para a administração não parenteral, tal como a administração oral do composto A.

[056] Por conseguinte, outra realização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa para a administração oral que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante, em que dita composição é eficaz no intervalo de dosagem de 2,5 mg a 60 mg ao dia para o tratamento da IBD em um mamífero.

[057] Uma realização preferida da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa para a administração oral que compreende o composto A em uma quantidade de 2,5 mg a 60 mg e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante, em que dita composição é eficaz no tratamento da doença inflamatória do intestino grosso em um mamífero.

[058] A dosagem eficaz do composto A para o tratamento de IBD, de acordo com a presente invenção, varia a partir de 2,5 mg a 60 mg ao dia ou a sua dosagem equivalente quando presente como um sal ou éster. De preferência, a dosagem do composto A é de 4,5 mg a 50 mg, de maior preferência, a dosagem do composto A é de 4,5 mg a 40 mg. A dosagem eficaz, conforme definida no presente, também incluir a modificação evidente do intervalo de dosagem em ambos os lados, o que não torna o benefício terapêutico adicional significativo e/ou reduz os efeitos adversos em relação ao intervalo especificado de dosagem.

[059] Foi observado que o intervalo da dosagem mencionado acima, de maneira ideal, fornece o intervalo de dosagem eficaz, em que a concentração máxima eficaz no local desejado é alcançada com um mínimo de exposição sistêmica e, por conseguinte, fornece os benefícios terapêuticos no tratamento da IBD com uma margem de segurança aprimorada. Por conseguinte, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa em que menos exposição sistêmica e mais exposição local do composto A é fornecida através da administração.

[060] Por conseguinte, uma outra realização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante para o tratamento da IBD em um mamífero, em que dita composição fornece, pelo menos, 50% de exposição local da quantidade total de dito composto administrado.

[061] Outra realização da presente invenção se refere a um método para o tratamento de IBD em um mamífero através da administração de uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende a quantidade terapeuticamente eficaz do composto A, em que dita composição fornece, pelo menos, 50% de exposição local da quantidade total de dito composto administrado. Dita composição farmacêutica de dosagem baixa ainda compreende, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste do pH e lubrificante.

[062] Outra realização da presente invenção se refere à utilização do composto A para a preparação de uma composição farmacêutica de dosagem baixa para o tratamento da IBD em um mamífero, em que dita composição fornece, pelo menos, 50% de exposição local da quantidade total de dito composto administrado. Dita composição farmacêutica de dosagem baixa ainda compreende, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante.

[063] A composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, fornece, pelo menos, 50% de exposição local da quantidade do composto A administrado. De preferência, a composição fornece, pelo menos, 60% de exposição local da quantidade do composto A administrado. De maior preferência, a composição fornece, pelo menos, 70% de exposição local da quantidade do composto administrado.

[064] De preferência, uma composição farmacêutica de dosagem baixa, de acordo com a presente invenção, é a composição não parenteral; de preferência, a composição farmacêutica de dosagem baixa é a composição oral.

[065] Uma realização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa de liberação imediata que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante, para o tratamento da IBD em um mamífero.

[066] De preferência, a presente invenção se refere a uma composição de dosagem baixa não parenteral, especialmente, a composição oral de liberação imediata do composto A para o tratamento da IBD em um mamífero que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, ajuste do pH e agente lubrificante, em que o composto A é eficaz no intervalo de dosagem de 2,5 mg a 60 mg.

[067] Foi observado que a composição, de acordo com a presente invenção, apresenta um efeito sinérgico quando o veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e o lubrificante são utilizados na formulação do composto A.

[068] Outra realização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende o composto A em uma quantidade de 2,5 mg a 60 mg e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante em que o diluente, quando utilizado, está presente na quantidade de 10 a 98% em p/p da composição total; o aglutinante, quando utilizado, está presente na quantidade de 1 a 20% em p/p da composição total; o desintegrante, quando utilizado, está presente em na quantidade de 0,1 a 15% em p/p da composição total; o agente de ajuste pH, quando utilizado, está presente na quantidade de 0,01 a 20% em p/p da composição total e oo lubrificante, quando utilizado está presente na quantidade de 0,02 a 5% em p/p da composição total.

[069] Além disso, o veículo farmaceuticamente aceitável, de acordo com a presente invenção, pode ser qualquer um dos excipientes necessários para a formulação da composição, de acordo com a presente invenção, tais como o agente deslizante, inibidor do crescimento cristalino, tensoativo, polímero formador de filme, plastificante, agente tamponante ou agente de complexação. Qualquer um destes excipientes pode ser utilizado isoladamente ou em combinação de outros / mesmos excipientes. Qualquer um de ditos veículos pode ser utilizado em uma quantidade que é adequada para a formulação da composição, de acordo com a presente invenção.

[070] Um diluente é selecionado a partir da celulose em pó, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, amido, fosfato dibásico de cálcio, fosfato dibásico de sódio, fosfato tribásico de sódio; açúcares, tais como a dextrose, lactose ou sacarose; álcoois de açúcar tais como o manitol, sorbitol, xilitol ou eritritol; ou suas misturas. O diluente pode estar presente em uma quantidade que varia a partir de 10 a 98% em p/p da composição total.

[071] Um aglutinante é selecionado a partir de amidos tais como o amido de milho, amido de milho, amido pré-gelatinizado; derivados de celulose tais como a celulose em pó, celulose microcristalina, celulose de metila de hidroxipropila, celulose de etila, celulose de metila, celulose de hidroxipropila, polietileno glicol, celulose de hidroxietila; polivinilpirrolidona, gelatina, polimetacrilatos, alginato de sódio, gomas, resinas sintéticas ou suas misturas. O aglutinante pode estar presente em uma quantidade que varia a partir de 1 a 20% em p/p da composição total.

[072] Um inibidor de crescimento de cristal é o agente que substancialmente inibe a precipitação do composto A. O inibidor de crescimento de cristal pode ser a meglumina, copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno e similares. O inibidor do crescimento cristalino pode estar presente em uma quantidade que varia a partir de 0,01 a 20% em p/p da composição total.

[073] Um lubrificante ou agente deslizante é selecionado a partir de talco, estearato de metal tais como o estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco; dióxido de silicone coloidal, dióxido de silicone finamente dividido, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado, palmitoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, behenato de glicerila, fumarato de estearila de sódio, trissilicato de magnésio; ou suas misturas. O lubrificante ou agente deslizante pode estar presente em uma quantidade que varia a partir de 0,02 a 5% em p/p da composição total.

[074] Um tensoativo é selecionado a partir um ou mais tensoativos não iônicos ou iônicos (isto é, catiônicos, aniônicos e anfóteros) adequados para a utilização em composições farmacêuticas. Os tensoativos adequados incluem os monoésteres de ácidos graxos de sorbitano de polioxietileno, tais como aqueles comercializados sob o nome comercial Tween®; lauril sulfato de sódio, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, tais como aqueles comercializados sob o nome comercial Cremophor®, ácidos graxos polietoxilados e seus derivados, ésteres de ácidos graxos de propileno glicol, esterol e derivados de esterol; ésteres de ácidos graxos de sorbitano e os seus derivados, ésteres de açúcar, copolímeros em bloco de polioxietileno- polioxipropileno, tais como os comercializados sob o nome comercial Poloxamer®, lecitina de soja, ou suas misturas. O tensoativo pode estar presente em uma quantidade que varia a partir de 0,01 a 20% em p/p da composição total.

[075] Um agente de ajuste de pH, de acordo com a presente invenção, é qualquer agente que mantém o pH da composição, de preferência, superior a 3. Um agente de ajuste do pH é um ou agente orgânico ou inorgânico. Os exemplos não limitantes desses agentes são a meglumina, NaOH, OH, NH3, hidróxido de amônio, carbonatos tais como o carbonato de sódio ou carbonato de potássio e similares. O agente de ajuste de pH também inclui o agente tamponante. O agente de ajuste de pH pode estar presente em uma quantidade que varia a partir de 0,01 a 20% em p/p da composição total.

[076] Um agente tamponante é selecionado a partir de fosfatos, tais como o fosfato de sódio, fosfato de dihidrogênio de sódio, dihidrato de fosfato de dihidrogênio de sódio, fosfato de hidrogênio de dissódio, dodecaidrato de fosfato de dissódio, fosfato de potássio, fosfato de dihidrogênio de potássio e fosfato de dihidrogênio de potássio; ácido bórico e boratos, tais como o borato de sódio e borato de potássio; ácido cítrico e citratos, tais como o citrato de sódio e de citrato de dissódio; acetatos tais como o acetato de sódio e acetato de potássio; carbonatos, tais como o carbonato de sódio e carbonato de hidrogênio de sódio e similares. O agente tamponante pode estar presente em uma quantidade que varia a partir de 0,01 a 20% em p/p da composição total.

[077] Um desintegrante é o amidoglicolato de sódio, crospovidona, croscarmelose de sódio e similares. O desintegrante pode estar presente em uma quantidade que varia a partir de 0,1 a 15% em p/p da composição total.

[078] Um agente de complexação é selecionado a partir da classe de moléculas de ciclodextrina, tais como as ciclodextrinas contendo de seis a doze unidades de glicose, em especial, a alfa-ciclodextrina, beta- ciclodextrina, gama-ciclodextrina, ou seus derivados, tais como as ciclodextrinas de beta-hidroxipropila ou as suas misturas. O agente de complexação pode estar presente em uma quantidade que varia a partir de 0,1 a 20% em p/p da composição total.

[079] Os polímeros de formação de filme são selecionados a partir de celulose de metila de hidroxipropila, celulose de metila, celulose de etila, polietileno glicol, celulose de hidroxipropila, povidona, polidextrose, lactose, maltodextrina, polímeros acrílicos, ou suas misturas. Os polímeros formadores de filme podem estar presentes em uma quantidade que varia a partir de 0,1 a 10% em p/p da composição total.

[080] A composição de liberação imediata, de acordo com a presente invenção, pode ser não revestida ou revestida com um agente de revestimento adequado.

[081] Uma realização alternativa da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende um composto A para o tratamento da IBD em um mamífero, em que a composição fornece uma liberação controlada do composto A.

[082] A composição de liberação controlada, de acordo com a presente invenção, é a composição de liberação modificada, composição de liberação prolongada, composição de liberação retardada ou composição para entrega ao local específico do composto A. Uma composição de liberação controlada é preparada através da utilização da quantidade adequada de, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável, que fornece a liberação controlada do composto A. De preferência, uma composição de liberação controlada, de acordo com a presente invenção, é a composição de liberação retardada.

[083] Por conseguinte, uma outra realização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa para a administração oral que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante para o tratamento da IBD em um mamífero, em que dita composição é substancialmente insolúvel a um pH inferior a 5.

[084] Outra realização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa para a administração oral que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante para o tratamento da IBD em um mamífero, em que dita composição libera, pelo menos, 50% de dito composto in vivo, a um pH superior a 5.

[085] Uma composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, libera, pelo menos, 50% de dito composto in vivo, a um pH superior a 5, de preferência, a composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, libera, pelo menos, 60% de dito composto in vivo, a um pH superior a 5, de maior preferência, a composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, libera, pelo menos, 70% de dito composto in vivo, a um pH superior a 5.

[086] Outra realização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa para a administração oral que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável para o tratamento de IBD, em que dito veículo é adequado para a liberação controlada de dito composto. De preferência, dito veículo é adequado para a liberação retardada do composto A.

[087] Uma realização preferida da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa para a administração oral que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável adequado para a liberação retardada para o tratamento da IBD em um mamífero, em que dito veículo está presente em uma quantidade de, pelo menos, 1% em p/p da composição total. De preferência, dito veículo está presente em uma quantidade de, pelo menos, 2% em p/p da composição total, de maior preferência, dito veículo está presente em uma quantidade de, pelo menos, 10% em p/p da composição total, de maior preferência, dito veículo está presente em uma quantidade de, pelo menos, 20% em p/p da composição total.

[088] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dosagem baixa para a liberação retardada que compreende o composto A e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável adequado para a liberação retardada para o tratamento da IBD em um mamífero.

[089] O termo “veículo farmaceuticamente aceitável adequado para a liberação controlada” inclui um ou mais excipientes que facilitam a liberação do composto A. Esses excipientes incluem os compostos poliméricos ou não poliméricos, de preferência, os compostos poliméricos controlados. Esses compostos poliméricos ainda podem ser os polímeros hidrossolúveis ou polímeros insolúveis em água.

[090] O termo “polímero hidrossolúvel” utilizado na presente composição é o polímero que é solúvel ou expansível em água. De preferência, se dissolve e/ou expande em água à temperatura ambiente. Os exemplos não limitantes incluem os éteres de celulose, hidrocolóide (goma), álcool de polivinila e polivinilpirrolidona. Os éteres de celulose incluem a carboxicelulose de metila, celulose de metia, celulose de hidroxietila, celulose de hidroxipropila, celulose de hidroxibutila, celulose de hidroxietilmetila, celulose de hidroxietiletila, celulose de hidroxipropilmetila, celulose de hidroxipropiletila, celulose de hidroxibutilmetila, celulose de hidroxibutiletila, celulose de carboximetila e seus sais, o hidrocolóide (goma) inclui a goma de guar, ácido algínico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, o alginato de sódio e goma de xantano

[091] O termo “polímero insolúvel em água” utilizado na presente invenção são os polímeros que são substancialmente insolúveis em água e incluem os éteres de celulose tais como a celulose de etila, celulose de butila, acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, copolímero de acetato de vinila de etileno, acetato de polividona, acetato de polivinila, butirato, polimetacrilatos, incluindo os copolímeros de etilacrilato / metilmetacrilato, e os copolímeros de metacrilato de amônia, por conseguinte, incluindo as dispersões comercialmente disponíveis, tais como o Kollicoat® MAE30DP, Eudragit® RL30D, Eudragit® NE30D, e Eudragit® RS30D.

[092] Um veículo farmacêutico aceitável, adequado para a liberação retardada é qualquer veículo que facilita a liberação do composto A no trato de GI inferior ou substancialmente impede a liberação do composto A no trato de GI superior.

[093] O termo “veículo farmaceuticamente aceitável adequado para a liberação retardada” inclui um ou mais excipientes, que facilita a liberação retardada do composto A. Esses excipientes incluem os compostos poliméricos ou não poliméricos, de preferência, os compostos poliméricos. Esses excipientes podem ser dependentes do pH ou independentes do pH; de preferência, são utilizados os compostos dependentes do pH. Estes excipientes incluem os derivados da celulose, derivados do ácido acrílico, copolímero de ácido maleico, derivados de polivinila e similares.

[094] Os derivados de celulose incluem o succinato de acetato de celulose de hidroxipropila de metila, ftalato de celulose de hidroxipropila de metila, ftalato de celulose de hidroximetila de etila, ftalato de celulose de etila, succinato de celulose de etila, maleato de celulose de etila, trimeliato de acetato de celulose, ftalato de benzoato de celulose, propionato de celulose, ftalato de celulose de metila, celulose de carboximetiletila, ftalato de celulose de de etilidroxi de etila e similares.

[095] Os derivados de ácido acrílico incluem o estireno, copolímero de ácido acrílico, acrilato de metila, copolímero de ácido acrílico, acrilato de metila, copolímero de ácido metacrílico, copolímero de ácido acrílico de acrilato de butila de estireno, ácido metacrílico, copolímero de metacrilato de metila (por exemplo, nomes comerciais: Eudragit® L 100 e Eudragit® S), polímeros de ácido metacrílico, copolímero de acrilato de etila (por exemplo, nome comercial: Eudragit L® 100-55), acrilato de metila, acrilato de octila do ácido metacrílico e outros similares.

[096] Os polímeros à base de copolímeros de ácido maleico incluem o copolímero de vinilacetato de anidrido do ácido maleico, copolímero anidrido de ácido maleico de estireno, copolímero monoéster de ácido maleico de estireno, copolímero de anidrido de ácido maleico de éter de vinilmetila, copolímero de etileno anidrido de ácido maleico, copolímero de anidrido de ácido maleico de éter de vinilbutila, acrilonitrilo, copolímero de anidrido de ácido maleico de acrilato de metila, copolímero de anidrido de ácido maleico de acrilato de butila e similares.

[097] Os polímeros derivados de polivinila incluem o ftalato de álcool de polivinila, ftalato de polivinilacetal, ftalato de butilato de polivinila, ftalato de polivinilacetoacetal e similares.

[098] As composições farmacêuticas adicionalmente podem conter os excipientes tais como os corantes selecionados a partir dos corantes conhecidos F.D. & C. e D. & C., dióxido de titânio e similares.

[099] Uma via preferida de administração da composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, para os mamíferos é a via não parenteral, via oral, de maior preferência, mas, de maneira alternativa, a intrarretal, também pode ser utilizada para a administração da composição.

[0100] A composição farmacêutica da presente invenção, que é livre de qualquer veículo farmaceuticamente aceitável também faz parte da presente invenção.

[0101] A composição farmacêutica, conforme descrita no presente, pode ser obtida em qualquer forma adequada tal como um comprimido, cápsula, pó, solução oral, suspensão, gel retal, espuma retal, enema retal ou supositório e similares.

[0102] Outra realização da presente invenção fornece um processo de preparação de uma composição farmacêutica de dosagem baixa da presente invenção.

[0103] A composição, de acordo com a presente invenção, pode ser preparada através de qualquer método conhecido no estado da técnica, tais como através da mistura do composto A com os veículos farmaceuticamente aceitáveis. De maneira alternativa, as técnicas de granulação úmida ou granulação seca podem ser empregadas para a preparação da composição, de acordo com a presente invenção.

[0104] De maneira alternativa, a composição da presente invenção pode ser preparada como formulação com base na matriz em que o composto A é disperso dentro de uma matriz. De maneira alternativa, o composto A que contêm as partículas pode ser revestido por veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados. Os tipos de partículas incluem os grânulos, pelletes, minicomprimidos, micropartículas ou grânulos.

[0105] A composição retal pode ser preparada por um técnico no assunto conforme é do conhecimento no estado da técnica.

[0106] Outra realização da presente invenção se refere ao método para o tratamento de IBD no mamífero através da administração de uma composição farmacêutica da presente invenção.

[0107] Outra realização da presente invenção se refere à utilização do composto A para a preparação de uma composição farmacêutica de dosagem baixa, de acordo com a presente invenção.

[0108] A composição farmacêutica de dosagem baixa, de acordo com a presente invenção, pode ser administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia alcançar o efeito terapêutico. De preferência, uma composição farmacêutica de dosagem baixa, de acordo com a presente invenção, é administrada duas vezes ao dia para alcançar o efeito terapêutico.

[0109] A composição farmacêutica de dosagem baixa que compreende o composto A, de acordo com a presente invenção, ainda pode compreender outro agente adequado para o tratamento de IBD, incluindo o modificador imune ou as drogas antiinflamatórias. De maneira alternativa, a composição farmacêutica pode ser administrada em conjunto com outros agentes adequados para o tratamento de IBD, incluindo o modificador imune ou as drogas antiinflamatórias.

[0110] A presente invenção, de acordo com a presente invenção, pode ser ilustrada pelos seguintes exemplos que não são interpretados como limitando o âmbito da presente invenção: EXEMPLOS EXEMPLO 1A

[0111] A celulose microcristalina (MCC), manitol, meglumina e glicolato de amido de sódio (SSG) foram peneirados com o composto A e misturados a seco no granulador misturador rápido (RMG) durante 10 minutos, seguido por granulação com água no RMG. Após a secagem dos grânulos a de 60 a 70° C em um secador de leito fluido (FBD), os grânulos foram dimensionados utilizando o granulador oscilante seguido por mistura em um misturador conta durante cerca de 5 minutos. Estes grânulos foram misturados com a mistura de MCC, manitol e SSG para as composições i e ii. A mistura obtida foi lubrificada com o estearato de Mg utilizando o misturador conta durante cerca de 5 minutos, seguida por compressão em máquina de compressão rotativa para formar os comprimidos. O revestimento selado de HPMC, HPC, talco e dióxido de titânio na solução de água foi aplicado sobre o comprimido preparado. Procedimento similar foi seguido para a composição iii. EXEMPLO 1B

[0112] A celulose microcristalina (MCC), manitol, meglumina e glicolato de amido de sódio (SSG) foram peneirados com o composto A e misturados a seco no granulador misturador rápido (RMG) durante 10 minutos, seguido por granulação com água em RMG. Após a secagem dos grânulos a de 60 a 70° C em um secador de leito fluido (FBD), os grânulos foram dimensionados utilizando o granulador oscilante seguido por mistura no misturador conta durante cerca de 5 minutos. Estes grânulos foram misturados com a mistura de MCC, manitol e SSG para as composições i e ii, enquanto que com o SSG apenas para a composição iii. A mistura obtida foi lubrificada com o estearato de Mg utilizando o misturador conta durante cerca de 5 minutos, seguida por compressão em máquina de compressão rotativa para formar os comprimidos. O revestimento selado de HPMC, HPC, talco e dióxido de titânio na solução de água foi aplicado sobre o comprimido preparado, o qual ainda foi revestido com um revestimento entérico que compreende o copolímero de acrilato de etila-ácido metacrílico (1:1), dispersão de 30%, propileno-glicol e talco. Os comprimidos preparados foram armazenados em garrafas de HDPE.

[0113] O perfil de dissolução in vitro dos comprimidos preparados de acordo com o Exemplo 1b foi testado em 900 mL de Fluido Intestinal Simulado do Estado em Jejum que possui um pH de 5, isto é, o acetato de sódio a 50 mM / FaSSIF a 37° C. Para imitar o estado in vivo, a dissolução foi verificada no Fluido Intestinal Simulado que possui um pH 5 com as enzimas tal como o FaSSIF. O FaSSIF ou Fluido Intestinal Simulado do Estado em Jejum é preparada de acordo com a USP. A dissolução in vitro em pH inferior, tal como 0,1 N de HC1 também foi avaliada. Os resultados estão resumidos na Tabela 1: TABELA 1

[0114]Os resultados indicados acima na Tabela 1 mostram que a composição, de acordo com a presente invenção, é substancialmente insolúvel a um pH ácido, especialmente, a pH inferior a 5 e a composição libera, o composto A no trato do GI inferior, isto é, superior a pH 5. EXEMPLO 2 COMPOSIÇÃO INTRARRETAL

EXEMPLO 3 PREPARAÇÃO DO MODELO DE COLITE INDUZIDA POR TNBS

[0115]O animal com a colite induzida por TNBS (ácido 2, 4, 6 trinitrobenzeno sulfônico) é um modelo estabelecido para a IBD. Os camundongos BALB / c machos foram mantidos em jejum durante 16 horas e foram administrados 0,1 mL de solução de TNBS (que possui 1,5 mg de TNBS em 50% de etanol), retal 4 cm dentro do ânus com o auxílio do catéter de polietileno flexível sob anestesia com o isoflurano. Imediatamente após a administração de TNBS, os camundongos foram mantidos verticalmente em uma posição de cabeça para baixo para um adicional de 45 a 60 segundos para assegurar a retenção e distribuição da solução de TNBS no cólon dos animais. (Fiorucci et al., Immunity, 2002; Volume 17; 769-780)

EXEMPLO 4 AVALIAÇÃO DA FARMACOCINÉTICA DO COMPOSTO A NO MODELO DE COLITE INDUZIDA POR TNBS (ADMINISTRAÇÃO INTRAPERITONEAL (IP) E ADMINISTRAÇÃO PER-ORAL (PO))

[0116] A composição farmacêutica que compreende o composto A foi administrada aos camundongos com colite induzida por TNBS (conforme desenvolvido de acordo com o Exemplo 3) a uma dosagem mais elevada de 1 mg/kg do composto A, duas vezes ao dia, a 10 mL/kg de volume de dosagem por via intraperitoneal e via per-oral. A dosagem foi iniciada um dia antes da indução (dia 1) de colite por TNBS. As amostras de sangue dos animais tratados foram coletadas antes da administração da quinta dosagem (0 min) e em diversos pontos de tempo após a administração da quinta dosagem. As amostras de sangue foram centrifugadas dentro de uma hora da coleta a 4.000 rpm durante 10 min a 4° C e o plasma foi separado. Estas amostras de plasma foram analisadas para os níveis de Composto A utilizando o método de LC-MS / MS. Os parâmetros farmacocinéticos do composto A foram calculados através do método de análise não compartimental utilizando a Phoenix WinNolin versão 6.2. Os resultados farmacocinéticos estão resumidos na Tabela 2. TABELA 2

EXEMPLO 5 EFICÁCIA DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DO COMPOSTO A NO MODELO DE COLITE INDUZIDA POR TNBS (ADMINISTRAÇÃO PERORAL (PO))

[0117]A composição farmacêutica que compreende o composto A foi administrada oralmente aos camundongos com colite induzida por TNBS (conforme desenvolvido de acordo com o Exemplo 3) a uma dosagem de 1 mg/kg do composto A, duas vezes ao dia, no volume de dosagem de 10 mL/kg. A dosagem foi iniciada um dia antes da indução (dia 1) de colite por TNBS. A atenuação relacionada com o tratamento na perda de peso corporal, índice aprimorado da atividade da doença (DAI, uma pontuação do composto variando a partir de 0 ao máximo de 12, considerando a perda de peso corporal, consistência fecal e presença ou ausência de sangue oculto nas fezes), cólon saudável (pontuação macroscópica) e taxa de sobrevivência foram estabelecidos nos animais tratados durante 6 dias (do dia 1 ao dia 4) para verificar a eficácia do composto A. Os pesos corporais foram monitorados diariamente, DAI foi capturado no dia 2 e dia 4 enquanto que os danos ao cólon (pontuação macroscópica e pontuação histopatológica) foram marcados com base na extensão dos danos ao cólon. A avaliação histopatológica dos danos ao cólon foi realizada em seções do tecido do cólon fixado com formalina, coradas com a hematoxilina e eosina, na ampliação de 10 x utilizando o m microscópio Leica® DM2500, após a conclusão do estudo. O grupo com placebo recebeu a composição similar sem o composto A. Os resultados estão apresentados na Figuras de 1a a 1d. (*p < 0,05 versus placebo / veículo {composição sem o composto A}), Figura 5 e Figura 8.

OBSERVAÇÃO

[0118] Os dados da Tabela 2 claramente mostram que na dosagem igual do composto A, descobriu-se que a administração oral fornece uma concentração sistêmica significativamente inferior em comparação com a administração IP, mas ainda descobriu-se que a dosagem oral é eficaz (Figuras de 1a a 1d). Os resultados da Figura 1, Figura 5 e a Figura 8 mostram que a composição do composto A forneceu o benefício terapêutico através do aprimoramento do índice de atividade da doença, atenuando a extensão do dano do cólon, reduzindo a taxa de perda de peso e aprimorando a taxa de sobrevivência nos animais doentes.

EXEMPLO 6 EFICÁCIA COMPARATIVA DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DO COMPOSTO A ADMINISTRADA POR VIA ORAL E INTRAPERITONEAL

[0119] Similar aos processos descritos acima no Exemplo 5, a composição farmacêutica do composto A foi administrada duas vezes ao dia, em camundongos com colite induzida por TNBS por via intraperitoneal e oral. Os animais tratados foram analisados para o índice aprimorado da atividade da doença e cólon saudável (pontuação macroscópica). Os resultados estão resumidos nas Figuras 6a e 6b.

OBSERVAÇÃO

[0120] Os dados apresentados nas Figuras 6a e 6b mostram que a administração oral do composto A demonstrou uma melhor eficácia terapêutica em comparação com a administração IP mesmo em dosagens mais baixas.

EXEMPLO 7 EFICÁCIA DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DO COMPOSTO A NO MODELO DE COLITE INDUZIDA POR DSS (SULFATO DE SÓDIO DE DEXTRANO)

[0121] 5% de DSS (MW-36.000-50.000) dissolvidos em água potável foram fornecidos para os camundongos BALB / c fêmeas durante 11 dias (Gunther et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999; Volume 292, No. 1; 22-30) seguido por período sem o DSS até o dia 14. A composição farmacêutica que compreende o composto A foi administrada a estes animais a partir do dia 5 até o dia 14 com uma dosagem de 1 e 2,5 mg/kg do composto A, duas vezes ao dia, com uma dosagem de volume de 10 mL/kg por via oral (PO). O grupo com placebo recebeu a composição similar sem o composto A. o placebo (composição sem o composto A) também foi administrado aos animais saudáveis, que receberam apenas água potável e representados como placebo (água). A atenuação relacionada com o tratamento na perda de peso corporal, índice aprimorado da atividade da doença (DAI, uma pontuação do composto variando a partir de 0 ao máximo de 12, considerando a perda de peso corporal, consistência fecal e presença ou ausência de sangue oculto nas fezes) e histopatologia do cólon (pontuação) foram estabelecidos nos animais tratados durante 10 dias (do dia 5 ao dia 14) para verificar a eficácia do composto A. Os pesos corporais foram monitorados diariamente, o DAI foi capturado em dias alternados que a avaliação histopatológica de lesão ao cólon foi realizada em tecido do cólon fixado em formol, após a conclusão do estudo, similar ao Exemplo 5. Os resultados estão resumidos na Figura de 2a a 2c. (*p < 0,05 versus placebo (5% de DSS)) e Figura 4

OBSERVAÇÃO

[0122] Os resultados das Figuras 2 e 4 mostram que a composição de um composto forneceu o benefício terapêutico através da redução da taxa de perda de peso, índice aprimorado da atividade da doença, atenuando a extensão do dano ao cólon e preservando a arquitetura dos tecidos nos animais doentes.

EXEMPLO 8 DISTRIBUIÇÃO NOS TECIDOS DO COMPOSTO A NO MODELO DE COLITE INDUZIDA POR DSS

[0123] 5% DSS (MW 36.000-50.000-) dissolvidos na água potável foram fornecidos aos camundongos BALB / c fêmeas durante 7 dias. A composição farmacêutica que compreende o composto A foi administrada duas vezes ao dia para estes animais a partir do dia 5 por via oral na dosagem de 10 mg/kg do composto A e por via intraperitoneal na dosagem de 0,25 mg/kg do composto A, em 10 mL/kg de dosagem de volume.

[0124] Seis (6) horas após a primeira dosagem no dia 7 de administração da composição, os animais foram sacrificados; a perfusão de corpo inteiro através do coração utilizando o salino tamponado de fosfato frio foi realizada seguida por coleta dos tecidos de interesse, as quais ainda foram lavados com o tampão PBS para a remoção de qualquer teor residual de GI. Os níveis no plasma e tecidos do composto A foram estimados utilizando o método de LC-MS / MS. Os resultados estão resumidos na Figura 3

OBSERVAÇÃO

[0125] Os dados claramente mostram que em quatro vezes de diferenças na dosagem administrada por via oral e intraperitoneal, descobriu-se que a exposição média do composto A nos tecidos de interesse por meio de administração oral, é de 6 a 21 vezes superior àquela alcançada com a administração intraperitoneal.

EXEMPLO 9 EXCREÇÃO DO COMPOSTO A NAS FEZES

[0126] 5% DSS (MW-36.000-50.000) dissolvidos na água potável foram fornecidos aos camundongos BALB / c fêmeas durante toda a duração do estudo de 9 dias. A administração única de uma composição farmacêutica que compreende o composto A com a dosagem de 1 mg/kg do composto A, em 10 mL/kg de dosagem de volume foi realizada por via oral no dia 5. As fezes foram coletadas durante 96 horas após a administração da composição. As fezes coletadas foram analisadas para os níveis do composto A utilizando o método de LC-MS / MS. Os resultados estão resumidos na Tabela 3. TABELA 3

OBSERVAÇÃO

[0127] Os resultados acima da Tabela 3 mostram que uma quantidade superior a 50% do composto A é recuperada a partir das fezes, quando uma composição oral, de acordo com a presente invenção, foi administrada aos animais doentes.

EXEMPLO 10 EXPRESSÃO HSP70 NO CÓLON

[0128] O efeito da administração oral da composição farmacêutica do composto A na expressão de HSP70 foi verificada no modelo DSS de colite.

[0129] 5% DSS (MW-36.000-50.000) dissolvidos na água potável foram fornecidos aos camundongos BALB / c fêmeas, durante 5 dias. Uma dosagem única do composto A foi administrada a estes animais no dia 5. A composição que compreende o composto A foi administrada na dosagem de 2,5 mg/kg, a 10 mL/kg de volume de dosagem por via oral (PO). O grupo com placebo recebeu a composição similar sem o composto A. Seis horas após a administração, os animais foram sacrificados e os cólons foram processados para a preparação do extrato de tecido total. As proteínas foram separadas em SDS-PAGE seguida de imunotransferência, empregando o anticorpo de HSP70. Os resultados estão apresentados na Figura 2d.

OBSERVAÇÃO

[0130] Observou-se que a administração oral da composição farmacêutica do Composto A resultou em uma indução pronunciada da HSP70 no cólon quando comparada com o placebo respectivo (composição sem o composto A).

EXEMPLO 11 EXPRESSÃO DO MARCADOR INFLAMATÓRIO NO CÓLON

[0131] O efeito da administração oral da composição farmacêutica do composto A sobre expressão de interleucina (IL)-10, TNF-α e interferona (INF)-y mRNA foi avaliado no modelo DSS de colite.

[0132] A composição farmacêutica que compreende o composto A foi administrada 2,5 mg/kg duas vezes ao dia a partir do dia 5 ao dia 14 para os camundongos de colite induzida por DSS (conforme desenvolvido de acordo com o Exemplo 7) por via oral (PO). Os animais foram sacrificados no dia 14 e os cólons foram processados para a preparação do extrato de tecido total. A expressão de interleucina (IL)-10, TNF-α e interferona (INF)-y mRNA em conjunto com a expressão de 18S rRNA foi monitorada utilizando os primers e sondas específicos de gene (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA) através da reação em tempo real quantitativa em cadeia de polimerase, no ABI 7900 HT (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA). A expressão de mRNA foi normalizada em relação à expressão de 18S rRNA. O grupo com placebo recebeu a composição similar sem o composto A. Os resultados, conforme apresentados na Figura 7, foram expressos como vezes de indução em relação ao placebo (composição sem o composto A).

OBSERVAÇÃO

[0133] Observou-se que a administração oral da composição farmacêutica do Composto A resultou na redução da expressão de citoquinas pró-inflamatórias, TNFα e INFY e elevação na expressão da quitocina antiinflamatória IL-10.

Claims (6)

1. USO DO ÁCIDO [(2-HIDROXI-4-OXO-6,7,8,9- TETRAHIDRO-4H,5H-10-TIA-1,4A-DIAZA-BENZO[A]AZULENO-3-CARBONIL)- AMINO]-ACÉTICO ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser para a preparação de uma composição farmacêutica de dosagem baixa para o tratamento da doença inflamatória do intestino grosso em uma dosagem no intervalo de 2,5 mg a 60 mg.

2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto estar compreendido na composição farmacêutica que é eficaz no intervalo de dosagem de 2,5 mg a 60 mg ao dia.

3. USO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela composição farmacêutica ainda compreender pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de diluente, aglutinante, desintegrante, agente de ajuste de pH e lubrificante.

4. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para tratamento por administração não parenteral.

5. USO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por ser para tratamento por administração oral.

6. USO DO ÁCIDO [(2-HIDROXI-4-OXO-6,7,8,9- TETRAHIDRO-4H,5H-10-TIA-1,4A-DIAZA-BENZO[A]AZULENO-3-CARBONIL)- AMINO]-ACÉTICO, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser para a preparação de uma composição farmacêutica de dosagem baixa para o tratamento da doença inflamatória do intestino grosso em um mamífero.

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