BR112015019264B1

BR112015019264B1 - Cápsulas para o tratamento de helicobacter pylori e seu uso

Info

Publication number: BR112015019264B1
Application number: BR112015019264-5A
Authority: BR
Inventors: Reza Fathi; Gilead Raday; Guy Goldberg; Patrick Gosselin
Original assignee: Redhill Biopharma Ltd
Priority date: 2013-02-13
Filing date: 2014-02-12
Publication date: 2021-08-24
Also published as: AU2014216373B2; DK2956149T3; SI2956149T1; US20160235681A1; JP6494529B2; RU2671400C2; UA120249C2; CA2900763C; HUE052411T2; US20170189341A1; BR112015019264A8; US9050263B2; SG11201506318QA; CY1122113T1; JP2016508516A; MX368536B; EP2956149A1; PL2956149T3; IL240387B; KR20150118176A

Abstract

cápsulas para o tratamento de helicobacter pylori e seu uso. uma forma de dosagem sólida oral simples compreendendo uma primeira composição de dosagem de liberação imediata tendo pelo menos dois agentes antibióticos e uma segunda composição de dosagem de liberação retardada tendo um inibidor de bomba de prótons é aqui provida. a forma de dosagem sólida oral simples de acordo com alguns aspectos da invenção pode ser usada para o tratamento de distúrbios associados com infecção por h. pylori ou a prevenção de recorrência de distúrbios associados com infecção por h. pylori.

Description

Referência-Cruzada Para Pedidos de Patente Relacionados

[001] Este pedido de patente reivindica o benefício de, e prioridade para, pedido de patente provisório U.S. número de série 61/764 385, depositado em 13 de fevereiro de 2013, e pedido de patente provisório U.S. número de série 61/764 401, depositado em 13 de fevereiro de 2013, a inteira exposição de cada um dos quais é aqui incorporada por referência em sua totalidade.

Campo Técnico

[002] Aspectos da invenção referem-se a composições e processos para o tratamento e/ou prevenção de recorrência de distúrbios associados com infeção por Helicobacter pylori (H. pylori) e seus processos de preparação.

Antecedentes

[003] Historicamente, Helicobacter pylori (H. pylori) foi verificada ser difícil de erradicar usando agentes quimioterapêuticos conhecidos. Embora muitos antibióticos possam suprimir crescimento de H. pylori in vivo, a concentração na mucosa parece ser inadequada e penetração da camada de muco gástrico usual é pobre. Além disso, existem frequentemente mais de um agente infectante dentro de mucosa e portanto, sensitividade das várias bactérias pode variar dentro de um paciente e dentro de uma região da mucosa. O desenvolvimento de adequados processos de erradicação in vivo para infecção crônica de H. pylori por isso tem sido difícil.

Sumário

[004] Formas de dosagem sólida oral simples compreendendo uma primeira composição de dosagem de liberação imediata tendo pelo menos dois agentes antibióticos e uma segunda composição dePetição 870170008595, de 08/02/2017, pág. 5/13 dosagem de liberação retardada tendo um inibidor de bomba de prótons são aqui providas. A forma de dosagem sólida oral de acordo com alguns aspectos da invenção pode ser usada para o tratamento de distúrbios associados com infecção por H. pylori ou a prevenção de recorrência de distúrbios associados com infecção por H. pylori.

[005] De acordo com alguns aspectos, a composição farmacêutica compreende:

[006] (1) uma primeira composição de dosagem de liberaçãoimediata compreendendo pelo menos dois antibióticos;

[007] (2) uma segunda composição de dosagem de liberaçãoretardada compreendendo um inibidor de bomba de prótons e um re-vestimento, onde o revestimento é projetado para satisfazer suficientemente o perfil de teste de dissolução de dois estágios em uma aparelhagem de cesta:

[008] (a) liberação de não mais que 10% do inibidor debomba de prótons em 120 minutos em um estágio ácido compreendendo 90 mL de HCl 0,1 N em 100 rpm; e

[009] (b) liberação de não menos que 75% do inibidor debomba de prótons em 45 minutos em 900 mL de tampão fosfato pH 6,8 em 100 rpm seguindo o estágio ácido; e

[0010] (3) uma camada exterior encapsulando a primeira e segunda composições de dosagem.

[0011] Em algumas realizações, o revestimento na segunda composição de dosagem pode ser projetado para assegurar que a liberação do inibidor de bomba de prótons é retardada de 120 a pelo menos 240 minutos seguindo administração oral.

[0012] Em algumas realizações, a primeira e segunda composições de dosagem podem estar na forma de minicomprimidos. Em algumas realizações, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem sólida oral. Por exemplo, a composição farmacêutica pode estar na forma de uma cápsula, caplet, grânulos, pulverizado, comprimido ou bolsa.

[0013] Em algumas realizações, a primeira composição de dosagem pode compreender amoxicilina e ansamicina, seus derivados, ou seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Ansamicina pode compreender rifampicina, rifabutina, seus derivadosseus sais e solva- tos farmaceuticamente aceitáveis ou suas combinações.

[0014] Em algumas realizações, na segunda composição de dosagem, o inibidor de bomba de prótons é um de omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, ilaprazol, dexlansoprazol, esomeprazol e rabeprazol, seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou suas combinações.

[0015] Em algumas realizações, a segunda composição de dosagem pode compreender um agente de retardo de tempo. Este agente de retardo de tempo pode ser um de alginato de sódio, mono estearato de glicerila, diestearato de glicerila, formas de ácidos acrílicos, formas de celulose ou suas combinações.

[0016] Em algumas realizações, pelo menos 70% dos pelo menos dois antibióticos podem ser liberados entre 5 e 120 minutos seguindo administração oral. Em algumas realizações, pelo menos 70% do inibidor de prótons podem ser liberados entre 120 e 240 minutos seguindo administração oral.

[0017] Em algumas realizações, a composição farmacêutica pode compreender rifabutina, amoxicilina e omeprazol. De acordo com algumas realizações, a razão de amoxicilina para rifabutina pode variar de 10 para 40. De acordo com algumas realizações, a razão de amo- xicilina para omeprazol pode variar de 20 para 40.

[0018] Em algumas realizações, a primeira e segunda composições de dosagem ainda podem compreender um material de enchimento, um desintegranjte, um ligante, um tensoativo, um agente alca- linizante, um lubrificante ou suas combinações. O material de enchi- mento pode ser um de lactose, celulose, amido, fosfatos de cálcio, carbonato de cálcio, açúcar, ou suas combinações. O desintegrante pode ser um de sódio croscarmelose, carboxi metil celulose, amido glicolato de sódio, crospovidona ou suas combinações. O ligante pode ser um de amido, celulose, polivinil pirrolidona, goma xantano, ácido algínico, agar ou suas combinações. O tensoativo pode ser um de lau- ril sulfato de sódio, polioxietileno polioxi propileno glicol, polietileno gli- col, polipropileno glicol, polivinil caprolactam - acetato de polivinila - polietileno glicol, hidroxi estearato de macrogol glicerol ou suas combinações. O agente alcalinizante pode ser um de meglumina, carbonato de cálcio, sulfato de sódio, bicarbonato de sódio ou suas combinações. O lubrificante pode ser um de estearato de magnésio, dióxido de silício, talco, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, behenato de gli- cerila, ou suas combinações.

[0019] Em algumas realizações, a composição farmacêutica ainda pode compreender um revestimento externo. O revestimento pode compreender um polímero, um tensoativo, um plastificante, opacifican- te, um agente alcalinizante ou suas combinações.

[0020] De acordo com alguns aspectos da invenção, a composição farmacêutica compreende uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo 250 mg de amoxicilina e 12,5 mg de rifabutina, seus derivados, ou seus sais ou solvatos farmaceutica- mente aceitáveis e uma segunda composição de dosagem de liberação retardada compreendendo 10 mg de omeprazol, seus derivados, ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[0021] Em algumas realizações, a segunda composição de dosagem pode compreender uma camada protetora externa, um revestimento entérico e uma camada protetora interna para proteger o inibidor de bomba de prótons do revestimento entérico.

[0022] Em algumas realizações, a composição farmacêutica é es- tável sob condições padrões de temperatura e umidade ambientes.

[0023] Alguns aspectos da invenção referem-se a um processo de tratamento, o processo compreendendo administração de uma dose oral de uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem sólida simples, onde a composição farmacêutica compreende (1) uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo 12,5 mg de rifabutina e 250 mg de amoxicilina, seus derivados, ou seus sais ou solvatos farmaceuticmente aceitáveis, (2) uma segunda composição de dosagem de liberação retardada compreendendo 10 mg de omeprazol, seus derivados e seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis e um revestimento, onde o revestimento é suficientemente projetado para satisfazer o perfil de dissolução de teste de dois estágios em uma aparelhagem de cesta: (a) liberação de não mais que 10% de omeprazol em 120 minutos em um estágio ácido compreendendo 900 mL de HCl 0,1 N em 100 rpm e (b) liberação de não menos que 75% de omeprazol em 45 minutos em 900 mL de tampão fosfato pH 6,8 em 100 rpm seguindo o estágio ácido; e (3) uma camada externa encapsulando a primeira e segunda composições, onde na etapa de administração, a dose compreende 50 mg de rifabu- tina, 1000 mg de amoxicilina, e 40 mg de omeprazol e é administrada três vezes por dia.

[0024] Em algumas realizações, até 3500 mg de amoxicilina podem ser administrados diariamente. Em algumas realizações, até 4500 mg de amoxicilina podem ser administrados diariamente, Em algumas realizações, até 300 mg de rifabutina podem ser administrados diariamente.

[0025] Em algumas realizações, o processo pode compreender tratamento de um paciente por pelo menos 7 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 14 dias. Em algumas realizações, o processo de tratamento resulta em uma taxa de erradicação de H. pylori maior que 80%, maior que 90%, maior que 95%. Em algumas realizações, tratamento de um paciente por pelo menos 14 dias resulta em uma taxa de erradicação de H. pylori maior que 84%.

[0026] Aspectos da invenção referem-se a uma composição farmacêutica e um processo de tratamento usando a composição farmacêutica. Tais composições e processos podem ser usados para otimização de eficácia de erradicação, a tolerabilidade do tratamento e o esquema de dosagem em um paciente.

[0027] Aspectos da invenção referem-se a uma terapia de droga efetiva formulada para ter ótimas propriedades fármaco cinéticas para liberação de ingredientes farmacêuticos ativos.

[0028] Em alguns aspectos da invenção, a composição farmacêutica, compreende: (1) uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo um primeiro antibiótico e pelo menos um segundo antibiótico onde o primeiro antibiótico é rifabutina ou seus derivados e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde o primeiro núcleo de dosagem compreende 12,5 mg de rifabutina e provê, quando administrada em uma dose de 50 mg três vezes por dia a um humano em um estado jejuado um perfil em plasma in vivo tendo (a) uma Cmax média de 87 ng/mL; (b) uma Média LS Geométrica de 85 ng/mL; (c) uma AUC0-24 média de 1320 ng.h/mL; e (c)(??) uma Tmax média de 16,50 baseada em uma administração de dose de três vezes por dia; (2) uma segunda composição de dosagem de liberação retar-dada compreendendo um inibidor de bomba de prótons e um revestimento; e (3) uma camada externa encapsulando a primeira composição de dosagem e a segunda composição de dosagem.

[0029] Em alguns aspectos da invenção, a composição farmacêutica, compreende (1) uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo um primeiro antibiótico e pelo menos um segundo antibiótico onde o primeiro antibiótico é rifabutina ou seus de- rivados e seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde o primeiro núcleo de dosagem compreende 12,5 mg de rifabutina e provê, quando administrada em uma dose de 50 mg três vezes por dia para um humano em um estado jejuado como em um perfil em plasma in vivo tendo (a) uma Cmax média variando de 60 ng/mL a 113 ng/mL; (b) uma Média LS Geométrica variando de 55 ng/mL a 110 ng/mL; (c) uma AUC0-24 média variando de 800 ng.h/mL a 1850 ng.g/mL; e (c) uma Tmax média variando de 14 h a 19 h baseada em uma administração de dose três vezes por dia; (2) uma segunda composição de dosagem de liberação retardada compreendendo um inibidor de bomba de prótons e um revestimento; e (3) uma camada externa encapsulando a primeira composição de dosagem e a segunda composição de dosagem.

[0030] Em alguns aspectos da invenção, a composição farmacêutica, compreende: (1) uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo um primeiro antibiótico e pelo menos um segundo antibiótico onde o primeiro antibiótico é rifabutina ou seus derivados e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde o primeiro núcleo de dosagem compreende 12,5 mg de rifabutina e provê, quando administrada em uma dose de 50 mg três vezes por dia a um humano em um estado jejuado um perfil em plasma in vivo tendo (a) uma razão de Cmax para Cmin de menos que 57,8 e (b) uma Tmax média de 16,50 h baseada em uma administração de dose três vezes por dia; (2) uma segunda composição de dosagem de liberação retar-dada compreendendo um inibidor de bomba de prótons e um revestimento; e (3) uma camada externa encapsulando a primeira composição de dosagem e a segunda composição de dosagem.

[0031] Em algumas realizações, a primeira composição de dosagem pode compreender 250 mg de amoxicilina e 12,5 mg de rifabutina ou seus derivados e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis e onde a segunda composição de dosagem pode compreender 10 mg de omeprazol ou seus derivados e seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis.

[0032] Em algumas realizações, a composição farmacêutica, compreende: (1) uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo 250 mg de amoxicilina e 12,5 mg de rifabutina ou seus derivados e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde o primeiro núcleo de dosagem provê, quando rifabutina é administrada em uma dose de 50 mg três vezes por dia a um humano em um estado jejuado um perfil em plasma in vivo tendo (a) uma Cmax média de 87 ng/mL; (b) uma média LS Geométrica de 85 ng/mL; (c) uma AUC0-24 média de 1320 ng.h.mL; (c) uma Tmax de 16,50 h baseada em uma administração de dose três vezes por dia; (2) uma segunda composição de dosagem de liberação retardada compreendendo um inibidor de bomba de prótons e um revestimento; e (3) uma camada externa encapsulando a primeira composição de dosagem e a segunda composição de dosagem.

Breve Descrição dos Desenhos

[0033] As realizações presentemente mostradas serão ainda explicadas com referência aos desenhos. Os desenhos não estão necessariamente em escala, com ênfase ao invés genericamente colocada sobre ilustração de princípios das realizações presentemente mostradas.

[0034] A Fig. 1 ilustra o perfil linear da média para rifabutina em tratamento 1 usando a formulação teste da presente exposição e tratamento 2 usando a concomitante administração dos três API de acordo com algumas realizações. Tratamento 1 corresponde à administração de 4 cápsulas de uma dose simples compreendendo 12,5 mg de rifabutina / 250 mg de amoxicilina / 10 mg de omeprazol dada três vezes por dia, na manhã, tarde e noite, separadas 8 horas, para uma do- se oral diária total de 150 mg de rifabutina / 3000 mg de amoxicilina / 120 mg de omeprazol. Tramento 2 corresponde à concomitante administração de rifabutina, amoxicilina e omeprazol para uma dose oral diária total de 150 mg de rifabutina / 3000 mg de amoxicilina / 120 mg de omeprazol. Em Tratamento 2, 150 mg de rifabutina foram dados de uma vez pela manhã. Duas cápsulas de amoxicilina de 500 mg de amoxicilina e uma cápsula de 40 mg de omeprazol foram dadas três vezes por dia diariamente, na manhã, tarde e noite, separadas por 8 horas.

[0035] A Fig. 2 ilustra o perfil logarítmico da média para rifabutina em tratamento 1 usando a formulação teste da presente exposição e tratamento 2 usando a administraão concomitante dos três API de acordo com algumas realizações.

[0036] A Fig. 3 ilustra o perfil linear da média para amoxicilina em tratamento 1 usando a formulação teste da presente exposição e tratamento 2 usando a administração concomitante das três API de acordo com algumas realizações.

[0037] A Fig. 4 ilustra o perfil logarítmico da média para amoxicili- na em tratamento 1 usando a formulação teste da presente exposição e tratamento 2 usando a administração concomitante dos três API de acordo com algumas realizações.

[0038] A Fig. 5 ilustra o perfil linear da média para omeprazol em tratamento 1 usando a formulação teste da presente exposição e tratamento 2 usando a concomitante administração dos três API de acordo com algumas realizações.

[0039] A Fig. 6 ilustra o perfil logarítmico da média para omeprazol em tratamento 1 usando a formulação teste da presente exposição e tratamento 2 usando a concomitante administração dos três API de acordo com algumas realizações.

[0040] Embora os desenhos identificados acima mostrem realiza- ções presentemente mostradas, outras realizações também são contempladas, como notado na discussão. Esta exposição apresenta realizações ilustrativas por meio de representação e não limitação. Numerosas outras modificações e realizações podem ser imaginadas por aqueles versados na técnica as quais caem dentro do escopo e espírito dos princípios das realizações presentemente mostradas.

Descrição Detalhada

[0041] Helicobacter pylori é um patógeno humano bacteriano transmissível (humano-para-humano) importante e comum usualmente através de rotas oral - oral. Helicobacter pylori (H. pylori) é um bastão microaerofílico, gram-negativo que pode habitar no forro de membranas de mucosa de estômago de humanos ou outros animais.

[0042] A predominância desta infecção varia em todo o mundo de tão baixa como 10% em algumas nações ocidentais desenvolvidas a mais que 80% entre as populações indigentes de muitos países em desenvolvimento. A Organização Mundial de Saúde (WHO) estima que H. pylori está presente em cerca de metade da população mundial enquanto os Centros Para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) estimam um total de 30-40% de Americanos abrigando a infecção, com as mais altas taxas de predominância em subgrupos minoritários.

[0043] Os principais conceitos de H. pylori como um agente infeccioso são que o agente pode ser continuamente infeccioso por todo um estágio inicial, clinicamente latente e frequentemente assintomáti- co, e ele pode induzir um padrão de inflamação gástrica aguda-sobre- crônica, resultando em desordenada fisiologia gástrica e progressivo dano de mucosa gástrica. Em adição, o agente pode produzir sérios efeitos patológicos e sequelas clínicas em pacientes infectados.

[0044] Pacientes com infecção de H. pylori podem se apresentar com dispepsia suave. Uma das principais razões atuais para testes de H. pylori é a presença de dispepsia, quando muitas doenças relacio- nadas a H. pylori são associadas com este sintoma. Em adição, foi mostrado que mais de 50% de pacientes dispépticos sem evidência de doença de úlcera (dispepsia não úlcera ou dispepsia funcional) estão infectados com H. pylori e estão em risco para progressão de dano de mucosa gástrica.

[0045] Infecção persistente com H. pylori está fortemente associada com gastrite ativa crônica, úlcera péptica, dispepsia não úlcera, GERD, úlcera gástrica, úlcera duodenal assim como com carcinoma gástrico, adenocarcinoma gástrico, e linfoma MALT (MALToma). H. pylori pode persistir por décadas ou mesmo a vida inteira do sujeito a menos que erradicada através de tratamento próprio.

[0046] Em 1994, H. pylori foi classificada como um agente Grupo 1 (carcinogênico para humanos ) pela WHO’s International Agency for Research on Cancer e é agora aceita como uma causa principal de câncer gástrico em todo o mundo. Câncer gástrico está entre os cânceres mais frequentes em todo o mundo e está associado com um pobre prognóstico (taxa de sobrevivência de 5 anos de somente 10-15% em pacientes com doença avançada). Na primeira metade do século 20, câncer gástrico foi o câncer mais comum em muitos países Ocidentais incluindo os Estados Unidos da América (USA). Como tal, identificação e erradicação de H. pylori antes de lesões pré- neoplásticas estarem presentes é vital se câncer gástrico é para ser evitado. Por exemplo, erradicação de H. pylori baseada em população em uma área onde a infecção é endêmica (Taiwan) mostrou uma redução de 67% em novas úlceras, 77% de redução na incidência de atrofia gástrica, e 25% de redução em câncer gástrico, comparando com o período antes (1995-2003) do período de erradicação de H. pylori (2004-2008).

[0047] Resultados de infecção de H. pylori são muitos e incluem: dispepsia (não úlcera ou funcional), doença de úlcera péptica (úlcera duodenal e úlcera gástrica), linfoma de célula-B gástrica primária, câncer gástrico, deficiência de vitamina B12, e anemia de deficiência de ferro.

[0048] Dispepsia (definida como dor recorrente ou desconforto centrado no abdômen superior frequentemente com uma relação a refeições) é um problema global comum e desconcertante afetando 15% a 40% da população. É estimado que tanto quanto 50% de pacientes dispépticos funcionais ou não úlcera são infectados com H. pylori. Erradicação de H. pylori neste estágio confere significantes benefícios clínicos e econômicos, incluindo prevenção e cura de úlceras pépticas não reconhecidas, e redução no risco de desenvolvimento de câncer gástrico.

[0049] Câncer gástrico é o segundo câncer mais frequente em todo o mundo e está associado com um pobre prognóstico (taxa de sobrevivência de 5 anos de somente 10-15% em pacientes com doença avançada). O National Cancer Institute [NCI] (Surveillance Epidemiology and End Results [SEERS]) estima que >21 000 americanos serão diagnosticados com, e quase 11000 morrerão de câncer gástrico em 2012 (NCI 2012). Quase todo câncer gástrico é agora conhecido ser atribuível a infecção de H. pylori (isto é, estudos recentes confirmaram que câncer gástrico se desenvolve em pacientes infectados com H. pylori mas não em pessoas não infectadas). Além disso, foi mostrado que erradicação de H. pylori impede a progressão natural de gastrite atrófica e tanto elimina, estabiliza, ou reduz risco de progressão para câncer gástrico, dependendo da severidade e extensão de dano presentes quando a infecção de H. pylori é curada.

[0050] Os benefícios de erradicação de H. pylori em qualquer estágio de infecção de H. pylori são claros; entretanto, é evidente que identificação e erradicação de H. pylori antes de desenvolvimento de gastrite atrófica está associada com os resultados clínicos mais positi- vos.

[0051] Uma terapia de combinação na qual dois antibióticos e um antiácido, tal como inibidor de bomba de prótons (PPI), são ingeridos como formas de dosagens separadas tem sido comumente usada para terapia de erradicação de H. pylori. Entretanto, foi mostrado que a terapia de combinação comumente usada não foi tão eficiente em terapia de erradicação de H. pylori. Se os pacientes têm boa aquiescência, a taxa de erradicação (>85% pode ser obtida após 7 a 14 dias de tratamento. Entretanto, uma principal desvantagem da terapia de combinação (também conhecida como terapia tripla) é possivelmente devida a pobre aquiescência. Pacientes sofrendo terapia de combinação co- mumente recebem em média 5 comprimidos duas vezes por dia. Na terapia tripla padrão, o agente (s) antimicrobiano inibindo helicobacter e um inibidor de bomba de prótons (PPI) são usualmente administrados simultaneamente, por exemplo, dentro de cerca de 1 hora um do outro ou coadministrados como formas de dosagem separadas. Em adição, instabilidade dos agentes ativos no estômago de paciente pode resultar em pobre absorção e insuficiente dosagem. Além disso, linhagens de H. pylori foram mostradas serem resistentes a claritromi- cina ou metronidazol, que são os agentes antimicrobianos padrões usados na terapia tripla padrão conduzindo a insuficiências terapêuticas. Adicionalmente, tomada de múltiplas drogas separadas durante a terapia aumenta o risco de aquiescência e adesão associado com concomitante medicação e influencia grandemente os impactos sobre tolerabilidade de tratamento e aumenta variabilidade.

[0052] Terapias de combinação tripla correntemente aprovadas frequentemente obtêm erradicação sub-ótima. Duas meta-análises separadas demonstraram que eficácia de ambos claritromicina e terapias triplas baseadas em metronidazol foram diminuídas para níveis inacei- tavelmente baixos de < 80% de eficácia.

[0053] Há um crescente consenso entre as comunidades científica e médica de que as terapias correntemente aprovadas para a erradicação de H. pylori não proporcionam terapia adequada para acima de 20% de pacientes tratados. A potencialmorbidez de infecção de H. pylori pode variar de estados de doença não sérios a ameaçadores de vida. Realmente, tratamento ineficaz pode conduzir a resistência bac- teriana genericamente aumentada, tal como linhagens de H. pylori resistentes a claritromicina e metronidazol, assim como complicar futuras tentativas de tratamento para erradicar a infecção de BH. Pylori e assim causar maiores cargas médicas e financeiras.

[0054] Aspectos da invenção referem-se a uma nova terapia de primeira linha altamente efetiva que pode reduzir carga de tratamento sobre o paciente. Em algumas realizações, os processos e composições da invenção são úteis para obtenção de uma alta taxa de erradicação de H. pylori.

[0055] Alguns aspectos da invenção referem-se a composições farmacêuticas para o tratamento de um distúrbio associado com uma infecção de H. pylori em um sujeito. Em particular, a composição farmacêutica é uma forma de dosagem simples compreendendo um ou mais agentes antimicrobianos, tais como agentes antibióticos ou anti- bacterianos, e um inibidor de bomba de prótons. Aspectos da invenção referem-se a composições farmacêuticas formuladas para terem ótimas propriedades fármaco cinéticas para liberação de agentes ativos em uma forma de dosagem simples. Em particular, tais composições farmacêuticas podem ter uma liberação relativamente rápida (isto é, liberação imediata) dos agentes antibióticos para assegurar absorção gástrica e uma liberação modificada ou retardada do inibidor de bomba de prótons para assegurar absorção intestinal.

[0056] O mecanismo de ação dos agentes antimicrobianos, ou antibióticos, no caso de H. pylori, é pensado ser ambos, local no sítio de infecção no tecido gástrico, e sistêmico, incluindo via reabsorção dos agentes antimicrobianos para tecido gástrico a partir do sangue. Como tal, liberação gástrico dos antibióticos é essencial para tratamento efetivo. Entretanto, antibióticos são genericamente mais estáveis em condição levemente ácida a básica, e podem ser sensíveis a degradação de ácido gástrico. Os inibidores de bomba de prótons (PPIs) são drogas capazes de reduzir produção de ácido gástrico através de, por exemplo, inibição de sistema de enzima hidrogeno / potássio adenosi- na trifosfatase da célula parietal gástrica. Por isso, adição de PPI que suprime a produção de ácido de estômago pode aumentar o pH intra- gástrico, diminuir a degradação dos antibióticos e ainda ajudar os efeitos anti-H.pylori. PPIs são entretanto instáveis a ácido e podem ser sensíveis a degradação por ácido gástrico. O PPI, nas composições da presente invenção é formulado para liberação intestinal para evitar sua rápida degradação no ambiente gástrico ácido,

[0057] "Ingrediente Farmacêutico Ativo" ou API como aqui usado refere-se à metade química / molecular, responsável por efetuar uma resposta terapêutica em mamífero. API como aqui usado inclui sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisômeros e misturas de estere- oisômeros, solvatos (incluindo hidratos), polimorfos, e/ou seus ésteres. O termo "sais" refere-se ao produto formado pela reação de um apropriado ácido ou base inorgânico ou orgânico com a forma de "base ou ácido livre" do API.

[0058] Como aqui usado o "núcleo" ou "núcleo de dosagem" refere-se aos ingredientes farmacêuticos inativos e ativos internos da forma de dosagem e que formam a composição farmacêutica. Como aqui usado a "composição de dosagem "refere-se aos ingredientes farmacêuticos inativos e ativos internos da forma de dosagem que formam a composição farmacêutica. Os termos composição de dosagem e núcleo de dosagem podem ser usados intercambiavelmente. A composi- ção de dosagem, em algumas realizações, pode ser revestida. A composição de dosagem inclui, mas não é limitada a, uma pérola, pelota, microgrânulo, granulado, mini comprim ido, cristal de droga, etc., tendo um tamanho tipicamente na faixa de cerca de 100 micrometros a cerca de 2 mm ou mais incluindo todas as subfaixas entre as mesmas.

[0059] Como aqui usado "encapsulação" ou "encapsulado" ou "en- capsulação" refere-se ao revestimento de um agente ou forma de dosagem, tal como um ingrediente farmacêutico ativo (API) por pelo menos uma camada. Como tal, os termos "revestimento" como aqui usado também refere-se a "formação de camada" e "encapsulação" e os termos "revestimento", "formação de camadas" e "encapsulação" podem ser usados intercambivelmente. Um produto encapsulados pode estar na forma de um grânulo, comprimido, minicomprimidos, uma cápsula e semelhantes.

[0060] "Estabilidade" ou estabilização ou estabilizado como aqui usados referem-se à preservação do ingrediente(s) farmacêutico, tal como, por exemplo, inibidor de bomba de prótons, antibiótico, agente antimicrobiano e prevenção de sua conversão em variantes de degradação, nas formas de dosagem da invenção.

[0061] "Forma de dosagem" como aqui usado refere-se a apropriada forma física como cápsulas, comprimido, sachets e semelhantes, que são convenientes para administração de droga a paciente em necessidade desta droga. O termo forma de dosagem pode ser usado intercambiavelmente com composição e/ou formulação.

Composições

[0062] Alguns aspectos da invenção referem-se a composições farmacêuticas compreendendo (1) uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo pelo menos dois antibióticos; (2) uma segunda composição de dosagem de liberação retardada compreendendo um inibidor de bomba de prótons e um revestimento; e (3) uma camada externa encapsulando as composições de primeira dosagem e segunda dosagem. Em algumas realizações, o revestimento sobre a segunda composição de dosagem é projetado para satisfazer o perfil de dissolução de teste de dois estágios em uma aparelhagem de cesta:

[0063] (a) liberação de não mais que 10% do inibidor de pombade prótons em 120 minutos em um estágio ácido compreendendo 900 mL de HCl 1 N em 100 rpm; e

[0064] (b) liberação de não menos que 75% do inibidor de bomba de prótons em 45 minutos em 900 mL de tampão fosfato pH 6,8 em 100 rpm seguindo o estágio ácido.

[0065] Em algumas realizações, o revestimento sobre a segunda composição de dosagem é projetado para satisfazer o perfil de dissolução de teste de dois estágios em uma aparelhagem de espátulas:

[0066] (a) liberação de não mais que 10% do inibidor de bombade prótons em 120 minutos em um estágio ácido compreendendo 900 mL de HCl 0,1 N em 100 rpm; e

[0067] (b) liberação de não menos que 75% do inibidor de bomba de prótons em 45 minutos em 900 mL de tampão fosfato pH 6,8 em 100 rpm seguindo o estágio ácido.

[0068] Em algumas realizações, a camada externa encapsulando a primeira composição e a segunda composição é membro carreador que aloja a primeira e segunda composições de dosagem.

[0069] De acordo com alguns aspectos, os antibióticos e os inibidores de bomba de prótons podem ser providos em uma formulação projetada para render aperfeiçoadas propriedades fármaco cinéticas. A presente composição farmacêutica pode reduzir indesejada degradação dos antibióticos da bomba de prótons com administração. Em adição, a presente composição pode ter a vantagem de que a dosagem de cada agente pode ser reduzida, comparada a doses clinicamente padrões. Adicionais vantagens podem incluir uma redução na possibilidade de efeitos colaterais, uma redução em custo, e uma redução na duração de tratamento.

[0070] Em algumas realizações, a primeira composição de dosagem de liberação imediata pode compreender pelo menos um antibiótico e um agente bacteriano. Em algumas realizações, a primeira composição de dosagem de liberação imediata pode compreender pelo menos dois antibióticos.

[0071] Em algumas realizações, a composição farmacêutica compreende uma combinação de rifabutina, amoxicilina como antibióticos e omeprazol como o inibidor de bomba de prótons.

[0072] De acordo com alguns aspectos, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especificamente usadas em tratamento de distúrbios associados com H. pylori ou para prevenir a recorrência de distúrbios associados com H. pylori. As composições farmacêuticas podem ser usadas para inibir, estabilizar, ou reduzir o risco para progressão para câncer gástrico.

Agentes Antibióticos e Antibacterianos

[0073] As presentes composições podem compreender pelo menos um agente antibacteriano. Os agentes antibacterianos podem ser selecionados de um número de antibióticos apropriados conhecidos na técnica. Em algumas realizações, o agente antibacteriano é um antibiótico como aqui descrito. Em algumas realizações, os agentes antibióticos e/ou antibacterianos são formulados em uma primeira composição de dosagem de liberação imediata.

[0074] Como aqui usado, o termo "liberação imediata" (IR) refere- se a liberação de mais que ou igual a cerca de 50%, mais que ou igual a cerca de 60%, mais que ou igual a cerca de 70%, mais que ou igual a cerca de 80%, mais que ou igual a cerca de 90%, ou mais que ou igual a cerca de 95% da droga dentro de cerca de 2 horas, ou em ou- tras realizações dentro de cerca de uma hora ou menos seguindo ad-ministração da forma de dosagem. Como aqui usado, o termo "composição de liberação imediata" refere-se a uma composição de dosagem como aqui definida compreendendo um API. Em algumas realizações, a composição de liberação imediata opcionalmente pode compreender um revestimento, onde o revestimento opcional funciona para proteger o núcleo de liberação imediata de contato com um API diferente, mas não modifica substancialmente as propriedades de liberação. Composições de liberação imediata têm propriedades de liberação imediata como aqui descritas.

[0075] Em algumas realizações, os pelo menos dois antibióticos são liberados dentro de cerca de 1 hora, ou dentro de cerca de 2 horas de administração da composição farmacêutica. Em algumas realizações, pelo menos 70% do pelo menos um antibiótico são liberados entre 5 e 120 minutos seguindo administração oral da composição.

[0076] Em algumas realizações, a amoxicilina é liberada dentro de cerca de 1 hora, ou dentro de cerca de 2 horas de administração da composição farmacêutica. Em algumas realizações, a concentração média em plasma de amoxicilina após administração a pacientes saudáveis é 2,377 ug/mL em 0,5 hora, 8,918 ug/mL em 1 hora, 14,733 ug/mL em 2 horas, e 11,253 ug/mL em 3 horas.

[0077] Em algumas realizações, uma média de não menos que 80% de amoxicilina são liberados em 60 minutos em 100 rpm em uma aparelhagem de cesta (900 mL de HCl 0,01 N, em 100 rpm em uma aparelhagem de cesta). Em algumas realizações, uma média de 90%, 96%, e 97% da amoxicilina é liberada em um ensaio de dissolução in vitro em 20, 30, e 45 minutos, respectivamente.

[0078] Em algumas realizações, a rifabutina é liberada dentro de cerca de 1 hora, ou dentro de cerca de 2 horas de administração da composição farmacêutica. Em algumas realizações, a concentração média em plasma de rifabutina após administração a pacientes saudáveis é 5,52 ng/mL em 0,5 hora, 28,07 ng/mL em 1 hora, 66,06 ng/mL em 2 horas, e 72,49 ng/mL em 3 horas.

[0079] Em algumas realizações, uma média de não menos que que 75% de rifabutina é liberada em 45 minutos em 100 rpm em uma aparelhagem de cesta (900 mL de HCl 0,01 N, em 100 rpm em uma aparelhagem de cesta). Em algumas realizações, uma média de 95, 97, e 98% da rifabutina é liberada em um ensaio de dissolução in vitro em 20, 30, e 45 minutos, respectivamente.

[0080] Em algumas realizações, os agentes antibióticos podem incluir, mas não são limitados a, ansamicina, amoxicilina, e sues sais, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e quaisquer combinações dos anteriores.

[0081] Em algumas realizações, o agente antibiótico pode ser uma ansamicina selecionada do grupo consistindo em rifamicina, rifaximina, rifampicina, fifabutina, seus sais, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e quaisquer combinações dos anteriores. Antibiótico ansamicina pode compreender rifampicina e/ou seu derivado semi sintético, rifabu- tina. Mais tipicamente, a ansamicina pode ser rifampicina, rifabutina ou uma combinação das mesmas.

[0082] Rifabutina e rifampicina inibem s'intese de RNA dependente de DNA bacteriano através de inibição de RNA-polimerase dependente de DNA das bactérias. Rifabutina foi mostrada ter potencial utilidade em tratamento de H. pylori na medida em que ela não compartilha resistência com claritromicina.

[0083] Resistência de H. pylori para amoxicilina ou rifabutina é muito rara. A taxa média de resistência de H. pylori para rifabutina (calculada de 11 estudos incluindo 2982 pacientes) foi de 1,3% em geral e 0,6% para paciente ingênuo para tratamento de erradicação de H. pylori.

[0084] Em algumas realizações, a composição farmacêutica também pode compreender pelo menos um ou mais ainda agentes anti- bacterianos ou antibióticos. Por exemplo, o agente antibiótico ou anti- bacteriano pode ser um de penicilinas, compostos de bismuto, tetraci- clinas, nitroimidazóis, quinolonas, lincosamidas, macrolidos, e cefalos- porinas, e quaisquer seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e quaisquer combinações dos anteriores.

[0085] Exemplos das penicilinas incluem, mas não são limitados a, penicilina G, penicilina V, feneticilina, propicilina, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicili- na, vbacampicilina, hetacilina, metampicilina, pivampicilina, talampicili- na, carbenicilina, carfecilina, carindacilina, sulbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, piperacilina, apalcilina, temocilina, mecilinam e pivmecilinam, quaisquer seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e quaisquer combinações dos anteriores.

[0086] Exemplos de compostos de bismuto incluem, mas não são limitados a, sub-citrato de bismuto, aluminato de bismuto, óxido de bismuto, salicilato de bismuto, sub-galato de bismuto, tanato de bismuto, fosfato de bismuto, tribromofenato de bismuto, sub-carbonato de bismuto, sub-nitrato de bismuto, e misturas, qualquer seu sal ou solva- tos farmaceuticamente aceitáveis, e quaisquer combinações dos anteriores.

[0087] Exemplos das tetraciclinas incluem, mas não são limitados a, cloridrato de tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, metaciclina, clo- rotetraciclina, demeclociclina e minociclina e, seus sai, solvatos farma- ceuticamente aceitáveis, quaisquer combinações dos anteriores.

[0088] Exemplos de nitro imidazóis incluem metronidazol, tinidazol, nimorazol, ornidazol, e ortanidazaol, qualquer seu sal e solvatos far- maceuticamente aceitáveis, e quaisquer combinações dos anteriores.

[0089] Exemplos de quinolonas incluem, mas não são limitados a, ciprofloxacina, norfloxacina, enoxacina, lomefloxacina, pefloxacina, amifloxacina, fleroxacina, levofloxacina, nadifloxacina, rufloxacina, sparfloxacina, tosufloxacina, e ofloxacina, qualquer seu sal farmaceuti- camente aceitável, seus solvatos, e quaisquer combinações dos anteriores.

[0090] Exemplos de lincosamidas incluem, mas não são limitados a, lincomicina e clindamicina, e qualquer seu sal, solvatos farmaceuti- camente aceitáveis, e qualquer combinações dos anteriores.

[0091] Exemplos de macrolidos incluem, mas não são limitados a, eritromicina, spiramicina, oleandomicina, triacetiloleandomicina, clari- tromicina, roxitromicina, josamicina, kitsamicina, midecamicina, mio- camicina, rokitamicina, diritromicina, rosarimicina, fluritromicina e azi- tromicina, qualquer seu sal ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e quaisquer combinações dos anteriores.

[0092] Exemplos de cefalosporinas incluem, mas não são limitados a, cefalexina, pivcefalexina, cefalotina, cefazolina, cefroxadina, cefadroxil, cefatrizina, cefaclor, cefprozil, cefradina, e cefalosporinas de segunda assim como terceira gerações tais como cefamandol, ce- furoxima, cefuroxima axetil, cefonicida, ceforanida, cefotiam, cefotaxi- ma, cefmenoxima, cefodizima, ceftizoxima, cefiximina, cefdinir, cefe- tamet, pivoxil, cefpodoxima proxetil, ceftibutem, ceftazidima, ceftopera- zona, cefpiramida, cefsoludim, cefepima, cefpiroma e ceftriaxona, e compostos relacionados tais como oxicefalosporinas incluindo laramo- xef, e cefamicinas como cefoxitina, cefmetazol, cefotetam, cefbupera- zona e cefminox, qualquer seu sal ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e quaisquer combinações dos anteriores.

[0093] Em algumas realizações, rifabutina pode ser usado em combinação com penicilina como um primeiro antibiótico, e um composto de bismuto, como um segundo agente antibacteriano. Em algumas realizações, um segundo agente antibacteriano alternativo pode ser uma tetraciclina.

[0094] Em algumas realizações, rifabutina pode ser usada em combinação com amoxicilina. Em algumas realizações, a combinação de antibióticos pode ter atividade sinergística para produzir um efeito antibacteriano sinergístico. Em algumas realizações, a combinação de antibióticos pode resultar em um efeito pós antibiótico sinergístico (PAE) tal como inibição ou retardo de novo crescimento de H. pylori seguindo exposição à combinação de antibióticos. Este fator pode permitir a continuada erradicação das bactérias após término da terapia.

Rifabutina

[0095] Rifabutina é um derivado de rifamicina S, pertencendo à classe de ansamicinas. As rifamicinas devem sua eficácia antimico- bacteriana à sua habilidade de penetrar a parede de célula e à sua habilidade para complexar com e inibir RNA polimerase dependente de DNA. Rifabutina foi verificada interagir com e penetrar as camadas exteriores do envelope micobacteriano.

[0096] Rifabutina é indicada para a prevenção de doença de complexo M. Avium (MAC) disseminada em pacientes com infecção avançada de HIV (contagem de célula CD4+ < 200 /mm3 com um diagnóstico definindo AIDS, ou contagem de células CD4+ < 100/mm3 sem diagnóstico definindo AIDS). É recomendado que 300 mg de rifabutina sejam administrados uma vez por dia com ou sem alimento. Para aqueles pacientes que experimentam náusea, vômito ou outras perturbações gastrointestinais, pode ser útil dividir a dose de rifabutina na metade (uma cápsula de 150 mg) duas vezes ao dia com alimento.

[0097] Seguindo administração oral, pelo menos 53% de dose de rifabutina são rapidamente absorvidos com concentrações de pico em plasma de rifabutina obtidas em 2 a 4 horas. Refeições de alto teor de gordura diminuem a taxa sem influenciarem a extensão de absorção de rifabutina a partir da forma de dosagem em cápsula. A biodisponibi- lidade absoluta média (+/- DP) avaliada em pacientes positivos de HIV em um estudo de dose múltipla foi de 20% (+/- 16"%, n = 5) no dia 1 e 12% (+/- 5%, n = 7) no dia 28. Em voluntários adultos saudáveis administrados com uma dose oral simples de 300 mg de rifabutina, a concentração em plasma de pico média (+/- DP) (Cmax) foi 375 (+/-267) ng/mL (faixa: 141 a 1033 ng/mL). Estado estável de rifabutina médio através de níveis (Cp, Cminss, 24 horas após dose) variou de 50 a 65 ng/mL em pacientes positivos de HIV e em voluntários normais saudáveis.

[0098] Proporcionalidade de dose fármaco cinética sobre a faixa de dose simples de 300 a 900 mg foi demonstrada em pacientes positivos para HIV sintomáticos iniciais e em voluntários normais saudáveis sobre a faixa de dose simples de 300 a 600 mg.

[0099] Rifabutina parece ser amplamente distribuído por todo o corpo e foi detectado em todos os tecidos e fluidos de corpo examinados. Concentrações várias vezes maiores que aquelas obtidas em plasma foram observadas em parênquima de pulmão, vesícula biliar e a parede de intestino delgado. O volume aparente de distribuição em estado estável (Vss) estimado em pacientes machos positivos para HIV sintomáticos iniciais seguindo dosagem IV foi grande (8 a 9 L/Kg), sugerindo extensiva distribuição de rifabutina nos tecidos. Cerca de 85% da droga estão ligados a proteínas de plasma sobre uma faixa de concentrações de 50 a 1000 ng/mL. Ligação é predominantemente a albumina de soro humano, a concentração é independente e não parece ser influenciada por disfunção renal ou hepática.

[00100] Rifabutina sofre extenso metabolismo oxidante. Dos 5 me- tabólitos que foram identificados, 25-O-desacetil rifabutina e 31-hidroxi rifabutina são os mais predominantes e mostram uma razão de área sob a curva de metabólito : parente em plasma de 0,10 para metabóli- to 25-O-desacetil rifabutina e 0,07 para 31-hidroxi rifabutina. O meta- bólito 25-O-desacetil rifabutina tem atividade antimicobacteriana igual à droga parente e contribui até 10% para a atividade antimicrobiana total. O metabólito 31-hidroxi tem alguma atividade antimicrobiana (1/16 daquela da droga parente), mas, considerando sua concentração em plasma, ele provavelmente não está contribuindo significantemente para a atividade terapêutica de rifabutina. Rifabutina pode induzir seu próprio metabolismo com dosagem múltipla.

[00101] A área sob a curva de tempo - concentração (AUC) de rifa- butina em plasma seguindo dosagem múltipla diminuiu por 38%, mas sua meia-vida terminal permaneceu inalterada. O perfil de eliminação de plasma de rifabutima é bifásico com uma meia-vida inicial de aproximadamente 4 horas seguida por uma meia-vida terminal de 45 (+/17 horas (faixa: 16 a 69 horas). Depuração sistêmica média em voluntários adultos saudáveis seguindo uma dose oral simples foi 0,69 (+/0,32) L/ hora/kg (faixa: 0,46 a 1,34 L/hora/kg). Rifabutina é excretada principalmente na urina, primariamente como metabólitos e em um menor extensão nas fezes. Cinquenta e três porcento (53%) da dose oral de droga marcada com 14C foram recuperados na urina 5 dias após dose e 30% foram recuperados nas fezes sobre o mesmo período. Excreção renal e biliar da droga não alterada, cada uma, contribui aproximadamente 5% para a depuração sistêmica.

[00102] Os eventos adversos mais comuns, reportados mais frequentemente nos pacientes tratados com rifabutina do que no grupo placebo foram: descoloração de urina, neutropenia, erupção cutânea, náusea e/ou vômito, e dor abdominal.

[00103] Baseado em informação disponível, os parâmetros fármaco cinéticos observados após uma dose de 150 mg oral simples de cápsulas de rifabutina sob condições de jejum resumidas na Tabela 1: Tabela 1. Parâmetros fármaco cinéticos de rifabutina e seu metabólito

*Assumindo linearidade, para uma dose de 50 mg de rifabutina, a Cmax esperada deve ser cerca de 63 ng/mL e 9 ng/mL para rifabutina e 25-O-desacetil rifabutina, respectivamente.Amoxicilina

[00104] Amoxicilina, uma penicilina semi sintética do grupo de amino penicilina, é bactericida contra organismos sensíveis. Ela atua através de inibição de síntese de peptidoglicano na parede de célula bac- teriana. Isto conduz à formação de parede de célula defeituosa com eventual lise e morte da célula.

[00105] Amoxicilina é dada oralmente e devido ela ser estável na presença de ácido gástrico, ela pode ser dada sem relação a refeições. A duração de terapia depende do tipo e severidade da infecção, e pode variar de 7 a 10 dias a várias semanas.

[00106] Amoxicilina é rapidamente absorvida após administração oral e é estável na presença de ácido gástrico. Concentrações de pico em soro são usualmente obtidas dentro de 1 a 2 horas seguindo administração oral e são genericamente 2 a 2,5 vezes maiores que aquelas obtidas com uma dose equivalente de ampicilina oral. A concentração de pico em plasma variou de 2,65 a 5,75 μg/mL após administração de uma dose simples de 250 mg de suspensão de grânulos de amoxicili- na reconstituídos. Amoxicilina oral tem melhor biodisponibilidade do que ampicilina oral. Amoxicilina difunde facilmente na maioria de tecidos e fluidos do corpo, por exemplo, fluido de ouvido médio, fluido si- novial. Amoxicilina não é altamente ligada a proteína. Sua meia-vida de eliminação varia de 0,7 a 1,4 horas em pacientes com função renal normal e 7 a 10 horas em pacientes com função renal prejudicada. Amoxicilina é parcialmente metabolizada a metabólitos inativos e en- tão rapidamente excretada na urina. Pequenas quantidades dos compostos são excretadas em fezes e bile.

[00107] Os seguintes efeitos adversos foram reportados com o uso de amoxicilina: náusea, vômito, diarreia, anorexia, distúrbio epigástri- co, gastrite, língua cabeluda negra, glossite, estomatite, reações relacionadas hematológicas, erupção cutânea e moderada elevação em enzimas hepáticas. Baseado em informação disponível, os parâmetros fármaco cinéticos observados após uma dose de 1000 mg oral simples de cápsulas de amoxicilina sob condições de jejum são resumidos na Tabela 2:Tabela 2: Parâmetros fármaco cinético de amoxicilina

Omeprazol

[00108] Omeprazol é um agente anti úlcera oral. Ele é indicado no tratamento de condições onde uma redução de secreção gástrica é requerida, tais como: úlcera duodenal; úlcera gástrica; úlceras duode- nais e gástricas associadas com NSAID; esofagite de refluxo; doença de refluxo gastroesofageal sintomático, isto é, azia e regurgitação; dispepsia; síndrome Zollinger Ellison (condição de hiper secreção patológica); erradicação de H. pylori. A dose oral de adulto recomendada usual varia entre 10 e 40 mg por dia.

[00109] Omeprazol pertence a uma classe de compostos anti secreção que suprime secreção de ácido gástrico através de específica inibição do sistema de enzima H+/K+ ATPase na superfície de secreção da célula parietal gástrica. Devido este sistema de enzima ser visto como a bomba ácida (próton) dentro de mucosa gástrica, omeprazol foi caracterizado como um inibidor de bomba de prótons, em que ele bloqueia a etapa final de produção de ácido. Este efeito é relacionado a dose e conduz a inibição de ambas secreções, basal e estimulada com ácido independente do estímulo.

[00110] Omeprazol é rapidamente absorvido. Após uma dose oral inicial de omeprazol, aproximadamente 35% da droga são absorvidos a partir do trato gastrointestinal. Absorção ocorre no intestino delgado e é usualmente completada dentro de 4 horas. A ligação de proteína de plasma de omeprazol é de cerca de 95%.

[00111] Concentrações de pico em plasma de omeprazol e AUC são aproximadamente proporcionais a doses de até 40 mg, mas devido a um efeito de primeiro passe saturável, uma resposta maior que linear em concentração de pico em plasma e AUC ocorre com doses maiores que 40 mg. O efeito anti secreção de omeprazol é diretamente proporcional à AUC; ele não é dependente da concentração em plasma em qualquer dado momento. Omeprazol sofre metabolismo de primeiro passe através do sistema de citocromo P-450, principalmente no fígado, através de CYP 2C19 e CYP 3a4. A isozima CYP 2C19, que está envolvida no metabolismo de todos os inibidores de bomba de prótons disponíveis, exibe polimorfismo. Aproximadamente 3% da população Caucasiana e 15-20% de populações Asiáticas carecem de uma enzima CYP 2C19 funcional e são chamados metabolizadores pobres.

[00112] A meia-vida média da fase terminal da curva de tempo - concentração em plasma é de aproximadamente 40 minutos. Seguindo administração IV e oral de omeprazol, 80% da dose são recuperados como metabólitos de urina. Os 20% restantes são excretados nas fezes.

[00113] A cápsula de omeprazol (como uma formulação unitária múltipla) é usualmente gradualmente esvaziada a partir do estômago no intestino. Em contraste à cápsula, o comprimido (como uma formu- lação unitária simples) entrará nos intestinos e dissolverá como uma unidade. Consequentemente, a absorção e metabolismo de primeiro passe do comprimido ocorrem durante um período muito limitado. Esta pode ser uma das razões para a diferença observada nas variáveis fármaco cinéticas da formulação de acordo com as realizações da invenção (Tratamento 1) e a cápsula de omeprazol (Tratamento 2).

[00114] Omeprazol é bem tolerado. Maioria de reações adversas tem sido suave e transiente e não tem havido relação consistente com o tratamento. Os seguintes efeitos adversos foram reportados em pacientes recebendo cápsulas de omeprazol em situações clínicas controladas: diarreia, dor de cabeça, flatulência, dor abdominal, constipação, náusea e vômito.

[00115] Baseado em dados disponíveis, os parâmetros fármaco cinéticos observados após uma dose de 40 mg oral simples de cápsulas de liberação retardada de omeprazol sob condições de jejum são resumidos na Tabela 3:Tabela 3. Parâmetros fármaco cinéticos esperados de omeprazol

[00116] Em algumas realizações, a composição compreende pelo menos um inibidor de bomba de prótons. Inibidores de bomba de prótons (PPIs) são inibidores de secreção gástrica altamente eficazes. O pelo menos um inibidor de bomba de prótons pode ser selecionado de um ou uma combinação do grupo incluindo omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, ilaprazol, dexlanprazol, esomeprazol, e rabeprazol, quaisquer seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas realizações, o inibidor de bomba de prótons ainda pode incluir um agente tal como magnésio, bicarbonato de sódio ou sódio.

[00117] Em algumas realizações, o inibidor de bomba de prótons éomeprazol. Omeprazol é um inibidor de bomba de prótons que suprime secreção gástrica através de específica inibição da H+/K+-ATPase na célula parietal gástrica. Através de atuação específica sobre a bomba de prótons, omeprazol bloqueia a etapa final em produção de ácido, assim reduzindo acidez gástrica. Em algumas realizações, o inibidor de bomba de prótons pode compreender omeprazol magnésio.

[00118] Pode ser entendido que estabilidade do PPI, tal como ome- prazol, é uma função de pH e que o PPI pode ser rapidamente degradado em condição ácida, por exemplo no estômago do paciente. Aqueles versados na técnica podem apreciar que omeprazol pode não ser capaz de inibir secreção de ácido gástrico em condição ácida se ele fosse para atuar diretamente sobre o estômago. Em adição, sob condições de ácido gástrico, a eficácia de antibióticos para erradicar H. pylori pode ser diminuída.

[00119] Em algumas realizações, um revestimento entérico pode ser aplicado sobre a composição de dosagem de PPI (por exemplo, omeprazol) para retardar sua liberação e minimizar indesejada degradação através de prevenção de núcleo de PPI contatar as condições ácidas do estômago. O revestimento entérico permite que a absorção do PPI tal como omeprazol ocorra no intestino delgado e inibe o contato com gastrina a partir da mucosa gástrica.

[00120] Em algumas realizações, a composição inibidora de bomba de prótons é formulada para ter um perfil de liberação modificado. Por exemplo, o inibidor de bomba de prótons pode ser formulado para ter um revestimento entérico. Como aqui usado, o termo revestimento de "liberação modificada" abrange revestimentos que retardam liberação, sustentam liberação, estendem liberação, evitam liberação, minimizam liberação e/ou de outro modo prolongam a liberação de uma droga em relação a formulações carecendo de tais revestimentos que liberam a droga relativamente rapidamente (isto é, composições de "liberação imediata"). O termo "liberação imediata" abrange "liberação sustentada", "liberação estendida", "liberação retardada", e semelhantes. O termo "liberação modificada" é usado intercambiavelmente com "liberação controlada" ou "liberação retardada". O termo"liberação modificada" ou composição de dosagem de "liberação retardada" refere-se amplamente a uma forma de dosagem mostrando uma ou mais propriedades de liberação modificada, como aqui descritas.

[00121] O termo "tempo de atraso" refere-se um período de tempo imediatamente após administração da partícula contendo droga onde menos que cerca de 10%, por exemplo, menos que cerca de 9%, menos que cerca de 8%, menos que cerca de 7%, menos que cerca de 6%, menos que cerca de 5%, menos que cerca de 4%, menos que cerca de 3%, menos que cerca de 2%, menos que cerca de 1%, ou mais substancialmente cerca de 0%, da droga é liberado de uma partícula.

[00122] Os termos "revestimento entérico" ou "revestimento de liberação retardada" como aqui usados, são usados intercambiavelmente e referem-se a um revestimento sensível a pH que é resistente a suco gástrico (isto é, relativamente insolúvel nos níveis de baixo pH encontrados no estômago), e que dissolve nos níveis de maior pH encontrados no trato intestinal. O trato gastrointestinal é responsável por ingestão, digestão, absorção e eliminação de despejo. O estômago é parte do trato gastrointestinal superior. O trato intestinal, ou trato intestinal inferior, compreende o intestino delgado e intestino grosso. Entérico refere-se ao intestino delgado; comportamento entérico refere-se a revestimentos que promovem a liberação de medicação no intestino delgado. Em algumas realizações, um tempo de atraso de cerca de 2 a cerca de 4 horas é obtido através de revestimento de partícula com um revestimento entérico.

[00123] Em algumas realizações, o inibidor de bomba de prótons éliberado cerca de 2 horas ou mais seguindo administração da composição farmacêutica. Em algumas realizações, a segunda composição de dosagem de liberação retardada compreendendo o PPI tem pelo menos uma camada exterior assegurando que a liberação do inibidor de bomba de prótons é retardada de 120 a 240 minutos. Em algumas realizações, pelo menos 70% do PPI são liberados entre 120 e 240 minutos seguindo administração oral da composição.

[00124] Em algumas realizações, o PPI é liberado dentro de cerca de 1 hora, ou dentro de cerca de 2 horas de administração da composição farmacêutica. Em algumas realizações, a concentração em plasma média de omeprazol após administração a pacientes saudáveis é de 85,80 ng/mL em 0,5 hora, 612,96 ng/mL em 1 hora, 827,65 ng/mL em 2 horas, e 465,59 ng/mL em 3 horas.

[00125] Em algumas realizações, uma média de 0% de omeprazol é liberado em um estágio ácido (pH 1), e 90, 90, e 86% do omeprazol são liberados em um ensaio de dissolução in vitro em 20, 30, e 45 minutos seguindo o estágio ácido, respectivamente. Em algumas realizações, não mais que 10% do inibidor de bomba de prótons são liberados em um estágio ácido (900 mL de HCl 0,1 N em 100 rpm, pH 1), e não menos que 75% do inibidor de bomba de prótons são liberados em um ensaio de dissolução in vitro (900 mL de tampão fosfato pH 6,8 em 100 rpm) em 45 minutos seguindo o estágio ácido.

[00126] Em algumas realizações, a segunda composição de liberação retardada ainda compreende um agente tamponante em uma quantidade suficiente para inibir ou reduzir degradação de pelo menos algum do inibidor de bomba de prótons. Apropriados agentes de ajuste de pH incluem, mas não são limitados a, meglumina, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ou sulfato de sódio ou suas combinações.

[00127] Em algumas realizações, a segunda composição de dosagem de liberação retardada compreendendo o PPI ainda compreende um agente de retardo de tempo. Apropriados agentes de retardo de tempo incluem, mas não são limitados a, monoestearato de gliceri la, diestearato de glicerila, formas de ácidos acrílicos ou acetatos de celulose ou suas combinações.

Outros Componentes

[00128] Composições farmacêuticas, em algumas realizações, podem incluir um ou mais excipientes, adjuvantes, diluentes ou carreado- res farmaceuticamente aceitáveisque são genericamente conhecidos na técnica. "Excipientes de comprimidos" como aqui usado refere-se a excipientes usuais empregados na fabricação de comprimidos ou mi- nicomprimidos tanto a partir de grânulos como através de técnica de compressão direta.

[00129] Formas sólidas para administração oral podem conter ligan- tes, adoçantes, agentes desintegrantes, aromatizantes, agentes de revestimento, preservativos, lubrificantes e/ou agentes de retardo de tempo farmaceuticamente aceitáveis ou quaisquer combinações dos anteriores.

[00130] Ligantes apropriados incluem, mas não são limitados a, goma acácia, gelatina, amido de milho, goma tragacanto, alginato de sódio, formas de celulose, e formas de pirrolidina ou polietileno glicol.

[00131] Apropriados adoçantes incluem, mas não são limitados a, sucrose, lactose, glicose, aspartame ou sacarina ou suas combinações.

[00132] Apropriados agentes desintegrantes incluem, mas não são limitados a, formas de amido, formas de celulose, formas de pirrolidi- na. Apropriados diluentes incluem, mas não são limitados a, lactose, sorbitol, man itol, dextrose, caolin, formas de celulose, formas de amido, carbonato de cálcio, silicato de cálcio, ou fosfato de dicálcio ou suas combinações.

[00133] Apropriados tensoativos incluem, mas não são limitados a, laurel sulfato de sódio, poloxâmero, polietileno glicol ou polisorbato ou suas combinações.

[00134] Apropriados aromatizantes incluem, mas não são limitados a, óleo de hortelã pimenta, óleo de prímula, aroma de cereja, laranja ou framboesa. Apropriados agentes de revestimento incluem polímeros copolímeros de ácido acrílico e/ou ácido metacrílico e/ou seus ésteres, ceras, álcoois graxos, zeína, shellac ou glúten ou suas combinações.

[00135] Apropriados preservativos incluem, mas não são limitados a, benzoato de sódio, vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metil parabeno, propil parabeno, ou bissulfito de sódio ou suas combinações.

[00136] Apropriados lubrificantes incluem, mas não são limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, oleato de sódio, cloreto de sódio ou talco ou suas combinações.

Processos de Fabricação

[00137] Alguns aspectos da invenção referem-se a um processo de formulação de uma composição para o tratamento de um distúrbio associado com uma infecção de H. pylori. Em algumas realizações, o processo pode incluir as etapas de preparação de uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo pelo menos dois agentes antibióticos, preparação de uma segunda composição de dosagem de liberação retardada compreendendo pelo menos um inibidor de bomba de prótons, e preparação de um membro carre- ador e introdução de das ditas primeira e segunda composições de dosagem.

[00138] As presentes composições farmacêuticas podem ser preparadas por meios conhecidos na técnica para a preparação de composições farmacêuticas incluindo combinação, trituração, homogeneização, suspensão, dissolução, emulsificação, dispersão, extrusão, esfe- ronização, compressão, secagem, revestimento, granulação incluindo granulação úmida e seca e onde apropriado, mistura dos agentes ativos juntos com um ou mais excipientes, diluentes, carreadores e adjuvantes.

[00139] Em algumas realizações, a primeira e/ou a segunda composição de dosagem pode ser comprimida em formas de dosagem tendo pequenas dimensões (isto é, mini comprimidos, pelotas, grânulos, etc.). Em algumas realizações, as formas de dosagem são comprimidas em mini comprimidos de cerca de 2 mm. Cada forma de dosagem pode ser ainda revestida com um revestimento protetor.

[00140] Em algumas realizações, a composição de dosagem de omeprazol pode ser revestida com um revestimento externo e um entérico. Em algumas realizações, a camada de revestimento externo pode ser Opadry. Em algumas realizações, a camada de revestimento entérico pode ser Cryl-EZE. Após revestimento entérico, um adicional revestimento claro Opadry pode ser aplicado. Este revestimento extra foi para proteger interações de antibiótico, por exemplo, Amoxicilina e Rifabutina com a camada de revestimento entérico de Omeprazol.

[00141] Em algumas realizações, as composições de dosagem de rifabutina / amoxicilina pode ser revestidas com solução clara de Opa- dry.

[00142] Em algumas realizações, as composições de dosagem de omeprazol e as composições de dosagem de rifabutina / amoxicilina podem ser enchidas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 00.

[00143] Os ingredientes ativos da presente invenção são preferivelmente formulados em uma forma de dosagem oral simples contendo todos os ingredientes farmacêuticos ativos. As composições da presente invenção podem ser formuladas em forma sólida ou líquida. É notado que formulações sólidas são preferidas em vista da aperfeiçoada estabilidade de formulações sólidas comparadas a formulações líquidas e melhor aquiescência de paciente.

[00144] As presentes composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma forma de dosagem sólida simples tal como na forma de cápsulas, comprimidos, losangos ou trociscos. Tipicamente, a primeira e a segunda composições de dosagem são preparadas e introduzidas em um membro carreador. Em algumas realizações, o membro carre- ador pode compreender uma cápsula. O membro carreador pode ser fabricado de soluções aquosas de agentes gelificantes tal como proteína animal incluindo gelatina, polissacarídeos de planta ou seus derivados como carrageenans ou formas modificadas de amido e celulose. Dosagens

[00145] Alguns aspectos da invenção provêm o uso de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos dois antibióticos e uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um inibidor de bomba de prótons para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de recorrência de um distúrbio associado com infecção de H. pylori em um paciente. Em algumas realizações, a composição farmacêutica compreende: (1) uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo pelo menos dois antibióticos; (2) uma segunda composição de dosagem de liberação retarada compreendendo um inibidor de bomba de prótons e um revestimento; e (3) uma camada externa encapsulando a primeira composição de dosagem e a segunda composição de dosagem. Em algumas realizações, o revestimento sobre a segunda composição de do-sagem é projetado para satisfazer o perfil de dissolução de teste de dois estágios em uma aparelhagem de cesto:

[00146] (a) liberação de não mais que 10% do inibidor de bombade prótons em 120 minutos em um estágio ácido compreendendo 900 mL de HCl 0,1 N em 100 rpm; e

[00147] (b) liberação de não menos que 75% do inibidor de bom- ba de prótons em 45 minutos em 900 mL de tampão fosfato pH 6,8 em 100 rpm seguindo o estágio ácido.

[00148] Dosagens da ansamicina e o outro antibiótico(s) ou agen- te(s) antimicrobiano nos processos da invenção estão de acordo com suas faixas de dosagens genericamente conhecidas e seguras. Por exemplo, dosagens para os agentes antimicrobianos são bem conhecidas por médicos praticantes, como o são dosagtens apropriadas para rifabutina quando administrada para o tratamento de tuberculose ou infecção com complexo Mycobacterium avium. Assim, por exemplo, a primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo o antibiótico(s) pode compreender rifabutina na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 2000 mg, mais tipicamente cerca de 150 mg, e/ou amoxicilina, na faixa de cerca de 100 mg a cerca de 5000 mg, mais tipicamente cerca de 3000 mg. Em algumas realizações, a primeira composição de dosagem de liberação imediata compreende 50 mg de rifabutina. Em algumas realizações, a dosagem diária pode compreender 3000 mg de amoxicilina, 35000 mg de amoxicilina ou maior. Em algumas realizações, a dosagem diária pode compreender 150 mg de rifabutina, 200 mg de rifabutina, 250 mg de rifabutina, 300 mg de rifa- butina, dosagem maior de rifabutina. Para tetraciclina a dosagem diária típica pode estar na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 2000 mg, mais tipicamente cerca de 300 mg. Dosagens do PPI na composição e processos da invenção estão de acordo com suas faixas de dosagens genericamente conhecidas e seguras. Por exemplo, a segunda composição de dosagem pode compreender omeprazol na faixa de cerca de 10 a 20 mg, 10 a 40 mg, 10 a cerca de 250 mg, mais tipicamente cerca de 120 mg. As composições da presente invenção compreendem um PPI em uma quantidade efetiva e pelo menos um antibiótico em uma quantidade efetiva para obter um efeito farmacológico ou aperfeiçoamento terapêutico, preferivelmente sem indevidos efeitos colaterais adversos. Um aperfeiçoamento terapêutico inclui mas não está limitado a: aperfeiçoamento ou eliminação de sintomas associados com infecção com H. pylori e aumento de pH gástrico, erradicação de H. pylori é definida por um resultado UBT ( 13C Urea Breath Test) negativo simples, nenhum sintoma ou sintomas mínimos de dispepsia, e/ou erradicação de gastrite e úlceras gástricas.

Processos de Tratamento

[00149] Alguns aspectos da invenção provêm um processo para o tratamento e/ou prevenção de recorrência de um distúrbio associado com infecção de Helicobacter pylori em um paciente requerendo o dito tratamento e/ou prevenção.

[00150] Como aqui usado, o termo "sujeito" inclui ambos animais humanos e não humanos.

[00151] Uma variedade de sujeitos são tratáveis de acordo com os processos objetos. Em muitas realizações os sujeitos são "mamíferos", onde este termo é amplamente usado para descrever organismos que estão dentro da classe mamífera, incluindo as ordens carnívora (por exemplo, cães e gatos), rodentia (por exemplo, camundongos, porquinhos da Índia, e ratos), e primatas (por exemplo, humanos, chimpanzés, e macacos). Em muitas realizações, os sujeitos são humanos. Embora a presente invenção possa ser usada para o tratamento de um sujeito humano, é para ser entendido que os presentes processos também podem ser realizados sobre outros sujeitos animais tais como, mas não limitado a, camundongos, ratos, cães, gatos, gado e cavalos, etc. Da mesma maneira, é para ser entendido que qualquer sujeito em necessidade de ser tratado de acordo com a presente invenção é apropriado.

[00152] Como aqui usado, o termo, "tratamento" é pretendido que pelo menos uma melhora dos sintomas ou riscos associados com um distúrbio ou condição (por exemplo, um distúrbio gastrointestinal asso- ciado com uma infecção com Helicobacter pylori) afligindo o sujeito é obtida, onde melhora é usada em um sentido amplo referindo-se a pelo menos uma redução na magnitude de um parâmetro, por eemplo, sintoma ou risco associado com a condição sendo tratada. Como tal, tratamento também inclui situações onde a condição, ou pelo menos sintomas associados com a mesma, são completamente inibidos, por exemplo, evitados de acontecerem, ou interrompidos, por exemplo, terminados, de modo que o sujeito não mais sofra da condição, ou pelo menos os sintomas que caracterizam a condição. "Tratamento" também inclui a prevenção de episódio recorrência em um sujeito ou deve o episódio de recorrência ocorrer então o termo "tratamento" é como acima. O tratamento tipicamente compreende a erradicação de Heli-cobacter pylori no sujeito.

[00153] Em algumas reivindicações, o processo de tratamento compreende administração ao dito paciente de uma quantidade tera- peuticamente efetiva de uma composição compreendendo (1) uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo pelo menos dois antibióticos; (2) uma segunda composição de dosagem de liberação retardada compreendendo um inibidor de bomba de prótons e um revestimento; e (3) uma camada externa encapsulando a primeira composição de dosagem e a segunda composição de dosagem. Em algumas realizações, o revestimento sobre a segunda composição de dosagem é projetado para satisfazer o perfil de dissolução de teste de dois estágios em uma aparelhagem de cesto:

[00154] (a) liberação de não mais que 10% do inibidor de bombade prótons em 120 minutos em um estágio ácido compreendendo 900 mL de HCl 0,1 N a 100 rpm; e

[00155] (b) liberação de não menos que 75% do inibidor de bomba de prótons em 45 minutos em 900 mL de tampão fosfato pH 6,8 em 100 rpm seguindo estágio ácido.

[00156] Em algumas realizações, a camada externa encapsulando a segunda composição de dosagem de liberação retardada e opcionalmente a primeira composição de dosagem de liberação imediata, a camada externa encapsulando a primeira composição de dosagem de liberação imediata e a segunda composição de dosagem de liberação retardada permite a liberação de mais que 70% dos agentes antibióticos em fluidos fisiológicos simulados padrões dentro de 60 minutos e permite o retardo da liberação do inibidor de bomba de prótons em fluidos fisiológicos simulados padrões por duas horas e a subsequente liberação de mais que 70% do inibidor de bomba de prótons em fluidos fisiológicos simulados padrões dentro de 60 minutos.

[00157] As presentes composições podem ser administradas diariamente. Alternativamente, as presentes composições podem ser administradas duas vezes por dia. Em uma outra realização, as presentes composições podem ser administradas três vezes por dia. Em algumas realizações, uma dose compreendendo 50 mg de rifabutina, 1000 mg de amoxicilina e 40 mg de omeprazol é administrada três vezes por dia. Em algumas realizações, a composição farmacêutica compreende 12,5 mg de rifabutim ou seus derivados ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, 250 mg de amoxicilina ou seus derivados ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e 10 mg de omeprazol ou seus derivados ou seus sais ou solvatos farma- ceuticamente aceitáveis.

[00158] Ainda em uma realização, as presentes composições podem ser administradas a partir do seguinte: cada 3 horas, cada 4 horas, cada 5 horas, cada 6 horas, cada 7 horas, cada 8 horas, cada 9 horas, cada 10 horas, cada 11 horas, ou cada 12 horas. A administração dos ditos antibióticos pode ser por um período de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas ou maior. Deve ser apreciado que o período de tratamento pode continuar por 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses ou 1 ano ou mais.

[00159] Em algumas realizações, as presentes composições farmacêuticas podem ser administradas como se segue:Tabela 4:

1 cada cápsula contém 250 mg de amoxicilina, 10 mg de omeprazol (liberação retardada), e 12,5 mg de rifabutina

[00160] Em algumas realizações, a composição farmacêutica pode compreender até 3500 mg de amoxicilina e até 300 mg de fifabutina. Em outras realizações, a composição farmacêutica pode compreender até 4500 mg de amoxicilina e até 300 mg de rifabutina.

[00161] Além disso, apropriados sujeitos para tratamento de acordo com os aspectos de processos da invenção incluem aqueles que foram e aqueles que não foram previamente afligidos com uma condição ou distúrbio, aqueles que foram previamente determinados estarem em risco de sofrerem de uma condição ou distúrbio, e aqueles que foram inicialmente diagnosticados ou identificados como sendo afligidos com ou experimentando uma condição ou distúrbio.

[00162] Os exemplos que se seguem são mostrados para proverem aqueles versados na técnica com uma completa exposição e descrição de como os processos e compostos aqui reivindicados são realizados, fabricados, e avaliados, e são pretendidos serem puramente exemplares da invenção e não são pretendidos limitarem o escopo do que os inventores vêm como sua invenção.ExemplosExemplo 1 - Formulação de composições de dosagem

[00163] Um número de formulações compreendendo rifabutina, amoxicilina e omeprazol foram desenvolvidas e testadas para comparar as propriedades da presente composição com diferentes formulações tendo o mesmo ou similares APIs.

[00164] A presente formulação daqui por diante compreende uma cápsula externa que aloja pelo menos duas ou mais composições de dosagem. As composições de dosagem tipicamente contêm pelo menos um ingrediente ativo da formulação. Como tal, um tipo de composição de dosagem inclui omeprazol. Um outro tipo de composição de dosagem pode incluir pelo menos dois agentes antibióticos como rifa- butina ou amoxicilina. Na presente realização exemplar, rifabutina e amoxicilina são formuladas juntas em uma composição de dosagem simples daqui por diante referida como a composição de dosagem de amoxicilina / rifabutina. Uma ou mais composição de dosagem de amoxicilina / rifabutina é então embalada junta com uma ou mais com-posições de dosagem de omeprazol em uma cápsula externa. Em uma segunda realização exemplar, rifabutina e amoxicilina são formuladas separadamente em uma composição de dosagem única daqui por diante referida como a composição de dosagem de amoxicilina e rifabu- tina. Uma ou mais composições de dosagem de amoxicilina são então embaladas junto com uma ou mais composições de dosagem de rifa- butina com uma ou mais composições de dosagem de omeprazol em uma cápsula externa.

[00165] Amoxicilina na presente formulação está em uma alta dosagem em relação aos outros ingredientes. Por exemplo, razão de amoxicilina para rifabutina pode estar entre cerca de 10:1 a 40:1 e razão para amoxicilina pode estar entre 20:1 a cerca de 40:1.

[00166] Estudos iniciais para comparar a presente formulação com rifabutina, amoxicilina e omeprazol em uma forma de comprimido unitário verificada a partir de formação de comprimido de três ingredien- tes farmacêuticos ativos não foram ótimos devido a capacidade de compactação muito pobre dos agentes em forma de comprimido. A alta dosagem de amoxicilina não permite a adição de ainda excipien- tes para aperfeiçoar a capacidade de compactação do comprimido. Em adição, formulações iniciais nas quais os três ingredientes farmacêuticos ativos foram feitos comprimidos em uma forma de dosagem simples não mostram níveis de omeprazol ou somente baixos níveis de omeprazol quando o omeprazol foi submetido a primeiro dissolução em um estágio ácido (HCl 0,1 N, pH de cerca de 1) e então em um tampão fosfato, pH 6,8 (em 45 minutos, rampa para 200 rpm).

[00167] Além disso, é importante em qualquer formulação que o omeprazol seja evitado de degradar no estômago e, antes, este ingrediente ativo deve ter um perfil de liberação retardada. Em algumas realizações, a formulação de omeprazol pode ser projetada de modo que uma vez ingerida, o ingrediente ativo dissolv nos intestinos antes que no estômago. Entretanto, a estabilidade de omeprazol é uma função de pH e omeprazol degrada rapidamente emambientes ácidos. Revestimento de omeprazol em um comprimido unitário entretanto pode ter o efeito prejudicial de retardar a liberação dos agentes antibióticos que são requeridos serem liberados imediatamente. Em adição , como estabelecido acima, uma forma em comprimido dos três APIs mostrou pobre capacidade de compactação.

[00168] Em contraste com o requisito de liberação retardada do PPI, liberação gástrica imediata dos agentes antibióticos é requerida de modo a assegurar absorção gástrica. O mecanismo de ação dos antibióticos, no caso de H. pylori, é pensado ser ambos, local, no sítio de infecção no tecido gástrico, e sistêmico, incluindo via reabsorção dos antibióticos pelo tecido gástrico a partir do sangue.

[00169] Preferivelmente mais que 70% dos agentes antibióticos são liberados em T = 5 a 120 minutos enquanto mais que 70% do PPI (por exemplo, omeprazol) são liberados em T = 120 a 240 minutos de modo a assegurar eficácia terapêutica.

[00170] São aqui providas formulações simples compreendendo uma cápsula que tem os ingredientes ativos comprimidos separadamente em composições de dosagem individuais. Neste sentido, a composição de dosagem de omeprazol deve assegurar uma liberação retardada deste ingrediente ativo enquanto a composição de dosagem compreendendo o antibitótico(s) tem de assegurar uma liberação imediata.Exemplo 2 - Composição de dosagem de omeprazol

[00171] Composições de dosagem de omeprazol foram então revestidas com um revestimento externo e um entérico. A foirmulação de núcleo de mini comprimidos de omeprazol foi revestida com 1-20% de Opadry Clear, 5-50% de Acry-Eze e 1-20% de Opadry Clear.Revestimento

[00172] Para o revestimento externo, solução clara de Opadry foi preparada através de dissolução de pulverizado de Opadry em água purificada (5% peso / peso). O pulverizado foi adicionado gradualmente ao vórtice, evitando flotação de pulverizado sobre a superfície de líquido. Esta mistura foi inteiramente misturada por 40-45 minutos de modo a obter uma solução clara.

[00173] Pulverizado de Acryl-EZE foi pesado e adicionado em 20% peso / peso ao centro do vórtice de líquido de água purificada em uma lenta corrente estável, evitando formação de grumo e mantendo um vórtice. Agitação foi continuada por 30 minutos. Dispersão de Acryl- EZE foi passada através de uma peneira de 250 micrometros antes do processo de revestimento e foi continuamente agitada durante o processo de revestimento.

[00174] Durante o processo de revestimento, a pressão de ar de atomização foi de 1,4-1,5 bar e o fluxo de ar foi de 50-100 m3/h ajusta- do de modo a obter uma boa fluidização. A taxa de espargimento de líquido foi de 5-6 g/minuto. A temperatura de entrada estava entre 50- 55oC e a temperatura de saída entre 28-44oC. Durante o processo de revestimento entérico, a temperatura de entrada e saída foi diminuída para 32-38oC e 25-28oC, respectivamente. O aquecimento foi mantido por 5 minutos adicionais após ambas etapas de revestimento como fases de secagem final. Após revestimento entérico, o adicional revestimento claro de Opadry foi aplicado. Este revestimento extra foi para proteger os antibióticos, por exemplo, amoxicilina e rifabutina de interações com a camada de revestimento entérico de omeprazol.

[00175] Em algumas realizações, a composição de dosagem de inibidor de bomba de prótons compreende uma camada protetora interna ou de sub-revestimento (por exemplo, Opadry claro), um revestimento entérico (por exemplo, Acryl-EZE), e um revestimento final ou camada protetora externa (por exemplo, Opadry claro). Em algumas realizações, o sub-revestimento ou camada protetora interna foi aplicada para proteger o inibidor de bomba de prótons do revestimento entérico. Em algumas realizações, o revestimento final ou camada protetora externa pode proteger a primeira composição de dosagem (isto é, os antibióticos) do revestimento entérico. O revestimento diferente pode ser espargido sobre a composição de dosagem. Por exemplo, a composição de dosagem de omeprazol pode ser primeiro espargida com Opa- dry claro até ganho de peso de sub-revestimento de 10% ser atingido, então secada. A composição sub-revestida então pode ser espargida com Acryl-EZE até o ganho de peso do revestimento entérico atingir 10%, então secada. A composição revestida entérica então pode ser finalmente revestida com Opadry claro até ganho de peso de sub- revestimento de 5% ser atingido, então secada.Exemplo 3 - Formulações de composição de dosagem de triidrato de amoxicilina e rifabutina

[00176] Os núcleos de dosagem de rifabutina / amoxicilina foram preparados através de granulação úmida e consistiram em triidrato de amoxicilina, rifabutina, amido e estearato de magnésio. A Tabela 5 mostra a formulação de composição de dosagem de amoxicilina / rifa- butina.

[00177] Compressão foi realizada usando punções de 2 mm.Revestimento

[00178] Em algumas realizações, as composições de dosagem de rifabutina / amoxicilina podem ser revestidas com solução clara de Opadry em um processo similar àquele esboçado no Exemplo 2.Cápsulas

[00179] A composição de dosagem de omeprazol e a composição de dosagem de rifabutina / amoxicilina foram enchidas em cápsulas de concha de gelatina dura.Exemplo 4 - Propriedades da composição farmacêutica

[00180] Resultados analíticos de amoxicilina e substâncias relacionadas sob condições aceleradas na presente formulação da presente invenção são mostrados na Tabela 6 e Tabela 7.

[00181] Resultados analíticos de rifabutina e substâncias relacionadas sob condições aceleradas na presente formulação da presente invenção são mostrados na Tabela 8 e Tabela 9.

[00182] Resultados analíticos de omeprazol e substâncias relacionadas na presente formulação da presente invenção são mostrados na Tabela 10 e Tabela 11 sob condições aceleradas.

[00183] "Substâncias relacionadas" como aqui referidas significa qualquer variante de ingrediente farmacêutico ativo resultante de uma mudança molecular ou química ou física na substância droga efetuada durante fabricação e/ou estocagem da forma de dosagem pelo efeito de luz, temperatura, pH, água, ou através de reação com um excipien- te e/ou o imediato sistema de fechamento de recipiente, que pode ou não ter efeito prejudicial sobre a segurança e eficácia do produto droga.Tabela 6: Resultados analíticos de amoxicilina

[00184] Em algumas realizações, uma média de não menos que 80% de amoxicilina é liberada em 60 minutos em 100 rpm em uma aparelhagem de cesto (900 mL de HCl 0,01 N, em 100 rpm em uma aparelhagem de cesto). Em algumas realizações, uma média de 90%, 96%, e 97% da amoxicilina é liberada em um ensaio de dissolução in vitro em 20, 30, e 45 minutos, respectivamente.

[00185] Em algumas realizações, a uniformidade de conteúdo de amoxicilina tem uma média de 102,1% LC, com uma % RSD de 2,1 e com um valor de aceitação de 6 e um valor de aceitação AV (L1) de 15.

[00186] Em algumas realizações, uma média de não menos que 75% de rifabutina é liberada em 45 minutos a 100 rpm em uma aparelhagem de cesto (900 mL de HCl 0,01 N, em 100 rpm em uma aparelhagem de cesto). Em algumas realizações, uma média de 95, 97, e 98% da rifabutina é liberada em um ensaio de dissolução in vitro em 20, 30, e 45 minutos, respectivamente.

[00187] Em algumas realizações, a uniformidade de conteúdo de rifabutina foi uma média de 96,6% LC, com uma % RSD de 3,0 e com um valor de aceitação de 9 e um valor de aceitação AV (L1) de 25.Tabela 10: Resultados analíticos de omeprazolAtivo Omeprazol

[00188] Em algumas realizações, uma média de 0% de omeprazol é liberada em um estágio ácido (pH 1), e 90, 90, e 86% do omeprazol são liberados em um ensaio de dissolução in vitro em 20, 30, e 45 minutos seguindo o estágio ácido, respectivamente. Em algumas realizações, não mais que 10% do inibidor de bomba de prótons são liberados em um estágio ácido (900 mL de HCl 0,1 N a 100 rpm, pH 1), e não menos que 75% do inibidor de bomba de prótons são liberados em um ensaio de dissolução in vitro (900 mL de tampão fosfato, pH 6,8 em 100 rpm) em 45 minutos seguindo o estágio ácido.

[00189] Em algumas realizações, a uniformidade de conteúdo de omeprazol tem uma média de 101,9% LC, com uma % RSD de 1,9 e com um valor de aceitação de 5 e um valor de aceitação AV (L1) de 15.Exemplo 5 - Estabilidade de omeprazol, amoxicilina e rifabutinaTabela 12 - Substâncias relacionadas a omeprazol sob condições de longo termo

[00190] Os dados de estabilidade indicaram que omeprazol, amoxi- cilina e rifabutina são estáveis sob condições padrões de ttemperatura e umidade. Não houve decomposição de omeprazol sob condição padrão como indicado na Tabela 12. Em tempo ,0, 3 meses e 6 meses não existiram picos detectados com análise das amostras por HPLC correspondendo a mini comprimido de omeprazol e outra impureza relacionada permaneceu em 0,1% por toda a análise bem abaixo de limite requerido de 2%.Exemplo 6 - Estudo fármaco cinético in vivo

[00191] Um estudo cruzado de centro simples, randomizado, de doses simples e múltiplas, rótulo aberto, 2 períodos, 2-sequências foi realizado sobre voluntários machos e fêmeas.

[00192] Um estudo de cruzamento de fase I de rótulo aberto, 2 braços para avaliar a biodisponibilidade relativa da composição farmacêutica, aqui também como cápsulas de formulação teste (rifabutina / amoxicilina / omeprazol 12,5 mg / 250 mg / 10 mg) dadas 3 vezes ao dia, cada 8 horas, comparada à administração concomitante dos três componentes substância droga em voluntários saudáveis jejuados (Tabela 13). Formulação teste (Tratamento-1) foi analisada em comparação às fármaco cinéticas das drogas referências rifabutina, amoxici- lina e omeprazol dadas concomitantemente (Tratamento-2) sob condições de jejum.

[00193] Tratamento-1: 4x formulação teste de cápsulas de amoxi- cilina, rifabutina, omeprazol 250 mg / 12,5 mg / 10 mg (Teste) dadas três vezes por dia, de manhã, tarde e noite, separadas por 8 horas, para uma dose oral diária total de 3000 mg / 150 mg / 120 mg.

[00194] Tratamento 2: 1 x cápsula de Mycobutin 150 mg (Referên- cia-1) + 2x cápsula de amoxicilina 500 mg (Referência-2) + 1x cápsula de liberação retardada de Prilosec 40 mg (Referência-3) tomadas concomitantemente cada dadas três vezes ao dia, na manhã, tarde e noite, separadas por 8 horas, para uma dose oral diária total de 150 mg de rifabutina / 3000 mg de amoxicilina / 120 mg de omeprazol.

Diagnóstico e Principais Critérios de Inclusão:

[00195] Voluntários machos e fêmeas, não ou ex-fumantes, de pelo menos 18 anos de idade com um índice de massa de corpo maior que ou igual a 18,50 e abaixo de 30,00 kg/m2 foram incluídos no estudo. Sujeitos estavam em boa saúde como determinado por uma história médica, exame físico completo (incluindo sinais vitais), eletrocardiograma (ECG) e os usuais testes de laboratório clínicos (bioquímica genérica (incluindo bicarbonato), hematologia, análise de urina) incluindo vírus de imunodeficiência humana negativo (HIV), testes de Hepatite B e Hepatite C assim como seleção negativa de abuso de álcool e drogas em urina e teste de gravidez em soro qualitativo de Gonado- tropina Coriônica Humana (HCG) beta negativo (para sujeitos fêmeas). Genotipificação para gene CYP 2C19 também foi realizada.Número de Sujeitos (Planejado e Analisado)

[00196] Planejados para inclusão: 16

[00197] Incluídos: 16

[00198] Retirados: 1

[00199] Analisados; 15

[00200] Considerados nas análises fármaco cinéticas e estatísticas de: Rifabutina e 25-O-desacetil rifabutina: 15 (Sujeito #016 foi incluído na análise de Cmax, Tmax, C24 e AUC0-24 somente).

[00201] Amoxicilina: 15

[00202] Omeprazol: 15

[00203] Considerada na análise de segurança: 16Produto Teste, Dose e Modo de Administração

[00204] Forma de Dosagem / Rota de Administração: Cápsula / Oral

[00205] Regime: Dose simples de 4 x 12,5 mg de rifabutina / 250 mg de amoxicilina / 10 mg de omeprazol dados três vezes por dia, na manhã, tarde e noite, separadas por 8 horas, para uma dose oral diária total de 150 mg de rifabutina / 3000 mg de amoxicilina / 120 mg de omeprazol.

[00206] Produto Referência-1, Dose e Modo de Administração:

[00207] Nome: Micobutina

[00208] Forma de Dosagem / Rota de Administração: Cápsula / Oral

[00209] Regime: dose de 150 mg simples (1x150 mg) dada uma vez na manhã, para uma dose oral diária total de 150 mg.

[00210] Produto Referência-2, Dose e Modo de Administração;

[00211] Nome: Amoxicilina

[00212] Forma de Dosagem / Rota de Administração: Cápsula / Oral

[00213] Regime: dose de 1000 mg simples (2x500 mg) dadas três vezes por dia, na manhã, tarde e noite, separadas por 8 horas, para uma dose oral diária total de 3000 mg.

[00214] Produto Referência-3, Dose e Modo de Administração: Cápsula de Liberação Retardada / Oral

[00215] Regime: dose de 40 mg simples (1 x 40 mg), dada três vezes ao dia, na manhã, tarde e noite, separadas por 8 horas, para uma dose oral diária total de 120 mg. Tratamentos:

[00216] Tratamento 1: 4 cápsulas da formulação teste foram dadas três vezes por dia, na manhã, tarde e noite, separadas por 8 horas, para uma dose oral diária total de 150 mg de rifabutina / 3000 mg de amoxicilina / 120 mg de omeprazol).

[00217] Tratamento 2: Droga Referência-1 (Rifabutina) foi dada uma vez na manhã junto com 2 cápsulas de droga Referência-2 (amo- xicilina) e 1 cápsula de droga Referência-3 (Omeprazol). Cada droga referência foi dada três vezes por dia, de manhã, de tarde e à noite, separadas por 8 horas, para uma dose oral diária total de 150 mg de rifabutina / 3000 mg de amoxicilina / 120 mg de omeprazol).Duração de Tratamento:

[00218] Doses orais simples e múltiplas foram administradas sob condições de jejum em cada período de estudo. As administrações de droga foram separadas por uma lavagem de 14 dias de calendário.

[00219] Pontos de Amostragem de Sangue:

[00220] Para cada Tratamento em cada período de estudo, 78 amostras de sangue foram coletadas em 26 ocasiões. A primeira amostra de sangue foi coletada antes de primeira administração de droga (manhã) enquanto as outras foram coletadas 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, (pré-2a dose na tarde), 8,5, 9, 10, 11, 12, 14, 16 (pré-3a dose na noite), 16,5, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 32, 48, 56 e 72 horas após a manhã de administração.Critérios para avaliação

[00221] Processos Analíticos:

[00222] Concentrações de rifabutina, 25-O-desacetil rifabutina, amoxicilina e omeprazol em plasma humano foram medidas por HPLC com detecção de MS/MS.

[00223] Faixas de ensaio foram como se segue:

[00224] Rifabutina: 2,00 ng/mL a 800,00 ng/mL

[00225] 25-O-desacetil rifabutina: 0,200 ng/mL a 100,000 ng/mL

[00226] Amoxicilina: 0,200 μg/mL a 40,000 μg/mL

[00227] Omeprazol: 5,00 ng/mL a 2500,00 ng/mL

[00228] Segurança:

[00229] Segurança foi avaliada através de avaliação de eventos adversos e avaliações padrões de laboratório.Modelo Matemático e Processos Estatísticos de Parâmetros Fármaco Cinéticos

[00230] As fármaco cinéticas de rifabutina, 25-O-desacetil rifabuti- na, amoxicilina e omeprazol foram avaliadas. Principais parâmetros de absorção e disposição usando uma abordagem não compartimental com uma assunção de fase terminal não linear. Regra trapezoidal para estimar a área sob a curva. Os parâmetros fármaco cinéticos para este estudo foram Cmax, Tmax, Cmin, C24, Cúltima, Túltima, AUC0-24, AUCα, Ke1, T1/2e1.

[00231] Análises estatísticas de Tmax baseadas em uma abordagem não paramétrica. Análises estatísticas de todos os outros parâmetros fármaco cinéticos baseadas em um modelo ANOVA paramétrico. Intervalo de confiança de 90% de dois lados da razão de LESmeans geométrica dos parâmetros fármaco cinéticos transformados-In.

[00232] Cmin: concentração emplasma observada mínima após aprimeira administração de droga (manhã) (em ng/mL)

[00233] Cmax: concentração emplasma observada máxima (emng/mL)

[00234] C24: concentração observada em plasma em 24 horas (emng/mL)

[00235] Cúltima: última concentração em plasma quantificável observada (em ng/mL)

[00236] Tmax: tempo de máxima concentração em plasma observada; se ocorre em mais de um ponto de tempo, Tmax é definido como o primeiro ponto de tempo com este valor (em horas)

[00237] Túltimo: tempo de última concentração em plasma observada(em horas)

[00238] TLQC: tempo de última concentração em plasma quantificá-vel observada (em horas)

[00239] AUC24 (AUC0-24); área cumulativa sob a curva de tempoconcentração em plasma calculada a partir de 0 a TLQC (em ng.h/mL)

[00240] AUCα (AUC0-α): área sob a curva de concentração emplasma tempo extrapolada para infinito, calculada como AUCT + CLQC/Áz+, onde CLQc é a concentração estimada em tempo TLQC em ng.h/mL)

[00241] TL1N: ponto de tempo onde se inicia fase de eliminação ãolinear

[00242] Ke1((Ã2): constante de taxa de eliminação aparente, estimada por regressão linear da porção linear terminal da curva de log de concentração versus tempo (em h-1)

[00243] T1/2e1 (Tmetade): meia-vida de eliminação terminal, calculadacomo ln(2)/Ã2 (em horas).

[00244] Modelo ANOVA:

[00245] - fatores fixados: sequência, período, tratamento

[00246] - fator randômico: sujeito (alojado dentro de sequência)

[00247] Segurança:

[00248] Estatísticas Descritivas.Resultados Fármaco Cinéticos:

[00249] Um estudo de biodisponibilidade comparativo de centro simples, randomizado, de doses simples e múltiplas, rótulo aberto, duas vias, cruzado, foi conduzido sob condições de jejum sobre 16 sujeitos machos e fêmeas saudáveis. A taxa e extensão de absorção de rifabutina, 25-O-desacetil rifabutina, amoxicilina e omeprazol foram medidas e comparadas seguindo a administração da formulação Teste de combinação fixada (Tratamento-1; 4 cápsulas, dadas três vezes por dia, na manhã, tarde e noite, separadas por 8 horas) em comparação às fármaco cinéticas de rifabutina (Referência-1), amoxicilina (Refe- rência-2) e omeprazol (Referência-3) dados concomitantemente (Tra- tamento-2; Referência-1 dado uma vez na manhã + 2 cápsulas de Re- ferência-2- e 1 cápsula de Referência-3 cada uma dada três vezes por dia, na manhã, tarde e noite, separadas por 8 horas). Entre os quatro analitos examinados, somente a biodisponibilidade relativa de amoxici- lina nas duas formulações foi equivalente sob condições de jejum. Os resultados dos dados medidos baseados em 15 sujeitos são apresentados na seguintes tabelas resumos.Resultados de Segurança:

[00250] Sete (7) (43,8%) dos 16 sujeitos incluídos neste estudo ex-perimentaram um total de 11 eventos adversos.

[00251] Três (3) sujeitos (18,8%) reportaram 4 eventos adversos (3 diferentes Classes de Órgão de Sistema e 4 diferentes Termos Preferidos) seguindo a administração da tid formulação e 6 sujeitos (40,0%) reportaram 7 eventos adversos (4 diferentes Classes de Órgão de Sistema e 4 diferentes Termos Preferidos) seguindo a administração de Micobutina qd + Amoxicilina td + Prilosec tid.

[00252] Os eventos adversos reportados durante este estudo foram todos de severidade suave. Nenhum evento moderado ou adverso severo foi observado durante o estudo.

[00253] Nenhum evento adverso sério ou mortes foram reportadas durante este estudo.

[00254] Nenhum efeito adverso necessitou o uso de medicações seguindo a primeira dosagem.

[00255] Um (1) sujeito (6,3%) foi retirado do estudo por razões de segurança:

[00256] Sujeito # 007 foi retirado pelo médico antes de dosagem de período 2 seguindo os aumentado eventos adversos de aumentada alanina amino transferase e aumentada aspartato amino transferase de intensidades suaves.Resultados

[00257] Resultados de parâmetros fármaco cinéticos para rifabutina são mostrados na Tabela 14 e Tabela 15. A Fig. 1 mostra o perfil linear da média para rifabutina em tratamento 1 usando a formulação teste da presente exposição e tratamento 2 usando a concomitante administração dos três API de acordo com algumas realizações. A Fig. 2 mostra o perfil logarítmico da média para rifabutina em tratamento 1 usando a formulação teste da presente exposição e tratamento 2 usando a concomitante administração dos três API de acordo com algumas realizações.Tabela 14 - Resumo de resultados de parâmetros fármaco cinéticos - Rifabutina - Teste vs. Referência

*Unidades são ng/mL para Cmax, Cmin, C24, Cúltima, e ng.h/mL para AUC0-24 e AUC0-infinito

[00258] Em alguns aspectos da invenção, a composição farmacêutica compreende: (1) uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo um primeiro antibiótico e pelo menos um segundo antibiótico onde o primeiro antibiótico é rifabutina ou seus derivados e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde o primeiro núcleo de dosagem compreende 12,5 mg de rifabutina e provê, quando administrada em uma dose de 50 mg três vezes por dia a um humano em um estado jejuado um perfil emplasma in vivo tendo (a) uma Cmax média de 87 ng/mL; (b) Uma Média LS Geométrica de 85 ng/mL; (c) uma AUC0-24 média de 1320 ng.h/mL; e (c) uma Tmax média de 16,50 h baseado em uma administração de dose de três vezes ao dia; (2) uma segunda composição de dosagem de liberação retardada compreendendo um inibidor de bomba de prótons e um revestimento; e (3) uma camada externa encapsulando a primeira composição de dosagem e a segunda composição de dosagem.

[00259] Em alguns aspectos da invenção, a composição farmacêutica compreende: (1) uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo um primeiro antibiótico e pelo menos um segundo antibiótico onde o primeiro antibiótico é rifabutina ou seus derivados e seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde o primeiro núcleo de dosagem compreende 12,5 mg de rifabutina e provê, quando administrada em uma dose de 50 mg três vezes por dia a um humano em um estado jejuado um perfil em plasma in vivo tendo (a) uma Cmax média variando de 60 ng/mL a 113 ng/mL; (b) uma Média LS Geométrica variando de 55 ng/mL a 110 ng/mL; (c) uma AUC0-24 média variando de 800 ng.h/mL a 1850 ng.h/mL; e (d) uma Tmax média variando de 14 h a 19 h baseado em uma administração de dose três vezes por dia; (2) uma segunda composição de dosagem de liberação retardada compreendendo um inibidor de bomba de prótons e um re-vestimento; e (3) uma camada externa encapsulando a primeira composição de dosagem e a segunda composição de dosagem.

[00260] Em alguns aspectos da invenção, a composição farmacêutica compreende: (1) uma primeira composição de dosagem de liberação imediata compreendendo um primeiro antibiótico e pelo menos um segundo antibiótico onde o primeiro antibiótico é rifabutina ou seus derivados e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde o primeiro núcleo de dosagem compreende 12,5 mg de figabutina e provê, quando administrada em uma dose de 50 mg tr~es vezes ao dia a um humano em um estado jejuado um perfil em plasma in vivo tendo (a) uma razão de Cmax para Cmin de menos que 57,8; e (b) uma Tmax média de 16,50 h baseado em uma administração de dose três vezes ao dia; (2) uma segunda composição de dosagem de liberação retardada compreendendo um inibidor de bomba de prótons e um revestimento; e (3) uma camada externa encapsulando a primeira composição de dosagem e a segunda composição de dosagem.

[00261] Resultados de parâmetros fármaco cináticos para 25-O- desacetil rifabutina são mostrados em Tabela 16 e em Tabela 17.Tabela 16 - Sumário de resultados de parâmetros fármaco cinéticos de25-O-desacetil rifabutina - Teste vs. Referência

unidades são mg/mL para Cmax, Cmin, C24, Cúltima e ng.h/mL para AUC0-24 e AUC0-infinito.

[00262] Resultados de parâmetros fármaco cinéticos para amoxici- lina são mostrados na Tabela 18 e Tabela 19. A Fig. 3 mostra o perfil linear da média para amoxicilina em tratamento 1 usando a formulação teste da presente exposição e tratamento 2 usando a concomitante administração dos três APIs de acordo com algumas realizações. A Fig. 4 mostra o perfil logarítmico da média para amoxicilina em tratamento 1 usando a formulação teste da presente exposição e tratamento 2 usando a concomitante administração dos três APIs de acordo com algumas realizações.Tabela 18 - Sumário de resultados de parâmetros fármaco cinéticos - Amoxicilina - Teste vs. Referência

[00263] Resultados de parâmetros fármaco cinéticos para omepra- zol são mostrados em Tabela 20 e Tabela 21. A Fig. 5 mostra o perfil linear da média para omeprazol em tratamento 1 usando a formulação teste da presente exposição e tratamento 2 usando a concomitante administração dos três APIs de acordo com algumas realizações. A Fig. 6 m ostra o perfil logarítmico da média para omeprazol em tratamento 1 usando a formulação teste da presente exposição e tratamento 2 usando a concomitante administração dos três APIs de acordo com algumas realizações.Tabela 20 - Sumário de resultados de parâmetros fármaco cinéticos - Omeprazol - Teste vs. Referência

* mediana é apresentadaTabela 21 - Omeprazol

* unidades são ng/mL para Cmax, C24, Cúltima, e ng.h/mL para AUC0-24 e AUC0-infinitoConclusões:

[00264] Rifabutina e 25-O-desacetil rifabutina

[00265] A média das concentrações mínimas observadas e últimasconcentrações observáveis para rifabutina e 25-O-desacetil rifabutina foram similares para ambos tratamentos. A despeito de dose de 150 mg de rifabutina administrada por 24 horas para ambos tratamentos, a extensão de absorção de rifabutina foi 1,5 vezes maior quando administrado como uma cápsula de 150 mg simples do que como parte da formulação tid formulação teste e as concentrações médias de rifabu- tina e 25-O-desacetil rifabutina em 24 horas seguindo a administração tid de formulação teste foi mais que o dobro das concentrações de ri- fabutina e 25-O-desacetil rifabutina observadas após as formulações Referência dadas concomitantemente. Dado o desenho de estudo e regime de dosagem, uma razão de 1/3 de média LS geométrica para a Cmax e uma taxa mais rápida de absorção entre a formulação teste tid e micobutina qd + amoxicilina tid + prilosec tid foi antecipada.

[00266] Os resultados aqui apresentados mostram que a relativa biodisponibilidade entre a formulação teste tid e as formulações de referência dadas concomitantemente (micobutina qd + amoxicilina tid + prilosec tid) não foram comparáveis. Para ambas rifabutina e seu me- tabólito, a razão de formulação teste tid para Micobutina qd + amoxici- lina tid + prilosec tid de média LS geométrica e correspondente intervalo de confiança de 90% para a Cmax, AUC0-24 e AUC0-infinito estavamto- das fora da faixa pré-especificada de 80,00 a 125,00%. Para rifabutina, a razão de Cmax para Cmin foi 20,70 para a formulação teste tid como comparada a 57,89 para micobutina qd + amoxicilina tid + prilosec tid.Amoxicilina

[00267] Embora as concentrações em plasma observáveis por último médias e aquelas observadas em 24 horas fossem levemente elevadas para a formulação teste tid em comparação a amoxicilina quando dada concomitantemente com os produtos referências, a taxa e extensão de absorção de amoxicilina foram comparáveis (Figs. 3-4).

[00268] Os resultados aqui apresentados mostram que a biodispo- nibilidade relativa entre a formulação teste tid e as formulações de Re- ferência dadas concomitantemente (micobutina qd + amoxicilina tid + prilosec tid) foram comparáveis para amoxicilina. A razão de formulação teste tid para Micobutina qd + amoxicilina tid + prilosec tid de média LS geométrica e correspondente intervalo de confiança de 90% para a Cmax, AUC0-24 e AUC0-infinito estavam todas dentro de faixa pré- especificada de 80,00 a 125,00%.Omeprazol

[00269] Embora as Cmax de omeprazol médias sejam similares para ambos tratamentos, a taxa total e extensão de absorção não são. Os resultados aqui apresentados mostram que a biodisponibilidade relativa entre a formulação teste tid e a formulação referência dada concomitantemente (micobutina qd + amoxicilina tid + prilosec tid) não foi comparável para omeprazol. A razão de formulação teste tid para Mi- cobutina qd + amoxicilina tid + prilosec tid de média LS geométrica e correspondente limite de confiança superior a 90% para a Cmax estavam dentro de faixa pré-especificada de 80,00 a 125,00%, entretanto o limite de confiança inferior 90% para a Cmax e a razão de médias LS geométricas e correspondente intervalo de confiança de 90% para a AUC0-24 e AUC0-infinito estavam bem fora da faixa pré-especificada.

[00270] Por isso, a formulação teste de combinação fixada cápsulas de (Rifabutina / Amoxicilina / Omeprazol 12,5/250/10 mg), é julgada não ter biodisponibilidade comparável quando as formulações referências são administradas concomitantemente (cápsula de micobutina 150 mg, Pharmacia & Upjohn Company, USA division of Pfizer Inc, USA + cápsula de 500 mg de Amoxicilina, Teva Canada Limited, Canada + cápsula de liberação retarda de 40 mg de Prilosec, Merck Sharp & Dohme Corp., uma subsidiária de Merck & Co., Inc USA) sob condições de jejum.

[00271] O objetivo secundário foi avaliar a segurança da formulação de combinação sobre voluntários saudáveis. Todos dos 11 eventos adversos reportados durante o estudo foram suaves em severidade. Menos sujeitos recebendo a formulação teste experimentaram pelo menos um evento adverso quando comparada às formulações referências dadas concomitantemente. Nenhum evento adverso sério ou mortes foram reportadas durante este estudo. Um (1) sujeito (6,3%) foi retirado do estudo por razões de segurança (decisão do Investigador) após a administração da formulação teste tid. No total, ambos tratamentos foram genericamente seguros e bem tolerados pelos sujeitos incluídos neste estudo.

[00272] Deve ser notado que a Cmax de rifabutina quando dada em dose pulsada de 50 mg três vezes por dia tem uma Cmax inicial menor que rifabutina quando dado em uma única dose diária de 150 mg, e por isso um superior perfil de segurança. Efeitos adversos de rifabutina são bem tolerados e precisa ser dado a pacientes com HIV em uma menor dosagem devido a seus efeitos colaterais. A dosagem pulsada de 50 mg cada 8 horas pode evitar alta Cmax em plasma de paciente e como um resultado pode conduzir a um melhor perfil de segurança e fármaco cinética. Adicionalmente, a dosagem pulsada de 50 mg tem uma AUC mais consistente para 48 horas e uma maior Cmin em 48 horas (Tratamento 1, Fig. 2) o que é vantajoso quando comparado a uma dosagem de 150 mg simples dada em uma administração concomitante do API separadamente (Tratamento 2, Fig. 2).

[00273] Em algumas realizações, rifabutina dado em doses pulsadas de 50 mg três vezes ao dia pode estender o comprimento do efeito pós-antibiótico (PAE) comparado a uma dose simples de 150 mg. Este efeito pode ser vantajoso para erradicação de bactérias intracelulares que são dormentes e que podem se tornar ativas após o término da terapia. O efeito pós-antibiótico estendido pode erradicar a reunião restante das bactérias dormentes. Esta atividade antibacteriana intracelular de longa atuação pode explicar a eficácia clínica de rifabutina intracelularmente. Em algumas realizações, a atividade de rifabutina quando dada em doses pulsadas de 50 mg pode ser relacionada a seu efeito pós-antibiótico.Exemplo 7: Estudo clínico

[00274] Um estudo randomizado, cego duplo, controlado - placebo de fromulação teste é realizado em sujeitos adultos sofrendo de desconforto epigástrico que foram selecionados e verificados serem positivos para infecção com H. pylori via 13C UBT e também através de teste de antígeno fecal. O braço placebo não é esperado prover qualquer medida de eficácia comparativa relevante, quando a eficácia de placebo sobre erradicação de H. pylori é conhecida aproximar-se de 0% (FDA Guidance to Industry on H. pylori - 2009). O braço placebo é pretendido prover somente uma medida de segurança comparativa.

[00275] O estudo é conduzido em até 12 sítios. Uma vez consentimento informado tenha sido obtido e com positiva seleção e participação no estudo, sujeitos elegíveis são randomizados em uma razão de 1:2 entre um braço placebo (n=30) e o braço ativo (formulação teste) (n=60). Sujeitos recebem formulação teste por 14 dias consecutivos. Erradicação de infecção de H. pylori é determinada baseada em testes 13C UBT conduzidos entre 28 a 35 dias após término de terapia.

[00276] Sujeitos não são mais cegos com término das análises 13C UBT.

[00277] Insuficiências de erradicação (13C UBT-positivo) no braço de droga de estudo ativa sofrerão endoscopia superior com amostragem para cultura e testes de sensitividade (para rifabutina, amoxicilina, claritromicina e metronidazol).

[00278] As cápsulas de formulação teste e de placebo no presente estudo foram ambas formuladas para serem de idêntica aparência.

Avaliações de Eficácia

[00279] Teste de respiração de uréia 13C

[00280] O 13C UBT (BreathTek, Otsuka America Pharmaceutical Inc.) é conduzido em visitas de seleção e acompanhamento (vista 4 e visita 8) se aplicável. Isto é usado para verificar status de H. pylori antes de administração de formulação teste e para determinar se H. pylori foi erradicada com sucesso. Sujeitos são requeridos jejuar de alimento sólido por pelo menos 1 hora antes de sua visita. Eles não devem ter tomado quaisquer antibióticos por 4 semanas antes de seleção e desde o fim de tratamento, ou preparações de bismuto ou inibi- dors de bomba de prótons nas 2 semanas antes de avaliação após tratamento ou antagonistas de receptor H2 na noite anterior a 13C UBT). Procedimentos etapa-por-etapa são apresentados na inserção de embalagem de BreathTek (provida no manual de laboratório).Endoscopia

[00281] Sujeito sofrendo endoscopia superior terá 2 biópsias realizadas, 1 cada do antrum e corpus. Estas serão coletadas, colocadas em meios de transporte providos, e enviadas para cultura e estudos de sensitividade de antibiótico, como detalhado dentro do manual de laboratório. Estas serão usadas para auxiliarem na determinação de resistência a antibiótico e possíveis efeitos sobre a eficácia de tratamento com a formulação teste. Testes de suscetibilidade a antibiótico serão conduzidos no Baylor College of Medicine usando metodologia de diluição de agar.

Avaliações fármaco cinéticas

[00282] Amostras de sangue para a determinação de linha base e concentrações através de plasma de amoxicilina, omeprazol, rifabuti- na, e 25-O-desacetil rifabutina são coletadas. Todo esforço deve ser feito para assegurar que as doses de formulação teste ou placebo sejam administradas 8 horas separadas no dia anterior e no dia de amostragem PK.

[00283] Tempo de coleta de amostra de sangue é determinado em relação ao início de administração de dose (isto é, tempo no início de administração de primeira cápsula).

[00284] Amostras de plasma são analisadas usando metodologia validada. A concentração de plasma observada mínima (Cmin) de cada analito nos Dias 8 e 15 são determinadas por inspeções e comparadas com valores de linha base (C0).

Determinação de tamanho de amostra

[00285] A eficácia de qualquer combinação de dois dos três componentes API de formulação teste é mostrada ser não mais que 70%. O n ovo regime é esperado ser pelo menos 10% mais efetivo que o padrão de terapia usando claritromicina ou metronidazol eamoxicilina e PPI. A eficácia alvejada da formulação teste é igual a ou maior que 90% (ITT: Intenção para Tratar).

[00286] O desenho de estudo é baseado nas seguintes especificações:

[00287] . A probabilidade de um lado de um resultado positivo falso(isto é, concluindo que a probabilidade de sucesso é > 90% quando de fato é somente < 70%) é 0,025,

[00288] . A energia (isto é, a probabilidade de conclusão de que aprobabilidade de sucesso é > 90% quando ela verdadeiramente é 90%) é 0,9.

[00289] Usando estas especificações 42 pacientes são requeridos serem arrolados no braço ativo do estudo.

Análises Estatísticas

[00290] Ponto final Primário

[00291] O ponto final de eficácia primário neste estudo é erradicação de H. pylori entre sujeitos randomizados para tratamento ativo, documentado por resultados de teste 13C UBT no teste de visita de cura (Visita 4). Sujeitos que são randomizados para tratamento ativo são avaliados para teste de cura em Visita 4.

[00292] Sujeitos com resultados de testes negativos são considerados sucessos de tratamento. Sujeitos que testam positivo para infecção com H. pylori, aqueles com resultados indeterminados, não avaliáveis, ou perdidos, ou aqueles não completando o teste de visita de cura são considerados falhas de tratamento. Todos os esforços são feitos para obter dados a partir do teste de visita de cura para cada sujeito recebendo tratamento randomizado.

[00293] A hipótese estatística de que o tratamento ativo é pelo menos 70% efetivo será testada contra a hipótese alternativa de que o tratamento ativo é menos que 70% efetivo usando um teste-Z de uma amostra. Esta hipótese será avaliada usando a população ITT. Testes de hipótese similares são conduzidos usando a população perprotocolo, como uma análise de sensitividade.

[00294] Pontos Finais Secundários

[00295] Os pontos finais secundários são como se segue:

[00296] 1. A ocorrência e seriedade de eventos adversos são resumidas por grupo de randomização e período de tratamento, usando a população de segurança.

[00297] 2. Os perfis fármaco cinéticos de amoxicilina, omeprazol,rifabutina e o metabólito de rifabutina 25-O-desacetil rifabutina são resumidos sobre tempo.

[00298] Um total de 90 pacientes são para serem incluídos no estudo. Todos os pacientes arrolados são para serem positivos em teste de antígeno fecal e H. pylori antes de aserem arrolados. A droga de estudo é para ser administrada por 14 dias e status de H. pylori após tratamento é para ser avaliado por UBT pelo menos 4 semanas após após término de tratamento. Erradicação é para ser considerada bem sucedida no caso de um teste UBT negativo. Todos os pacientes são para serem tratados com a formulação teste (rifabutina(150 mg diários), omeprazol (120 mg diários) e amoxicilina (3 gramas diários)) ou placebo por 14 dias. Tolerabilidade de droga, aquiescência e testes clínicos de laboratório foram documentadas pelos investigadores durante e após tratamento. As taxas de erradicação intenção-para-tratar são alvejadas serem 70% ou maior, 80% ou maior , 84% ou maior, 90% ou maior. Em algumas realizações, taxas de erradicação de in- tenção-para-tratar são alvejadas estarem entre 70% e 80%, entre 70% e 84%, 84% ou maior, entre 84% e 90%, 90% ou maior. Em algumas realizações, tratamento de paciente por 14 dias com a composição farmacêutica é maior que 80%. Em algumas realizações, tratamento de paciente por 14 dias com a composição farmacêutica é maior que 84%. Em algumas realizações, tratamento de paciente por 14 dias com a composição farmacêutica é 90% ou maior. Em algumas realizações, tratamento de paciente por 7 dias com a composição farmacêutica é 70% ou maior. Em algumas realizações, tratamento de paciente por 7 dias com a composição farmacêutica é maior que 60%. Em al-gumas realizações, tratamento de paciente por 10 dias com a composição farmacêutica é maior que 70%. Em algumas realizações, tratamento de paciente por 10 dias com a composição farmacêutica é maior que 80%.

[00299] Será apreciado por aqueles versados na técnica que numerosas variações e/ou modificações podem ser feitas para as realizações descritas acima, sem fugir do amplo escopo genérico da presente exposição. As presentes realizações são, por isso, para serem consideradas em todos os sentidos como ilustrativas e não restritivas.

Claims

1. Cápsula, caracterizada pelo fato de que compreende:(l) uma primeira composição de dosagem de liberaçãoimediata sob a forma de minicomprimidos, a dita primeira composição compreendendo pelo menos dois antibióticos; e(m) uma segunda composição de dosagem de liberaçãoretardada sob a forma de minicomprimidos, a dita segunda composição compreendendo um inibidor de bomba de prótons e um revestimento,sendo que, quando testada em aparelhagem de cesta, o revestimento da segunda composição de dosagem de liberação retardada é suficientemente projetada para satisfazer o perfil de dissolução de teste de dois estágios em uma aparelhagem de cesta:(n) liberação de não mais que 10% em peso do inibidorde bomba de prótons em 120 minutos em um estágio ácido compreendendo 900 mL de HCl 0,1 N em 100 rpm; e(o) liberação de não menos que 75% em peso doinibidor de bomba de prótons em 45 minutos em 900 mL de tampão fosfato pH 6,8 em 100 rpm seguindo o estágio ácido.

2. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento na segunda composição de dosagem retarda a liberação do inibidor de bomba de prótons de 120 a pelo menos 240 minutos após a administração oral.

3. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a primeira composição de dosagem compreende amoxicilina e ansamicina, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

4. Cápsula, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a ansamicina compreende rifampicina, rifabutina, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou combinações dos mesmos.

5. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, na segunda composição de dosagem, o inibidor de bomba de prótons é um de omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, ilaprazol, dexlansoprazol, esomeprazol ou rabeprazol, sal ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou combinações dos mesmos.

6. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a segunda composição de dosagem compreende um agente de retardo de tempo.

7. Cápsula, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente de retardo é um de alginato de sódio, monoestearato de glicerila, distearato de glicerila, ácidos acrílicos, celuloses ou combinações dos mesmos.

8. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 70% em peso dos pelo menos dois antibióticos são liberados entre 5 e 120 minutos após a administração oral; e pelo menos 70% em peso do inibidor de prótons é liberado entre 120 e 240 min após administração oral.

9. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende rifabutina, amoxicilina e omeprazol.

10. Cápsula, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a razão de amoxicilina para rifabutina varia de 10 a 40 em peso.

11. Cápsula, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a razão de amoxicilina para omeprazol varia de 20 a 40 em peso.

12. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a primeira e a segunda composições de dosagem compreendem ainda um material de enchimento, um desintegrante, um aglutinante, um tensoativo, um agente alcalinizante, um lubrificante ou combinações dos mesmos.

13. Cápsula, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o material de enchimento é um entre lactose, celulose, amido, fosfatos de cálcio, carbonato de cálcio, açúcar ou combinações dos mesmos.

14. Cápsula, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é um entre sódio croscarmelose, carboximetilcelulose, glicolato de amido de sódio, crospovidona ou combinações dos mesmos.

15. Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é um entre amido, celulose, polivinilpirrolidona, goma xantano, ácido algínico, ágar ou combinações dos mesmos.

16. Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é um de lauril sulfato de sódio, polioxietileno polioxipropileno glicol, polietileno glicol, poplypropileno glicol, polivinil caprolactam - acetato de polivinila - polietileno glicol, hidroxiestearato de macrogolglicerol ou combinações dos mesmos.

17. Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizada pelo fato de que o agente alcalinizante é um de meglumina, carbonato de cálcio, sulfato de sódio, bicarbonato de sódio ou combinações dos mesmos.

18. Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é um de estearato de magnésio, dióxido de silício, talco, ácido esteárico, estearila fumarato de sódio, behenato de glicerila ou combinações dos mesmos.

19. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a primeira composição de dosagem compreende 250 mg de amoxicilina e 12,5 mg de rifabutina ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e em que a segunda composição de dosagem compreende 10 mg de omeprazol ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

20. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a segunda composição de dosagem compreende uma camada de revestimento externo, um revestimento entérico e uma camada protetora interna.

21. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de H. pylori em um hospedeiro,em que a cápsula é administrada a um hospedeiro três vezes ao dia.

22. Cápsula, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que são administrados diariamente 3000 mg de amoxicilina, 120 mg de omeprazol e 150 mg de rifabutina.

23. Cápsula, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que até 4500 mg de amoxicilina e até 300 mg de rifabutina são administrados diariamente.