CN105163743A - 用于治疗幽门螺杆菌的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供单一口服固态剂型，其包含具有至少两种抗生素的速释第一剂量组合物和具有质子泵抑制剂的延迟释放第二剂量组合物。根据本发明一些方面的单一口服固态剂型可以用于治疗与幽门螺杆菌(H.pylori)感染相关的病症或预防与幽门螺杆菌感染相关的病症复发。

Description

用于治疗幽门螺杆菌的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年2月13日提交的美国临时申请系列号61/764,385和2013年2月13日提交的美国临时申请系列号61/764,401的权益和优先权，每份专利的完整公开内容通过引用的方式完整并入。
技术领域
本发明各方面涉及用于治疗和/或预防与幽门螺杆菌(H.pylori)感染相关的病症复发的组合物及方法以及其制备方法。
背景技术
历史上，发现幽门螺杆菌(H.pylori)难以使用已知化疗药根除。尽管许多抗生素可以在体内抑制幽门螺杆菌生长，但其粘膜浓度似乎不足并且对寻常胃粘液层的渗透不良。另外，粘膜内部经常存在多于一种感染性病原体，因此，多种细菌的敏感性可能在一位患者内部和在粘膜的一个区域内部不定。因此开发用于慢性幽门螺杆菌感染的体内充分根除方法是困难的。
发明内容
本文提供单一口服固态剂型，其包含具有至少两种抗生素的第一速释剂量组合物和具有质子泵抑制剂的延迟释放第二剂量组合物。根据本发明一些方面的单一口服固态剂型可以用于治疗与幽门螺杆菌感染相关的病症或预防与幽门螺杆菌感染相关的病症复发。
根据一些方面，该药物组合物包含：
(1)包含至少两种抗生素的速释第一剂量组合物；
(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物，其中所述包衣被充分地设计成符合转篮法中两阶段检验溶出曲线：
(a)在包含900ml0.1NHCl的酸阶段100转/分钟时，在120分钟内释放不多于10％的质子泵抑制剂；和
(b)在所述酸阶段之后于900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中100转/分钟时，在45分钟内释放不少于75％的质子泵抑制剂；和
(3)包封第一和第二剂量组合物的外层。
在一些实施方案中，第二剂量组合物中的包衣可以设计成确保口服施用后质子泵抑制剂的释放从120分钟延迟到至少240分钟。
在一些实施方案中，第一和第二剂量组合物可以呈微片剂形式。在一些实施方案中，该药物组合物为口服固态剂型。例如，该药物组合物可以呈胶囊剂、囊片剂、颗粒剂、散剂、片剂或小袋剂形式。
在一些实施方案中，第一剂量组合物可以包含阿莫西林和安莎霉素、其衍生物、或其可药用盐及溶剂化物。安莎霉素可以包括利福平、利福布汀、其衍生物、其可药用盐和溶剂化物或其组合。
在一些实施方案中，在第二剂量组合物中，质子泵抑制剂是以下之一：奥美拉唑、泮托拉唑、兰素拉唑、艾普拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑、其可药用盐及溶剂化物或其组合。
在一些实施方案中，第二剂量组合物可以包含延时剂。该延时剂可以是以下之一：藻酸钠、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、多种形式的丙烯酸、多种形式的纤维素或其组合。
在一些实施方案中，至少70％的至少两种抗生素可以在口服施用后5分钟和120分钟之间释放。在一些实施方案中，至少70％的质子泵抑制剂可以在口服施用后120分钟和240分钟之间释放。
在一些实施方案中，该药物组合物可以包含利福布汀、阿莫西林和奥美拉唑。根据一些实施方案，阿莫西林对利福布汀比率可以是从10至40。根据一些实施方案，阿莫西林对奥美拉唑比率可以是从20至40。
在一些实施方案中，第一和第二剂量组合物还可以包含填料、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、碱化剂、润滑剂或其组合。填料可以是以下之一：乳糖、纤维素、淀粉、磷酸钙、碳酸钙、糖或其组合。崩解剂可以是以下之一：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮或其组合。粘合剂可以是以下之一：淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、藻朊酸、琼脂或其组合。表面活性剂可以是以下之一：月桂基硫酸钠、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇、聚乙二醇甘油羟硬脂酸酯(macrogolglycerolhydroxystearate)或其组合。碱化剂可以是以下之一：葡甲胺、碳酸钙、硫酸钠、碳酸氢钠或其组合。润滑剂可以是以下之一：硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、硬脂酸、十八烷基延胡索酸钠、山嵛酸甘油酯或其组合。
在一些实施方案中，该药物组合物还可以包含外包衣。包衣可以包含聚合物、表面活性剂、增塑剂、遮光剂、碱化剂或其组合。
根据本发明的一些方面，该药物组合物包含速释第一剂量组合物和延迟释放第二剂量组合物，其中所述第一剂量组合物包含250mg阿莫西林和12.5mg利福布汀、其衍生物或其可药用盐及溶剂化物，所述延迟释放第二剂量组合物包含10mg奥美拉唑、其衍生物、或其可药用盐及溶剂化物。
在一些实施方案中，第二剂量组合物可以包含外保护层、肠溶包衣和内保护层以保护质子泵抑制剂免受肠溶包衣影响。
在一些实施方案中，该药物组合物在标准室温和湿度条件下稳定。
本发明的一些方面涉及一种治疗方法，所述方法包括经口施用单一固态剂型的药物组合物的剂量，其中所述药物组合物包含(1)包含12.5mg利福布汀和250mg阿莫西林、其衍生物或其可药用盐及溶剂化物的速释第一剂量组合物，(2)包含10mg奥美拉唑、其衍生物和其可药用盐及溶剂化物和包衣的延迟释放第二剂量组合物，其中所述包衣充分地设计成符合转篮法中两阶段检验溶出曲线：(a)在包含900ml0.1NHCl的酸阶段100转/分钟时，在120分钟内释放不多于10％的奥美拉唑和(b)在所述酸阶段之后于900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中100转/分钟时，在45分钟内释放不少于75％的奥美拉唑；和(3)包封第一和第二组合物的外层，其中在施用步骤中，剂量包含50mg利福布汀、1000mg阿莫西林和40mg奥美拉唑并且每日施用3次。
在一些实施方案中，至多3500mg阿莫西林可以每日一次施用。在一些实施方案中，至多4500mg阿莫西林可以每日一次施用。在一些实施方案中，至多300mg利福布汀可以每日一次施用。
在一些实施方案中，该方法可以包括治疗患者至少7天、至少10天、至少14天。在一些实施方案中，该治疗方法产生大于80％、大于85％、大于90％、大于95％的幽门螺杆菌根除率。在一些实施方案中，治疗患者至少14天产生大于84％的幽门螺杆菌根除率。
本发明的各方面涉及一种药物组合物和一种使用该药物组合物的治疗方法。这类组合物和方法可以用来在患者中优化根除有效性、治疗的耐受性和给药方案。
本发明的各方面涉及一种有效药物疗法，其中将所述药物疗法配制成具有递送活性药用成分的最佳药代动力学特性。
在本发明的一些方面，该药物组合物包含：(1)包含第一抗生素和至少一种第二抗生素的速释第一剂量组合物，其中第一抗生素是利福布汀或其衍生物及其可药用盐和溶剂化物，其中第一剂量药芯包含12.5mg利福布汀并以剂量50mg一日3次向禁食状态的人施用时，基于一日3次给药提供下述体内血浆曲线，所述体内血浆曲线具有(a)平均Cmax为87ng/ml；(b)几何LS均数为85ng/ml；(c)平均AUC0-24为1320ng.h/ml；和(c)平均Tmax为16.50小时；(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物；和(3)包封第一剂量组合物和第二剂量组合物的外层。
在本发明的一些方面，该药物组合物包含：(1)包含第一抗生素和至少一种第二抗生素的速释第一剂量组合物，其中第一抗生素是利福布汀或其衍生物及其可药用盐和溶剂化物，其中第一剂量药芯包含12.5mg利福布汀并以剂量50mg一日3次向禁食状态的人施用时，基于一日3次给药提供下述体内血浆曲线，所述体内血浆曲线具有(a)范围从60ng/ml至113ng/ml的平均Cmax；(b)范围从55ng/ml至110ng/ml的LS几何均数；(c)范围从800ng.h/ml至1850ng.h/ml的平均AUC0-24；和(c)范围从14小时至19小时的平均Tmax的体内血浆曲线；(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物；和(3)包封第一剂量组合物和第二剂量组合物的外层。
在本发明的一些方面，该药物组合物包含：(1)包含第一抗生素和至少一种第二抗生素的速释第一剂量组合物，其中第一抗生素是利福布汀或其衍生物及其可药用盐和溶剂化物，其中第一剂量药芯包含12.5mg利福布汀并以剂量50mg一日3次向禁食状态的人施用时，基于一日3次给药提供下述体内血浆曲线，所述体内血浆曲线具有(a)Cmax对Cmin的比值小于57.8；和(b)平均Tma为16.50小时x；(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物；和(3)包封第一剂量组合物和第二剂量组合物的外层。
在一些实施方案中，第一剂量组合物可以包含250mg阿莫西林和12.5mg利福布汀或其衍生物及其可药用盐和溶剂化物，并且其中第二剂量组合物可以包含10mg奥美拉唑或其衍生物及其可药用盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，该药物组合物包含：(1)包含250mg阿莫西林和12.5mg利福布汀或其衍生物及其可药用盐和溶剂化物的速释第一剂量组合物，其中对于第一剂量药芯，并当利福布汀以剂量50mg一日3次向禁食状态的人施用时，基于一日3次给药提供下述体内血浆曲线，所述体内血浆曲线具有(a)平均Cmax为87ng/ml；(b)几何LS均数为85ng/ml；(c)平均AUC0-24为1320ng.h/ml；(c)平均Tmax为16.50小时；(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物；和(3)包封第一剂量组合物和第二剂量组合物的外层。
附图说明
将结合附图进一步来解释本发明公开的实施方案。附图并不必然地按比例，重点反而放在说明本发明公开的实施方案的原理。
图1显示根据一些实施方案，利福布汀在使用本公开试验制剂的治疗1和使用三种API同时施用的治疗2中的均数的线性曲线。治疗1对应于单次施用包含12.5mg利福布汀/250mg阿莫西林/10mg奥美拉唑的胶囊4粒，在早晨、下午和晚上相隔8小时每日给予三次，每日口服总剂量为150mg利福布汀/3000mg阿莫西林/120mg奥美拉唑。治疗2对应于同时施用利福布汀、阿莫西林和奥美拉唑，每日口服总剂量为150mg利福布汀/3000mg阿莫西林/120mg奥美拉唑。在治疗2中，150mg利福布汀在早晨给予一次。两粒500mg阿莫西林胶囊和一粒40mg奥美拉唑胶囊在早晨、下午和晚上相隔8小时每日给予三次。
图2显示根据一些实施方案，利福布汀在使用本公开试验制剂的治疗1和使用三种API同时施用的治疗2中的均数的对数曲线。
图3显示根据一些实施方案，阿莫西林在使用本公开试验制剂的治疗1和使用三种API同时施用的治疗2中的均数的线性曲线。
图4显示根据一些实施方案，阿莫西林在使用本公开试验制剂的治疗1和使用三种API同时施用的治疗2中的均数的对数曲线。
图5显示根据一些实施方案，奥美拉唑在使用本公开试验制剂的治疗1和使用三种API同时施用的治疗2中的均数的线性曲线。
图6显示根据一些实施方案，奥美拉唑在使用本公开试验制剂的治疗1和使用三种API同时施用的治疗2中的均数的对数曲线。
尽管以上确定的附图阐述了本发明公开的实施方案，但还构思了其他实施方案，如讨论中所指出。本公开通过展示和非限制性方式提供示例性实施方案。本领域的技术人员可以设计出许多其他修改形式和实施方案，修改形式和实施方案也落入本发明公开的实施方案的范围和原理精神内部。
具体实施方式
幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)是一种常见和重要的通常经口-口途径传播(人传人)的人类细菌病原体。幽门螺杆菌(H.pylori)是一种可以在人或其他动物的胃粘膜衬层中栖息的革兰氏阴性微需氧杆菌。
这种感染的流行率全球各异，从一些西方发达国家中低至10％到诸多发展中国家的贫困人群当中高于80％。世界卫生组织(WHO)评估幽门螺杆菌存在于世界一半人口当中，而美国疾病控制预防中心(CDC)评估总计30-40％的美国人存在这种感染，少数族裔亚组中流行率最高。
幽门螺杆菌作为传染因子的主要顾虑是该病原体可能在临床潜伏和经常无症状的初始阶段自始至终连续地有感染性，并且它可以诱导一种形式的慢加急性胃部炎症，导致失调的胃生理学和进行性胃粘膜损伤。此外，该病原体可以在感染的患者中产生严重的病理影响及临床后遗症。
幽门螺杆菌感染患者可能出现轻微消化不良。检验幽门螺杆菌的当前主要原因之一是存在消化不良，因为许多幽门螺杆菌相关疾病与这种症状相关。此外，已经显示超过50％无溃疡疾病(非溃疡性消化不良或功能性消化不良)证据的消化不良患者被幽门螺杆菌感染并面临胃粘膜损伤进展的风险。
幽门螺杆菌持续性感染与慢性活动性胃炎、消化性溃疡、非溃疡性消化不良、GERD、胃溃疡、十二指溃疡以及与胃癌、胃腺癌和MALT淋巴瘤(MALToma)强烈相关。除非通过正确治理根除，否则幽门螺杆菌可能持续数十年或甚至患者终生。
在1994年，幽门螺杆菌由WHO的国际癌症研究机构划归为1类致病因(对人致癌)，并且目前在全球将它视为胃癌的主要病因。胃癌属于全球最频繁的癌症并且与不良预后相关(在晚期病情患者中5年存活率仅10-15％)。在二十世纪上半叶，胃癌是许多西方国家(包括美国(USA))的最常见癌症。因而，如果想要预防胃癌，则在癌前病变出现之前鉴定并根除幽门螺杆菌至关重要。例如，在感染呈地方流行的地区(中国台湾)基于人群的幽门螺杆菌根除显示，将幽门螺杆菌根除阶段(2004-2008年)与根除之前阶段(1995-2003年)相比，新增溃疡减少67％、胃萎缩发病率降低77％和胃癌减少25％。
幽门螺杆菌感染结局多样，包括(非溃疡性或功能性)消化不良、消化性溃疡疾病(十二指溃疡和胃溃疡)、原发性胃B细胞淋巴瘤、胃癌、维生素B12缺乏症和缺铁性贫血。
消化不良(定义为集中在上腹部的反复疼痛或不适，经常伴随某种饮食关系)是常见和复杂的全球性问题，影响15％至40％的人群。据估计多达50％的非溃疡性或功能性消化不良患者被幽门螺杆菌感染。在这个阶段的幽门螺杆菌根除带来显著临床及经济益处，包括预防和治愈未发觉的消化性溃疡，和形成胃癌的风险降低。
胃癌属于全球第二大最频繁的癌症并且与不良预后相关(在晚期病情患者中5年存活率仅10-15％)。美国国家癌症研究所[NCI](监测流行病学和最终结果[SEERS])估计，2012年超过21,000名美国人将诊断患有胃癌并且几乎11,000人将死于胃癌(NCI2012)。现在已知几乎全部胃癌均归因于幽门螺杆菌感染(即最近的研究已经证实胃癌在幽门螺杆菌感染的患者中形成，但不在未感染的人中形成)。另外，已经显示幽门螺杆菌根除使萎缩性胃炎的天然进展停止或者消除、稳定或降低进展成胃癌的风险，这取决于治愈幽门螺杆菌感染时存在的损伤的严重程度和范围。
在幽门螺杆菌感染的任何阶段根除幽门螺杆菌的益处是明显的；然而，证据表明在萎缩性胃炎形成之前鉴定并根除幽门螺杆菌与最积极的临床结局相关。
其中将两种抗生素和抗酸药如质子泵抑制剂(PPI)作为独立剂型摄入的联合疗法已经常用于幽门螺杆菌根除疗法。然而已经显示常用的联合疗法在幽门螺杆菌根除疗法中不太有效。如果患者具有良好依从性，则可以在7至14天治疗后实现根除率(>85％)。然而，这种联合疗法(也称作三联疗法)的主要缺点可能归因于依从性不良。接受联合疗法的患者常给予平均5个片剂，每日二次。在标准三联疗法中，抑制螺杆菌的抗微生物药和质子泵抑制剂(PPI)通常同时施用，例如，彼此在约1小时内，或作为独立剂型共施用。此外，活性药物在患者胃中的不稳定性可以导致不良吸收和剂量不足。另外，幽门螺杆菌菌株已经显示抵抗标准三联疗法中使用的标准抗微生物药-克拉霉素或甲硝唑，导致治疗失败。另外，治疗期间服用多种独立药物增加了与合并用药相关的依从和顺应性风险并大大影响治疗耐受性以及增加不确定性。
目前批准的三联联合疗法经常实现次优根除。两项独立的荟萃分析已经显示，两种基于克拉霉素和甲硝唑的三联疗法的有效性已经降低到不可接受的低水平即<80％有效性。
科学界和医学界之间存在日益增长的共识：目前批准的幽门螺杆菌根除疗法不再为超过20％的治疗患者提供足够治疗。幽门螺杆菌感染的潜在病态可以是从不严重到致命性疾病状态。实际上，无效治疗可以导致总体上增加的细菌耐药性，如克拉霉素和甲硝唑耐药性幽门螺杆菌菌株，以及使得根除幽门螺杆菌感染的未来治疗尝试复杂化并且因此造成更大的医学和财务负担。
本发明的各方面涉及一种新的高度有效的一线疗法，所述一线疗法可以降低患者的治疗负担。在一些实施方案中，本发明的方法和组合物可用来实现高幽门螺杆菌根除率。
本发明的某些方面涉及用于治疗受试者中与幽门螺杆菌感染相关的病症的药物组合物。特别地，该药物组合物是包含一种或多种抗微生物药如抗生素或抗细菌药和一种质子泵抑制剂的单一剂型。本发明的各方面涉及这样的药物组合物，所述药物组合物经配制以具有以单一剂型递送活性药物的最佳药代动力学特性。特别地，这类药物组合物可以具有相对快速的抗生素释放(即速释)以确保胃吸收和质子泵抑制剂的受调节或延迟释放以确保肠道吸收。
就幽门螺杆菌而言，认为抗微生物药或抗生素的作用机理既是在胃组织中感染部位处局部的，又是全身性的，包括将抗微生物药从血液再摄取到胃组织。因而，抗生素的胃释放是有效治疗所必需的。然而，抗生素通常在轻微酸性至碱性条件更稳定，并且可能对胃酸降解作用敏感。质子泵抑制剂(PPI)是例如通过抑制胃壁细胞的氢/钾腺苷三磷酸酶系统，能够减少胃酸产生的药物。因此，添加阻抑胃酸产生的PPI可以增加胃内pH，减少抗生素降解以进一步辅助抗幽门螺杆菌作用。然而，PPI是酸不稳定的，并且可能对胃酸降解作用敏感。在本发明的组合物中，将PPI配制用于肠道释放以避免其在胃部酸性环境下快速降解。
如本文所用，“活性药用成分”或API指负责在哺乳动物中引起治疗反应的分子/化学部分。如本文所用的API包括可药用盐、立体异构体和立体异构体混合物、溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和/或其酯。术语“盐”指由合适无机酸或有机酸或碱与“游离碱或酸”形式的API反应形成的产物。
如本文所用，“药芯”或“剂量药芯”指形成药物组合物的剂型的内部活性和无活性药用成分。如本文所用，“剂量组合物”指形成药物物组合物的剂型的内部活性和无活性药用成分。术语剂量组合物和剂量药芯可以互换地使用。在一些实施方案中，剂量组合物可以包衣。剂量组合物包括，但不限于，具有一般在约100μm至约2mm或更大范围内(包括其间全部子范围)的尺寸的珠、丸、微颗粒、颗粒、微片剂、药物晶体等。
如本文所用“囊化”或“包封的”或“包封”指药物或剂型的包衣，如活性药用成分(API)被至少一层包封。因而，如本文所用，术语“包衣”还指“分层”和“包封”并且术语“包衣”“分层”和“包封”可以互换使用。包封的产品可以呈颗粒剂、片剂、微片剂、胶囊剂等形式。
如本文所用，“稳定性”或稳定作用或稳定化指本发明剂型中保护活性药用成分(例如，质子泵抑制剂、抗生素、抗微生物药)并防止其转化成降解变体。
如本文所用，“剂型”指合适的物理形式如胶囊剂、片剂、小袋剂等，所述物理形式便利于施用药物给需要该药物的患者。术语剂型可以与组合物和/或制剂互换使用。
组合物
本发明的某些方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含(1)由至少两种抗生素组成的速释第一剂量组合物；(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物；和(3)包封第一剂量组合物和第二剂量组合物的外层。在一些实施方案中，第二剂量组合物上的包衣被设计成符合转篮法中两阶段检验溶出曲线：
(a)在包含900ml0.1NHCl的酸阶段100转/分钟时，在120分钟内释放不多于10％的质子泵抑制剂；和
(b)在所述酸阶段之后于900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中100转/分钟时，在45分钟内释放不少于75％的质子泵抑制剂。
在一些实施方案中，第二剂量组合物上的包衣被设计成符合桨法中两阶段检验溶出曲线：
(a)在包含900ml0.1NHCl的酸阶段100转/分钟时，在120分钟内释放不多于10％的质子泵抑制剂；和
(b)在所述酸阶段之后于900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中100转/分钟时，在45分钟内释放不少于75％的质子泵抑制剂。
在一些实施方案中，包封第一组合物和第二组合物的外层是容纳第一和第二剂量组合物的载体件。
根据一些方面，可以在设计成导致药代动力学特性改进的制剂中提供抗生素和质子泵抑制剂。本发明药物组合物可以减少施用时不想要的抗生素降解及质子泵抑制剂降解。此外，本发明的组合物可以具有如下优点：与临床标准剂量相比可以减少每种药物的剂量。额外的优点可以包括降低副作用概率、降低成本和减少治疗持续时间。
在一些实施方案中，速释第一剂量组合物可以包含至少一种抗生素和一种抗细菌药。在一些实施方案中，速释第一剂量组合物可以包含至少两种抗生素。
在一些实施方案中，该药物组合物包含利福布汀、阿莫西林作为抗生素和奥美拉唑作为质子泵抑制剂的组合。
根据一些方面，本发明的药物组合物可以特别用于治疗与幽门螺杆菌相关的病症或用于阻止与幽门螺杆菌相关的病症复发。该药物组合物可以用来抑制、稳定或减少发展为胃癌的风险。
抗生素和抗细菌药
本发明的组合物可以包含至少一种抗细菌药。抗细菌药可以选自本领域已知的多种合适的抗生素。在一些实施方案中，抗细菌药是如本文所述的抗生素。在一些实施方案中，将抗生素和/或抗细菌药配制在速释第一剂量组合物中。
如本文所用，术语“速释”(IR)指在施用剂型之后约2小时内或在其他实施方案中在约1小时或更短时间范围内释放大于或等于约50％、大于或等于约60％、大于或等于约70％、大于或等于约80％、大于或等于约90％、或大于或等于约95％的药物。如本文所用，术语“速释组合物”指如本文定义的包含API的剂量组合物。在一些实施方案中，速释组合物可以任选地包含包衣，其中任选的包衣发挥如下作用：保护速释药芯免于接触不同的API，但是基本上不改变释放特性。速释组合物具有如本文所述的速释特性。
在一些实施方案中，至少两种抗生素在施用药物组合物后约1小时内或约2小时内释放。在一些实施方案中，至少70％的至少一种抗生素在口服施用该组合物后的5分钟到120分钟之间释放。
在一些实施方案中，阿莫西林在施用药物组合物后约1小时内或约2小时内释放。在一些实施方案中，向健康患者施用后，阿莫西林的平均血浆浓度在0.5小时是2.377μg/ml，在1小时是8.918μg/ml，在2小时是14.733μg/ml，并且在3小时是11.253μg/ml。
在一些实施方案中，平均不少于80％的阿莫西林在转篮法中100转/分钟时(转篮法中900ml0.01NHCl，100转/分钟)在60分钟内释放。在一些实施方案中，平均90％、96％和97％的阿莫西林在体外溶出测定法中分别在20、30、和45分钟释放。
在一些实施方案中，利福布汀在施用药物组合物后约1小时内或约2小时内释放。在一些实施方案中，向健康患者施用后，利福布汀的平均血浆浓度在0.5小时是5.52ng/ml，在1小时是28.07ng/ml，在2小时是66.06ng/ml，并且在3小时是72.49ng/ml。
在一些实施方案中，平均不少于75％的利福布汀在转篮法中100转/分钟时(转篮法中900ml0.01NHCl，100转/分钟)在45分钟内释放。在一些实施方案中，平均95％、97％和98％的利福布汀在体外溶出测定法中分别在20、30、和45分钟释放。
在一些实施方案中，抗生素可以包括但不限于安莎霉素、阿莫西林、其任意可药用盐、其溶剂化物和前述的任何组合。
在一些实施方案中，抗生素可以是安莎霉素，所述安莎霉素选自利福霉素，雷莫拉宁(ramoplanin)、利福平、利福布汀、其可药用盐、其溶剂化物和前述的任何组合。安莎霉素抗生素可以包含利福平和/或其半合成衍生物-利福布汀。更一般地，安莎霉素可以是利福平、利福布汀或其组合。
利福布汀和利福平通过抑制细菌的DNA依赖性RNA聚合酶抑制细菌的DNA依赖性RNA合成。利福布汀已经显示在治疗幽门螺杆菌方面具有潜在用途，因为它不与克拉霉素共有耐药性。
幽门螺杆菌对阿莫西林或利福布汀的耐药性非常罕见。幽门螺杆菌对利福布汀的平均耐药率(从包含2982名患者的11项研究计算)通常是1.3％，并且对于从未接受过幽门螺杆菌根除疗法的患者，是0.6％。
在一些实施方案中，该药物组合物还可以包含至少一种或更多种其他抗细菌药或抗生素。例如、抗生素或抗细菌药可以是以下之一：青霉素、铋化合物、四环素、硝基咪唑类、喹诺酮、林肯胺、大环内酯类和头孢菌素、其任意可药用盐、其溶剂化物和前述的任何组合。
青霉素的例子包括但不限于青霉素G、青霉素V、非奈西林、丙匹西林、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林、氨苄青霉素、阿莫西林、巴氨西林、海他西林、美坦西林、匹氨西林、酞氨西林、羧苄青霉素、卡非西林、卡茚西林、磺苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、替莫西林、美西林和匹美西林、其任何可药用盐、其溶剂化物和前述的任何组合。
铋化合物的例子包括但不限于次枸橼酸铋、铝酸铋、氧化铋、铋水杨酸酯、次没食子酸铋(bismuthsugballate)、鞣酸铋、磷酸铋、三溴酚铋、次碳酸铋、次硝酸铋及混合物、其任意可药用盐、其溶剂化物和前述的任何组合。
四环素类的例子包括但不限于盐酸四环素、土霉素、多西环素、美他环素、金霉素、地美环素和米诺环素及其可药用盐、其溶剂化物以及前述的任何组合。
硝基咪唑类的例子包含甲硝唑、替硝唑、尼莫唑、奥硝唑和orthanidazole、其任意可药用盐、其溶剂化物和前述的任何组合。
喹诺酮类的例子包括但不限于环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、那氟沙星、芦氟沙星、司帕沙星、托氟沙星和氧氟沙星、其任意可药用盐、其溶剂化物和前述的任何组合。
林肯胺类的例子包括但不限于林可霉素和克林霉素、其任意可药用盐、其溶剂化物和前述的任何组合。
大环内酯类的例子包括但不限于红霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、醋竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、交沙霉素、吉他霉素(kitsamycin)、麦迪霉素、美欧卡霉、罗他霉素、地红霉素、罗沙米星、氟红霉素和阿奇霉素、其任意可药用盐、其溶剂化物和前述的任何组合。
头孢菌素类的例子包括但不限于头孢氨苄、特头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢曲嗪、头孢克洛、头孢丙烯、头孢拉定和第二代及第三代头孢菌素如头孢孟多、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢噻肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢唑肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢他美酯、头孢泊肟酯、头孢布烯、头孢他啶、头孢哌酮(ceftoperazone)、头孢匹胺、头孢磺啶(cefsoludin)、头孢吡肟、头孢匹罗和头孢曲松以及相关化合物，如氧头孢菌素类，包括拉氧头孢，和头霉素类如头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢拉宗和头孢米诺、其任意可药用盐、其溶剂化物和前述的任何组合。
在一些实施方案中，利福布汀可以与作为第一抗生素的青霉素和作为第二抗细菌药的铋化合物组合使用。在一些实施方案中，替代性第二抗细菌药可以是四环素。
在一些实施方案中，利福布汀可以与阿莫西林组合使用。在一些实施方案中，抗生素组合可以具有协同活性以产生协同抗菌作用。在一些实施方案中，抗生素组合可以产生协同性抗生素后效应(PAE)如抑制或延迟暴露于抗生素组合后的幽门螺杆菌的再生长。这种因素可以允许在终止治疗后持续根除细菌。
利福布汀
利福布汀是利福霉素S的衍生物，属于安莎霉素类。利福霉素的抗分枝杆菌效力归功于其渗透细胞壁的能力及其与DNA依赖性RNA聚合酶复合并抑制该酶的能力。已经发现利福布汀与结核分枝杆菌包膜的外层相互作用并渗透该层。
利福布汀适用于预防晚期HIV感染患者(CD4+细胞计数≤200/mm3伴AIDS确诊，或CD4+细胞计数≤100/mm3无AIDS确诊)中的散播性鸟分枝杆菌复合群(M.aviumcomplex，MAC)病。推荐300mg利福布汀随或不随食物一起每日一次施用。对于出现恶心、呕吐或其他胃肠不适的那些患者，可能有用的是将利福布汀剂量分成两半(一粒150mg胶囊)一日2次随食物一起施用。
口服施用后，至少53％的利福布汀剂量快速吸收，在2至4小时内达到利福布汀血浆峰浓度。高脂肪餐食减慢从胶囊剂剂型吸收利福布汀的速率，而不影响吸收程度。在一项多剂量研究中，HIV阳性患者中评估的平均(±SD)绝对生物利用率在第1日是20％(±16％，n＝5)并且在第28日是12％(±5％，n＝7)。在施用单次口服剂量300mg利福布汀的健康成年志愿者中，平均(±SD)血浆峰浓度(Cmax)是375(±267)ng/mL(范围：141ng/mL至1033ng/mL)。在HIV阳性患者及在健康正常志愿者中，平均利福布汀稳态谷浓度(Cp，Cminss，给药后24小时)范围从50ng/mL至65ng/mL。
已经展示在早期症状的HIV阳性患者中300mg至900mg单剂量范围内的药代动力学剂量比例关系和在健康正常志愿者中300mg至600mg单剂量范围内的药代动力学剂量比例关系。
利福布汀似乎广泛分布遍及全身并且已经在检验的全部组织和体液中检出。已经在肺实质、胆囊和小肠壁中观察到比血浆中所实现浓度高数倍的浓度。静脉内给药后早期有症状的HIV阳性男性患者中所估计的稳态表观分布容积(Vss)巨大(8L/kg至9L/kg)，这提示了利福布汀广泛分布于组织中。在50至1000ng/ml的浓度范围内，约85％的药物与血浆蛋白结合。结合主要针对人血清白蛋白，与浓度无关并且似乎不受肾或肝功能障碍影响。
利福布汀发生充分的氧化代谢。已经鉴定到的5种代谢物当中，25-O-脱乙酰利福布汀和31-羟利福布汀最具有优势并且对25-O-脱乙酰利福布汀显示血浆代谢物:母体曲线下面积比0.10，以及对31-羟利福布汀代谢物显示血浆代谢物:母体曲线下面积比0.07。25-O-脱乙酰利福布汀代谢物具有等同于母体药物的抗分枝杆菌活性并且贡献至多10％的抗微生物总活性。31-羟代谢物具有某些抗微生物活性(母体药物的1/16)，但是，鉴于其在血浆中的浓度，它可能没有对利福布汀的治疗活性做出显著贡献。利福布汀可以在多次给药时诱导其自身代谢。
多次给药后，利福布汀血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)减少38％，但是其终末半寿期保持不变。利福布汀的血浆消除曲线是双相的，初始半寿期大约4小时，随后是平均终末半寿期45(±17)小时(范围：16小时至69小时)。单次口服剂量后健康成年志愿者中的平均全身清除率是0.69(±0.32)L/小时/kg(范围：0.46至1.34L/小时/kg)。利福布汀主要在尿中排泄，主要作为代谢物排泄，并且较低程度地在粪便中排泄。截止给药后5日，在尿中回收百分之五十三(53％)的14C标记药物口服剂量并且在相同时间范围内在粪便中回收30％。原型药物的肾排泄和胆排泄各自为全身清除率作出大约5％贡献。
在利福布汀治疗的患者中比安慰剂组中更频繁报告的最常见不良事件是尿变色、中性粒细胞减少症、皮疹、恶心和/或呕吐和腹痛。
基于可获得的信息，禁食条件下单次口服150mg剂量利福布汀胶囊后观察到的药代动力学参数汇总于表1中：
表1.利福布汀和其代谢物的预期药代动力学参数
药代动力学(PK)参数 利福布汀 25-O-脱乙酰利福布汀
Cmax(ng/ml)* 188 27
Tmax(小时) 3 --
T1/2el(小时) 40 --
*假定为线性，对于50mg剂量的利福布汀，利福布汀和25-O-脱乙酰利福布汀的预期Cmax应当分别是约63ng/mL和9ng/mL。
阿莫西林
阿莫西林(氨苄青霉素类的一种半合成青霉素)对敏感生物有杀菌性。它通过抑制细菌细胞壁中肽聚糖合成发挥作用。这导致缺陷型细胞壁形成，最终细胞溶解及死亡。
阿莫西林口服给予并且因为其在胃酸存在下稳定，所以它可以在不考虑餐食的情况下给予。治疗的持续时间取决于感染类型和严重程度，并且可以从7至10日至几周变动。
阿莫西林在口服施用后快速地吸收并且在胃酸存在下稳定。血清峰浓度通常在口服施用后在1至2小时内达到并且通常比用等同剂量口服氨苄青霉素所获得的那些血清峰浓度高2至2.5倍。在施用单次剂量250mg重构阿莫西林颗粒混悬剂后，血浆峰浓度范围从2.65至5.75μg/ml。口服阿莫西林比口服氨苄青霉素具有更好的生物利用率。阿莫西林轻易扩散入大部分身体组织和流体，例如，中耳液、滑液。阿莫西林不具有高度蛋白质结合性。其消除半寿期在肾功能正常的患者中范围从0.7至1.4小时，并且在肾功能受损的患者中范围从7至10小时。阿莫西林部分地代谢成无活性代谢物并且随后在尿中快速分泌。少量化合物在粪便和胆汁中分泌。
已经随阿莫西林的使用报道以下不良作用：恶心、呕吐、腹泻、厌食、上腹不适、胃炎、黑毛舌、舌炎、口炎、血液学相关反应、皮疹和肝酶中度升高。
基于可获得的信息，禁食条件下单次口服1000mg剂量阿莫西林胶囊后观察到的药代动力学参数汇总于表2中：
表2.阿莫西林的预期药代动力学参数
药代动力学(PK)参数 阿莫西林
Cmax(μg/ml) 14
Tmax(小时) 1.65
T1/2el(小时) 1.15
质子泵抑制剂
奥美拉唑
奥美拉唑是一种口服抗溃疡药。它适用于治疗其中需要减少胃酸分泌的病状，如：十二指溃疡；胃溃疡；NSAID相关的胃及十二指溃疡；反流性食管炎；有症状的胃食管反流病，即，胃灼热和反流；消化不良；ZollingerEllison综合征(病理性过度分泌病状)；幽门螺杆菌根除。常见的成人推荐口服剂量范围在每日10mg和40mg之间。
奥美拉唑属于一类抗分泌化合物，这些化合物通过特异性抑制胃壁细胞的分泌表面处的H+/K+ATP酶系统而抑制胃酸分泌。因为这种酶系统视作胃粘膜内部的酸(质子)泵，所以已经将奥美拉唑表征为质子泵抑制剂，在于它阻断胃酸产生的最终步骤。无论刺激物是什么，这种作用均为剂量相关的并导致抑制基础性和刺激的酸分泌。
奥美拉唑快速吸收。在初始口服给予奥美拉唑后，大约35％的药物从胃肠道吸收。吸收在小肠中发生并通常在4小时内完成。奥美拉唑的血浆蛋白结合率是约95％。
奥美拉唑的血浆峰浓度和AUC大约与至多40mg的剂量成正比，但是因为可饱和的首过效应，剂量大于40mg时，血浆峰浓度和AUC出现超过线性的响应。奥美拉唑的抗分泌作用完全与AUC成正比；它在任何给出的时间不依赖于血浆浓度。借助CYP2C19和CYP3A4，奥美拉唑经历细胞色素P-450系统首过代谢(主要在肝脏中)。参与全部可用质子泵抑制剂的代谢的CYP2C19同工酶显示出多态性。大约3％的高加索人群和15-20％的亚裔人群缺少有功能的CYP2C19酶并且称作不良代谢者。
血浆浓度-时间曲线终末阶段的平均半寿期是大约40分钟。在IV和口服施用奥美拉唑后，80％剂量作为尿代谢物回收。剩余20％分泌于粪便中。
奥美拉唑胶囊剂(作为多单位制剂)通常从胃逐渐排空入肠。与胶囊剂相反，片剂(作为单一单位制剂)将进入肠并作为一个单位溶解。因此，片剂的吸收和首过代谢仅在非常有限的时间期间发生。这可能是观察到的本发明实施方案制剂(治疗1)和奥美拉唑胶囊剂(治疗2)的药代动力学变量差异的原因之一。
奥美拉唑耐受良好。大部分不良反应是轻微和一过性的，并且尚不存与治疗的一致性关系。以下不良事件已经在受控临床情况下接受奥美拉唑胶囊剂的患者中报告：腹泻、头痛、肠胃胀气、腹痛、便秘、恶心和呕吐。
基于可获得的数据，禁食条件下单次口服40mg剂量奥美拉唑延迟释放型胶囊剂后观察到的药代动力学参数汇总于表3中：
表3.奥美拉唑的预期药代动力学参数
药代动力学(PK)参数 奥美拉唑
Cmax(ng/ml) 1050(插值CV55％)
Tmax(小时) 1.75
T1/2el(小时) 1
在一些实施方案中，组合物包含至少一种质子泵抑制剂。质子泵抑制剂(PPI)是高度有效的胃分泌抑制剂。至少一种质子泵抑制剂可以选自以下组之一或其组合：所述组包含奥美拉唑、泮托拉唑、兰素拉唑、艾普拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑、其任意可药用盐和其溶剂化物。在一些实施方案中，质子泵抑制剂可以包括其他药物如镁剂、碳酸氢钠或钠剂。
在一些实施方案中，质子泵抑制剂是奥美拉唑。奥美拉唑是通过特异性抑制胃壁细胞中H+/K+ATP酶而抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂。通过特异性作用于质子泵，奥美拉唑阻断酸产生的最终步骤，因此降低胃酸度。在一些实施方案中，质子泵抑制剂可以包括奥美拉唑镁。
将理解PPI(如奥美拉唑)的稳定性随pH变化而变化并且PPI可以在酸性条件(例如在患者胃中)快速降解。本领域技术人员将知道，如果奥美拉唑将要直接作用于胃，它将不能够在酸性条件抑制胃酸分泌。此外，在这类胃酸性条件下，抗生素根除幽门螺杆菌的效力将降低。
在一些实施方案中，肠溶包衣可以应用在PPI剂量组合物(例如奥美拉唑)上，以延迟其释放并通过防止PPI药芯与胃的酸性pH条件接触，使不利降解作用最小化。肠溶包衣允许PPI如奥美拉唑的吸收在小肠中发生并抑制与来自胃粘膜的胃泌素接触。
在一些实施方案中，将质子泵抑制剂组合物配制成具有调释曲线。例如，质子泵抑制剂可以配制成具有肠溶包衣。如本文所用，术语“调释”包衣涵盖相对缺少这类包衣的相对迅速释放药物的制剂(即，“速释”组合物)，延迟药物释放、持续药物释放、扩大药物释放、阻止药物释放、使药物释放最小化和/或否则延长药物释放的包衣。术语“调释”涵盖“缓释”、“延长释放”、“延迟释放”等。术语“调释”与“控释”或“延迟释放”互换使用。术语“调释”或“延迟释放“剂量组合物广泛地指如本文所述，显示一个或多个调节释放特性的剂型。
术语“滞后时间”指紧接于施用含药物粒子后其中少于约10％、例如少于约9％、少于约8％、少于约7％、少于约6％、少于约5％、少于约4％、少于约3％、少于约2％、少于约1％或更实质地约0％的药物从粒子中释放的时间段。
如本文所用，术语“肠溶包衣“或”延迟释放包衣“互换使用并指抵抗胃液(即，在胃中存在的低pH水平相对不可溶)并在肠道中存在的较高pH水平溶解的pH敏感性包衣。胃肠道负责摄入、消化、吸收和废物消除。胃是上胃肠道的部分。肠道或下胃肠道，包括小肠和大肠。肠涉及小肠；肠行为指促进药物在小肠中释放的包衣。在一些实施方案中，通过用肠溶包衣包覆粒子实现约2至约4小时滞后时间。
在一些实施方案中，质子泵抑制剂在施用药物组合物后约2小时或更长时间释放。在一些实施方案中，包含PPI的延迟释放第二剂量组合物具有至少一个确保质子泵抑制剂释放延迟120分钟至240分钟的外层。在一些实施方案中，至少70％的PPI在口服施用该组合物后的120分钟和240分钟之间释放。
在一些实施方案中，PPI在施用药物组合物后约1小时内或约2小时内释放。在一些实施方案中，向健康患者施用后，奥美拉唑的平均血浆浓度在0.5小时是85.80ng/ml，在1小时是612.96ng/ml，在2小时是827.65ng/ml，并且在3小时是465.59ng/ml。
在一些实施方案中，平均0％的奥美拉唑在酸阶段(pH1)释放，并且90％、90％和86％的奥美拉唑在在体外溶出测定法中分别地在所述酸阶段后的20分钟、30分钟和45分钟处释放。在一些实施方案中，不多于10％的质子泵抑制剂在酸阶段(900ml0.1NHCl在100转/分钟，pH1)释放，并且不少于75％的质子泵抑制剂在在体外溶出测定法(900mlpH6.8磷酸盐缓冲液在100转/分钟)中所述酸阶段之后45分钟处释放。
在一些实施方案中，延迟释放第二剂量组合物还包含量足以抑制或减少至少一些质子泵抑制剂降解的缓冲剂。合适的pH调节剂包括但不限于葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸钙或硫酸钠或其组合。
在一些实施方案中，包含PPI的延迟释放第二剂量组合物还包含延时剂。合适的延时剂包括但不限于单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、多种形式的丙烯酸或醋酸纤维素或其组合。
其他组分
在一些实施方案中，药物组合物可以包括本领域通常已知的一种或多种可药用赋形剂、辅助剂、稀释剂或载体。如本文所用，“片剂赋形剂”，指从颗粒或通过直接压制技术制造片剂或微片剂时使用的惯常赋形剂。
用于口服施用的固态形式可以含有可药用的粘合剂、甜味剂、崩解剂、稀释剂、矫味剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或延时剂或前述的任何组合。
合适的粘合剂包括但不限于阿位伯树胶、明胶、玉米淀粉、黄蓍胶、藻酸钠、多种形式的纤维素和多种形式的吡咯烷或聚乙二醇。
合适的甜味剂包括但不限于蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精或其组合。
合适的崩解剂包括但不限于多种形式的淀粉、多种形式的纤维素、多种形式的吡咯烷。合适的稀释剂包括但不限于乳糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖、高岭土、多种形式的纤维素、多种形式的淀粉、碳酸钙、硅酸钙或磷酸氢二钙或其组合。
合适的表面活性剂包括但不限于月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、聚乙二醇或聚山梨醇酯或其组合。
合适的矫味剂包括但不限于胡椒薄荷油、冬青油、樱桃味、橙味或覆盆子味矫味剂。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或其酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米醇溶蛋白、紫胶或谷蛋白或其组合。
合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯或亚硫酸氢钠或其组合。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、十八烷基延胡索酸钠、油酸钠、氯化钠或滑石或其组合。
制造方法
本发明的某些方面涉及一种配制用于治疗与幽门螺杆菌感染相关的病症的组合物的方法。在一些实施方案中，该方法可以包括步骤：制备包含至少两种抗生素的速释第一剂量组合物，制备包含至少一种质子泵抑制剂的延迟释放第二剂量组合物和制备载体件以及引入所述第一和第二剂量组合物。
本发明的药物组合物可以通过本领域已知用于制备药物组合物的手段制备，所述手段包括掺合、碾磨、均化、悬浮、溶解、乳化、分散、挤压、滚圆、压制、干燥、包衣、造粒(包括湿式和干式制粒)和在适宜的情况下，将活性药物与一种或多种赋形剂、稀释剂、载体和辅助剂混合在一起。
在一些实施方案中，第一和/或第二剂量组合物可以压制成具有小尺度的剂型(即微片剂、丸剂、颗粒剂等)。在一些实施方案中，将剂型压制成约2mm微片剂。每种剂型可以进一步用保护性包衣包覆。
在一些实施方案中，奥美拉唑剂量组合物可以用外包衣和肠溶包衣包覆。在一些实施方案中，外包衣层可以是在一些实施方案中，肠溶包衣层可以是在肠包衣后，可以施加额外的透明包衣。这种额外包衣旨在保护抗生素例如阿莫西林和利福布汀与奥美拉唑肠溶包衣层相互作用。
在一些实施方案中，利福布汀/阿莫西林剂量组合物可以用透明溶液包覆。
在一些实施方案中，奥美拉唑剂量组合物和利福布汀/阿莫西林剂量组合物可以填充到00规格的硬明胶胶囊中。
本发明的活性成分优选地配制在含有全部活性药用成分的单一口服剂型中。本发明的组合物可以按固态或液态形式配制。应当指出就与液态制剂相比，考虑到固态制剂的稳定性改进和患者依从性更好，优选固态制剂。
本发明的药物组合物可以以单一固态剂型如以胶囊剂、片剂、锭剂、丸剂或药锭剂(troche)形式配制。一般而言，制备第一和第二剂量组合物并将它们引入载体件中。在一些实施方案中，载体件可以包括胶囊剂。载体件可以从胶凝剂的水溶液制成，所述胶凝剂例如包括明胶的动物蛋白、植物多糖或其衍生物如角叉菜胶或改性形式的淀粉和纤维素。
剂量
本发明的某些方面提供治疗有效量的至少两种抗生素和治疗有效量的至少一种质子泵抑制剂在制备用于治疗和/或预防患者中与幽门螺杆菌感染相关的病症的复发的药物中的用途。在一些实施方案中，该药物组合物包含：(1)由至少两种抗生素组成的速释第一剂量组合物；(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物；和(3)包封第一剂量组合物和第二剂量组合物的外层。在一些实施方案中，第二剂量组合物上的包衣被设计成符合转篮法中两阶段检验溶出曲线：
(a)在包含900ml0.1NHCl的酸阶段100转/分钟时，在120分钟内释放不多于10％的质子泵抑制剂；和
(b)在所述酸阶段之后于900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中100转/分钟时，在45分钟内释放不少于75％的质子泵抑制剂。
本发明方法中安莎霉素和其他抗生素或抗微生物药的剂量符合它们通常已知和安全的剂量范围。例如，抗微生物药的剂量是医疗执业者熟知的，当施用利福布汀以治疗结核病或鸟分枝杆菌复合群感染时，其合适剂量也是医疗执业者熟知的。因此，例如包含抗生素的速释第一剂量组合物可以包含约50mg至约2000mg范围内、更一般约150mg的利福布汀，和/或约100mg至约5000mg范围内、更一般约3000mg的阿莫西林。在一些实施方案中，速释第一剂量组合物包含50mg利福布汀。在一些实施方案中，每日剂量可以包含3000mg阿莫西林、35000mg阿莫西林或更高。在一些实施方案中，每日剂量可以包含150mg利福布汀、200mg利福布汀、250mg利福布汀、300mg利福布汀或更高剂量的利福布汀。对于四环素，常见的每日剂量可以在约50mg至约4000mg至约1500mg范围内。对于铋剂，常见每日次剂量在约50mg至约2000mg范围内，更一般是约300mg。PPI在本发明组合物和方法中的剂量符合它们通常已知和安全的剂量范围。例如，第二剂量组合物可以包含在约10至20mg、10mg至40mg、10mg至约250mg范围的、更一般约120mg的奥美拉唑。本发明的组合物包含有效量的PPI和有效量的至少一种抗生素以实现、优选地在无过度不良副作用情况下实现药理学效应或治疗性改善。治疗性改善包括但不限于改善或消除与幽门螺杆菌感染和胃pH升高相关的症状、如单次阴性UBT(13C尿素呼气试验)结果、无消化不良症状或消化不良症状最小和/或根除胃炎和胃溃疡所定义的根除幽门螺杆菌。
治疗方法
本发明的某些方面提供一种用于治疗和/或预防与幽门螺杆菌感染相关的病症在需要所述治疗和/或预防的患者中复发的方法。
如本文所用，术语“受试者”包括人和非人动物。
根据主题方法，多种受试者是可治疗的。在许多实施方案中，受试者是“哺乳动物”或“哺乳类”，其中这些术语在广义上使用以描述包括食肉动物目(例如，犬和猫)、啮齿类(例如，小鼠、豚鼠和大鼠)和灵长类(例如，人、黑猩猩和猴)的哺乳动物类范围内的生物。在许多实施方案中，受试者是人类。尽管本发明可以用于治疗人类受试者，应当理解主题方法也可以对其他动物受试者实施，例如，但不限于小鼠、大鼠、犬、猫、家畜和马等。因此，应当理解根据主题发明需要治疗的任何受试者均是合适的。
如本文所用，术语“治疗”意指至少实现与侵袭该受试者的病症或病状(例如与幽门螺杆菌感染相关的肠胃病)相关的症状或风险的改善，其中所述改善在广义上用来指至少减小与正在治疗的病状相关的某个参数(例如，症状或风险)的幅度。因此，治疗还包括这样的情形：其中病状或至少与其相关的症状被完全抑制，例如，被防止发生或阻止，例如终止，从而使受试者不再出现该病状或至少该病状特有的症状。“治疗”还包括预防在受试者中复发发作，或者如若复发发作发生，术语“治疗”是如上所述的。治疗一般包括根除受试者中的幽门螺杆菌。
在一些实施方案中，治疗方法包括向所述患者施用治疗有效量的一种组合物，所述组合物包含(1)由至少两种抗生素组成的速释第一剂量组合物；(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物；和(3)包封第一剂量组合物和第二剂量组合物的外层。在一些实施方案中，第二剂量组合物上的包衣被设计成符合转篮法中两阶段检验溶出曲线：
(a)在包含900ml0.1NHCl的酸阶段100转/分钟时，在120分钟内释放不多于10％的质子泵抑制剂；和
(b)在所述酸阶段之后于900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中100转/分钟时，在45分钟内释放不少于75％的质子泵抑制剂。
在一些实施方案中，包封延迟释放第二剂量组合物和任选地速释第一剂量组合物的外层、包封速释第一剂量组合物和延迟释放剂量第二组合物的外层允许超过70％的抗生素60分钟内在标准模拟生理流体中释放并且允许质子泵抑制剂在标准模拟生理流体中的释放延迟两小时以及超过70％的质子泵抑制剂在60分钟内在标准模拟生理流体中后续释放。
本发明的组合物可以每日施用。可选地，本发明的组合物可以一日2次施用。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以一日3次施用。在一些实施方案中，包含50mg利福布汀、1000mg阿莫西林和40mg奥美拉唑的剂量每日施用3次。在一些实施方案中，该药物组合物包含12.5mg利福布汀或其衍生物或可药用盐或其溶剂化物、250mg阿莫西林或其衍生物或可药用盐或其溶剂化物和10mg奥美拉唑或其衍生物或可药用盐或其溶剂化物。
在又一个实施方案中，本发明的组合物可以按以下方式施用：每3小时、每4小时、每5小时、每6小时、每7小时、每8小时、每9小时、每10小时、每11小时或每12小时施用。所述抗生素的施用可以持续1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长时间。应当理解，治疗期可以持续3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或1年或更长时间。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以如下施用：
表4：
1每个胶囊含有250mg阿莫西林、10mg
奥美拉唑(延迟释放)和12.5mg利福布汀
在一些实施方案中，该药物组合物可以包含至多3500mg阿莫西林和至多300mg利福布汀。在其他实施方案中，该药物组合物可以包含至多4500mg阿莫西林和至多300mg利福布汀。
另外，根据本发明方法各方面治疗的合适受试者包括先前已罹患和尚未罹患疾病或病症的那些、先前已确定面临罹患疾病或病症风险的那些，以及已经初诊为或确定为罹患或出现疾病或病症的那些。
提供以下实施例，从而为本领域普通技术人员提供如何实施、产生及评价本文中要求保护的方法和化合物的完整公开和描述，并且它们意在纯粹作为本发明的示例并且不意在限制发明人视为其发明的范围。
实施例
实施例1-剂量组合物的配制
开发并测试了包含利福布汀、阿莫西林和奥美拉唑的许多制剂，以将本发明组合物的特性与具有相同或相似API的不同制剂比较。
在下文中，本发明制剂包含容纳至少两种或更多种剂量组合物的外胶囊。剂量组合物一般含有制剂的至少一种活性成分。因而，一个类型的剂量组合物包括奥美拉唑。另一个类型的剂量组合物可以包括至少两种抗生素如利福布汀或阿莫西林。在本发明示例性实施方案中，将利福布汀和阿莫西林配制在一起成单一剂量组合物，在下文称作阿莫西林/利福布汀剂量组合物。随后将一种或多种阿莫西林/利福布汀剂量组合物连同一种或多种奥美拉唑剂量组合物包一起装入外胶囊中。在第二示例性实施方案中，将利福布汀和阿莫西林分别配制在单一剂量组合物中，在下文称作阿莫西林和利福布汀剂量组合物。随后将一种或多种阿莫西林剂量组合物连同一种或多种利福布汀剂量组合物和一种或多种奥美拉唑剂量组合物一起包装入外胶囊中。
本发明制剂中的阿莫西林相对其他成分处于高剂量。例如，阿莫西林对利福布汀比率可以在约10:1至40:1之间并且阿莫西林对奥美拉唑的比率可以在约20:1至约40:1之间。
比较本发明制剂和处于一体化片剂形式中的利福布汀，阿莫西林和奥美拉唑的初始研究发现，造片三种活性药用成分并非最佳，原因在于各药物形成片剂形式的相容性非常差。高剂量的阿莫西林不允许添加其他赋形剂以改善片剂的相容性。此外，当首先在酸阶段(0.1NHCl，pH约1)并且随后在磷酸盐缓冲液，pH6.8(在45分钟，递增至200转/分钟)中进行溶出奥美拉唑时，其中三种活性药用成分以单一剂型造片的初始制剂没有显示奥美拉唑水平或仅显示低水平的奥美拉唑。
另外，重要的是在任何制剂中均防止奥美拉唑在胃中降解，并且相反，这种活性成分应当具有延迟释放曲线。在一些实施方案中，可以如此设计奥美拉唑制剂，从而一旦摄入，活性成分即在肠中而非胃中溶解。但是，奥美拉唑的稳定性随pH变化而变化并且奥美拉唑在酸环境快速降解。然而，一体化片剂中对奥美拉唑包衣可能具有延迟被要求立即释放的抗生素释放的有害作用。此外，如上文所述，造片形式的三种API显示这种不良的相容性。
与PPI的延迟释放要求相反，要求抗生素在胃部立即释放以确保胃吸收。就幽门螺杆菌而言，认为抗生素的作用机理既是在胃组织中感染部位处局部的，又是全身性的，包括由胃组织从血液再摄取抗生素。
优选地，超过70％的抗生素在T＝5分钟至120分钟内释放，而超过70％的PPI(例如奥美拉唑)在T＝120分钟至240分钟内释放以确保治疗效力。
本文提供包含胶囊剂的单一形式，所述胶囊剂具有分别压缩在独立剂量组合物中的活性成分。在这个方面，奥美拉唑剂量组合物必须确保这种活性成分的延迟释放，而包含抗生素的剂量组合物必须确保速释。
实施例2-奥美拉唑剂量组合物
奥美拉唑剂量组合物随后用外包衣和肠溶包衣包覆。奥美拉唑微型片芯制剂用1-20％Clear、5-50％Acryl-Eze和1-20％Clear包覆。
包衣
对于外包衣，通过在纯化水(5％w/w)中溶解粉末制备清亮溶液。将粉末逐渐地添加至涡旋中，避免粉末浮在液体表面上。将这种混合物彻底混合40-45分钟以获得清亮溶液。
将Acryl-EZE粉末称重并且以20％w/w以缓慢稳定流添加至纯化水液态涡旋的中心，避免结块并维持涡旋。继续搅拌30分钟。在包衣过程前，将Acryl-EZE分散体经过250μm筛并在包衣过程期间连续搅拌。
在包衣过程期间，雾化空气压力是1.4-1.5巴并且通气量是50-100m3/小时，调节之以获得良好流化。液体喷洒速率是5-6g/分钟。入口温度在50-55℃之间并且出口温度在28-44℃之间。在包肠溶包衣过程期间，入口温度和出口温度分别降低至32-38℃和25-28℃。在两个包衣步骤后，维持加热额外5分钟作为最终干燥阶段。在包肠溶包衣后，施加额外的透明包衣。这种额外包衣旨在保护抗生素例如阿莫西林和利福布汀与奥美拉唑肠溶包衣层相互作用。
在一些实施方案中，质子泵抑制剂剂量组合物包含次包衣或内保护层(例如透明)、肠溶包衣(例如Acryl-EZE)和最终包衣或外保护层(例如透明)。在一些实施方案中，施加次包衣或内保护层以保护质子泵抑制剂免受肠溶包衣影响。在一些实施方案中，最终包衣或外保护层可以保护第一剂量组合物(即抗生素)免受肠溶包衣影响。可以将不同的包衣喷洒到剂量组合物上。例如，奥美拉唑剂量组合物可以首先用透明喷洒直至实现次包衣重量增长10％，随后干燥。次级包覆的组合物随后可以用Acryl-EZE喷洒直至实现肠溶包衣重量增长10％，随后干燥。包肠溶包衣的组合物随后可以用透明最终包覆直至实现次包衣重量增长5％，随后干燥。
实施例3-三水合阿莫西林和利福布汀剂量组合物制剂
利福布汀/阿莫西林剂型的制备
利福布汀/阿莫西林剂量药芯通过湿式制粒法制备并且由三水合阿莫西林、利福布汀、淀粉和硬脂酸镁组成。表5显示阿莫西林/利福布汀剂量组合物制剂。
表5：
项目 描述 配方/胶囊(以重量百分比计)
1 三水合阿莫西林 50-90％
2 利福布汀 1-15％
3 预糊化淀粉 3-25％
4 纯化水 10-40％
5 硬脂酸镁 0.1-2.0％
使用2mm冲头，实施压制。
包衣
在一些实施方案，利福布汀/阿莫西林剂量组合物可以用清亮溶液按照与实施方案2中所概述过程相似的过程包覆。
胶囊剂
将奥美拉唑剂量组合物和利福布汀/阿莫西林剂量组合物填充至硬明胶壳胶囊。
实施例4-药物组合物的特性
表6和表7中显示了加速条件下本发明制剂中阿莫西林和相关物质的分析结果。
表8和表9中显示了加速条件下本发明制剂中利福布汀和相关物质的分析结果。
表10和表11中显示了加速条件下本发明制剂中奥美拉唑和相关物质的分析结果。
如本文中提及的“相关物质”意指活性药用成分的因原料药中分子变化或化学变化或物理变化产生的任何变种，所述变化在剂型制造和/或储存期间因光、温度、pH、水的作用引起或通过与赋形剂和/或直接容器密封系统反应引起，所述变种可能会或可能不会对药品的安全性和效力产生有害影响。
表6：阿莫西林分析结果
表7：阿莫西林相关物质
表8：利福布汀分析结果
ND＝未检出
AV＝接受值
表9：利福布汀相关物质
在一些实施方案中，平均不少于80％的阿莫西林在转篮法中100转/分钟时(转篮法中900ml0.01NHCl，100转/分钟)在60分钟内释放。在一些实施方案中，平均90％、96％和97％的阿莫西林在体外溶出测定法中分别在20、30、和45分钟释放。
在一些实施方案中，阿莫西林的含量均匀度具有均值102.1％LC，RSD％为2.1，并且接受值为6以及接受值AV(L1)为15。
在一些实施方案中，平均不少于75％的利福布汀在转篮法中100转/分钟时(转篮法中900ml0.01NHCl，100转/分钟)在45分钟内释放。在一些实施方案中，平均95％、97％和98％的利福布汀在体外溶出测定法中分别在20、30、和45分钟释放。
在一些实施方案中，利福布汀的含量均匀度具有均值96.6％LC，RSD％为3.0，并且接受值为9以及接受值AV(L1)为25。
表10：奥美拉唑分析结果
ND＝未检出
表11：奥美拉唑相关物质
在一些实施方案中，平均0％的奥美拉唑在酸阶段(pH1)释放，并且90％、90％和86％的奥美拉唑在体外溶出测定法中分别地在所述酸阶段后的20分钟、30分钟和45分钟释放。在一些实施方案中，不多于10％的质子泵抑制剂在酸阶段(900ml0.1NHCl在100转/分钟，pH1)释放，并且不少于75％的质子泵抑制剂在在体外溶出测定法(900mlpH6.8磷酸盐缓冲液在100转/分钟)中所述酸阶段之后45分钟处释放。
在一些实施方案中，奥美拉唑的含量均匀度具有均值101.9％LC，RSD％为1.9，并且接受值为5以及接受值AV(L1)为15。
实施例5-奥美拉唑、阿莫西林和利福布汀的稳定性
表12.长期条件下奥美拉唑相关物质
稳定性数据显示，奥美拉唑，阿莫西林和利福布汀在标准温度和湿度条件下稳定。标准条件下不存在奥美拉唑的分解，如表12中所示。在时间0、3个月和6个月，通过HPLC分析样品时，不存在与奥美拉唑微片剂相对应的检出峰，并且其他相关杂质在分析自始至终保持在0.1％，完全低于要求的2％限值。
实施例6-体内药代动力学研究
对男性和女性志愿者实施了一项单中心、随机化、单剂量和多剂量、开放标签、2阶段、2顺序交叉研究。
一项I期开放标签、2组交叉研究，旨在禁食的健康志愿者中与三种原料药组分的同时施用相比，评价一日3次每8小时给予的药物组合物(本文中又称作试验配制(利福布汀/阿莫西林/奥美拉唑12.5mg/250mg/10mg)胶囊剂)的相对生物利用率(表13)。禁食条件下与同时给予的参比药物利福布汀、阿莫西林和奥美拉唑(治疗-2)的药代动力学的相比，分析试验制剂(治疗-1)。
治疗-1：4粒试验制剂阿莫西林、利福布汀、奥美拉唑250mg/12.5mg/10mg胶囊剂(试验)，在早晨、下午和晚上相隔8小时每日给予三次，每日口服总剂量3000mg/150mg/120mg。
治疗-2：1粒利福布汀150mg胶囊剂(参比-1)+2粒阿莫西林500mg胶囊剂(参比-2)+1粒奥美拉唑40mg延迟释放胶囊剂(参比-3)，同时服用，各自在早晨、下午和晚上相隔8小时每日给予三次，每日口服总剂量150mg利福布汀/3000mg阿莫西林/120mg奥美拉唑。
表13.
诊断以及主要纳入标准：
本研究中纳入身体质量指数大于或等于18.50和低于30.00kg/m2的年龄至少18岁的男性和女性志愿者，不吸烟者或曾经吸烟者。受试者处于良好健康状态，如通过医疗史、全面体格检查(包括生命体征)、心电图(ECG)和常规临床实验室检验(一般生物化学(包括重碳酸盐)、血液学、尿分析)确定，包括人免疫缺损病毒(HIV)、乙型肝炎和丙型肝炎阴性检验结果以及尿中酒精和药物滥用阴性筛查结果和阴性β人绒毛膜促性腺素释放激素(HCG)定性血清妊娠试验(用于女性受试者)。还进行CYP2C19基因的基因分型。
(计划和分析的)受试者人数
计划纳入人数：16
纳入人数：16
退出人数：1
分析人数：15
在如下药代动力学和统计分析中考虑：
利福布汀和25-O-脱乙酰-利福布汀：15人(受试者#016仅纳入Cmax、Tmax、C24和AUC0-24的分析中)
阿莫西林：15
奥美拉唑：15
安全性分析中考虑：16
测试产品、剂量和施用模式
剂型/施用途径：胶囊剂/口服
方案：4×12.5mg利福布汀/250mg阿莫西林/10mg奥美拉唑的单次给药，在早晨、下午和晚上相隔8小时每日给予三次，每日口服总剂量为150mg利福布汀/3000mg阿莫西林/120mg奥美拉唑。
参比-1产品、剂量和施用模式：
名称：利福布汀
剂型/施用途径：胶囊剂/口服
方案：单次剂量150mg(1x150mg)在早晨给予一次，每日口服总剂量为150mg。
参比-2产品、剂量和施用模式：
名称：阿莫西林
剂型/施用途径：胶囊剂/口服
方案：单次剂量1000mg(2x500mg)，在早晨、下午和晚上相隔8小时每日给予三次，每日口服总剂量总计3000mg。
参比-3产品、剂量和施用模式：
名称：奥美拉唑
剂型/施用途径：延迟释放胶囊剂/口服
方案：单次剂量40mg(1x40mg)，在早晨、下午和晚上相隔8小时每日给予三次，每日口服总剂量总计120mg。
治疗：
治疗-1：试验制剂的4粒胶囊在早晨、下午和晚上相隔8小时每日给予三次，每日口服总剂量为150mg利福布汀/3000mg阿莫西林/120mg奥美拉唑。
治疗-2：参比-1药物(利福布汀)在早晨与2粒胶囊的参比-2药物(阿莫西林)和1粒胶囊的参比-3药物(奥美拉唑)一起给予一次。每种参比药物在早晨、下午和晚上相隔8小时每日给予三次，每日口服总剂量为150mg利福布汀/3000mg阿莫西林/120mg奥美拉唑。
治疗的持续时间：
在每个研究时期中，在禁食条件下施用单次和多次口服剂量。药物施用间隔14个日历天的洗出期。
血液采样点：
对每个研究时期中的每种治疗，在26个时间采集78份血液样品。第一份血液样品在第一次(早晨)药物施用之前采集，而其他样品在早晨施用后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时(在下午第二次给药前)、8.5小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时、16小时(在晚上第三次给药前)，16.5小时、17小时、18小时、19小时、20小时、22小时、24小时、32小时、48小时、56小时和72小时采集。
评价标准
分析方法：
通过HPLC联合MS/MS检测法测量利福布汀、25-O-脱乙酰利福布汀、阿莫西林和奥美拉唑的人血浆浓度。
分析范围如下：
利福布汀：2.00ng/mL至800.00ng/mL
25-O-脱乙酰利福布汀：0.200ng/mL至100.000ng/mL
阿莫西林：0.200μg/mL至40.000μg/mL
奥美拉唑：5.00ng/mL至2500.00ng/mL
安全性：
通过评定不良事件和标准实验室评价值，评价安全性。
药代动力学参数的数学模型和统计方法
利福布汀、25-O-脱乙酰利福布汀、阿莫西林和奥美拉唑的药代动力学待评估。使用非区室方法连同对数-线性终末期假设时的主要吸收和分布参数。梯形法评估曲线下面积。这项研究的药代动力学参数将是Cmax、Tmax、Cmin、C24、Clast、Tlast、AUC0-24、AUC∞、Kel和T1/2el。
Tmax的统计分析基于非参数方法。全部其他药代动力学参数的统计分析基于参数ANOVA模型。几何LS均数的比率的双侧90％置信区间从内部转换的药代动力学参数获得。
Cmin：第一次(早晨)药物施用后观察到的最小血浆浓度(以ng/ml计)
Cmax：观察到的最大血浆浓度(以ng/ml计)
C24：在24小时观察到的血浆浓度(以ng/ml计)
Clast：最后观察到的可定量血浆浓度(以ng/ml计)
Tmax：观察到最大血浆浓度的时间；如果它在不止一个时间点出现，则Tmax定义为具有这个值的第一个时点(以小时计)
Tlast：最后观察到血浆浓度的时间(以小时计)
TLQC：最后观察到可定量血浆浓度的时间(以小时计)
AUC24(AUC0-24)；从0至TLQC计算的累积血浆浓度时间曲线线下面积(以ng.h/ml计)
AUC∞(AUC0-∞)：外推至无穷大的时间血浆浓度时间曲线线下面积，计算为其中是在时间TLQC处的估计浓度，以ng.h/ml计)
TLIN：其中对数-线性消除阶段开始的时间点
Kel(λz)：表观清除速率常数，通过对数浓度与时间曲线的末端线性部分的线性回归估计(以h-1计)
T1/2el(Thalf)：终末消除半寿期，计算为ln(2)/λz(以小时计)。
ANOVA模型：
-固定因素：顺序、阶段、治疗
-随机因素：受试者(顺序内部套叠)
安全性：
描述性统计学。
药代动力学结果：
在禁食条件下对16名健康男性和女性受试者实施一项单中心、随机化、单剂量和多剂量、开放标签，两因素、交换对比生物利用率研究。与同时给予的利福布汀(参比-1)、阿莫西林(参比-2)和奥美拉唑(参比-3)的药代动力学(治疗-2；参比-1在早晨给予一次+2粒胶囊的参比-2和1粒胶囊剂的参比-3，各自在早晨、下午和晚上相隔8小时每日给予三次)相比，在使用试验制剂固定组合(治疗-1；4粒胶囊，在早晨、下午和晚上相隔8小时每日给予三次)后，测量并比较利福布汀、25-O-脱乙酰利福布汀、阿莫西林和奥美拉唑的吸收速率和程度。在检验的四种分析物当中，两种制剂中仅阿莫西林的相对生物利用率在禁食条件下相等。以下汇总表中列出了来自基于15名受试者测量的数据中的结果。
安全性结果：
本研究中纳入的16名受试者中七名(7)(43.8％)出现总计11例不良事件。
三名(3)受试者(18.8％)在施用试验制剂每日三次后报告4例不良事件(3个不同系统器官类型和4个不同首选术语)，并且6名受试者(40.0％)在施用利福布汀(Mycobutin)每日一次+阿莫西林每日三次+奥美拉唑(Prilosec)每日三次后报告7例不良事件(4个不同系统器官类型和4个不同首选术语)
这项研究期间报告的不良事件均是轻微程度的。研究期间没有观察到中度或严重不良事件。
这项研究期间没有报告严重不良事件或死亡。
在第一给药后没有不良事件要求使用药物。
一名(1)受试者(6.3％)因安全性原因退出研究：
在不良事件轻微强度的丙氨酸氨基转移酶升高和天冬氨酸氨基转移酶升高后，在阶段2给药之前，医生让受试者#007退出。
结果
表14和表15中显示利福布汀的药代动力学参数结果。图1显示根据一些实施方案，利福布汀在使用本公开试验制剂的治疗1和使用三种API同时施用的治疗2中的均数的线性曲线。图2显示根据一些实施方案，利福布汀在使用本公开试验制剂的治疗1和使用三种API同时施用的治疗2中的均数的对数曲线。
表14.药代动力学参数结果的总结-利福布汀-试验对参比
*提供中位数
表15.利福布汀
*Cmax、Cmin、C24、Clast的单位是ng/mL，并且AUC0-24和AUC0-∞的单位是ng·h/mL
在本发明的一些方面，该药物组合物包含：(1)包含第一抗生素和至少一种第二抗生素的速释第一剂量组合物，其中第一抗生素是利福布汀或其衍生物及其可药用盐和溶剂化物，其中第一剂量药芯包含12.5mg利福布汀并以剂量50mg一日3次向禁食状态的人施用时，基于一日3次给药提供下述体内血浆曲线，所述体内血浆曲线具有(a)平均Cmax为87ng/ml；(b)几何LS均数为85ng/ml；(c)平均AUC0-24为1320ng.h/ml；和(c)平均Tmax为16.50小时；(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物；和(3)包封第一剂量组合物和第二剂量组合物的外层。
在本发明的一些方面，该药物组合物包含：(1)包含第一抗生素和至少一种第二抗生素的速释第一剂量组合物，其中第一抗生素是利福布汀或其衍生物及其可药用盐和溶剂化物，其中第一剂量药芯包含12.5mg利福布汀并以剂量50mg一日3次向禁食状态的人施用时，基于一日3次给药提供下述体内血浆曲线，所述体内血浆曲线具有(a)范围从60ng/ml至113ng/ml的平均Cmax；(b)范围从55ng/ml至110ng/ml的LS几何均数；(c)范围从800ng.h/ml至1850ng.h/ml的平均AUC0-24；和(c)范围从14小时至19小时的平均Tmax的体内血浆曲线；(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物；和(3)包封第一剂量组合物和第二剂量组合物的外层。
在本发明的一些方面，该药物组合物包含：(1)包含第一抗生素和至少一种第二抗生素的速释第一剂量组合物，其中第一抗生素是利福布汀或其衍生物及其可药用盐和溶剂化物，其中第一剂量药芯包含12.5mg利福布汀并以剂量50mg一日3次向禁食状态的人施用时，基于一日3次给药提供下述体内血浆曲线，所述体内血浆曲线具有(a)Cmax对Cmin比值小于57.8；和(b)平均Tmax为16.50小时；(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物；和(3)包封第一剂量组合物和第二剂量组合物的外层。
表16中和表17中显示25-O-脱乙酰利福布汀的药代动力学参数结果。
表16.药代动力学参数结果的总结-25-O-脱乙酰利福布汀-试验对参比
*提供中位数
表17.25-O-脱乙酰利福布汀
*Cmax、Cmin、C24、Clast的单位是ng/mL，并且AUC0-24和AUC0-∞的单位是ng·h/mL
表18和表19中显示阿莫西林的药代动力学参数结果。图3显示根据一些实施方案，阿莫西林在使用本公开试验制剂的治疗1和使用三种API同时施用的治疗2中的均数的线性曲线。图4显示根据一些实施方案，阿莫西林在使用本公开试验制剂的治疗1和使用三种API同时施用的治疗2中的均数的对数曲线。
表18-药代动力学参数结果的总结-阿莫西林-试验对参比
*提供中位数
表19-阿莫西林
*Cmax、C24、Clast的单位是μg/mL，并且AUC0-24和AUC0-∞的单位是μg·h/ml
表20和表21中显示奥美拉唑的药代动力学参数结果。图5显示根据一些实施方案，奥美拉唑在使用本公开试验制剂的治疗1和使用三种API同时施用的治疗2中的均数的线性曲线。图6显示根据一些实施方案，奥美拉唑在使用本公开试验制剂的治疗1和使用三种API同时施用的治疗2中的均数的对数曲线。
表20-药代动力学参数结果的总结-奥美拉唑-试验对参比
*提供中位数
表21-奥美拉唑
*Cmax、C24、Clast的单位是ng/mL，并且AUC0-24和AUC0-∞的单位是ng·h/ml
结论：
利福布汀和25-O-脱乙酰利福布汀
对于两种治疗，利福布汀和25-O-脱乙酰利福布汀的最低观察浓度和最后可观察浓度的均值是相似的。尽管对两种治疗而言，150mg剂量的利福布汀均经24小时施用，作为单个150mg胶囊剂施用时，利福布汀的吸收程度比作为试验制剂每日三次的部分施用时高1.5倍，且试验制剂每日三次施用后24小时处的平均利福布汀和25-O-脱乙酰利福布汀浓度比同时给予的参比制剂后观察到的利福布汀和25-O-脱乙酰利福布汀浓度高两倍。鉴于研究设计和给药方案，预测到试验制剂每日三次和利福布汀(mycobutin)每日一次+阿莫西林每日三次+奥美拉唑(prilosec)每日三次之间的更快吸收速率和Cmax的几何LS均数的1/3比率。
这里呈献的结果显示，在试验制剂每日三次和同时给予的参比制剂(利福布汀(mycobutin)每日一次+阿莫西林每日三次+奥美拉唑(prilosec)每日三次)之间的相对生物利用率是不可比较的。对于利福布汀及其代谢物，试验制剂每日三次对利福布汀(Mycobutin)每日一次+阿莫西林每日三次+奥美拉唑(prilosec)每日三次的几何LS均数比率和Cmax、AUC0-24和AUC0-∞的相应90％置信区间全部在预先指定范围80.00％至125.00％之外。对于利福布汀，试验制剂每日三次的Cmax对Cmin之比是20.70，相比之下，利福布汀(Mycobutin)每日一次+阿莫西林每日三次+奥美拉唑(prilosec)每日三次的该比率是57.86。
阿莫西林
虽然与参比产品同时给予时的阿莫西林相比，试验制剂每日三次的平均最后可观察血浆浓度和在24小时处观察到的那些最后可观察血浆浓度略微升高，但是吸收阿莫西林的速率和程度是可比较的(图3-4)。
这里呈献的结果显示，对于阿莫西林，在试验制剂每日三次和同时给予的参比制剂(利福布汀(mycobutin)每日一次+阿莫西林每日三次+奥美拉唑(prilosec)每日三次)之间的相对生物利用率是可比较的。试验制剂每日三次对利福布汀(Mycobutin)每日一次+阿莫西林每日三次+奥美拉唑(prilosec)每日三次的几何LS均数比率和Cmax、AUC0-24和AUC0-∞的相应90％置信区间全部在预先指定范围80.00％至125.00％内。
奥美拉唑
尽管两种治疗的平均奥美拉唑Cmax是相似的，但是总体吸收速率和程度不相似。这里呈献的结果显示，对于奥美拉唑，在试验制剂每日三次和同时给予的参比制剂(利福布汀(mycobutin)每日一次+阿莫西林每日三次+奥美拉唑(prilosec)每日三次)之间的相对生物利用率是不可比较的。试验制剂每日三次对利福布汀(Mycobutin)每日一次+阿莫西林每日三次+奥美拉唑(Prilosec)每日三次之比的几何LS均数和Cmax的相应90％置信上限处于预先指定范围80.00至125.00％内，然而，Cmax的90％置信下限和几何LS均数比率及AUC0-24和AUC0-∞的相应90％置信区间均在预先指定范围之外。
因此，判定禁食条件下同时施用参比制剂(利福布汀150mg胶囊剂，美国辉瑞公司美国分部Pharmacia&Upjohn公司+阿莫西林500mg胶囊剂，加拿大TevaCanadaLimited+奥美拉唑40mg延迟释放胶囊剂，美国MERCK&CO.,INC子公司MerckSharp&DohmeCorp.)时，固定组合试验制剂(利福布汀/阿莫西林/奥美拉唑12.5/250/10mg)胶囊剂没有可比较的生物利用率。
次要目的是评估组合制剂对健康志愿者的安全性。研究期间报告的全部11例不良事件均是程度轻微的。与同时给予的参比制剂相比时，接受试验制剂的更少受试者出现至少一例不良事件。这项研究期间没有报告严重不良事件或死亡。一名(1)受试者(6.3％)在施用试验制剂每日三次后因安全性理由退出研究(研究者的决定)。总体来说，两种治疗总体上安全并由这项研究中纳入的受试者耐受良好。
应当指出以50mg脉冲剂量一日3次给予时，利福布汀的Cmax具有比按照单次150mg每日剂量给予时的利福布汀更低的初始Cmax，并且因此优越的安全性。利福布汀不良作用是熟知的并且因其副作用而需要以较低剂量给予HIV患者。每8小时50mg脉冲剂量可以避免患者血浆中高Cmax并且因而可以产生更好的安全性和药代动力学曲线。额外地，50mg脉冲剂量具有持续48小时的更一致AUC和48小时处更高的Cmi(治疗1，图2)，这与同时施用API时单独给予的单次150mg剂量(治疗2，图2)相比是有利的。
在一些实施方案中，与单次150mg剂量相比，按50mg脉冲剂量一日3次给予的利福布汀可以延长抗生素后效应(PAE)的时长。这种效应可能有利于根除处于休眠和可能在终止治疗后变得活跃的胞内细菌。延长的抗生素后效应可以根除剩余的休眠细菌汇集物。这种长效胞内抗细菌活性可以解释利福布汀胞内临床效力。在一些实施方案中，按每日50mg脉冲剂量给予时，利福布汀的活性可以与其抗生素后效应相关。
实施例7：临床研究
在主诉上腹部不适的成年受试者中实施试验制剂的随机化、双盲、安慰剂对照研究，其中已经通过13CUBT并且还通过粪便抗原检验筛查并发现所述成年受试者为幽门螺杆菌感染阳性。安慰剂组预计不提供任何有意义的相关对比性有效性量度，因为已知安慰剂对根除幽门螺杆菌的有效性近乎为0％(FDA关于幽门螺杆菌的产业指南-2009)。安慰剂组仅意在提供对比性安全性量度。
本研究在多达12家研究中心实施。一旦已经获得知情同意书并且一旦筛查阳性并入选本研究，则合格受试者在安慰剂组(n＝30)和活性药物组(试验制剂)(n＝60)之间按比例1:2随机分配。受试者连续14天接受试验制剂。基于完成治疗后28天至35天之间实时的13CUBT检验，确定幽门螺杆菌感染的根除。
当完成13CUBT分析时，将受试者揭盲。
活性研究药物组中的根除失败(13CUBT阳性)将接受上腹部内窥镜检查，同时接受采样培养和敏感性检验(针对利福布汀、阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑)。
本研究中的试验制剂和安慰剂胶囊均配制成具有相同外观。
效力评价
13C尿素呼气试验
13CUBT(OtsukaAmericaPharmaceuticalInc.)在筛查时和随访就诊(就诊4和就诊8)(如果适用)实施。这用来验证试验制剂施用前的幽门螺杆菌状态并用来确定幽门螺杆菌是否已经成功根除。要求受试者在就诊之前禁食固态食物至少1小时。他们必须在筛查之前并从治疗结束以来持续4周未曾服用任何抗生素或在治疗后评定前2周内未曾服用质子泵抑制剂或铋制剂或在13CUBT之前当夜未曾服用H2受体拮抗药)。包装插页中展示了步进程序(在实验室手册中提供)。内窥镜检查
接受上腹部内窥镜检查的受试者将进行2次活组织检查，从胃窦和胃体各1次。将采集这些活组织检查样品，置于提供的转运介质中并发送以进行培养和抗生素敏感性研究，详细内容见实验室手册。这些活组织检查样品将用来辅助确定抗生素耐药性和试验制剂治疗对效力的可能影响。抗生素敏感性检验将在贝勒医学院使用琼脂稀释法实施。
药代动力学评价
采集血液样品以确定阿莫西林、奥美拉唑、利福布汀和25-O-脱乙酰-利福布汀的基线浓度和血浆谷浓度。应当尽力确保试验制剂或安慰剂剂量在PK采样前当日在PK采样当日相隔8小时施用。
相对剂量施用起点(即，开始施用第一粒胶囊剂的时间)，确定血液样品采集的时间。
使用验证的方法，分析血浆样品。通过检查并与基线值(C0)比较，确定每种分析物在第8日和第15日的最小观察血浆浓度(Cmin)。
样本容量确定
显示试验制剂的三种API组分的两种组分的任何组合的有效性均不超过70％。新方案预计比使用克拉霉素或甲硝唑和阿莫西林和PPI的治疗标准更有效至少10％。试验制剂的目标有效性等于或高于90％(ITT：意向治疗)。
本研究设计基于以下规范：
●假阳性结果的单侧概率(即，得出成功概率≥90％的结论，实际上此时成功概率仅≤70％)是0.025。
●把握度(即，得出成功概率≥90％的结论的概率，实际上此时它是90％)是0.9。
使用这些规范，需要在这项研究的活性药物组中招募42名患者。
统计分析
主要终点
这项研究中的主要效力终点是在随机分配接受有效治疗的受试者当中治愈检验就诊(就诊4)时通过13CUBT检验结果记录的幽门螺杆菌根除。在就诊4时对随机分配接受有效治疗的的受试者评价治愈检验。
具有阴性检验结果的受试者被视为治疗成功。将检验呈幽门螺杆菌感染阳性的受试者、结果不确定、不可评估或丢失的那些受试者或未完成治愈检验就诊的那些受试者视为治疗失败。对于接受随机分治疗的每位受试者，尽全力从治愈检验就诊获得数据。
使用单一样品Z检验，有效治疗至少70％有效的统计假设将相对于有效治疗有效不足70％的替代假设检验。将使用ITT人群评价这个假设。使用符合方案的群体，实施相似的假设检验，如灵敏度分析。
次要终点
次要终点如下：
1.使用安全性人群，按随机化分组和治疗阶段总结不良事件的出现和严重度。
2.阿莫西林、奥美拉唑、利福布汀和利福布汀代谢物25-O-脱乙酰-利福布汀的药代动力学曲线随时间推移总结。
总计90名患者待纳入本研究中。招募的全部患者在入选前均为幽门螺杆菌阳性和粪便抗原检验阳性。研究药物计划施用14天，并且治疗后的幽门螺杆菌状态在治疗完成后至少4周待通过UBT评估。在阴性UBT检验结果情况下，认为根除是成功的。全部患者计划用试验制剂(利福布汀(每日150mg)、奥拉美唑(每日120mg)和阿莫西林(每日3克))或安慰剂治疗14天。在治疗期间和治疗后由研究者记录药物耐受性、依从性和临床实验室检验结果。意向治疗根除率目标是70％或更高、80％或更高、84％或更高、90％或更高。在一些实施方案中，意向治疗根除率目标在70％和80％之间、70％和84％之间、84％或更高、84％和90％之间，90％或更高。在一些实施方案中，用该药物组合物治疗患者14天的情况大于80％。在一些实施方案中，用该药物组合物治疗患者14天的情况大于84％。在一些实施方案中，用该药物组合物治疗患者14天的情况是90％或更高。在一些实施方案中，用该药物组合物治疗患者7天的情况是70％％或更高。在一些实施方案中，用该药物组合物治疗患者7天的情况大于60％。在一些实施方案中，用该药物组合物治疗患者10天的情况大于70％。在一些实施方案中，用该药物组合物治疗患者10天的情况大于80％。
本领域技术人员将会认识到，在不脱离本公开的广泛的大致范围的情况下，可以对上述实施方案作出众多变型和/或修改。因此，本发明的实施方案应从全部方面视为说明性而非限制性的。

Claims (30)

1.一种药物组合物，包含：
(1)包含至少两种抗生素的速释第一剂量组合物；
(2)包含质子泵抑制剂和包衣的延迟释放第二剂量组合物，
其中所述包衣被充分地设计成符合转篮法中两阶段检验溶出曲线：
(a)在包含900ml0.1NHCl的酸阶段100转/分钟时，在120分钟内释放不多于10％的质子泵抑制剂；和
(b)在所述酸阶段之后于900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中100转/分钟时，在45分钟内释放不少于75％的质子泵抑制剂；和
(3)包封所述第一和第二剂量组合物的外层。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二剂量组合物中的所述包衣被设计成确保口服施用后所述质子泵抑制剂的释放从120分钟延迟到至少240分钟。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一和第二剂量组合物呈微片剂形式。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一剂量组合物包含阿莫西林和安莎霉素、其衍生物、或其可药用盐及溶剂化物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中安莎霉素包括利福平、利福布汀、其衍生物、其可药用盐和溶剂化物或其组合。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在所述第二剂量组合物中，所述质子泵抑制剂是以下之一：奥美拉唑、泮托拉唑、兰素拉唑、艾普拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑、其可药用盐及溶剂化物或其组合。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二剂量组合物包含延时剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述延时剂是以下之一：藻酸钠、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、多种形式的丙烯酸、多种形式的纤维素或其组合。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中
至少70％的所述至少两种抗生素在口服施用后5分钟和120分钟之间释放；并且
至少70％的所述质子泵抑制剂在口服施用后120分钟和240分钟之间释放。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含利福布汀、阿莫西林和奥美拉唑。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中阿莫西林对利福布汀比率范围是从10至40。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中阿莫西林对奥美拉唑比率范围是从20至40。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，所述第一和第二剂量组合物还包含填料、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、碱化剂、润滑剂或其组合。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述填料是以下之一：乳糖、纤维素、淀粉、磷酸钙、碳酸钙、糖或其组合。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述崩解剂是以下之一：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮或其组合。
16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述粘合剂是以下之一：淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、藻朊酸、琼脂或其组合。
17.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是以下之一：月桂基硫酸钠、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇、聚乙二醇甘油羟硬脂酸酯或其组合。
18.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述碱化剂是以下之一：葡甲胺、碳酸钙、硫酸钠、碳酸氢钠或其组合。
19.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述润滑剂是以下之一：硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、硬脂酸、十八烷基延胡索酸钠、山嵛酸甘油酯或其组合。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物为口服固态剂型。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈胶囊剂、囊片剂、颗粒剂、散剂、片剂或小袋剂形式。
22.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一剂量组合物包含250mg阿莫西林和12.5mg利福布汀、其衍生物或其可药用盐及溶剂化物，并且其中所述第二剂量组合物包含10mg奥美拉唑、其衍生物、或其可药用盐及溶剂化物。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二剂量组合物包含外保护层、肠溶包衣和内保护层。
24.一种治疗方法，所述方法包括经口施用单一固态剂型的药物组合物的剂量，其中所述药物组合物包含(1)包含12.5mg利福布汀和250mg阿莫西林、其衍生物或其可药用盐及溶剂化物的速释第一剂量组合物，(2)包含10mg奥美拉唑、其衍生物和其可药用盐及溶剂化物和包衣的延迟释放第二剂量组合物，其中所述包衣被充分地设计成符合转篮法中两阶段检验溶出曲线：(a)在包含900ml0.1NHCl的酸阶段100转/分钟时，在120分钟内释放不多于10％的奥美拉唑和(b)在所述酸阶段之后于900mlpH6.8磷酸盐缓冲液中100转/分钟时，在45分钟内释放不少于75％的奥美拉唑；和(3)包封所述第一和第二组合物的外层，
其中在所述施用步骤中，所述剂量包含50mg利福布汀、1000mg阿莫西林和40mg奥美拉唑并且每日施用3次。
25.根据权利要求24所述的方法，其中在所述施用步骤中，所述第二剂量组合物中的所述包衣被设计成确保口服施用后所述质子泵抑制剂的释放从120分钟延迟到至少240分钟。
26.根据权利要求24所述的方法，其中在所述施用步骤中，至少70％的至少两种抗生素在口服施用后5分钟和120分钟之间释放；和至少70％的质子泵抑制剂在口服施用后120分钟和240分钟之间释放。
27.一种用于治疗宿主中幽门螺杆菌(H.pylori)的方法，包括向宿主一日3次施用权利要求1所述的药物组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，包含治疗宿主至少14天并且其中所述治疗产生大于84％的根除效率。
29.根据权利要求27所述的方法，其中每日一次施用3000mg阿莫西林、120mg奥美拉唑和150mg利福布汀。
30.根据权利要求27所述的方法，其中每日一次施用至多4500mg阿莫西林和至多300mg利福布汀。
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