CN102091084B - 一种复方胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复方胶囊及其制备方法,该胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸,克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成,一日两次,每次剂量为:兰索拉唑20-40mg,克拉霉素400-600mg,阿莫西林900-1100mg。该胶囊对治疗消化性溃疡有显著的作用,具有药物起效快,作用强,能够提高生物利用度,彻底杀灭幽门螺杆菌、服用方便及价格便宜的优点。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,更具体涉及一种复方胶囊及其制备方法。
背景技术
消化性溃疡(peptic ulcer)是临床上常见病多发病之一。我国是溃疡的高发地区,据统计约10%左右的人群在一生中曾经患过本病。临床上十二指肠溃疡较胃溃疡多见,两者比例约1.56~5.6∶1。胃溃疡、十二指肠溃疡是一种慢性病、复发系数较大的病种,需较长时间的治疗,特别是幽门螺杆菌感染引起的胃溃疡、十二指肠溃疡的患者。对患者来讲,药品的价格因素十分重要。因此,广大患者迫切需要疗效好、安全性高、价格低、不良作用小、耐用性好、对治疗胃溃疡、十二指肠溃疡疗效确切的产品。
美国于1997年采用兰索拉唑肠溶胶囊、阿莫西林胶囊、克拉霉素片组合包装用于治疗消化性溃疡。目前国内亦刚分别采用兰索拉唑肠溶片剂、阿莫西林胶囊、克拉霉素片三种药物联用治疗消化性溃疡。不足之处是不良反应大,起效慢。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方胶囊及其制备方法,通过制备兰索拉唑肠溶微丸、克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸,并将三种微丸按科学剂量组合,对治疗消化性溃疡有显著的作用,具有药物起效快,作用强,能够提高生物利用度,彻底杀灭幽门螺杆菌、服用方便及价格便宜的优点。
本发明是通过如下技术方案实施的:
一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸,克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成,一日两次,每次剂量为:兰索拉唑20-40mg,克拉霉素400-600mg,阿莫西林900-1100mg。
兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行,制备流程为主药层包衣,隔离层包衣,中性层包衣,肠溶层包衣;
其中,1)主药层包衣的具体操作为:
取纯化水20-40mL,搅拌下,缓慢加入0.2-0.4g无水碳酸钠作为酸碱调节剂,溶解完全后,依次加入1.0-2.0 g羟丙基甲基纤维素作为粘合剂,加入0.2-0.4 g聚山梨酯-80作为增溶剂,溶解完全后,避光加入兰索拉唑,搅拌成均匀的混悬液;将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中,沸腾风量20-40 Hz,喷气压力0.1-0.3 MPa,物料温度35-40 ℃,喷浆速度2.0-4.0 mL·min-1,制得含兰索拉唑20-40%的主药层包衣微丸;
2)隔离层包衣的具体操作为:
取0.02-0.03 g的无水碳酸钠,加入纯化水,搅拌下充分溶解,再缓慢加入1.0-1.5 g的羟丙基甲基纤维素,搅拌溶解完全,配制成浓度为4-6 %的羟丙基甲基纤维素溶液;再加入0.2-0.3g药用微粉化二氧化钛,搅拌成均匀的混悬液,即得碱性隔离层包衣溶液;取步骤1)制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣,制备隔离层包衣微丸;沸腾风量30-40 Hz,喷气压力0.1-0.3 MPa,物料温度35-40 ℃,喷浆速度3.0-5.0mL·min-1;
3)中性层包衣的具体操作为:
取1.0-2.0g的羟丙基甲基纤维素,加纯化水使其完全溶解,配制成浓度为4-6%的羟丙基甲基纤维素的溶液;加入0.2-0.4g药用微粉化二氧化钛,搅拌使其成均匀的混悬液,即得中性隔离层包衣溶液;取步骤2)制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣,制得中性层包衣微丸;沸腾风量30-40Hz,喷气压力0.1-0.3MPa,物料温度35-40 ℃,喷浆速度3.0-5.0mL·min-1;
4)肠溶层包衣的具体操作为:
取EUDRAGIT?L30D-55聚合物30%的固体分散体,用纯化水配备成10-30%的浓度,搅拌均匀;另取纯化水75-95 mL,加入0.5-0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂,搅拌均匀,再加入2.0-4.0 g的滑石粉搅拌均匀;将后者缓慢倒入EUDRAGIT? L30D-55聚合物水分散体中,慢速搅拌均匀,80目筛网过滤,以避免粗颗粒堵塞喷枪,即得肠溶层包衣溶液;取上述已包中性层的兰索拉唑载药微丸,置于流化床底喷包衣装置中,注意在包衣过程中持续搅拌包衣液,沸腾风量30-50 Hz,喷气压力0.1-0.3 MPa,物料温度35-40 ℃,喷浆速度4.0-6.0mL·min-1;包衣完成,继续流化干燥5-15min,过25-3 0目筛网筛分,即得所述兰索拉唑肠溶微丸。
克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行,制备方法为:
①干粉混合:将克拉霉素和辅料分别过100目筛后混合均匀;辅料为微晶纤维素和交联聚维酮,其中微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%,交联聚维酮占三者总量的4-6%。
②软材制备:向混匀的干粉粉末中加入占干粉重35-45%的蒸馏水,制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的克拉霉素软材;
③软材的挤出:将克拉霉素软材投入饲料漏斗,经挤压机挤出,挤出速度为60-80r/min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物;
④挤出物滚圆:将克拉霉素挤出物转入滚圆机中,在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段,滚圆速度800-850r/min,滚圆时间3-8min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆;
⑤微丸干燥:将滚圆后的物料放置流化床中45 ℃烘干,过25-30目筛网筛分,即得具有一定硬度和机械性能的克拉霉素胃溶微丸。
阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行,制备方法为:
①干粉混合:将阿莫西林和辅料分别过100目筛后混合均匀;辅料为维晶纤维素和交联聚维酮,维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%;交联聚维酮占三者总量的4-6%。
②软材制备:向混匀的干粉中加入占干粉重量50-60%的质量浓度为50%的乙醇溶液,制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材;
③软材的挤出:将阿莫西林软材投入饲料漏斗,经挤压机挤出,挤出速度为80-100r/min,得到圆柱条状的阿莫西林挤出物;
④挤出物滚圆:将阿莫西林挤出物转入滚圆机中,在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段,滚圆速度为800-850r/min,滚圆时间5-8min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆。
⑤微丸干燥:将滚圆后的物料置于30℃流化床干燥或真空干燥,过25-30目筛网筛分,即得具有一定硬度和机械性能的阿莫西林胃溶微丸。
一种复方胶囊的制备方法为将兰索拉唑肠溶微丸,克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸按所述质量比混匀,装入空心胶囊中,即得所述复方胶囊。
本发明的优点在于:本发明研制出由兰索拉唑肠溶微丸,克拉霉素胃溶微丸,阿莫西林胃溶微丸制成的一类新药复方制剂,兰索拉唑肠溶微采用流化床生产工艺,克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸采用挤出滚圆的生产工艺,具有制剂步骤短,操作简单,无特殊设备要求,减少了产品污染机会等优点,通过将三种微丸按科学剂量,有效组合组合,制备的复合胶囊具有药物起效快,对治疗消化性溃疡有显著的作用,有效的降低药物的不良反应,能够提高生物利用度,彻底杀灭幽门螺杆菌、服用方便及价格便宜的优点。
附图说明
图1 为溃疡指数实验,P<0.05 vs 模型对照组;
图2为尿素酶活性比对试验,P<0.05 vs 模型对照组;
图3为胃组织PGE2含量比对试验,P<0.05 vs 模型对照组。
具体实施方式
一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸,克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成,一日两次,每次剂量为:兰索拉唑20-40mg,克拉霉素400-600mg,阿莫西林900-1100mg。
兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行,制备流程为主药层包衣,隔离层包衣,中性层包衣,肠溶层包衣;
其中,1)主药层包衣的具体操作为:
取纯化水20-40mL,搅拌下,缓慢加入0.2-0.4g无水碳酸钠作为酸碱调节剂,溶解完全后,依次加入1.0-2.0 g羟丙基甲基纤维素作为粘合剂,加入0.2-0.4 g聚山梨酯-80作为增溶剂,溶解完全后,避光加入兰索拉唑,搅拌成均匀的混悬液;将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中,沸腾风量20-40 Hz,喷气压力0.1-0.3 MPa,物料温度35~40 ℃,喷浆速度2.0-4.0 mL·min-1,制得含兰索拉唑20-40%的主药层包衣微丸;
2)隔离层包衣的具体操作为:
取0.02-0.03 g的无水碳酸钠,加入纯化水,搅拌下充分溶解,再缓慢加入1.0-1.5 g的羟丙基甲基纤维素,搅拌溶解完全,配制成浓度为4-6 %的羟丙基甲基纤维素溶液;再加入0.2-0.3g药用微粉化二氧化钛,搅拌成均匀的混悬液,即得碱性隔离层包衣溶液;取步骤1)制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣,制备隔离层包衣微丸;沸腾风量30-40 Hz,喷气压力0.1-0.3 MPa,物料温度35-40 ℃,喷浆速度3.0-5.0mL·min-1;
3)中性层包衣的具体操作为:
取1.0-2.0g的羟丙基甲基纤维素,加纯化水使其完全溶解,配制成浓度为4-6%的羟丙基甲基纤维素的溶液;加入0.2-0.4g药用微粉化二氧化钛,搅拌使其成均匀的混悬液,即得中性隔离层包衣溶液;取步骤2)制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣,制得中性层包衣微丸;沸腾风量30-40Hz,喷气压力0.1-0.3MPa,物料温度35-40 ℃,喷浆速度3.0-5.0mL·min-1;
4)肠溶层包衣的具体操作为:
取EUDRAGIT?L30D-55聚合物30%的固体分散体,用纯化水配备成10-30%的浓度,搅拌均匀;另取纯化水75-95 mL,加入0.5-0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂,搅拌均匀,再加入2.0-4.0 g的滑石粉搅拌均匀;将后者缓慢倒入EUDRAGIT? L30D-55聚合物水分散体中,慢速搅拌均匀,80目筛网过滤,以避免粗颗粒堵塞喷枪,即得肠溶层包衣溶液;取上述已包中性层的兰索拉唑载药微丸,置于流化床底喷包衣装置中,注意在包衣过程中持续搅拌包衣液,沸腾风量30-50 Hz,喷气压力0.1-0.3 MPa,物料温度35-40 ℃,喷浆速度4.0-6.0mL·min-1;包衣完成,继续流化干燥5-15min,过25-30目筛网筛分,即得所述兰索拉唑肠溶微丸。
克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行,制备方法为:
①干粉混合:将克拉霉素和辅料分别过100目筛后混合均匀;辅料为微晶纤维素和交联聚维酮,其中微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%,交联聚维酮占三者总量的4-6%。
②软材制备:向混匀的干粉粉末中加入占干粉重35-45%的蒸馏水,制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的克拉霉素软材;
③软材的挤出:将克拉霉素软材投入饲料漏斗,经挤压机挤出,挤出速度为60-80r/min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物;
④挤出物滚圆:将克拉霉素挤出物转入滚圆机中,在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段,滚圆速度800-850r/min,滚圆时间3-8min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆;
⑤微丸干燥:将滚圆后的物料放置流化床中45 ℃烘干,过25-30目筛网筛分,即得具有一定硬度和机械性能的克拉霉素胃溶微丸。
阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行,制备方法为:
①干粉混合:将阿莫西林和辅料分别过100目筛后混合均匀;辅料为维晶纤维素和交联聚维酮,维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%;交联聚维酮占三者总量的4-6%。
②软材制备:向混匀的干粉中加入占干粉重量50-60%的质量浓度为50%的乙醇溶液,制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材;
③软材的挤出:将阿莫西林软材投入饲料漏斗,经挤压机挤出,挤出速度为80-100r/min,得到圆柱条状的阿莫西林挤出物;
④挤出物滚圆:将阿莫西林挤出物转入滚圆机中,在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段,滚圆速度为800-850r/min,滚圆时间5-8min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆。
⑤微丸干燥:将滚圆后的物料置于30℃流化床干燥或真空干燥,过25-30目筛网筛分,即得具有一定硬度和机械性能的阿莫西林胃溶微丸。
一种复方胶囊的制备方法为将兰索拉唑肠溶微丸,克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸按所述质量比混匀,装入空心胶囊中,即得所述复方胶囊。
实施例1
一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸,克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成,一日两次,每次剂量为:兰索拉唑30mg,克拉霉素500mg,阿莫西林1000mg。
兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行,制备流程为主药层包衣,隔离层包衣,中性层包衣,肠溶层包衣;
其中,1)主药层包衣的具体操作为:
取纯化水30mL,搅拌下,缓慢加入0.3g无水碳酸钠作为酸碱调节剂,依次加入1.5g羟丙基甲基纤维素,0.3g聚山梨酯-80作为增溶剂,避光加入兰索拉唑,搅拌成均匀的混悬液;将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中,沸腾风量30Hz,喷气压力0.2 MPa,物料温度35 ℃,喷浆速度3.0mL·min-1,制得含兰索拉唑30的主药层包衣微丸;
2)隔离层包衣的具体操作为:
取0.025的无水碳酸钠,加入纯化水,搅拌下充分溶解,再缓慢加入1.25的羟丙基甲基纤维素,配制成浓度为5 %的羟丙基甲基纤维素溶液;再加入0.25g药用微粉化二氧化钛,搅拌成均匀的混悬液,即得碱性隔离层包衣溶液;取步骤1)制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣,制备隔离层包衣微丸;沸腾风量35Hz,喷气压力0..2MPa,物料温度40 ℃,喷浆速度4.0mL·min-1;
3)中性层包衣的具体操作为:
取1.5g的羟丙基甲基纤维素,加纯化水使其完全溶解,配制成浓度为5%的羟丙基甲基纤维素的溶液;加入0.3g药用微粉化二氧化钛,搅拌使其成均匀的混悬液,即得中性隔离层包衣溶液;取步骤2)制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣,制得中性层包衣微丸;沸腾风量35Hz,喷气压力0.2MPa,物料温度37 ℃,喷浆速度4.0mL·min-1;
4)肠溶层包衣的具体操作为:
取EUDRAGIT?L30D-55聚合物30%的固体分散体,用纯化水配备成20%的浓度,搅拌均匀;另取纯化水80 mL,加入0.6g的柠檬酸三乙酯作增塑剂,搅拌均匀,再加入3.0g的滑石粉搅拌均匀;将后者缓慢倒入EUDRAGIT? L30D-55聚合物水分散体中,慢速搅拌均匀,80目筛网过滤,以避免粗颗粒堵塞喷枪,即得肠溶层包衣溶液;取上述已包中性层的兰索拉唑载药微丸,置于流化床底喷包衣装置中,注意在包衣过程中持续搅拌包衣液,沸腾风量40 Hz,喷气压力0.2MPa,物料温度37℃,喷浆速度5.0mL·min-1;包衣完成,继续流化干燥10min,过25-30目筛网筛分,即得所述兰索拉唑肠溶微丸。
克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行,制备方法为:
①干粉混合:将克拉霉素和辅料分别过100目筛后混合均匀;辅料为微晶纤维素和交联聚维酮,其中微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的22%,交联聚维酮占三者总量的5%。
②软材制备:向混匀的干粉粉末中加入占干粉重40%的蒸馏水,制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的克拉霉素软材;
③软材的挤出:将克拉霉素软材投入饲料漏斗,经挤压机挤出,挤出速度为70r/min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物;
④挤出物滚圆:将克拉霉素挤出物转入滚圆机中,在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段,滚圆速度830r/min,滚圆时间5min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆;
⑤微丸干燥:将滚圆后的物料放置流化床中45 ℃烘干,过25-30目筛网筛分,即得具有一定硬度和机械性能的克拉霉素胃溶微丸。
阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行,制备方法为:
①干粉混合:将阿莫西林和辅料分别过100目筛后混合均匀;辅料为维晶纤维素和交联聚维酮,维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的21%;交联聚维酮占三者总量的5%。
②软材制备:向混匀的干粉中加入占干粉重量55%的质量浓度为50%的乙醇溶液,制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材;
③软材的挤出:将阿莫西林软材投入饲料漏斗,经挤压机挤出,挤出速度为90r/min,得到圆柱条状的阿莫西林挤出物;
④挤出物滚圆:将阿莫西林挤出物转入滚圆机中,在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段,滚圆速度为830r/min,滚圆时间7min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆。
⑤微丸干燥:将滚圆后的物料置于30℃流化床干燥或真空干燥,过25-30目筛网筛分,即得具有一定硬度和机械性能的阿莫西林胃溶微丸。
一种复方胶囊的制备方法为将兰索拉唑肠溶微丸,克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸按所述质量比混匀,装入空心胶囊中,即得所述复方胶囊。
实施例2
一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸,克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成,一日两次,每次剂量为:兰索拉唑20mg,克拉霉素400mg,阿莫西林900mg。
兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行,制备流程为主药层包衣,隔离层包衣,中性层包衣,肠溶层包衣;
其中,1)主药层包衣的具体操作为:
取纯化水20mL,加入0.4g无水碳酸钠,依次加入1.0羟丙基甲基纤维素,加入0.4 g聚山梨酯-80,避光加入兰索拉唑,搅拌成均匀的混悬液;沸腾风量20 Hz,喷气压力0.3 MPa,物料温度40 ℃,喷浆速度2.0mL·min-1,制得含兰索拉唑40%的主药层包衣微丸;
2)隔离层包衣的具体操作为:
取0.03 g的无水碳酸钠,加入纯化水搅拌下溶解,加入1.5 g的羟丙基甲基纤维素,搅拌溶解完全,配制成浓度为4 %的羟丙基甲基纤维素溶液;加入0.2g药用微粉化二氧化钛,搅拌得碱性隔离层包衣溶液;沸腾风量30 Hz,喷气压力0.3 MPa,物料温度35℃,喷浆速度5.0mL·min-1;
3)中性层包衣的具体操作为:
取1.0g的羟丙基甲基纤维素,配制成浓度为6%的羟丙基甲基纤维素的溶液;加入0.2g药用微粉化二氧化钛,搅拌使其成均匀的混悬液,即得中性隔离层包衣溶液;沸腾风量30Hz,喷气压力0.3MPa,物料温度35℃,喷浆速度5.0mL·min-1;
4)肠溶层包衣的具体操作为:
取EUDRAGIT?L30D-55聚合物30%的固体分散体,用纯化水配备成10%的浓度;另取纯化水95 mL,加入0.5g的柠檬酸三乙酯,搅拌均匀,再加入2.0g的滑石粉搅拌均匀;沸腾风量30Hz,喷气压力0.3 MPa,物料温度35℃,喷浆速度6.0mL·min-1;包衣完成,继续流化干燥5min,过25-30目筛网筛分,即得所述兰索拉唑肠溶微丸。
克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行,制备方法为:
①干粉混合:微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20%,交联聚维酮占三者总量的6%。
②软材制备:向混匀的干粉粉末中加入占干粉重35%的蒸馏水;
③软材的挤出:挤压机挤出速度为60r/min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物;
④挤出物滚圆:滚圆速度800r/min,滚圆时间8min;
⑤微丸干燥。
阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行,制备方法为:
①干粉混合:维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的25%;交联聚维酮占三者总量的4%。
②软材制备:向混匀的干粉中加入占干粉重量60%的质量浓度为50%的乙醇溶液,制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材;
③软材的挤出:挤压机挤出速度为80r/min,得到圆柱条状的阿莫西林挤出物;
④挤出物滚圆:滚圆速度为800r/min,滚圆时间8min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆。
⑤微丸干燥。
未提及部分与实施例1相同。
实施例3
一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸,克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成,一日两次,每次剂量为:兰索拉唑40mg,克拉霉素600mg,阿莫西林1100mg。
兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行,制备流程为主药层包衣,隔离层包衣,中性层包衣,肠溶层包衣;
其中,1)主药层包衣的具体操作为:
取纯化水40mL,缓慢加入0.2g无水碳酸钠,依次加入2.0 g羟丙基甲基纤维素,加入0.2 g聚山梨酯-80,避光加入兰索拉唑,沸腾风量40 Hz,喷气压力0.1 MPa,物料温度35 ℃,喷浆速度4.0 mL·min-1,制得含兰索拉唑20%的主药层包衣微丸;
2)隔离层包衣的具体操作为:
取0.02g的无水碳酸钠,搅拌下充分溶解,加入1.0g羟丙基甲基纤维素,配制成浓度为6 %的羟丙基甲基纤维素溶液;再加入0.3g药用微粉化二氧化钛;沸腾风量40 Hz,喷气压力0.1MPa,物料温度40 ℃,喷浆速度3.0mL·min-1;
3)中性层包衣的具体操作为:
取2.0g的羟丙基甲基纤维素,配制成浓度为4 %的羟丙基甲基纤维素的溶液;加入0.4g药用微粉化二氧化钛;沸腾风量40Hz,喷气压力0.1MPa,物料温度40 ℃,喷浆速度3.0mL·min-1;
4)肠溶层包衣的具体操作为:
取EUDRAGIT?L30D-55聚合物30%的固体分散体,用纯化水配备成30%的浓度,搅拌均匀;另取纯化水75mL,加入0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂,加入4.0 g的滑石粉搅拌均匀;沸腾风量50 Hz,喷气压力0.1 MPa,物料温度40 ℃,喷浆速度4.0mL·min-1;包衣完成,继续流化干燥15min即得所述兰索拉唑肠溶微丸。
克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行,制备方法为:
①干粉混合:微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的25%,交联聚维酮占三者总量的4%。
②软材制备:向混匀的干粉粉末中加入占干粉重45%的蒸馏水;
③软材的挤出:挤压机挤出速度为80r/min;
④挤出物滚圆:滚圆速度850r/min,滚圆时间3min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆;
⑤微丸干燥。
阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行,制备方法为:
①干粉混合:维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20%;交联聚维酮占三者总量的6%。
②软材制备:向混匀的干粉中加入占干粉重量50%的质量浓度为50%的乙醇溶液;
③软材的挤出:挤压机挤出速度为100r/min,得到圆柱条状的阿莫西林挤出物;
④挤出物滚圆:滚圆速度为850r/min,滚圆时间5min;
⑤微丸干燥。
未提及部分与实施例1相同。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
性能测试
本发明—复方胶囊药效学试验研究
1 仪器与材料
CHA-S恒温振荡器(上海阳光实验仪器有限公司);
303-4电热保温箱(上海阳光实验仪器有限公司);
幽门螺旋杆菌(国际标准菌株 NCTC11637,由中国疾病控制中心传染病预防控制所国家HP菌株库提供);
幽门螺旋杆菌尿酶比色法定量检测试剂盒(上海杰美基因医药科技有限公司,批号:061109)
NO试剂盒(南京建成有限公司,批号:060902);
新西兰兔(普通级),体质量2.0~2.5kg,雌雄各半,由上海市淞江区松联实验动物厂提供,许可证号:SCXK(沪 2007-0011)。
2 方法与结果
2.1 幽门螺旋杆菌致家兔胃溃疡实验
2.1.1溃疡指数实验
取家兔60只,雌雄各半,体质量2.0~2.5kg,,随机均衡分为6组。每组10只,即模型对照组给予等量蒸馏水;高剂量组:兰索拉唑2.8mg/kg、克拉霉素46.6mg/kg、阿莫西林93.2 mg/kg;中剂量组:兰索拉唑1.4mg/kg、克拉霉素23.3mg/kg、阿莫西林46.6 mg/kg;低剂量组:兰索拉唑0.7mg/kg、克拉霉素11.6mg/kg、阿莫西林23.3 mg/kg;试验组1:兰索拉唑1.4mg/kg、克拉霉素23.3mg/kg;试验组2:兰索拉唑1.4mg/kg、阿莫西林46.6mg/kg。胃感染HP(106 CFU ml-1)2.8mL/只,隔天1次,共8次,模型组只给Hp菌,不给治疗药物,其余各组均按要求每天早晚用导尿管各给药一次,并辅以一定量的水,连续给药14d后,处死家兔。打开腹腔,结扎贲门和幽门,胃内注入体积分数为1%的甲醛溶液10ml,取胃,置于体积分数为1%的甲醛溶液中固定15min,沿胃大弯剪开,冲洗胃内容物,平展于玻璃板上,在解剖显微镜下读取溃疡点数,计算溃疡指数和溃疡抑制率。
溃疡指数:各组家兔溃疡点数之和的均值。
溃疡抑制率计算方法:溃疡抑制率(%)=[(对照组溃疡指数-给药组溃疡指数)/对照组溃疡指数] ×100%。
试验结果见图1
图1表明高剂量组和中剂量组的动物溃疡指数比模型组显著降低,提示对HP诱导的家兔胃溃疡均有降低溃疡指数的作用。各剂量组抑制率呈现剂量效应相关性。各剂量组优于各试验组。
尿素酶实验
取家兔60只,雌雄各半,体质量2.0~2.5kg,随机均衡分为6组。实验分组,给药剂量及实验操作同上所述,于给药14d后处死家兔,打开腹腔,取胃,做胃组织幽门螺旋杆菌的尿素酶活性定量检测。同时取各组动物胃组织,福尔马林固定,石蜡包埋,切片,HE染色,40.0×2.3倍光镜观察,作病理组织学检查。
病理结果显示模型组可见胃黏膜脱落、坏死。局部可见点状溃疡,胃黏膜上皮细胞内可见似小杆菌样结构,核深染。高剂量组和中剂量组未见胃黏膜有异常病理改变。低剂量组、试验组1和试验组2胃黏膜未见萎缩、脱落,可见点状小溃疡。
尿素酶活性的测定:取胃体中下部组织一块,称重,用生理盐水冲洗表面,用滤纸擦干,按为组织重量1g加生理盐水9ml,制备组织匀浆。按试剂盒方法测定尿素酶活性、PGE、NO含量,计算体内抑菌率。
抑菌率(%)=(模型对照组尿素酶活性-给药组尿素酶活性)/模型对照组尿素酶活性。
试验结果见图2,图3。
图2表明可见高剂量组和中剂量组的动物尿素酶活性比模型组显著降低,体内抑菌率高,提示有较好的体内抗菌作用。各剂量组抑制率呈现剂量效应相关性。各剂量组优于各试验组。
图3表明高剂量组和中剂量组动物胃组织PGE2含量比模型组显著升高,而动物胃组织NO含量比模型组显著降低。各剂量组对各项指标的影响呈现剂量效应相关性。各剂量组优于各试验组。
溃疡的形成有多种因素,如HP的感染、胃酸分泌过多、胃黏膜损伤等。HP的感染是引起胃溃疡的最重要的原因。它的主要机制是:HP感染后的炎症造成胃黏膜损伤,而损伤的胃黏膜不能有效抵御胃内的低酸度而造成溃疡。本研究复方胶囊体内药效学实验结果表明,复方胶囊对于家兔胃溃疡模型具有降低溃疡指数的作用,抑制率呈现剂量效应相关性。对于HP致胃溃疡家兔具有降低胃组织尿素酶活性和NO含量、升高PGE含量的作用。复方胶囊的高中剂量组胃组织中PGE含量升高,这对其自身有较强的保护作用。其保护机制为: a.减少H+逆向弥散,保护胃黏膜屏障;b.刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌,增加黏膜表面黏液厚度,增强对损伤刺激的修复功能;c.刺激黏膜基底细胞向表面移行,促进胃黏膜上皮细胞再生;d.增加黏膜血流量;e.抑制肥大细胞脱颗粒,稳定溶酶体膜等;f.刺激多种生长因子的产生而促进组织修复。近年发现PG类药物还能与细胞膜上的特异性受体结合, 阻断胃酸的分泌。
NO是一种内皮舒张因子,在机体的免疫系统中发挥重要作用,研究结果表明, NO可以产生人体内多种细胞。如当体内受体内毒素刺激T细胞、巨噬细胞和多形核白细胞被激活,产生大量的诱导型NOS和超氧化物阴离子自由基,从而合成大NO和H2O2,有利于杀伤入侵的细菌、真菌等微生物和肿瘤细胞、有机异物,在炎症损伤方面起着十分重要的作用。
Claims (6)
1.一种复方胶囊,其特征在于,所述的复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸,克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成,一日两次,每次剂量为:兰索拉唑20-40mg,克拉霉素400-600mg,阿莫西林900-1100mg;
所述的兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行,制备流程为主药层包衣,隔离层包衣,中性层包衣,肠溶层包衣;
其中,1)主药层包衣的具体操作为:
取纯化水20-40mL,搅拌下,缓慢加入0.2-0.4g无水碳酸钠作为酸碱调节剂,溶解完全后,依次加入1.0-2.0 g羟丙基甲基纤维素作为粘合剂,加入0.2-0.4 g聚山梨酯-80作为增溶剂,溶解完全后,避光加入兰索拉唑,搅拌成均匀的混悬液;将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中,控制沸腾风量的风机频率20-40 Hz,喷气压力0.1-0.3 MPa,物料温度35~40℃,喷浆速度2.0-4.0 mL·min-1,制得含兰索拉唑20-40%的主药层包衣微丸;
2)隔离层包衣的具体操作为:
取0.02-0.03 g的无水碳酸钠,加入纯化水,搅拌下充分溶解,再缓慢加入1.0-1.5 g的羟丙基甲基纤维素,搅拌溶解完全,配制成浓度为4-6 %的羟丙基甲基纤维素溶液;再加入0.2-0.3g药用微粉化二氧化钛,搅拌成均匀的混悬液,即得碱性隔离层包衣溶液;取步骤1)制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣,制备隔离层包衣微丸:控制沸腾风量的风机频率30-40 Hz,喷气压力0.1-0.3 MPa,物料温度35-40℃,喷浆速度3.0-5.0mL·min-1;
3)中性层包衣的具体操作为:
取1.0-2.0g的羟丙基甲基纤维素,加纯化水使其完全溶解,配制成浓度为4-6%的羟丙基甲基纤维素的溶液;加入0.2-0.4g药用微粉化二氧化钛,搅拌使其成均匀的混悬液,即得中性隔离层包衣溶液;取步骤2)制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣,制得中性层包衣微丸:控制沸腾风量的风机频率30-40Hz,喷气压力0.1-0.3MPa,物料温度35-40 ℃,喷浆速度3.0-5.0mL·min-1;
4)肠溶层包衣的具体操作为:
取EUDRAGIT?L30D-55聚合物30%的水分散体,用纯化水配备成10-30%的浓度,搅拌均匀;另取纯化水75-95 mL,加入0.5-0.7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂,搅拌均匀,再加入2.0-4.0 g的滑石粉搅拌均匀;将后者缓慢倒入EUDRAGIT? L30D-55聚合物水分散体中,慢速搅拌均匀,80目筛网过滤,以避免粗颗粒堵塞喷枪,即得肠溶层包衣溶液;取上述已包中性层的兰索拉唑载药微丸,置于流化床底喷包衣装置中,注意在包衣过程中持续搅拌包衣液;控制沸腾风量的风机频率30-50 Hz,喷气压力0.1-0.3 MPa,物料温度35-40℃,喷浆速度4.0-6.0mL·min-1;包衣完成,继续流化干燥5-15min,过25-30目筛网筛分,即得所述兰索拉唑肠溶微丸。
2.根据权利要求1所述的复方胶囊,其特征在于:所述的克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行,制备方法为:
①干粉混合:将克拉霉素和辅料分别过100目筛后混合均匀;
②软材制备:向混匀的干粉粉末中加入占干粉重35-45%的蒸馏水,制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的克拉霉素软材;
③软材的挤出:将克拉霉素软材投入饲料漏斗,经挤压机挤出,挤出速度为60-80r/min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物;
④挤出物滚圆:将克拉霉素挤出物转入滚圆机中,在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段,滚圆速度800-850r/min,滚圆时间3-8min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆;
⑤微丸干燥:将滚圆后的物料放置流化床中45 ℃烘干,过25-30目筛网筛分,即得具有一定硬度和机械性能的克拉霉素胃溶微丸。
3.根据权利要求2所述的复方胶囊,其特征在于:所述步骤①中的辅料为微晶纤维素和交联聚维酮,其中微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%,交联聚维酮占三者总量的4-6%。
4.根据权利要求1所述的复方胶囊,其特征在于:所述的阿莫西林胃溶微丸制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行,制备方法为:
①干粉混合:将阿莫西林和辅料分别过100目筛后混合均匀;
②软材制备:向混匀的干粉中加入占干粉重量50-60%的质量浓度为50%的乙醇溶液,制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材;
③软材的挤出:将阿莫西林软材投入饲料漏斗,经挤压机挤出,挤出速度为80-100r/min,得到圆柱条状的阿莫西林挤出物;
④挤出物滚圆:将阿莫西林挤出物转入滚圆机中,在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段,滚圆速度为800-850r/min,滚圆时间5-8min,结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆;
⑤微丸干燥:将滚圆后的物料置于30℃流化床干燥或真空干燥,过25-30目筛网筛分,即得具有一定硬度和机械性能的阿莫西林胃溶微丸。
5.根据权利要求4所述的复方胶囊,其特征在于:所述的辅料为维晶纤维素和交联聚维酮,微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%;交联聚维酮占三者总量的4-6%。
6.一种如权利要求1所述的复方胶囊的制备方法,其特征在于:将兰索拉唑肠溶微丸,克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸按所述质量比混匀,装入空心胶囊中,即得所述复方胶囊。
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