CN106344523A - 一种虎杖苷磷脂复合物颗粒剂的制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种虎杖苷磷脂复合物颗粒剂的制备方法与应用,包括步骤如下:(1)将虎杖苷与大豆磷脂混合,然后加入溶剂中,反应,制得虎杖苷磷脂复合物;(2)将虎杖苷磷脂复合物与葡萄糖混合,干燥制粒,制得虎杖苷磷脂复合物颗粒剂。本发明制备的虎杖苷磷脂复合物颗粒剂,能有效预防禽类细菌性疾病,药物与磷脂形成分子复合物后增强药物活性、降低药物副反应、提高药物抗氧化能力、增强药物靶向性、延长药效、加大药物吸收,使粘性成分得以充分发挥效力,从而进一步提高药物的生物利用度。因而在预防和控制禽类细菌性疾病上有很大的推广价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种虎杖苷磷脂复合物颗粒剂的制备方法与应用,特别涉及一种虎杖苷与磷脂复合物相结合制得颗粒剂的方法及该颗粒剂应用于治疗畜禽细菌性疾病的应用,属于畜禽抗菌技术领域。
背景技术
随着中国经济的发展、畜牧业快速增长,动物疫病不仅给畜牧业生产造成巨大的经济损失,而且某些人兽共患病,直接威胁着人类的生存和发展。而细菌性疾病是严重危害养鸡业的一类传染性疾病,如鸡霍乱、白痢、大肠杆菌病、葡萄球菌病等给养鸡业带来了严重的经济损失。由于受疫病防治和市场经济利益驱动等因素的影响,许多养鸡场都存在大量使用甚至滥用抗生素的情况,随之产生的细菌耐药性和抗生素残留等问题十分严峻。禽源细菌的耐药性不仅可垂直传播,而且还可通过多种途径在同种或异种细菌间传播扩散,甚至能通过环境和食物链向人的病原菌传播扩散,使人的细菌性疾病治疗变得更加困难,给人类的健康造成巨大影响,甚至威胁到人类的生命安全。针对这一严峻形势,许多医药学者发出深思,研究开发一些可取代抗生素又不会对食品安全构成威胁的新药已迫在眉睫。我国中草药资源丰富,它不仅具有防治疾病、提高免疫及促生长发育等作用,还具有无抗药性、无残留、无污染、不引发药源性疾病等优势,合理开发利用中草药资源,对发展绿色养鸡业具有广阔的前景。本研究运用磷脂复合物技术,研制磷脂复合物和中药虎杖中虎杖苷相结合的中药磷脂复合物制剂,作为新型无毒害副作用的颗粒剂。
目前通常认为:磷脂复合物是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的化合物或络合物。它可改变母体药物的理化性质,提高生物利用度,减少药物不良反应,且制备方法简单,成本低廉近年来在药物制剂方面应用逐渐增多,特别是在中药磷脂复合物的研究方面取得了较大的成就。大量实验研究结见表明,药物与磷脂形成分子复合物后增强药物活性、降低药物副反应、提高药物抗氧化能力、增强药物靶向性、延长药效、加药物吸收,使粘性成分得以充分发挥效力。
虎杖中提取的虎杖苷对多种微生物都有明显的抑制或杀灭作用,是多种抗菌药物的重要组成成分。目前,虎杖苷主要应用于人药中,剂型以注射液为主,未现应用于禽用领域。虎杖苷是极具生物活性的物质,也是一种极具发展潜力的物质,但是应用过程中发现水溶性差,使得虎杖苷在生物体内的利用度不高,极大的阻碍了虎杖苷的吸收与药效。而由于人与禽类效果环境的差异,导致禽用药物无法完全借鉴人用药物的剂型经验。
大豆磷脂可以提高药物的透膜性,而将药物与磷脂复合物技术相结合可以进一步提高药物的生物利用度。如中国专利文献CN1403086A(申请号02137445.7)本发明涉及青藤碱磷脂复合物及制备方法。本发明公开的青藤碱磷脂复合物是以摩尔比为磷脂∶青藤碱=0.5~2∶1的比例形成的复合物。该复合物较母体药物亲脂性更强,实验结果证明,复合物的抗炎活性也较母体药物有显著提高,对于制备更有效的治疗抗关节炎及心律失常药物,具有较高的应用价值。
中国专利文献CN1359682A(申请号01138902.8)本发明是灯盏花素磷脂复合物及其制备方法,该复合物改善了灯盏花素的溶出速度,本发明所说的复合物是由灯盏花素与大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂或合成磷脂按重量比为1∶0.5~50组成,经加热回流,洗涤干燥而得。所制备的灯盏花素磷脂复合物稳定性好,在药物的吸收程度、起效速度、持续时间等方面均显著优于普通灯盏花素。
然而国内现有磷脂复合物相关专利,并没有涉及治疗禽类抗菌性疾病的制剂。以往的药物磷脂复合物制剂,多用于人类的保健或疾病治疗,且剂型多为注射液,用量小。因此,将虎杖苷与磷脂复合物相结合,开发一种虎杖苷磷脂复合物,最大程度上克服虎杖苷应用于禽类时因水溶性差,生物利用率低等原因导致治疗效果差的难题,成为急需解决的问题。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种虎杖苷磷脂复合物颗粒剂的制备方法,主要采用虎杖苷、磷脂复合物,通过形成分子复合物制得,其重要成分为虎杖苷、大豆磷脂。
本发明的具体技术方案如下:
一种虎杖苷磷脂复合物颗粒剂的制备方法,包括步骤如下:
(1)将虎杖苷与大豆磷脂按质量比(1~5):1的比例混合,然后加入溶剂中,虎杖苷的浓度为5~160g·L-1,在30~70℃的条件下反应1~9h,去除溶剂,真空干燥,制得虎杖苷磷脂复合物;
(2)将步骤(1)制得的虎杖苷磷脂复合物与葡萄糖按质量比5:(4~6)的比例混合,乙醇溶液浸润,乙醇溶液用量为虎杖苷磷脂复合物质量的10~20%,干燥制粒,过筛,制得虎杖苷磷脂复合物颗粒剂。
根据本发明优选的,所述步骤(1)中,虎杖苷按如下方法制备:
将虎杖根、茎粉碎加入乙醇溶液,料液比为1:8,常温浸泡2~3h后,进行微波照射,过滤,重复1次,合并2次提取液;去除乙醇溶液,浓缩,往浓缩液中加入适量水,纯化,除杂,离心过后的上清液,悬干,即得。
根据本发明进一步优选的,所述粉碎后物料的粒径为2~3mm。
根据本发明进一步优选的,所述乙醇溶液为质量百分比为70%的乙醇溶液。
根据本发明进一步优选的,所述微波处理的强度为650W、处理时间80~100s。
根据本发明进一步优选的,所述提取温度为51℃。
根据本发明进一步优选的,所述去除乙醇溶液为采用减压浓缩的方式。
根据本发明进一步优选的,所述纯化为采用乙醚萃取。该步骤主要去除的杂质为蒽醌类杂质。
根据本发明优选的,所述步骤(1)中,溶剂选自:甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢峡喃、乙酸乙酯或丙酮之一;进一步优选的,所述溶剂为乙醇。
根据本发明优选的,所述步骤(1)中,去除溶剂为先采用减压去除的方式,然后采用4℃冷丙酮淋洗、抽干。
根据本发明优选的,所述步骤(1)中,真空干燥条件为60℃、-0.09Mpa的条件下处理8min。
根据本发明优选的,所述步骤(1)中,虎杖苷与大豆磷脂的质量比为3:1。
根据本发明优选的,所述步骤(1)中,虎杖苷的浓度为20g·L-1。
根据本发明优选的,所述步骤(1)中,在反应温度为40℃的条件下反应3h。
根据本发明优选的,所述步骤(2)中,虎杖苷磷脂复合物与葡萄糖的混合比例为5:4。
根据本发明优选的,所述步骤(2)中,采用质量浓度为70~80%的乙醇溶液润湿;进一步优选的,所述采用质量浓度为75%的乙醇溶液润湿。
根据本发明优选的,所述步骤(2)中,干燥质粒的温度为60~80℃。
虎杖苷磷脂复合物的作用机理:
本发明所述的虎杖苷磷脂复合物颗粒剂中,主要有效成分为虎杖苷和大豆磷脂。虎杖中提取的虎杖苷对多种微生物都有明显的抑制或杀灭作用,是多种抗菌药物的重要组成成分。大豆磷脂可以提高药物的透膜性,虎杖苷与磷脂形成分子复合物后,一方面可能是由于使药物在水溶液体系中的分散性增强后,磷脂的粘附性使其易于携带虎杖苷粘附于胃肠壁上,增加了药物与胃肠壁的接触面积和接触时间,从而增加了药物的吸收总量;但另一方面,虎杖苷形成分子复合物后与磷脂分子间力的存在,且由于脂溶性药物与磷脂的亲和性,延缓了虎杖苷从分子复合物向细胞膜的扩散速度,从而延长了吸收时间,表现出了一定的缓释趋势,一定程度上克服了虎杖苷体内消除速度快的特点,其口服生物利用度进一步增加。
有益效果
本发明制备的虎杖苷磷脂复合物颗粒剂,能有效预防禽类细菌性疾病,药物与磷脂形成分子复合物后增强药物活性、降低药物副反应、提高药物抗氧化能力、增强药物靶向性、延长药效、加大药物吸收,使粘性成分得以充分发挥效力,从而进一步提高药物的生物利用度。因而在预防和控制禽类细菌性疾病上有很大的推广价值。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的技术方案做进一步说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的保护范围。
原料来源
虎杖根、茎购自山东省泰安市永春堂大药房
大豆磷脂购自山东巨荣生物工程有限公司(批号20140512)
虎杖苷购自成都贝斯特试剂有限公司(批号20140713)
马齿苋多糖购自西安天瑞生物技术有限公司(批号20140308)
实施例1
一种虎杖苷磷脂复合物颗粒剂的制备方法,包括步骤如下:
(1)将虎杖苷与大豆磷脂按质量比1:1的比例混合,然后加入乙醇中,虎杖苷的浓度为40g·L-1,在60℃的条件下反应5h,去除溶剂,4℃冷丙酮淋洗、抽干,在60℃、-0.09Mpa的条件下真空干燥8min,制得虎杖苷磷脂复合物;
所述虎杖苷按如下方法制备:
将虎杖根、茎粉碎至粒径2~3mm后,按料液比1:8的比例与质量浓度为70%乙醇溶液混合,浸泡2h后,在温度51℃、强度650W的条件下微波处理提取100s,提取两次,合并提取液,减压浓缩去除溶剂,加入两倍体积的水,用乙醚萃取6次,除去蒽醌类杂质,离心,取上清液,悬干,即得;
(2)将步骤(1)制得的虎杖苷磷脂复合物与葡萄糖按质量比5:4的比例混合,质量浓度为75%的乙醇溶液浸润,70℃干燥制粒,过5号筛,制得虎杖苷磷脂复合物颗粒剂。
实施例2
一种虎杖苷磷脂复合物颗粒剂的制备方法,包括步骤如下:
(1)将虎杖苷与大豆磷脂按质量比2:1的比例混合,然后加入乙醇中,虎杖苷的浓度为30g·L-1,在40℃的条件下反应4h,去除溶剂,4℃冷丙酮淋洗、抽干,在60℃、-0.09Mpa的条件下真空干燥8min,制得虎杖苷磷脂复合物;
所述虎杖苷按如下方法制备:
将虎杖根、茎粉碎至粒径2~3mm后按料液比1:8的比例与质量浓度为70%乙醇溶液混合,浸泡2h后,在温度51℃、强度650W的条件下微波处理提取100s,提取两次,合并提取液,减压浓缩去除溶剂,加入两倍体积的水,用乙醚萃取6次,除去蒽醌类杂质,离心,取上清液,悬干,即得;
(2)将步骤(1)制得的虎杖苷磷脂复合物与葡萄糖按质量比5:4的比例混合,质量浓度为75%的乙醇溶液浸润,70℃干燥制粒,过5号筛,制得虎杖苷磷脂复合物颗粒剂。
实施例3
如实施例1所述的虎杖苷磷脂复合物颗粒剂的制备方法,不同之处在于:
将虎杖苷与大豆磷脂按质量比3:1的比例混合,然后加入乙醇中,虎杖苷的浓度为20g·L-1,在51℃的条件下反应3h,去除溶剂,4℃冷丙酮淋洗、抽干,在60℃、-0.09Mpa的条件下真空干燥8min,制得虎杖苷磷脂复合物;
实施例4
如实施例1所述的虎杖苷磷脂复合物颗粒剂的制备方法,不同之处在于:
将市售虎杖苷与大豆磷脂按质量比3:1的比例混合,然后加入乙醇中,虎杖苷的浓度为20g·L-1,在51℃的条件下反应3h,去除溶剂,4℃冷丙酮淋洗、抽干,在60℃、-0.09Mpa的条件下真空干燥8min,制得虎杖苷磷脂复合物;
对比例
如实施例1所述的虎杖苷磷脂复合物颗粒剂的制备方法,不同之处在于:
将售马齿苋多糖与大豆磷脂按质量比3:1的比例混合,然后加入乙醇中,马齿苋多糖的浓度为20g·L-1,在51℃的条件下反应3h,去除溶剂,4℃冷丙酮淋洗、抽干,在60℃、-0.09Mpa的条件下真空干燥8min,制得马齿苋多糖磷脂复合物;
试验例
选用1日龄健康AA肉仔鸡饲养在消毒后的垫料上,饲喂泰安市六和乐林饲料有限公司的雏鸡料。于21日龄称重并随机分成9组,每组30只。I~IV组为实验组:施用实施例1~4制备的虎杖苷磷脂复合物颗粒剂,V~Ⅶ组对照组:分别为虎杖苷原药组、对比例制得的马齿苋多糖磷脂复合物颗粒组和马齿苋多糖原药组,Ⅷ组为感染不给药组,Ⅸ组为空白对照组。每只雏鸡每天饮水给药10mg;I~Ⅶ组先投药4d,然后各组每只雏鸡颈部皮下注射2×108cfu·m L-1大肠杆菌O78菌液0.5m L,再继续给药3d。Ⅷ组为感染对照组,不给药,接菌时间剂量同上;Ⅸ组为空白对照组。试验观察14d。人工感染雏鸡大肠杆菌病对其抗菌效果进行评价,记录雏鸡的临床症状变化,对死亡鸡进行剖检,进行细菌分离培养,以确定死因。并计算各组雏鸡的发病率、死亡率及保护率。
实验结果:
临床与解剖结果:发病雏鸡主要临床症状为精神沉郁,食欲下降或废绝,羽毛松乱,张口呼吸,离群呆立,腹泻,排绿色水样粪便,严重者卧地不起,随后出现死亡。剖检可见肝脏充血,肿大易碎,肝浆膜增厚,有大量渗出物;脾脏肿大;心包发炎,心包腔中有大量纤维素性渗出物;气囊浑浊,有干酪样物质覆盖。
实施例1~4组和对比例组都有一定的抗菌作用。其中实施例4的总体效果最佳,死亡率16.7%,保护率为83.3%,如表1所示。
表1不同实施例对人工感染雏鸡大肠杆菌病的试验结果
由表1中的数据可以看出,第Ⅳ组较第Ⅴ组由于按比例增加了大豆磷脂,因而保护率提高了10.6%;第Ⅵ组较第Ⅶ组由于按比例增加了大豆磷脂,因而保护率提高了8.9%;由上述结果可以看出,大豆磷脂与虎杖苷结合效果的提升明显优于大豆磷脂与马齿苋多糖结合效果的提升。
抗大肠杆菌临床试验
1虎杖苷磷脂复合物颗粒药液制备
取虎杖苷磷脂复合物颗粒剂溶于水中,制备成6mg·mL-1、4mg·mL-1、2mg·mL-1的药液(夏秋季每只鸡饮水量在250mL左右,相当于每天给药1.5、1.0、0.5g)。混匀后分装,100℃流通蒸汽灭菌20min,4℃保存备用。
2菌种活化
将鸡大肠杆菌O78接种于伊红美兰培养基,37℃培养18~20h,选择典型菌落接种于10m L营养肉汤中,37℃培养18~20h后,采用平板计数法进行菌落计数,将菌液稀释至浊度为1×1010cfu·mL-1备用。
3攻毒剂量的测定
60只21日龄公雏鸡随机均分为6组,分别为5个细菌感染组和1个对照组。将1×1010cfu·mL-1的菌液用5%干酵母生理盐水溶液稀释为1×109、5×108、2×108、1×108和5×107cfu·mL-1,细菌感染组雏鸡每只颈部皮下注射稀释后的菌液0.5mL,对照组雏鸡颈部皮下注射5%干酵母生理盐水溶液0.5mL,观察接菌后72h内雏鸡的死亡率,确定最佳攻毒剂量。
4对人工感染雏鸡大肠杆菌病的预防试验
将180只17日龄公雏鸡随机均分为6组,隔离饲养。A、B、C组分别为虎杖苷磷脂复合物剂量的高、中、低组,每只鸡每天饮水给药分别为1.5、1和0.5g;D组为环丙沙星预防组,每只雏鸡每天饮水给药10mg;以上4组先投药4d,然后各组每只雏鸡颈部皮下注射2×108cfu·m L-1大肠杆菌菌液0.5mL,再继续给药3d。E组为感染对照组,不给药,接菌时间剂量同上;F组为空白对照组。试验观察14d。记录雏鸡的临床症状变化,对死亡鸡进行剖检,进行细菌分离培养,以确定死因。并计算各组雏鸡的发病率、死亡率及保护率。
5对人工感染雏鸡大肠杆菌病的治疗试验
将180只21日龄公雏鸡随机均分为6组,分组及攻毒情况同4。感染细菌的雏鸡出现临床症状后,饮水给药进行治疗。其中A、B、C组每只雏鸡每天分别给药2、1.5和1.0g,D组每只雏鸡每天给药20mg环丙沙星,连用5d。试验观察14d。计算各组雏鸡的发病率、死亡率及治愈率。
6结果
6.1临床与剖检症状
发病雏鸡主要临床症状为精神沉郁,食欲下降或废绝,羽毛松乱,张口呼吸,离群呆立,腹泻,排绿色水样粪便,严重者卧地不起,随后出现死亡。剖检可见肝脏充血,肿大易碎,肝浆膜增厚,有大量渗出物;脾脏肿大;心包发炎,心包腔中有大量纤维素性渗出物;气囊浑浊,有干酪样物质覆盖。
6.2细菌的攻毒剂量
细菌感染组雏鸡的死亡数及死亡率见表2。攻毒剂量以使感染细菌组的死亡率控制在60%~90%为宜,因此确定预防和治疗试验的细菌感染剂量为1×108cfu·只-1。
表2攻毒剂量测定的试验结果
6.3预防试验结果
细菌感染后,感染对照组雏鸡在6~12h相继发病,症状显著,并有鸡只逐渐死亡;各用药组雏鸡发病时间明显延后,且症状相对较轻。试验结果见表3,由表3可知,药物预防组雏鸡的发病率和死亡率明显低于感染对照组,说明试验药物能够有效的预防鸡大肠杆菌病。各虎杖苷磷脂复合物颗粒剂组雏鸡发病率明显高于环丙沙星组,但虎杖苷磷脂复合物中剂量组和高剂量组的保护率接近于或略高于环丙沙星组,表明对于人工诱发的雏鸡大肠杆菌病,虎杖苷磷脂复合物颗粒剂可发挥与环丙沙星相同的预防作用。
表3人工感染雏鸡大肠杆菌病的预防试验结果
6.4治疗试验结果
各组的治疗结果见表4。由表4可知,药物治疗组雏鸡的死亡率明显低于感染对照组,说明试验药物能够有效的治疗雏鸡大肠杆菌病。随着虎杖苷磷脂复合物剂量的增加,对雏鸡大肠杆菌病的治疗效果也增强,虎杖苷磷脂复合物中剂量组的有效率接近于环丙沙星组,虎杖苷磷脂复合物高剂量组的有效率略高于环丙沙星组。表明虎杖苷磷脂复合物颗粒剂对人工诱发雏鸡大肠杆菌病的治疗作用与环丙沙星相当。
表4人工感染雏鸡大肠杆菌病的治疗试验结果
结果分析
以上结果表明,虎杖苷磷脂复合物颗粒剂能够有效预防和治疗雏鸡大肠杆菌病,随着虎杖苷磷脂复合物剂量的增加,对雏鸡大肠杆菌病的治疗效果也增强。表明虎杖苷磷脂复合物颗粒剂对人工诱发雏鸡大肠杆菌病的治疗作用与环丙沙星相当。
通过实验组A~D及对照组E~F的效果数据可以看出,只有采用本发明所述的技术方案制得的虎杖苷磷脂复合物颗粒,具有较强的抗菌效果,对预防治疗禽类大肠杆菌等细菌性疾病疗效显著,具有极强的临床应用价值。
Claims (10)
1.一种虎杖苷磷脂复合物颗粒剂的制备方法,其特征在于,包括步骤如下:
(1)将虎杖苷与大豆磷脂按质量比(1~5):1的比例混合,然后加入溶剂中,虎杖苷的浓度为5~160g·L-1,在30~70℃的条件下反应1~9h,去除溶剂,真空干燥,制得虎杖苷磷脂复合物;
(2)将步骤(1)制得的虎杖苷磷脂复合物与葡萄糖按质量比5:(4~6)的比例混合,乙醇溶液浸润,乙醇溶液用量为虎杖苷磷脂复合物质量的10~20%,干燥制粒,过筛,制得虎杖苷磷脂复合物颗粒剂。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,虎杖苷按如下方法制备:
将虎杖根、茎粉碎加入乙醇溶液,料液比为1:8,常温浸泡2~3h后,进行微波照射,过滤,重复1次,合并2次提取液;去除乙醇溶液,浓缩,往浓缩液中加入适量水,纯化,除杂,离心过后的上清液,悬干,即得。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述粉碎后物料的粒径为2~3mm;
进一步优选的,所述乙醇溶液为质量百分比为70%的乙醇溶液;
进一步优选的,所述微波处理的强度为650W、处理时间80~100s;
进一步优选的,所述提取温度为51℃;
进一步优选的,所述去除乙醇溶液为采用减压浓缩的方式;
进一步优选的,所述纯化为采用乙醚萃取。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,溶剂选自:甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢峡喃、乙酸乙酯或丙酮之一;进一步优选的,所述溶剂为乙醇。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,去除溶剂为先采用减压去除的方式,然后采用4℃冷丙酮淋洗、抽干。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,真空干燥条件为60℃、-0.09Mpa的条件下处理8min。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,虎杖苷与大豆磷脂的质量比为3:1;
优选的,所述步骤(1)中,虎杖苷的浓度为20g·L-1;
优选的,所述步骤(1)中,在反应温度为40℃的条件下反应3h。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中,虎杖苷磷脂复合物与葡萄糖的混合比例为5:4。
9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中,采用质量浓度为70~80%的乙醇溶液润湿;进一步优选的,所述采用质量浓度为75%的乙醇溶液润湿。
10.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中,干燥质粒的温度为60~80℃。
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- 2016-11-16 CN CN201611007560.5A patent/CN106344523A/zh active Pending
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