CN112494441A - 一种盐酸二甲双胍组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸二甲双胍组合物，属于制药技术领域。发明的技术方案是：一种盐酸二甲双胍片组合物，包括以下重量份的各组分：盐酸二甲双胍250份，大豆磷脂50‑80份，褐藻胶寡糖30‑50份，羟丙纤维素8‑16份，微粉硅胶10‑20份，硬脂酸镁2‑4份。本发明提供了一种安全有效的盐酸二甲双胍片组合物。

Description

一种盐酸二甲双胍组合物

技术领域

本发明涉及一种盐酸二甲双胍组合物，属于制药技术领域。

背景技术

二甲双胍应用于临床已经有几十年了。根据美国糖尿病学会和欧洲糖尿病协会对2型糖尿病治疗给出的联合指南建议，如果没有特殊禁忌证，2型糖尿病患者在得到明确诊断之后，应该马上服用二甲双胍，同时进行生活方式的干预。作为传统降糖药，二甲双胍既便宜、有效又相对安全。

大型实验证明，二甲双胍只降低糖尿病患者的高血糖，对生理性血糖并无影响，单独使用不会造成低血糖；它能提高胰岛素的敏感性，促进外周组织对葡萄糖的利用；能延缓葡萄糖在胃肠道的吸收，故有一定的降低血糖作用；它还能减轻体重，降低血浆胆固醇和甘油三酯、升高高密度脂蛋白，并减少血小板凝聚力，改善纤溶酶活性，从而显著地保护心血管系统，其多种特殊功效使其成为临床降糖常用药物之一，经久不衰。

二甲双胍的用药初期，尤其是空腹服药，约有20%的患者会出现胃肠道不适反应，包括恶心、呕吐、食欲减退、口中有金属异味、大便稀薄及腹泻等。这是因为普通速释剂型的二甲双胍在胃内立即溶解后，高浓度的盐酸二甲双胍黏附在消化道黏膜上引起的刺激所导致。日本新药株式会社的盐酸二甲双胍片说明书中明确指出：临床总病例2455例中，副作用的报道有525例（21.38%），其中主要副作用为腹泻170例（6.92％）、食欲不振80例（3.26％）、腹痛52例（2.12％）、恶心41例（1.67％）等消化道症状。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，降低盐酸二甲双胍对胃肠道的不良刺激，减少患者服用后的不良反应。

发明的技术方案是这样实现的：一种盐酸二甲双胍片组合物，包括以下重量份的各组分：盐酸二甲双胍250份，大豆磷脂50-80份，褐藻胶寡糖30-50份，羟丙纤维素8-16份，微粉硅胶10-20份，硬脂酸镁 2-4份。

优选的，本发明组合物含有盐酸二甲双胍250份，大豆磷脂65份，褐藻胶寡糖40份，微粉硅胶15份，羟丙纤维素12份，硬脂酸镁4份。

本发明技术方案中，组合物中大豆磷脂与褐藻胶寡糖的处方比为65:40时对于改善胃肠道副作用有良好效果，且处方中大豆磷脂使用量低于45份、褐藻胶寡糖用量低于25份，对于改善胃肠道副作用没有明显效果；大豆磷脂用量高于90份、褐藻胶寡糖用量高于55份，对于盐酸二甲双胍人体吸收可能产生影响。本技术发明法案中中所述份数为质量份数。

本发明的固体制剂可以通过直接压缩成型本发明的药物组合物来制造，还可以使用利用干法造粒机或辊式造粒机的干法造粒来制造片剂用颗粒的方法，和利用水、乙醇或应需要使用粘合剂的溶液进行湿法造粒来制造片剂用颗粒的方法。

本发明所述盐酸二甲双胍片组合物的制备方法，优选的采用湿法制粒，更优选的为流化床一步制粒，包括如下步骤：

步骤1：盐酸二甲双胍过80目筛；

步骤2：制备10%羟丙纤维素水溶液；

步骤3：向流化床中加入处方量盐酸二甲双胍、大豆磷脂、褐藻胶寡糖，混合均匀，再喷入步骤2所制备溶液，制粒；干燥；

流化床风量40m³/h，进风温度50℃。

步骤4：对步骤3得到的干燥颗粒进行整粒；

步骤5：向步骤4得到的颗粒物中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，得压片用总混物；

步骤6：对总混物进行压片；包衣。

本发明的有益效果是：本方案发明人通过大量实验，发现通过固定大豆磷脂和褐藻胶寡糖的适量比例，能够显著降低口服盐酸二甲双胍片后的胃肠道不良反应。本发明提供了一种安全有效的盐酸二甲双胍片组合物。

实施例1. 处方：

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按技术方案所述制备方法制备1000片。

实施例2. 处方：

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按技术方案所述制备方法制备1000片。

实施例3. 处方：

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按技术方案所述制备方法制备1000片。

对照例1. 处方：

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参考按技术方案所述制备方法制备1000片。

对照例2. 处方：

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参考按技术方案所述制备方法制备1000片。

对照例3. 处方：

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参考按技术方案所述制备方法制备1000片。

对照例4. 处方：

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参考按技术方案所述制备方法制备1000片。

对照例5. 处方：

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参考按技术方案所述制备方法制备1000片。

盐酸二甲双胍主要在小肠吸收，生物利用度只有50-60%，其中十二指肠吸收速率最大，空肠、回肠的吸收速率依次显著下降，在结肠的吸收几乎为零。

试验例1. 溶出度试验

模拟空腹时人体胃和十二指肠的pH环境，将所得样品在pH 1.2盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲溶液，分别测定实施例1-3、对照例1-5产品的溶出度，结果记录于表1。

检测方法

紫外-可见分光光度法（中国药典2015年版四部通则0401），分别在233nm波长处测定吸光度

溶出条件

方法：《中国药典》2015年版四部0931通则第二法；

转速：每分钟50转；

温度：37±0.5℃；

介质体积：900ml；

溶出介质：pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液

供试品溶液制备

在规定取样时间点，取溶液约10ml，滤过（孔径0.45μm，直径13mm，材质聚醚砜），弃去初滤液约6ml，精密量取续滤液1ml，置50ml量瓶中（注：针对pH4.5介质的稀释方式）；或精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中（注：针对pH1.2介质的稀释方式），用介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。（注：本品无滤膜吸附，为了规避滤膜影响，试验过程中采用弃去尽量多的初滤液）

对照品溶液配制

精密称取盐酸二甲双胍对照品约28mg，置100ml量瓶中，加溶出介质溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。再精密量取对照品储备液1ml，置50ml量瓶中（注：针对pH4.5介质对照品溶液的稀释方式），或精密量取对照品储备液5ml，置50ml量瓶中（注：针对pH1.2介质对照品溶液的稀释方式），加介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

表1 溶出度检测结果

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由以上实验可知：实施例1-3中大豆磷脂和褐藻胶寡糖用量在本发明规定的范围内，均能保证溶出平缓。对照例1-4中大豆磷脂和褐藻胶寡糖不在本发明规定的范围内，溶出或极快速溶出或溶出量不足；对照例1、3与不加入大豆磷脂和褐藻胶寡糖的对照例5在15分钟时溶出度达到了90%以上，对肠胃的刺激较大；对照例2、4在各介质内溶出度较低，会影响体内吸收，影响治疗效果。

试验例2. 取实验室饲养2天的SD大鼠160只，随机分成8组，每组20只大鼠，分别空腹喂食实施例1-3、对照例1-5的产品，经口灌胃给药，每日三次，剂量为200mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量）。大鼠单只单笼饲养，鼠笼底垫有滤纸及铁丝网，连续喂养5天，记录各组大鼠的腹泻比例，结果记录于表2。

表2 大鼠腹泻比例记录表

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表2数据表明：本发明实施例1、2、3所制得盐酸二甲双胍制剂，在胃肠道中引起的腹泻发生率明显低于不按照本技术发明要求添加大豆磷脂和褐藻胶寡糖的对照例1、3和5；对照例5在本技术发明方案的基础上没有加入大豆磷脂和褐藻胶寡糖，腹泻发生率最高；对照例1在本技术发明方案的基础上降低了大豆磷脂和褐藻胶寡糖用量（大豆磷脂50-80份，褐藻胶寡糖30-50份），腹泻发生率低于对照例5，高于实施例1、2、3；对照例3处方中大豆磷脂在本技术发明方案内，褐藻胶寡糖高于请求保护的范围时，腹泻发生率稍高于实施例1，低于对照例5和3。

综上，在处方中添加大豆磷脂和褐藻胶寡糖能减少腹泻的发生，当大豆磷脂和褐藻胶寡糖用量在本技术发明的要求范围内时，能显著降低盐酸二甲双胍对胃肠道的不良刺激，减少患者服用后的不良反应。

Claims (4)

1.一种盐酸二甲双胍片组合物，其特征在于，含有盐酸二甲双胍250份，大豆磷脂50-80份，褐藻胶寡糖30-50份，羟丙纤维素8-16份，微粉硅胶10-20份，硬脂酸镁 2-4份，所述份数为重量份。

2.根据权利要求1所述盐酸二甲双胍片组合物，其特征在于，含有盐酸二甲双胍250份，大豆磷脂65份，褐藻胶寡糖40份，微粉硅胶15份，羟丙纤维素12份，硬脂酸镁4份。

3.根据权利要求1所述盐酸二甲双胍片组合物，其特征在于，组合物中大豆磷脂与褐藻胶寡糖的处方比为65:40。

4.权利要求1所述盐酸二甲双胍片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：盐酸二甲双胍过80目筛；

步骤2：制备10%羟丙纤维素水溶液；

步骤3：向流化床中加入处方量盐酸二甲双胍、大豆磷脂、褐藻胶寡糖，混合均匀，再喷入步骤2所制备溶液，制粒；干燥；

步骤4：对步骤3得到的干燥颗粒进行整粒；

步骤5：向步骤4得到的颗粒物中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，得压片用总混物；

步骤6：对总混物进行压片；包衣。