CN116036034B - 一种用于神经精神类疾病治疗的复合药剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于神经精神类疾病治疗的复合药剂，本发明涉及医药技术领域。所述复合药剂由外向内包括外层包覆层、外层药剂层、中部隔离层以及内层药剂层，所述外层药剂层和内层药剂层中的药剂至少包括二氢杨梅素四氢吡咯，所述内层药剂层包裹在所述中部隔离层内侧，所述中部隔离层包括位于内侧的肠溶长效释放层以及位于外侧的吸附层。科学研究已经证实，二氢杨梅素可用于阿尔兹海默症，帕金森症等神经精神类疾病的治疗，还可以用于失眠和情绪障碍。不过，由于该药剂还原性强，而且在碱性环境不够稳定，本发明的二氢杨梅素四氢吡咯提供了更好的释放环境，保证该药剂的长效释放和吸收。

Description

一种用于神经精神类疾病治疗的复合药剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种基于二氢杨梅素的复合药剂及其制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。
阿尔茨海默病的病因研究一直尚未有所突破，目前的治疗药物主要以症状缓解为主。
阿尔兹海默症的常用治疗药剂主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂，比如，卡巴拉汀、石杉碱甲、多奈哌齐以及美金刚等。乙酰胆碱酯酶抑制剂可以提高脑内乙酰胆碱的水平，加强突触传递；N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）能够调节谷氨酸活性、拮抗NMDA受体。
二氢杨梅素（Dihydromyricetin，以下简称DHM）是一种从枳椇属和藤茶中提取出的天然类黄酮化合物，由于其具有各种健康益处已被广泛应用于补品市场。科学研究已经证实，二氢杨梅素可用于阿尔兹海默症，帕金森症等神经精神类疾病的治疗，还可以用于失眠和情绪障碍。不过，由于该药剂还原性强，而且在碱性环境不够稳定，其很难实现长效释放和吸收。
但是，由于DHM是一种天然类黄酮化合物，其具有一些缺点，例如在氧气、光和高温暴露环境中易于降解和氧化，溶解性和稳定性低，将其开发为阿尔茨海默病（以下简称AD）和其它神经退行性疾病治疗药物存在许多限制，在制剂研发上也面临许多困难，使制剂生产受到影响。
在中国《中成药》期刊，2021年12月第43卷第12期，魏永鸽等人发表有“二氢杨梅素磷脂复合物及其滴丸的制备及其体内药动学比较”，公开了制备二氢杨梅素磷脂复合物及其滴丸，并比较其体内药动学。滴丸可改善二氢杨梅素磷脂复合物的累积溶出度及口服生物利用度。
我公司与美国麻省理工学院的梁教授团队在联合研究中发现了二氢杨梅素苯酚茶酸素、二氢杨梅素四氢吡咯可以有效提升二氢杨梅素的吸收效率并将其应用到疾病的动物学实验中。
但是，阿尔兹海默症是一个需要持续治疗和持续供药的病症，二氢杨梅素在酸性条件下稳定，因此，二氢杨梅素最好是在胃和十二指肠部位吸收，但是药物在胃部停留时间有限，很难形成长效、稳定供药。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种基于二氢杨梅素四氢吡咯的复合药剂，既可以解决二氢杨梅素的稳定性问题，又可以提供长效的体内药物供给、又避免（减少）破坏患者体内自身的酸碱度平衡。
发明原理
发明人在研发的过程中注意到，虽然二氢杨梅素四氢吡咯在溶解性、稳定性方面得到了改进，该复合物发挥核心作用的依然是二氢杨梅素，消化和吸收过程中，由于是小分子，水溶性的提升使其在胃部可以快速地扩散、然后被人体被吸收，使得体内含量飙升，但是，二氢杨梅素具有抗氧化性，其可以与体内过多物质发生反应和作用，药效难以持久。因此，为了提高其在阿尔茨海默等精神类疾病的应用推广效率，必须维持其长效性。因此，发明尝试分批次进行药物释放和吸收。
考虑到绝大部分人群胃部和肠道中的酸碱性是存在差异的，胃部呈酸性，而肠道偏碱性，而二氢杨梅素在酸碱性测试过程中证实，其在酸性条件下稳定，而在碱性条件下不稳定。为了保障胃部和肠道的双重长效吸收，需要保证药物释放过程中，环境的偏酸性条件，而若在药物中引入过多酸性调制材料，则容易引发服用者的不适反应。因此，发明人提出了以患者自身胃部的酸性液体，通过吸附材料带入到肠道中，调节患者肠道内的碱性，辅以溶解后酸性的包衣（肠溶型 II号丙烯酸树脂中的羧基与氢氧根离子结合形成盐），配合药物内掺杂的呈酸性的维生素，三种方式叠加，为药物的二次释放提供更好地吸收环境，为二氢杨梅素四氢吡咯提供更稳定的释放环境，并且减少破坏患者体内自身的总体酸碱度平衡的同时为患者补充营养元素。
具体而言，本发明提供一种基于二氢杨梅素的复合药剂，所述复合药剂由外向内依次包括外层包覆层、外层药剂层、中部隔离层以及内层药剂层，所述外层药剂层和内层药剂层中的药剂至少包括二氢杨梅素四氢吡咯，所述内层药剂层包裹在所述中部隔离层内侧，所述中部隔离层包括位于内侧的肠溶长效释放层以及位于外侧的吸附层，所述外层药剂层包覆在所述中部隔离层与外层包覆层之间，所述外层药剂层与所述内层药剂层中二氢杨梅素四氢吡咯的剂量，分别占据复合药剂总药剂量的30~70%，所述外层药剂层在服用者胃部释放，所述中部隔离层用于在外层药剂层释放后吸附患者的胃液成分，所述内层药剂层用于在患者肠道中释放。
在一种优选实现方式中，所述中部隔离层包括：位于内侧的丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合层和位于外侧的醋酸邻苯二甲酸纤维素与多孔碳吸附材料的混合层。
在一种优选实现方式中，所述中部隔离层包括：位于内侧的丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合层和位于外侧的醋酸邻苯二甲酸纤维素层、环糊精、多孔碳吸附材料以及硬脂酸的混合层。
在另一种优选实现方式中，所述外层药剂层中二氢杨梅素四氢吡咯的剂量，占据复合药剂总药剂量的40-45%，所述内层药剂层中二氢杨梅素四氢吡咯的剂量，占据复合药剂总药剂量的55-60%。
另一方面，本发明提供一种基于二氢杨梅素的复合药剂的制备方法，所述方法包括：
（1）、制备多孔吸附材料；
（2）、制备二氢杨梅素；
（3）、利用二氢杨梅素制备二氢杨梅素四氢吡咯；
（4）、利用长效释放包衣材料的有机溶液来制备中部隔离层，所述中部隔离层包括内侧的肠溶长效释放层和外侧的吸附层，制备二氢杨梅素四氢吡丸剂或片剂，利用制备中部隔离层的浆液对所述丸剂或片剂进行包衣形成中部隔离层，在中层吸附层外侧包裹外层二氢杨梅素四氢吡咯层，在外层二氢杨梅素四氢吡咯层的外侧设置外层包覆层。
在另一种优选实现方式中，所述步骤（1）包括：准备高韧性、无掺杂的多孔纤维材料（含碳纤维材料，纯木制成的多孔板或多孔纸等），采用水和乙醇分别清洗干净，烘干待用；将清洗后的多孔纤维材料置于反应炉中，在惰性气体保护下逐渐升温，将温度升至850-950度，高温碳化处理，处理25分钟，向反应炉中匀速通入氨气，继续高温处理20-40分钟，获得碳吸附材料，将所获得的碳吸附材料进行粉碎，置于汽化炉中，加热至800-1200度，通入保护气体和还原气体，通入碳源气体CH4进行气相沉积，进而在表面形成更加复杂多孔的表面结构。
在另一种优选实现方式中，所述步骤（2）包括：
S1-1：在10.0 mmol 的2,4,6-三羟基苯乙酮中加入20 mL无水二氯甲烷和30mmol的N,N-二异丙基乙基胺，低温下缓慢加入氯甲基甲醚，反应完成后，减压去除溶剂，得2-羟基-4,6-二甲氧基亚甲氧基苯乙酮；
S1-2：室温，在惰性气体保护下，将步骤S1-1得到的2-羟基-4,6-二甲氧基亚甲氧基苯乙酮与20 mL无水四氢呋喃混合；再在低温下先后加入氢化钠(NaH , Sodium hydride, 9 .6 mmol)和氯甲基甲基醚(9 .6 mmol)；待反应完成后，减压去除溶剂，得2,4,6-三甲氧基亚甲氧基苯乙酮；
S1-3：在惰性气体保护下，将所述步骤S1-2得到的2,4,6-三甲氧基亚甲氧基苯乙酮(6 .0 mmol)与15 ML THF和10 mL水混合；再先后加入氢氧化钠和3,4,5-三羟基苯甲醛；待反应完成后，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压旋去溶剂，层析得3-三羟基苯-1-（2,4,6-三甲氧基亚甲氧基苯基）-乙烯基酮；
S1-4：将6 mmol步骤S1-3得到的3-三羟基苯-1-（2,4,6-三甲氧基亚甲氧基苯基）-乙烯基酮与30%的双氧水混合；反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，而后用乙酸乙酯萃取，减压旋去溶剂，再将去掉溶剂的残留物溶于甲醇中，并加入稀盐酸，将反应溶液加热至55℃直至反应完全，待反应完成后，减压旋去溶剂。
在另一种优选实现方式中，所述步骤（4）包括：
S4-1对二氢杨梅素四氢吡咯粉末研磨，过筛，在二氢杨梅素四氢吡咯粉末中按比例添加占混合粉末总重量比20%的维生素C和30%环糊精粉末制成混合粉末，将混合粉末压制成片剂；
S4-2在步骤S4-1所压制成的片剂外侧包覆中部隔离层，中部隔离层的内侧为肠溶长效释放层，外侧为吸附层；
S4-3将1:1的环糊精粉末与水的混合物搅拌均匀，将二氢杨梅素四氢吡咯粉末与环糊精和水的混合搅拌物进一步混合，形成粘稠的环糊精-二氢杨梅素四氢吡咯复合稠膏，在内层药剂颗粒外侧均匀包裹一层复合稠膏，烘干，形成复合药剂。
在另一种优选实现方式中，所述中部隔离层包括：位于内侧的丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合层和位于外侧的醋酸邻苯二甲酸纤维素与多孔碳吸附材料的混合层。
在另一种优选实现方式中，所述中部隔离层包括：位于内侧的丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合层和位于外侧的醋酸邻苯二甲酸纤维素、环糊精、多孔碳吸附材料以及硬脂酸的混合层。
技术效果
本发明通过对二氢杨梅素DHM的修饰改变，在溶解性、稳定性得到改进，生物效能得到了提高，并且，通过构建复合药剂，形成在胃部单次释放，在肠道内缓慢释放的长期供药效果，通过复合药剂释放过程中而释放出的吸附空间，将胃部的胃酸、胃蛋白酶以及消化物等吸附到药物表面，当药剂进入到肠道后，在肠道内抵抗肠道分泌物的碱性侵蚀，同时，内侧隔离层采用肠溶型 II号丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合物作为隔离材料，肠溶型 II号丙烯酸树脂在较低 pH 环境中稳定，而在较高pH环境中与氢氧根离子结合形成盐，肠溶型 II号丙烯酸树脂的活性基团为-COOH，肠溶型 II号丙烯酸树脂在pH2 -5介质中不溶，在pH6—7．5时溶解，而由于其外层的碳吸附材料一方面吸附了酸性介质用于中和碱性液，另一方面吸附着羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸邻苯二甲酸纤维素溶解过程中形成的絮状结构，延缓碱性肠液的快速进入药剂，实现更好地长效释放效果。而且碳材料不溶于酸碱、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸邻苯二甲酸纤维素不溶于水，限制丙烯酸树脂的溶解和酸性释放速度，二者相互作用既实现释放又延缓释放，形成药物释放区的局部酸性环境，维持药物释放长效性的同时，提高药物稳定性。
附图说明
图1是二氢杨梅素四氢吡咯的分子结构图；
图2是本发明方法的总体流程图；
图3是本发明一种实现方式中制备的多孔材料电镜图。
实施方式
实施例1
（1）多孔吸附材料的准备
准备高韧性、无掺杂的多孔板、纸或其他多孔纤维材料（优选采用纯木浆材料制成的多孔板），对多孔板采用水和乙醇分别清洗干净，烘干待用；将清洗后的滤纸置于反应炉中，在惰性气体保护下逐渐升温，将温度升至850-950度，高温碳化处理，处理25分钟，向反应炉中匀速通入氨气，继续高温处理20-40分钟，直至反应完全，获得碳吸附材料，将所获得的碳吸附材料进行粉碎，置于汽化炉中，加热至800度，通入保护气体和还原气体，比如Ar和H2，通入碳源气体CH4进行气相沉积，进而在表面形成更加复杂多孔的结构，其表面结构如图3所示。反应时间根据单次制备多孔材料的量而定，将所获得的碳吸附材料进行细粒度粉碎，过40目筛，形成均匀的多孔材料颗粒。
碳材料已经广泛应用在生活的各个领域，在药品领域也有应用。之所以未得到广泛应用，一方面是其在西医理论中无直接药用效果，另一方面人们对于其安全性和代谢方面存在疑虑。不过东京大学、日本电气公司等机构的研究人员已经对碳纳米材料等碳材料在人体中的安全性方面进行了详细评估，证实无金属掺杂的碳材料在安全性方面没有问题。此外，中医理论中的百草霜也长期得到广泛应用。因此，将多孔碳材料应用于复合药剂的制备在安全性方面存在其理论依据。
（2）二氢杨梅素的制备
S1-1：在2,4,6-三羟基苯乙酮（10.0 mmol）中加入20 mL无水二氯甲烷（Dichloromethane，DCM）和30mmol的N,N-二异丙基乙基胺（N ,N-Diisopropylethylamine, DIPEA），再以1滴/秒的速度加入氯甲基甲基醚，反应完成后，减压去除溶剂，得2-羟基-4,6-二甲氧基亚甲氧基苯乙酮；
S1-2：在惰性气体保护下，将步骤S1-1得到的2-羟基-4,6-二甲氧基亚甲氧基苯乙酮与无水四氢呋喃（20 mL）混合；再先后加入氢化钠(NaH , Sodium hydride , 9 .6mmol)和氯甲基甲基醚(9 .6 mmol)；待反应完成后，减压去除溶剂，得2,4,6-三甲氧基亚甲氧基苯乙酮；
S1-3：在惰性气体保护下，将所述步骤S1-2得到的2,4,6-三甲氧基亚甲氧基苯乙酮(6 .0 mmol)与15 ML THF和10 mL水混合；再先后加入氢氧化钠和3,4,5-三羟基苯甲醛；待反应完成后，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压旋去溶剂，层析得（E）-3-三羟基苯-1-（2,4,6-三甲氧基亚甲氧基苯基）-乙烯基酮；
S1-4：将6 mmol步骤S1-3得到的（E）-3-三羟基苯-1-（2,4,6-三甲氧基亚甲氧基苯基）-乙烯基酮与30%的双氧水混合；反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，而后用乙酸乙酯萃取，减压旋去溶剂，再将去掉溶剂的残留物溶于甲醇中，并加入稀盐酸，将反应溶液加热至55℃直至反应完全，待反应完成后，减压旋去溶剂，即可得二氢杨梅素。
（3）二氢杨梅素四氢吡咯复合物的制备
S31：将60 mL无水甲醇加入到二氢杨梅素（15.0 mmol）中获得二氢杨梅素无水甲醇溶液；
S32：在惰性气体（比如，氩气）保护下，充分搅拌，将30 mL无水甲醇加入到四氢吡咯（15.0 mmol）中，获得四氢吡咯无水甲醇溶液；
S33：将所述步骤S31获得的二氢杨梅素无水甲醇溶液和所述步骤S32获得的四氢吡咯无水甲醇溶液室温下进行反应，获得反应物；
S34：将所述步骤S33获得的反应物过滤，利用无水甲醇洗涤滤饼，将滤饼用甲醇清洗，对所得液烘干，得到浅褐色目标产物二氢杨梅素四氢吡咯。
按照上述步骤等比例制备足够的二氢杨梅素四氢吡咯备用。
所述步骤S33中的二氢杨梅素和四氢吡咯的摩尔比为1:0.7-1.3，优选的二氢杨梅素和四氢吡咯的摩尔比为1：1。
在所述步骤S31中，将无水甲醇加入到二氢杨梅素中后移到冰水浴中进行搅拌30分钟；在所述步骤S33中，将四氢吡咯无水甲醇溶液缓慢加入到在冰水浴中的二氢杨梅素无水甲醇溶液后，比如2滴/秒的速度，再升至室温条件下进行反应。
（4）复合药剂的制备
确定单个片剂所含药量，本实施例中，以单片含量200mg为例进行说明。确定胃部释放层内的药剂含量与长效释放囊内的药剂含量的比例，通常情况下，外部层中的比例和内部层中的比例设置在1:1或者选为4:6至6:4。
S41：对二氢杨梅素四氢吡咯粉末研磨，过100目筛，在二氢杨梅素四氢吡咯粉末中添加重量比20%的维生素C和30%环糊精粉末（过100目筛）制成混合粉末，将混合粉末压制成片剂，片剂重量为150mg，每片二氢杨梅素四氢吡咯含量为100mg。
S42：然后进行中部隔离层的制备。准备HPMCP（中文名称：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、CAS No.：9050-31-1、分子式：C14H16N4）10g，将其溶于50g甲醇-丙酮（优选地，仅使用甲醇）的1 : 1溶液中使溶解；准备肠溶型 II号丙烯酸树脂(Eudragil L100)10g加入到纯净水中搅拌使其溶解，将两种溶液混合并持续搅拌。
S43：减压蒸馏的同时保持搅拌，形成羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和肠溶型II号丙烯酸树脂的混合浆液，将二氢杨梅素四氢吡咯片剂侵入浆液后立刻取出，在其表面包裹第一层羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯层对所得片剂进行快速烘干。反复进行包浆直至增加的重量在60-120mg之间，优选80-100 mg之间，本实施例中为70mg。大批量生产时，本步骤以及后续步骤中的包浆过程可以通过流床包衣机来完成。
S44：接下来，配制10g醋酸邻苯二甲酸纤维素（CAS No.：9004-38-0、分子式：C116H116O64）的乙醇溶液，溶质与溶剂的质量比为1:9，在所配制溶液中加入25g在多孔吸附材料的准备过程中制备的多孔材料颗粒，搅拌均匀并挥发60%溶剂，形成浆液，将步骤S43所获得的包裹有羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯层的片剂浸入到该溶液中挂载醋酸邻苯二甲酸纤维素与多孔颗粒材料的混合液。控制包浆厚度，使得片剂平均增重130mg，形成双层包裹的药剂颗粒。优选地，为了增加溶液粘稠度可以搅拌加入少量明胶。
S45：将二氢杨梅素四氢吡咯粉末10g与5g环糊精水溶液混合（略粘稠状态的），二氢杨梅素四氢吡咯与环糊精复合稠膏，在上述步骤形成的药剂颗粒外侧均匀包裹一层复合稠膏，使包裹药物后的总重量约为500mg，其中此次包裹二氢杨梅素四氢吡咯粉末的含量约为150mg，利用模具定型烘干，形成二氢杨梅素四氢吡咯含量200mg、总重量500mg的复合药剂，并且可选地，在最外层包覆糖衣层。
实施例2
本实施例中，复合药剂的步骤（1）至步骤（3）与实施例1相同，只是本实施例中对中部隔离层的制备过程进行了调整。
本实施例中，步骤（4）包括：
S41：对二氢杨梅素四氢吡咯粉末研磨，过100目筛，在二氢杨梅素四氢吡咯粉末中添加重量比20%的维生素C和30%环糊精粉末（过100目筛）制成混合粉末，将混合粉末压制成尺寸小于中层吸附层的片剂，每片二氢杨梅素四氢吡咯含量为125mg。
S42：然后进行中部隔离层的制备。准备HPMCP（中文名称：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、CAS No.：9050-31-1、分子式：C14H16N4）10g，将其溶于50g甲醇-丙酮（优选地，仅使用甲醇）的1 : 1溶液中使溶解；准备肠溶型 II号丙烯酸树脂(Eudragil L100)10g加入到纯净水中搅拌使其溶解，将两种溶液混合并持续搅拌。
S43：减压蒸馏的同时保持搅拌，形成羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和肠溶型II号丙烯酸树脂的混合浆液，将二氢杨梅素四氢吡咯片剂侵入浆液后立刻取出，在其表面包裹第一层羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯层对所得片剂进行快速烘干。反复进行包浆直至增加的重量200mg。
S44：接下来，将二氢杨梅素四氢吡咯粉末10g与5g环糊精混合，加适量水，形成环糊精-二氢杨梅素四氢吡咯复合稠膏，在上述步骤形成的药剂颗粒外侧均匀包裹一层复合稠膏，使包裹药物后的总重量约为500mg，其中此次包裹二氢杨梅素四氢吡咯粉末的含量约为150mg，含量100mg，利用模具定型烘干，形成二氢杨梅素四氢吡咯含量200mg、总重量500mg的复合药剂，并且可选地，在最外层包覆糖衣层。
对比例1
本对比例中，采用非缓释成分的片剂。
具体而言，按照上述步骤（3）进行二氢杨梅素四氢吡咯复合物的制备。
S31：将60 mL无水甲醇加入到二氢杨梅素（15.0 mmol）中获得二氢杨梅素无水甲醇溶液；
S32：在惰性气体（比如，氩气）保护下，充分搅拌，将30 mL无水甲醇加入到四氢吡咯（15.0 mmol）中，获得四氢吡咯无水甲醇溶液；
S33：将所述步骤S31获得的二氢杨梅素无水甲醇溶液和所述步骤S32获得的四氢吡咯无水甲醇溶液室温下进行反应，获得反应物；
S34：将所述步骤S33获得的反应物过滤，利用无水甲醇洗涤滤饼，将滤饼用甲醇清洗，对所得液烘干，得到大概6g的浅褐色目标产物二氢杨梅素四氢吡咯。
称取200mg，添加重量比20%的维生素C和30%环糊精粉末制成混合粉末，研磨，过筛，将混合粉末压制成片剂。
对比例2
本对比例中，与实施例1相比，省去步骤（1）中的吸附材料制备过程，直接利用实施例1中已经制备的二氢杨梅素四氢吡咯复合物进行药剂制备。
具体制备过程如下：
对二氢杨梅素四氢吡咯粉末研磨，过100目筛，在二氢杨梅素四氢吡咯粉末中按比例添加重量比20%的维生素C和30%环糊精粉末（过100目筛）制成混合粉末，将混合粉末压制成150mg片剂，每片而且二氢杨梅素四氢吡咯含量为100mg；
然后进行中部隔离层的制备。准备HPMCP（中文名称：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、CAS No.：9050-31-1、分子式：C14H16N4）10g，将其溶于90g甲醇-丙酮的1 : 1溶液中使溶解。
减压蒸馏的同时保持搅拌，形成羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的浆液，将二氢杨梅素四氢吡咯片剂侵入浆液后取出，在其表面包裹羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯层对所得片剂进行快速烘干；包裹层的重量约为200mg。
将二氢杨梅素四氢吡咯粉末10g与5g环糊精水溶液混合（略粘稠状态的），形成环糊精-二氢杨梅素四氢吡咯复合稠膏，在上述步骤形成的药剂颗粒外侧均匀包裹一层复合稠膏，使包裹药物后的总重量约为500mg，其中此次包裹二氢杨梅素四氢吡咯粉末的含量约为150mg，利用模具定型烘干，形成二氢杨梅素四氢吡咯含量200mg、总重量500mg的复合药剂。
实验测试
在胃部的释放过程采用中国药典（2020年版第四部）中记载的测试方法进行测试。不过由于中国药典中并未涉及到关于吸附效果方面的测试，因此，吸附酸液后，在肠道中的测试过程按照生物模拟方式进行测试。
分三组进行测试。
第一组：按照释放度测定法，以磷酸钠和盐酸混合溶液作为释放介质，为了更贴近真实情况，添加20g药用胃蛋白酶、20g淀粉，调节pH值至3.5，形成模拟胃液500mL，倒入溶出杯中，将所制备药剂放入溶出杯中，设置搅拌桨转速为每分钟50转，经2、4、6、8、10、12小时，分别取释放液少量。量取10μL注入液相色谱仪进行释放量测定，其余倒回溶出杯。
每个试验样例重复五次，取平均值，平均释放量情况如下表所示：
Figure SMS_1
从上表可以看出，4小时内，对比例1中未加入的药剂基本释放完全，而实施例1、2和对比例2中的药剂中的内层药剂均未释放，说明本发明制备的药剂内层在酸性条件下不会释放。
第二组分阶段溶出度测试，
前4小时，按照与第一组相同的方式进行测定，以磷酸钠和盐酸混合溶液作为释放介质，为了更贴近真实情况，添加20g药用胃蛋白酶、20g淀粉，调节pH值至3.5，形成模拟胃液500mL，倒入溶出杯中，将所制备药剂放入溶出杯中，设置搅拌桨转速为每分钟50转，经2、4小时，分别取释放液适量进行测定，确定当前各个药剂的释放量。
然后，小心取出溶出杯，吸出其中的酸液，将剩余药剂倒在柔性带孔硅胶膜上，在药剂上方覆盖另一张带孔的柔性硅胶膜，将含有药剂的柔性硅胶膜置于溶出杯中，事先配制人工小肠液（尚宝科技生产，型号T10345）、磷酸钠的混合溶液，其中人工小肠液10mL、磷酸钠4g，水30mL，加入氢氧化钠调节pH值至9，在溶出杯中加入20mL Ph值为9的混合溶液，控制溶出杯尺寸使得液面高于硅胶膜，将溶出杯放置在振动台上，设置5Hz的低频振动，以模拟肠道中的蠕动影响。
分别在2小时、4小时、6小时和8小时，晃动溶出杯以使其中的释放介质混合均匀，提取溶出杯中的释放介质10μL，利用液相色谱法进行溶出度测定，额外部分倒回溶出杯，将第二阶段的释放度与第一阶段释放度加和作为整体释放度。
每个试验样例重复五次，取平均值
Figure SMS_2
从上述对比中可以看出，本发明实施例1、实施例2以及对比例2中的药剂都可以实现二次释放，但是，释放均匀度角度来讲，实施例1大于实施例2大于对比例2。羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、肠溶型 II号丙烯酸树脂配合吸附材料的长效释放效果最佳。长效释放分成了两方面，一方面通过吸附材料的使用，在首次释放时，吸附材料的吸附作用减缓了首次释放，增加了首次释放的均匀度。在另一方面，在肠道释放过程中，通过复合药剂释放过程中而释放出的吸附空间，将胃部的胃酸、胃蛋白酶以及消化物等吸附到药物表面，当药剂进入到肠道后，在肠道内抵抗肠道分泌物的碱性侵蚀，并且可以吸附肠液阻止其快速到达内层。同时，内侧隔离层采用肠溶型 II号丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合物作为隔离材料，肠溶型 II号丙烯酸树脂在较低 pH 环境中稳定，而在较高pH环境中与氢氧根离子结合形成盐，肠溶型 II号丙烯酸树脂的活性基团为-COOH，肠溶型 II号丙烯酸树脂在pH2 -5介质中不溶，在pH6以上时溶解，而由于其外层的碳吸附材料一方面吸附了酸性介质用于中和碱性液，另一方面吸附着羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸邻苯二甲酸纤维素溶解过程中形成的絮状结构，延缓碱性肠液的快速进入药剂，实现更好地长效释放效果。而且羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸邻苯二甲酸纤维素不溶于水，限制丙烯酸树脂的溶解和酸性释放速度，二者相互作用既实现释放又延缓释放，形成药物释放区的局部酸性环境，形成了良好的药物吸收环境。并且，从对比例中的检测来看，随着时间的延长，碱性环境下的二氢杨梅素的检出量出现了损失。
第三组酸碱度测试
前4小时，按照与第一组相同的方式进行测定，以磷酸钠和盐酸混合溶液作为释放介质，为了更贴近真实情况，添加20g药用胃蛋白酶、20g淀粉，调节pH值至3.5，形成模拟胃液500mL，倒入溶出杯中，将所制备药剂放入溶出杯中，设置搅拌桨转速为每分钟50转，经2、4小时，分别取释放液适量进行测定，确定当前各个药剂的释放量。
然后，小心取出溶出杯，吸出其中的酸液，将剩余药剂倒在柔性带孔硅胶膜上，在药剂上方覆盖另一张带孔的柔性硅胶膜，将含有药剂的柔性硅胶膜置于溶出杯中，事先配制人工小肠液（尚宝科技生产，型号T10345）、磷酸钠的混合溶液，其中人工小肠液10mL、磷酸钠4g，水30mL，加入氢氧化钠调节pH值至9，在溶出杯中加入20mL Ph值为9的混合溶液，控制溶出杯尺寸使得液面高于硅胶膜，将溶出杯放置在振动台上，设置5Hz的低频振动，以模拟肠道中的蠕动影响。
分别在放入溶出杯时、2小时、4小时、6小时和8小时提取药剂表面溶液的酸碱度，对各制备方式的产物分别进行五次实验，取平均值。
其中测试结果如下；
Figure SMS_3
从上面的测试可以看出，当带有隔离层的药剂从酸性环境到达碱性环境中时，由于外侧缺乏吸附材料，对比例2和实施例1中的隔离层外侧的酸碱度迅速上升，包衣层迅速溶解，药剂快速释放，其内的维生素C迅速释放，中和了整体的酸碱度，进而酸碱度下降，而实施例1中添加了吸附材料的药剂可以在长效释放的同时吸附酸性物质，所以在初期的酸碱度上升并没有如其他两种药剂快，为下一个消化阶段提供更好的长效释放效果，同时，在消化阶段通过包衣中的肠溶型 II号丙烯酸树脂中的羧基结合液体中的OH根，降低了整体环境的碱性配合维生素C，形成偏酸性的吸收环境。
最后需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (6)

1.一种用于神经精神类疾病治疗的复合药剂，其特征在于，所述复合药剂由外向内依次包括外层包覆层、外层药剂层、中部隔离层以及内层药剂层，所述外层药剂层和内层药剂层中的药剂至少包括二氢杨梅素四氢吡咯，所述内层药剂层包裹在所述中部隔离层内侧，所述中部隔离层包括位于内侧的肠溶长效释放层以及位于外侧的吸附层，所述外层药剂层包覆在所述中部隔离层与外层包覆层之间，所述外层药剂层与所述内层药剂层中二氢杨梅素四氢吡咯的剂量，分别占据复合药剂总药剂量的30~70%，所述外层药剂层在服用者胃部释放，所述中部隔离层用于在外层药剂层释放后吸附患者的胃液成分，所述内层药剂层用于在患者肠道中释放，其中，
所述中部隔离层包括：位于内侧的丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合层和位于外侧的醋酸邻苯二甲酸纤维素与多孔碳吸附材料的混合层；或者
所述中部隔离层包括：位于内侧的丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合层和位于外侧的醋酸邻苯二甲酸纤维素层、环糊精、多孔碳吸附材料以及硬脂酸的混合层。
2.根据权利要求1所述的用于神经精神类疾病治疗的复合药剂，其特征在于，所述外层药剂层中二氢杨梅素四氢吡咯的剂量，占据复合药剂总药剂量的40-45%，所述内层药剂层中二氢杨梅素四氢吡咯的剂量，占据复合药剂总药剂量的55-60%。
3.一种用于神经精神类疾病治疗的复合药剂制备方法，其特征在于，所述方法包括：
（1）、制备多孔吸附材料；
（2）、制备二氢杨梅素；
（3）、利用二氢杨梅素制备二氢杨梅素四氢吡咯；
（4）、利用长效释放包衣材料的有机溶液来制备中部隔离层，所述中部隔离层包括内侧的肠溶长效释放层和外侧的吸附层，制备二氢杨梅素四氢吡咯丸剂或片剂，利用制备中部隔离层的浆液对所述丸剂或片剂进行包衣形成中部隔离层，在中层吸附层外侧包裹外层二氢杨梅素四氢吡咯层，在外层二氢杨梅素四氢吡咯层的外侧设置外层包覆层，
其中，所述中部隔离层包括：位于内侧的丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合层和位于外侧的醋酸邻苯二甲酸纤维素与多孔碳吸附材料的混合层；或者
所述中部隔离层包括：位于内侧的丙烯酸树脂与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合层和位于外侧的醋酸邻苯二甲酸纤维素层、环糊精、多孔碳吸附材料以及硬脂酸的混合层。
4.根据权利要求3所述的用于神经精神类疾病治疗的复合药剂制备方法，其特征在于，所述步骤（1）包括：准备高韧性、无掺杂的多孔纤维材料，采用水和乙醇分别清洗干净，烘干待用；将清洗后的多孔纤维材料置于反应炉中，在惰性气体保护下逐渐升温，将温度升至850-950度，高温碳化处理，处理25分钟，向反应炉中匀速通入氨气，继续高温处理20-40分钟，获得碳吸附材料，将所获得的碳吸附材料进行粉碎，置于汽化炉中，加热至800度，通入保护气体和还原气体，气流平稳后，通入碳源气体进行气相沉积，进而在表面形成更加复杂多孔的结构。
5.根据权利要求4所述的用于神经精神类疾病治疗的复合药剂制备方法，其特征在于，所述步骤（2）包括：
S1-1：在10.0 mmol 的2,4,6-三羟基苯乙酮中加入20 mL无水二氯甲烷和30mmol的N,N-二异丙基乙基胺，再以1滴/秒的速度加入氯甲基甲基醚，反应完成后，减压去除溶剂，得2-羟基-4,6-二甲氧基亚甲氧基苯乙酮；
S1-2：室温，在惰性气体保护下，将步骤S1-1得到的2-羟基-4,6-二甲氧基亚甲氧基苯乙酮与20 mL无水四氢呋喃混合；再先后加入9 .6mmol氢化钠NaH和9 .6 mmol氯甲基甲基醚；待反应完成后，减压去除溶剂，得2,4,6-三甲氧基亚甲氧基苯乙酮；
S1-3：在惰性气体保护下，将所述步骤S1-2得到的2,4,6-三甲氧基亚甲氧基苯乙酮6.0 mmol与15 ML THF和10 mL水混合；再先后加入氢氧化钠和3,4,5-三羟基苯甲醛；待反应完成后，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压旋去溶剂，层析得3-三羟基苯-1-（2,4,6-三甲氧基亚甲氧基苯基）-乙烯基酮；
S1-4：将6 mmol步骤S1-3得到的3-三羟基苯-1-（2,4,6-三甲氧基亚甲氧基苯基）-乙烯基酮与30%的双氧水混合；反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，而后用乙酸乙酯萃取，减压旋去溶剂，再将去掉溶剂的残留物溶于甲醇中，并加入稀盐酸，将反应溶液加热至55℃直至反应完全，待反应完成后，减压旋去溶剂。
6.根据权利要求5所述的用于神经精神类疾病治疗的复合药剂制备方法，其特征在于，所述步骤（4）包括：
S4-1对二氢杨梅素四氢吡咯粉末研磨，过筛，在二氢杨梅素四氢吡咯粉末中按比例添加占总重量20%的维生素C和30%环糊精粉末制成混合粉末，将混合粉末压制成片剂；
S4-2在步骤S4-1所压制成的片剂外侧包覆中部隔离层，中部隔离层的内侧为肠溶长效释放层，外侧为吸附层；
S4-3将1:1的环糊精粉末与水的混合物搅拌均匀，将二氢杨梅素四氢吡咯粉末与环糊精和水的混合搅拌物进一步混合，形成粘稠的环糊精-二氢杨梅素四氢吡咯复合稠膏，在内层药剂颗粒外侧均匀包裹一层复合稠膏，烘干，形成复合药剂。
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