KR20120101473A - 아라키돈산 유사체 및 이를 사용한 진통제 치료 방법 - Google Patents

아라키돈산 유사체 및 이를 사용한 진통제 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아라키돈산(AA) 유사체 및 진통제 치료에 사용하기 위한 활성제로서 이들 유사체를 함유하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물을 제조하는 다양한 방법들이 제공되며, 주사 가능한 및 경구 투여를 포함한, 약학적 제제가 기재된다. 또한 유사체는 해열제 조성물로서 그리고 관련된 열 감소 치료에 유용하다.

Description

아라키돈산 유사체 및 이를 사용한 진통제 치료 방법{ARACHIDONIC ACID ANALOGS AND METHODS FOR ANALGESIC TREATMENT USING SAME}
본 발명은 통증의 치료에 관한 것이다. 특히 본 발명은 아라키돈산(AA) 유사체 및 진통제 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호-참조
본 국제 출원은 2009년 11월 25일에 출원된, 미국 가출원 제61/264,434호의 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해서 그것의 전체로서 여기에 참조로 포함된다.
정부지원 연구 또는 개발에 관한 성명
해당 없음.
본 발명의 배경
통증 경로는 피부, 근육, 힘줄 또는 뼈 표적에 신경이 통하게 하는 통각수용기를 가진 주변부에서 시작된다. 활성화되거나 민감화된 통각수용기는 유해한 정보를 척수 배각(spinal dorsal horn)에 전달하며 여기서 척수 뉴런은 그 다음에 정보를 시상, 망양체 및 중뇌 내의 입쪽 중추(rostral centers)에 전달한다. 다른 뉴런은 정보를 체감각피질에 전달하며 여기서 통증은 해석된다. 척수를 통해서 전달된 통각수용성 정보는 중추 뉴런에 의해서 아주 많이 조절되고(heavily modulated) 중추 뉴런의 축색 돌기는 중뇌 및 다른 입쪽 부분으로부터 척수로 내려오며, 이러한 하향 경로는 억제적 또는 촉진적 중 하나일 수 있다.
뉴런은 여러 가지의 전위의존성 이온 통로(voltage-gated ion channels)를 함유한다. 전위의존성 K+ 및 Na+ 통로는 뉴런 세포의 흥분성을 조절하고 통증의 지각 한계점을 설정하는데 중대한 역할을 한다. 뉴런 세포 내의 K+ 또는 Na+ 이온 통로의 활성을 조절하는 능력은 통증 신호의 전달을 조절하는데 중요하다.
에폭시에이코사트리엔산(EET)은 시토크롬 P450(CYP) 에폭시화효소(epoxygenases)를 통해서 아라키돈산으로부터 생성된다. EET는 염증, 혈관형성, 세포 확산, 이온 수송 및 스테로이드합성을 조절한다. 많은 사례에서, EET 수준은, 그 중에서도, 효소 가용성 에폭시드 가수분해효소(EPHX2)을 통한 빅-다이올(vic-diols)(빅-디히드록시에이코사트리엔산; DiHETrE)에 대한 이들의 신진 대사를 통해서 조절된다.
일부 유형의 통증이 모르핀과 같은 오피오이드 또는 아스피린 또는 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염제(NSAIDS)로 효과적으로 조절될 수 있지만, 오피오이드 및 NSAIDS 모두는 많은 바람직하지 않은 부작용을 가진다. 예를 들어, 오피오이드는 사용자의 중독 및 금단 문제를 자주 일으킨다. 통증의 조절에서의 오피오이드의 사용은 내성/중독의 가능한 메커니즘인, 아편제 치료 후의 Na+/K+ -ATP아제 활성의 장애 때문에 추가로 제한된다. 유사하게, NSAIDS는 고혈압, 궤양 천공, 상부 위장관 출혈 및 심지어 심한 사례에서는 사망을 일으킬 수 있다.
아세트아미노펜은 통증 및 열의 치료를 위해서 이 세상에서 가장 널리 사용되는 약 중의 하나; 아마 어린이에게 가장 흔히 처방되는 약이다. 의사처방 없이 직접 팔리는(OTC) 통증, 감기 및 독감 치료약 및 바이코딘(Vicodin)과 같은 처방된 약을 포함하는 600 개를 넘는 제품들이 아세트아미노펜을 함유한다. 이것은 진통제 약물 중에서 특별한 위치를 가진다. NSAIDs와는 달리, 그것은 효과 없는 항염증적인 것으로 여겨지지만, 위장관 손상 또는 뜻밖의 심장-신장 영향을 일으키지 않는다; 아편제와는 달리, 그것은 평활근 경련에 의해서 생기는 통증에 효과가 없지만, 호흡에 대한 억제제 효과를 가지지 않는다. 무통증을 일으키는 아세트아미노펜 대사 산물은 현재 CB1 및 TRPV1 수용체를 통하여 무통증을 제공하는 것으로 알려진 - AM404 이다. 도 1은 아세트아미노펜의 AM404 및, 게다가, 덜 바람직한 분자 NAPQI로의 신진 대사를 예시한다. 유감스럽게도 아세트아미노펜은 고복용량에서 독성이며 미국에서 다수의 급성 간부전 사례의 원인이 된다. NAPQI는 간부전의 원인이 되는 것으로 대체로 여겨지는 분자이다.
따라서, 앞서 언급한 부작용을 방지하면서 통증에 대한 효과적이고 안전한 치료를 제공하는 개선된 진통제 치료에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 요약
여기에서, 본 발명자들은 아라키돈산 유사체의 신규한 조성물 및 통증의 치료를 위한 이의 사용 방법을 보여준다. 본 발명은 아라키돈산(AA)이 뉴런에서 시토크롬 P450 에폭시화효소(CYP4X1)에 대하여 촉매작용을 받을 수 있는(catalyzable) 기질이다는 해석을, 부분적으로, 기초로 하고 있다. AA는 CYP4X1에 의해서 EET의 4개의 구조이성질체(즉, 5,6-EET; 8,9-EET; 11,12-EET 및 14,15-EET)로 전환되며, EET의 나노몰 농도의 적용은 외향 K+ 전류 및 내향 Na+ 전류의 억제를 유도하여, 뉴런에서의 세포막 전위 및 극성화(polarization)를 효과적으로 바꾼다. EET (또는 다른 P450 에폭시화효소-유래 에폭시드) 및 임의의 선택된 아고니스트(agonist) 유사체는 따라서 뉴런 기능을 조절하고 통증의 조절 및 치료에 기여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 제1 측면에서 하기 구조를 갖는 AA 유사체인 임의의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 또는 하나 이상의 히드록실기로 비치환되거나 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알케닐이고; R2는 H, 또는 C1-C3 알킬이거나; R1 및 R2는 상기 R1 및 R2에 결합된 질소와 C3-C6 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R3은
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이며,
여기서 R4는 H, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알케닐이고; R5는 히드록실, 페닐, 페닐옥시, 또는 불소 중 하나 또는 그 초과로 비치환되거나 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C2-C6 알킬 에테르이거나, R5는 NR7R8, 또는 C(O)NR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C3-C6 시클로알케닐기로부터 선택되며; R6은 H, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C3-C6 시클로알케닐기이며; n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명에 의해서 포함되는 예시적인 화합물은 하기 화학식을 포함한다:
Figure pct00004
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00005
.
본 발명에 따른 화합물은, 임의의 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 담체와 결합하여 여기에 기재되고 청구된 것과 같은 화합물을 포함하는 조성물의 형태로 제공된다. 특히 바람직한 조성물은 주사 가능한 제형 또는 경구 제형이다. 본 발명의 임의의 조성물은 수중 유적형 에멀젼의 형태로 제공될 수 있고, 다른 조성물은 무수 에멀젼 또는 동결건조된(lyophilized) 제제의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은, 임의의 전달 비히클(delivery vehicle) 제제에서, 화합물과 함께 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 개체에게 무통증을 제공하기 위한 키트를 포함한다. 그런 키트는 여기에 기재되고 청구된 것과 같은 화합물 및 개체에게 화합물을 투여하기 위한 전달 장치를 포함한다.
본 발명은 개체의 진통제 치료, 특히 개체의 통증의 감소를 제공하는 방법을 추가로 제공한다. 그런 방법은 여기에 기재되고 청구된 것과 같은 화합물의 치료적 유효량을 개체에 투여함에 따라, 개체에 무통증이 제공되는 단계를 포함한다. 투여는, 예를 들어, 볼러스(bolus) 또는 연속적인 투입 방식으로 정맥내 주사에 의해서, 또는 정제 또는 캡슐로 경구 복용하는 것에 의해서 수행될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 개체에게 무통증을 제공하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 AA 유사체의 용도를 포함한다. 뿐만 아니라, 본 발명은 개체에게 무통증을 제공하는 것에의 용도를 위한 본 발명에 따른 화합물을 추가로 고려한다.
본 발명은 개체의 열을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다. 그런 방법은 여기에 기재되고 청구된 화합물의 치료적 유효량을 개체에 투여함에 따라, 개체에서 열이 감소되는 단계를 포함한다. 물론, 본 발명은 개체의 열을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위해서 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 AA 유사체를 제공하는 방법을 제공한다:
Figure pct00006
그렇게 함으로써 본 발명에 따른 AA 유사체를 제공한다.
AA 유사체를 제공하는 또 다른 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure pct00007
.
현재-기재되고 청구된 화합물 및 방법은 이들이 선행 진통제에서 맞닥뜨리게 되는 부작용의 감소와 함께 진통제 효과를 제공한다는 점에 있어서 선행 화합물 및 방법에 비해 다양한 이점을 제공한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 명세서, 청구항 및 도면의 검토 후에 분명해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 아세트아미노펜 신진 대사를 예시하는 일반적인 개략도를 도시한다.
도 2는 CMX-020 및 아세트아미노펜 대사 산물 AM404의 화학 구조를 예시한다.
도 3은 화합물 CMX-020을 포함하는 본 발명의 예시적인 AA 유사체를 제공한다.
도 4는 테일-플릭 어세이(Tail-flick Assay)에서 측정된 것과 같은 CMX-020 및 모르핀에 대한 복용량 반응 및 시간 프로파일 데이터를 제공한다. 100% MPE에서, 그래프는 더 잘 구별되도록 분리된다.
도 5는 CMX-020, 모르핀, 및 퍼팔간(Perfalgan)에 대한 볼러스 복용량 반응 및 투입 비교에 관한 뒤틀림 어세이(Writhing Assay) 데이터를 도시한다. 100% MPE에서, 그래프는 더 잘 구별되도록 분리된다.
도 6은 LC/MS로 측정한 마우스에서의 CMX-020 혈장 농도를 제공한다.
도 7은 마우스에서 모르핀과 비교한 화합물 CMX-020의 해열제(즉, 열 감소) 효과를 예시한다.
본 발명의 상세한 설명
I. 일반론
본 물질 및 방법을 설명하기 전에, 기재된 특정한 방법론, 프로토콜, 물질, 및 시약이 달라질 수 있기 때문에, 본 발명이 이들로 제한되지 않는 것으로 여겨진다. 여기에 사용된 용어는 특정한 구체예를 설명하는 목적만을 위한 것이며, 임의의 후-출원된 정규 출원에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다고 또한 여겨져야 한다.
여기에 그리고 첨부된 특허청구범위에 사용된 것과 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 문맥이 명확히 그와 다르게 진술하고 있지 않으면 복수형을 포함한다는 점에 주목하여야 한다. 뿐만 아니라, 용어 "한" (또는 "하나"), "하나 또는 그 초과의" 및 "하나 이상의"는 교환가능적으로 여기에 사용될 수 있다. 용어 "포함하는", "함유하는", 및 "가지는"도 교환가능적으로 사용될 수 있다는 점에 또한 주목하여야 한다.
그와 다르게 정의되어 있지 않으면, 여기에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서의 평범한 기술 중 하나에 의해서 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 비록 여기에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 연습 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 여기에 구체적으로 언급된 모든 공개물(publications) 및 특허는 본 발명과 관련되어 사용될 수 있는 공개물에 보고된 화학 약품, 기구, 통계 분석 및 방법론을 설명하고 개시하는 것을 포함하는 모든 목적을 위해서 참조로서 포함된다. 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌들은 당해 분야에서의 기술 수준을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 본 발명이 선행 발명이라는 이유로 그런 개시를 예상할 수 없다는 인정으로 이해될 것은 여기에서 아무것도 없다.
II. 본 발명
본 발명의 아라키돈산(AA) 유사체는 모르핀 및 다른 오피오이드 진통제와 유사한 진통제 효과를 가진다. 그러나, 이러한 화합물은 오피오이드 진통제와 상이한 작용 메커니즘을 가진다. 본 발명자들의 예비 시험은 AA 유사체가 많은 종래의 통증 치료에서 흔한 중독 부작용을 가지지 않는다는 것을 보여줬다. 뿐만 아니라, 예비 결과는 뇌 주사, DRG 주사, 복강내 주사, 비강내 투여, 혈액 주사, 경피, 또는 경구 전달을 포함하는, 다수의 상이한 전달 선택이 가능하다는 것을 보인다. AA의 화학 유사체는 전통적인 진통제보다 더 지속되는 효과를 가지도록 제조되거나 특히 전달될 수 있다. 리포솜, 미셀(mycells), 시클로덱스트린, 및 유화제가 AA 유사체 제제(preparations)를 더 가용성이고 투여하기 더 쉽게 그리고/또는 더 안정하게 하는데 사용될 수 있다. 여기에 기재된 특히 바람직한 AA 유사체는 14,15-EET(에폭시에이코사트리엔산)와 화학적으로 유사한, CMX-020으로 표시된다. 14,15-EET는 천연 EET 중에서 가장 강한 진통제가 되는 것으로 관찰되었다. 그러나, CMX-020은 천연 14,15-EET보다 훨씬 더 강하고 더 오래 지속적인 진통제이다. 본 발명은 진통제 치료에 유용할 것으로 예상되는, CMX-020을 기초로 한 화학적 변형들을 추가로 포함한다(예시적인 그런 화합물이 도 3에 예시된다). CMX-020을 포함하는, 본 화합물은 또한 열 감소 효과를 보여주었으며 해열제 조성물로서 그리고 열 감소 치료에서의 용도를 발견할 것으로 추가로 예상된다.
여기에 사용된 것처럼, "개체"은 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. "포유동물"은 인간, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이종과 같은 비인간 영장류; 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 쥐, 마우스, 및 기니아 피그와 같은, 설치류를 포함한 실험 동물; 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 포유류강(class Mammalia)의 임의의 구성동물을 의미한다. 비포유동물의 예는 조류, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "개체"은 특정한 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
여기에 사용된 것처럼, "투여하는 것" 또는 "투여"는 본 발명의 화합물을 체내로, 바람직하게 체순환 내로 도입하기 위한 임의의 수단을 포함한다. 예는 경구, 코, 귀, 눈, 볼, 설하, 폐, 경피, 경점막, 뿐만 아니라 피하, 복강내, 정맥내, 경막외 및 근육내 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"치료적 유효량"은, 장애, 질환, 또는 질병을 치료하기 위해서 개체에 투여되었을 때, 장애, 또는 질환, 또는 질병에 대한 그런 치료를 가져오기에 충분한 화합물의 함량을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 치료되고 있는 장애, 또는 질환, 또는 질병 상태, 심각도 또는 치료된 장애, 또는 질환, 또는 질병, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 투여의 경로 및 형태, 주치의 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자들에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 목적을 위해서, "치료하는 것" 또는 "치료"는 질병, 질환, 또는 장애와 싸우는 목적을 위한 환자의 관리 및 돌봄을 의미한다. 용어들은 방지적인, 즉, 예방적인, 그리고 일시적인 치료 모두를 포괄한다. 치료하는 것은 증상 또는 합병증의 시작을 방지하기 위한 본 발명의 화합물의 투여, 증상 또는 합병증을 완화하는 것, 또는 질병, 질환, 또는 장애를 제거하는 것을 포함한다.
화합물은 치료적 유효량으로 환자에 투여된다. 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 조성물의 일부로 투여될 수 있다. 게다가, 화합물 또는 조성물은, 예를 들어, 볼러스 주사에 의한 것과 같이 한꺼번에, 또는 정제의 연속에 의한 것과 같이, 여러 번으로 투여되거나, 예를 들어, 경피 전달을 사용한 것과 같이, 한 기간에 걸쳐 실질적으로 균일하게 전달될 수 있다. 추가로, 화합물의 복용량은 시간에 걸쳐 변화될 수 있다. 화합물은 즉각적인 방출 제제, 조절된 방출 제제, 또는 이들의 조합을 사용하여 투여될 수 있다. 용어 "조절된 방출"은 지속되는 방출, 지연된 방출, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 단일 1회 복용량으로, 또는 단일 1회 복용량들의 복수로, 벌크로 제조되거나, 포장되거나, 판매될 수 있다. 여기에 사용된 것처럼, "1회 복용량"은 활성 성분의 미리 결정된 함량을 포함하는 약학 조성물의 불연속적인(discrete) 함량이다. 활성 성분의 함량은 일반적으로 환자에 투여될 활성 성분의 복용량 또는, 예를 들어, 그런 복용량의 절반 또는 3분의 1과 같은 그런 복용량의 간편한 분수와 동일하다.
본 발명의 약학 조성물 내의 활성 성분, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의의 추가 성분의 상대적인 함량은 치료된 인간의 주체성, 크기, 및 상태에 따라 그리고 추가로 조성물이 투여될 경로에 따라, 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 1회 복용량은 일반적으로 약 2 밀리그램 내지 약 2 그램의 활성 성분을 포함할 것이며, 바람직하게 약 10 밀리그램 내지 약 1.0 그램의 활성 성분을 포함할 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 약학 조성물 및 교육용 자료를 포함하는 키트에 관한 것이다. 교육용 자료는 출판물, 기록물, 도표, 또는 인간에의 여기에 제시된 목적들 중 하나를 위한 본 발명의 약학 조성물의 유용성을 전하기 위해서 사용되는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 교육용 자료는 또한, 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물의 적절한 복용량을 설명할 수 있다. 본 발명의 키트의 교육용 자료는, 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물을 함유하는 용기에 부착되거나 약학 조성물을 함유하는 용기와 함께 출하될 수 있다. 대안적으로, 교육용 자료는 교육용 자료 및 약학 조성물이 수용자에 의해서 협조적으로 사용되는 의도와 함께 용기와는 별도로 출하될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 약학 조성물 및 조성물을 인간에게 전달하기 위한 전달 장치를 포함하는 키트를 포함한다. 예로서, 전달 장치는 짤 수 있는 스프레이 병, 정량 스프레이 병, 에어로졸 스프레이 장치, 분무기, 드라이 파우더 전달 장치, 자체 추진 용매/파우더-분배 장치, 주사기, 바늘, 탐폰, 또는 복용량-측정 용기일 수 있다. 키트는 여기에 기재된 것과 같은 교육용 자료를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 또한 분리된 병 또는 분리된 포일 통과 같이, 분리된 조성물을 위한 용기를 포함한다. 용기의 추가 예는 주사기, 상자, 가방, 등을 포함한다. 일반적으로, 키트는 개별적인 성분의 투여를 위한 주의사항을 포함한다. 키트 형태는 개별적인 성분이 바람직하게 서로 다른 제형으로 투여되거나(예를 들어, 경구 및 비경구), 서로 다른 복용량 간격으로 투여될 경우, 또는 결합의 개별적인 성분의 적정이 처방하는 의사에 의해서 원해질 경우에 특히 이롭다.
키트 위에, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 바로 옆에 숫자의 형태로 메모리 보조물을 제공하는 것이 바람직할 수 있으며, 그것에 의해서 숫자는 그렇게 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 식이 요법(regimen)의 날짜와 일치된다. 그런 메모리 보조물의 또 다른 예는, 예를 들어, 다음과 같이 "첫째 주, 월요일, 화요일,...등... 둘째 주, 월요일, 화요일," 등으로, 카드 위에 인쇄된 달력이다. 메모리 보조물의 다른 변형은 손쉽게 분명할 것이다. "하루 복용량"은 주어진 날에 섭취될 단일 정제 또는 캡슐 또는 몇 개의 알약 또는 캡슐일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하루 복용량을 한번에 하나 그들의 목표로 삼은 용도 순으로 분배하도록 디자인된 분배기가 제공된다. 바람직하게, 분배기는 복용량 식이 요법을 따르는 것을 추가로 용이하게 하기 위해서, 메모리 보조물을 갖추고 있다. 그런 메모리 보조물의 예는 분배된 하루 복용량의 개수를 나타내는, 기계적 계수기이다. 그런 메모리 보조물의 또 다른 예는, 예를 들어, 최근 하루 복용량이 섭취된 날짜를 읽어내는 그리고/또는 다음 복용량이 섭취될 때를 상기시키는, 액정 리드아웃, 또는 잘 들리는 리마인더 신호와 결합된 배터리로 작동되는 마이크로칩 메모리이다.
다른 약학적으로 활성인 화합물을 선택적으로 포함하는, 본 발명의 화합물은, 경구로, 직장으로, 비경구로(예를 들어, 정맥내로, 근육내로, 또는 피하로), 낭내로(intracisternally), 질내로, 복강내로, 방광내로, 경막외로, 귀로, 눈으로, 국소로(예를 들어, 파우더, 연고 또는 점적(drops)), 또는 볼 또는 코 스프레이로서 환자에 투여될 수 있다. 다른 고려된 제제는 프로젝트된(projected) 나노입자, 리포솜 제제, 활성 성분을 함유하는 재봉인된 적혈구, 및 면역학-기초 제제를 포함한다.
약학 조성물의 비경구 투여는 인간의 조직의 물리적 천공(breaching) 및 조직 내의 구멍(breach)을 통한 약학 조성물의 투여를 특징으로 하는 임의의 투여 경로를 포함한다. 비경구 투여는 따라서 조성물의 주사에 의한, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용에 의한, 조직-침투 비외과적 상처를 통한 조성물의 적용에 의한, 등의 약학 조성물의 투여를 포함한다. 특히, 비경구 투여는 피하, 복강내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 또는 흉골내(intrasternal) 주사 및 정맥내, 동맥내, 또는 신장 투석 투입 기술을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 (vPAG를 통하여) 뇌 주사, 척추 강내 주사, 복강내 주사, 또는 혈액 주사에 의해서 개체에 투여될 수 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 살균한 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 에멀젼과 같은 약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 활성 성분을 포함하거나, 살균한 주사 가능한 용액 또는 분산액 내로의 재구성을 위한 살균한 파우더를 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 등장액(isotonic saline), 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 등), 이들의 적합한 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 기름을 포함하는, 트리글리세리드, 또는 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해서, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해서, 그리고/또는 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 그런 제제는 약의 1회분 투여에 또는 연속적인 투여에 적합한 형태로 제조되거나, 포장되거나, 판매될 수 있다. 주사 가능한 제제는 앰플과 같은, 1회 제형으로, 방부제를 함유하는 다수-복용량 용기로, 또는 자동-주사 또는 의사에 의한 주사를 위한 1회용 장치로 제조되거나, 포장되거나, 판매될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 내의 에멀젼, 페이스트, 및 주입할 수 있는 지속되는-방출 또는 생분해성 제제를 포함한다. 그런 제제는 현탁제, 안정제, 또는 분산제를 포함하는 하나 또는 그 초과의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제의 한 구체예에서, 활성 성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여에 앞서 적합한 비히클(예를 들어 살균한 발열물질이 없는 물)과의 재구성을 위해서 건조(즉 파우더 또는 과립) 형태로 제공된다.
약학 조성물은 살균한 주사 가능한 수성 또는 유성(에멀젼) 현탁액 또는 용액의 형태로 제조되거나, 포장되거나, 판매될 수 있다. 이 현탁액 또는 용액은 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있고, 활성 성분뿐만 아니라, 여기에 기재된 분산제, 습윤제, 또는 현탁제와 같은 추가 성분을 포함할 수 있다. 그런 살균한 주사 가능한 제제는 예를 들어, 물 또는 1,3-부탄디올과 같은, 비독성 비경구로-허용가능한 희석제 또는 용매를 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용가능한 희석제 및 용매는 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 및 합성 모노- 또는 디- 글리세리드와 같은 고정유를 포함한다. 다른 유용한 비경구로-투여가능한 제제는 활성 성분을 미정질 형태로, 리포솜 제제로, 또는 생분해성 중합체 시스템의 성분으로서 포함하는 것을 포함한다. 지속되는 방출 또는 주입을 위한 조성물은 에멀젼, 이온교환수지, 좀 녹는 중합체, 또는 좀 녹는 염과 같은 약학적으로 허용가능한 중합 또는 소수성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 등을 포함하는, 보존제, 습윤제, 유화제, 및/또는 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한 등장화제, 예를 들어, 당류, 염화나트륨, 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약학 조성물의 오래 계속되는 흡수는 흡수를 지연시킬 수 있는 물질(agents), 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및/또는 젤라틴의 사용에 의해서 달성될 수 있다. 특히, 리포솜, 미솜(mysomes) 및 유화제는 본 화합물을 전달을 위하여 더 가용성이 되도록 하는데 사용될 수 있다.
제형은 고체 또는 주사 가능한 임플란트 또는 데포를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 임플란트는 효과적인 함량의 활성제 및 생분해성 중합체를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 적합한 생분해성 중합체는 폴리아스파테이트, 폴리글루타메이트, 폴리(L-락티트), 폴리(D,L-락티트), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리무수물, 폴리(베타-히드록시-부티라트), 폴리(오쏘-에스테르) 및 폴리포스파젠으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 구체예에서, 임플란트는 효과적인 함량의 활성제 및 실라스틱 중합체를 포함한다. 임플란트는 효과적인 함량의 활성제의 약 1주 내지 몇 주의 길어진 기간 동안의 방출을 제공한다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 파우더, 및 과립을 포함한다. 그런 고체 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 비활성 통상적 부형제 (또는 담체) 또는 (a) 예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 규산과 같은, 충전제 또는 익스텐더; (b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 또는 아카시아와 같은, 바인더; (c) 예를 들어, 글리세롤과 같은, 보습제; (d) 예를 들어, 우뭇가사리, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 임의의 복합 규산염, 또는 탄산나트륨과 같은, 붕해제; (e) 예를 들어, 파라핀와 같은, 용해 지연제; (f) 예를 들어, 사차 암모늄 화합물과 같은, 흡수 가속제; (g) 예를 들어, 세틸 알코올 또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은, 습윤제; (h) 예를 들어, 고령토 또는 벤토나이트와 같은, 흡착제; 및/또는 (i) 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트와 같은, 윤활제, 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐 및 정제의 경우에, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 정제는, 예를 들어, 활성 성분을, 선택적으로 하나 또는 그 초과의 추가 성분과 함께, 압축하거나 성형함(molding)으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 적합한 장치에서, 선택적으로 하나 또는 그 초과의 바인더, 윤활제, 부형제, 표면 활성제, 및 분산제와 혼합된, 활성 성분을 파우더 또는 과립 제제와 같은 자유-흐름 형태(free-flowing form)로 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는, 적합한 장치에서, 활성 성분, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 혼합물을 촉촉하게 하기에 적어도 충분한 액체의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제의 제조에 사용된 약학적으로 허용가능한 부형제는 비활성 희석제, 과립화제 및 붕해제, 결합제, 및 윤활제를 포함한다. 공지된 분산제는 감자 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 공지된 표면 활성제는 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 공지된 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 및 인산나트륨을 포함한다. 공지된 과립화제 및 붕해제는 옥수수 전분 및 알긴산을 포함한다. 공지된 결합제는 젤라틴, 아카시아, 미리 젤라틴화된(pre-gelatinized) 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 공지된 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 및 활석을 포함한다.
정제는 비코팅될 수 있거나 이들은 인간의 위장관 내의 지연된 붕해를 달성하기 위해서 공지된 방법을 사용하여 코팅됨으로써, 활성 성분의 지속되는 방출 및 흡수를 제공할 수 있다. 예로서, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질은 정제를 코팅하는데 사용될 수 있다. 추가 예로서, 정제는 삼투적으로-조절된 방출 정제를 형성하기 위해서 미국 특허 제4,256,108호; 제4,160,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 방법을 사용하여 코팅될 수 있다. 정제는 약학적으로 우아하고 맛있는 제제를 제공하기 위해서 감미제, 착향료, 착색제, 방부제, 또는 이들의 일부 조합을 추가로 포함할 수 있다.
정제, 드라제(dragees), 캡슐, 및 과립과 같은 고체 제형은 장용성 코팅 및 기술 분야에서 잘 알려진 다른 것들과 같은 코팅 또는 셸(shells)과 함께 제조될 수 있다. 이들은 또한 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 이들이 활성 화합물 또는 화합물들을 지연된 방식으로 방출하는 그런 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 중합 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절하다면, 하나 또는 그 초과의 앞서 언급한 부형제와 함께, 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜, 등뿐만 아니라, 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하여 연질 또는 경질의 채워진 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다. 활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 젤라틴과 같은, 생리적으로 분해가능한 조성물을 사용하여 제조될 수 있다. 그런 경질 캡슐은 활성 성분을 포함하며, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 고령토와 같은 비활성 고체 희석제를 포함하는 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴과 같은, 생리적으로 분해가능한 조성물을 사용하여 제조될 수 있다. 그런 연질 캡슐은 활성 성분을 포함하며, 이는 물 또는 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 같은 기름 매체와 혼합될 수 있다.
경구 조성물은 경구로-투여된 물질을 인간 환자의 소장 또는 대장에 특이적으로 방출하는, 공지된 기술을 사용하여, 제조될 수 있다. 예를 들어, 결장을 포함하는, 위장계로의 전달을 위한 제제는, 예를 들어, pH 6 및 그 초과에서만 녹는, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)와 같은 메타크릴레이트 공중합체를 기초로 한, 장용성 코팅 시스템을 포함함에 따라, 중합체는 오직 소장 내부로의 진입에서 용해되기 시작한다. 그런 중합체 제제가 붕해되는 위치는 장 통과 속도 및 존재하는 중합체의 함량에 의존한다. 예를 들어, 상대적으로 두꺼운 중합체 코팅은 근위 결장으로의 전달에 사용된다(Hardy et al., Aliment. Pharmacol. Therap. (1987) 1:273-280). 위치-특이적 결장 전달을 제공할 수 있는 중합체가 또한 사용될 수 있으며, 여기서 중합체는 대장의 세균총에 의존하여 중합체 코팅의 효소 분해 및 이에 따른 약물의 방출을 제공한다. 예를 들어, 아조중합체(미국 특허 제4,663,308호), 글리코시드(Friend et al., J. Med. Chem. (1984) 27:261-268) 및 여러 가지의 천연적으로 구할 수 있는 그리고 변형된 다당류(PCT 출원 PCT/GB89/00581 참고)가 그런 제제에 사용될 수 있다.
미국 특허 제4,777,049호에 기재된 것과 같은 펄스(pulsed) 방출 기술이 또한 활성제를 위장관 내의 특정한 위치에 투여하는데 사용될 수 있다. 그런 시스템은 미리 결정된 시간에의 약물 전달을 가능하게 하고 활성제를, 선택적으로 물질(agent) 안정성 및 흡수를 촉진하기 위해서 일부 미세환경을 바꿀 수 있는 다른 첨가제와 함께, 곧바로 결장에, 체내 방출을 제공하기 위해서 물의 존재 외의 외부 조건에 의존하지 않고, 전달하는데 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 화합물뿐만 아니라, 액체 제형은 기술 분야에서 보통 사용되는 비활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 등장액, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일류, 특히, 아몬드유, 땅콩유(arachis oil), 야자유, 면실유, 땅콩유(groundnut oil), 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유, 참깨씨유, MIGLYOL™, 글리세롤, 분별된 식물성 기름, 광유 예컨대 액체 파라핀, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이러한 물질들의 혼합물, 등을 함유할 수 있다.
그런 비활성 희석제외에, 본 발명의 화합물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 완화제, 방부제, 완충제, 염, 감미제, 착향료, 착색제 및 방향제와 같은, 보조제를 포함할 수 있다. 현탁액은, 활성 화합물뿐만 아니라, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 또는 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 수소첨가된 식용 지방, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검, 아카시아 검, 우뭇가사리, 및 셀룰로오스 유도체 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 또는 이러한 물질들의 혼합물, 등을 함유할 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물의 액체 제제는 액체 형태로 또는 사용하기 전에 물 또는 또 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위해 만들어진 건조 생성물의 형태 중 하나의 형태로 제조되고, 포장되고, 판매될 수 있다.
공지된 분산제 또는 습윤제는 천연적으로-발생하는 인지질 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산, 긴사슬 지방족 알코올, 지방산 및 헥시톨로부터 유래한 부분적인 에스테르, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래한 부분적인 에스테르의 축합 생성물(예를 들어 각각 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 공지된 유화제는 레시틴 및 아카시아를 포함한다. 공지된 방부제는 메틸, 에틸, 또는 n-프로필-파라-히드록시벤조에이트, 아스코르브산, 및 소르브산을 포함한다. 공지된 감미제는, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로오스, 및 사카린을 포함한다. 유성 현탁액을 위한 공지된 증점제는, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀, 및 세틸 알코올을 포함한다.
수성 또는 유성 용매 내의 활성 성분의 액체 용액은 액체 현탁액과 실질적으로 동일한 방식으로 제조될 수 있으며, 주요한 차이점은 활성 성분이 용매 내에 떠 있기(suspend) 보다는, 용해되는 것이다. 본 발명의 약학 조성물의 액체 용액은 액체 현탁액과 관련하여 기재된 각 성분을 포함할 수 있으며, 현탁화제는 활성 성분의 용매 내로의 용해를 반드시 돕지는 않을 것으로 이해된다. 수성 용매는, 예를 들어, 물 및 등장액을 포함한다. 유성 용매는, 예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 기름 예컨대 땅콩(arachis)유, 올리브유, 참깨유, 또는 야자유, 분별된 식물성 기름, 및 광유 예컨대 액체 파라핀을 포함한다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어, 활성 약학 성분의 물 용해도를 개선하고, 약물 방출을 연장하고, 정제성형(tabletting) 특징을 개선하기 위해서 시클로덱스트린 성분을 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 글루코스의 환형 구조 올리고머("시클로덱스트린")는 임의의 세균의 전분 소화로부터 얻어진다. 가장 풍부한 시클로덱스트린은 각각 6, 7 및 8 개의 글루코스 단위를 가지는 알파, 베타 및 감마 시클로덱스트린이다. 시클로덱스트린의 내부 구멍은 소수성이고 분자의 노출된 표면은 친수성이다. 시클로덱스트린은 활성 약학 성분 안정성, 수성 용해도를 강화시키고, 휘발성을 감소시키는 것으로 열려져 있다. 상업적으로 구입가능한 시클로덱스트린, 또는 이의 유도체의 몇몇의 예는 다음과 같다: 알파-시클로덱스트린(CAS #: 10016-20-3); (2-히드록시프로필)-알파-시클로덱스트린(CAS #: 128446-33-3); 베타-시클로덱스트린(CAS #: 7585-39-9); 6-O-알파-D-글루코실-베타-시클로덱스트린(CAS #: 92517-02-7); 감마-시클로덱스트린(CAS #: 17465-86-0); 및 (2-히드록시프로필)-감마-시클로덱스트린(CAS #: 128446-34-4).　 본 화합물을 투여하기 위한 전달 비히클을 제제화하는데 특히 유용한 시클로덱스트린은, 상품명 CAPTISOL하에서 Cydex Pharmaceuticals, Inc.로부터 구입가능한 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린(SBE-beta-CD); 및 상품명 KLEPTOSE하에서 Roquette Pharma로부터 구입가능한 시클로덱스트린 및 히드록시프로필 베타시클로덱스트린을 포함한다. 예시적인 정맥내 제제는 0.9% 염화나트륨, CAPTISOL 시클로덱스트린 450 mg/mL, 및 여기에 기재되고 청구된 CMX-020으로 표시되는 화합물 1.5 mg/mL를 함유하는 소금물로 제제화될 수 있다 .
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 본 발명의 화합물 및 임의의 추가 화합물을, 보통의 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이며, 따라서 직장 또는 질 구멍에서 녹고 활성 성분을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그런 조성물은, 예를 들어, 좌약, 정체 관장 제제, 및 직장 또는 결장 관류를 위한 용액의 형태일 수 있다. 좌약 제제는 산화방지제 및 방부제를 포함하는 다양한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 정체 관장 제제, 또는 직장 또는 결장 관류를 위한 용액은 활성 성분을 약학적으로 허용가능한 액체 담체와 결합함으로써 제조될 수 있다. 기술 분야에서 알려진 바와 같이, 관장 제제는 인간의 직장 구조에 적합한 전달 장치를 사용하여, 투여될 수 있고, 그 전달 장치 내에서 포장될 수 있다. 관장 제제는 산화방지제 및 방부제를 포함하는 다양한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 질 투여에 적합한 제제로 제조되거나, 포장되거나, 판매될 수 있다. 그런 조성물은, 예를 들어, 좌약, 함침되거나 코팅된 질로-삽입가능한 물질 예컨대 탐폰, 질 세척(douche) 제제, 또는 질 관류를 위한 용액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 국부 투여를 위한 제형은 연고, 파우더, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 화합물은 살균 조건 하에서 생리적으로 허용가능한 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 방부제, 완충제, 및/또는 압축가스와 혼합된다. 국부 투여를 위해 적합한 제제는 액체 또는 반-액체 제제 예컨대 리니먼트제, 로션, 수중 유적형 또는 유중 수적형 에멀젼 예컨대 크림, 연고 또는 페이스트, 및 용액 또는 현탁액을 포함한다. 비록 활성 성분의 농도가 용매 내의 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있지만, 국부적으로-투여가능한 제제는, 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 10% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다. 국부 투여를 위한 제제는 하나 또는 그 초과의 여기에 기재된 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
눈 제제, 눈 연고, 파우더, 및 용액은 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다. 예를 들어, 그런 제제는, 예를 들어, 수성 또는 유성 액체 담체 내의 활성 성분의 0.1-1.0% (w/w) 용액 또는 현탁액을 포함하는 안약의 형태일 수 있다. 그런 점적(drops)은 완충제, 염, 또는 하나 또는 그 초과의 여기에 기재된 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 눈으로(ophthalmalmic) 투여가능한 제제는 미정질 형태로 또는 리포솜 제제로 활성 성분을 포함한다.
폐 전달을 위하여 제제화된 본 발명의 약학 조성물은 용액 또는 현탁액의 액적(droplets)의 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 그런 제제는 활성 성분을 포함하는, 선택적으로 살균된, 수성 또는 희석된 알코올 용액 또는 현탁액으로 제조되거나, 포장되거나, 판매될 수 있으며, 임의의 분무화 또는 원자화 장치를 사용하여 편리하게 투여될 수 있다. 그런 제제는 착향료 예컨대 사카린 나트륨, 휘발성 기름, 완충제, 표면 활성제, 또는 방부제 예컨대 메틸 히드록시벤조에이트를 포함하는 하나 또는 그 초과의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이 투여 경로에 의해서 제공된 액적은 바람직하게 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 지름을 가진다.
본 발명의 약학 조성물은 볼(buccal) 투여에 적합한 제제로 제조되거나, 포장되거나, 판매될 수 있다. 그런 제제는, 예를 들어, 종래의 방법을 사용하여 제조된 정제 또는 로젠지(lozenges)의 형태일 수 있으며, 예를 들어, 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 성분, 경구로 용해가능한 또는 분해가능한 조성물을 포함하는 밸런스(balance) 및, 선택적으로, 하나 또는 그 초과의 여기에 기재된 추가 성분을 포함할 수 있다. 대안적으로, 볼 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 포함하는 파우더 또는 에어로졸화되거나 원자화된 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 그런 파우더화되거나, 에어로졸화되거나, 원자화된 제제는, 분산되었을 때, 바람직하게 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 입자 또는 액적 크기를 가지며, 하나 또는 그 초과의 여기에 기재된 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
비인간 동물에의 비경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 페이스트 또는 펠렛의 형태로 제조될 수 있고 보통 동물의 머리 또는 귀의 피부 아래에서, 임플란트로서 투여될 수 있다. 페이스트 제제는 화합물 또는 화합물들을 약학적으로 허용가능한 기름 예컨대 땅콩유(peanut oil), 참깨유, 옥수수유 등에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 치료적 유효량의 화합물 또는 화합물들을 함유하는 펠렛은 화합물을, 펠렛화 공정을 개선하기 위해서 추가될 수 있는, 희석제 예컨대 카보왁스, 카나바왁스, 등, 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 물론, 바람직한 복용량 수준을 달성하기 위해서 하나 이상의 펠렛이 동물에 투여될 수 있는 것으로 인식된다. 더욱이, 그런 임플란트가 또한 동물의 몸 내의 적절한 활성제 수준을 유지하기 위해서 동물 치료 기간 동안에 주기적으로 투여될 수 있는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약 0.01 내지 약 1,000 mg/일 범위의 복용량 수준에서 환자에게 투여될 수 있다. 약 70 kg의 체중을 갖는 정상적인 성인에 대하여, 약 0.01 내지 약 300 mg 범위의 복용량은 일반적으로 충분하며, 1-10 mg이 바람직한 복용량이다. 그러나, 치료되는 개체의 연령 및 중량, 의도하는 투여 경로, 투여되는 특정한 화합물 등에 따라 일반적인 복용량 범위의 약간의 가변성이 요구될 것이다. 특정한 환자에 대한 복용량 범위 및 최적 복용량의 결정은 당연히 즉시 공개의 이익을 갖는 기술 분야의 평범한 기술을 가진 자의 능력 내이다. 또한 본 발명의 화합물이 지속되는 방출, 조절된 방출, 및 지연된 방출 제제로 사용될 수 있으며, 이러한 형태들이 또한 기술 분야의 평범한 기술을 가진 자에게 잘 알려져 있다는 점이 주목된다.
본 발명의 화합물이 세포에, 세로를 포함하는 조직, 세포에 접하는 체액, 또는 그곳으로부터 화합물이 분산될 수 있는 몸 위치에 직접적으로 투여되는지, 또는 세포에 수송되는지는 중요하지 않다. 세포 내에 지질을 동원하기에 충분한 화합물의 함량이, 세포에 직접적으로 또는 간접적으로 도달하는, 함량과 경로로 화합물이 환자에 투여되는 것으로 충분하다. 최소 함량은 화합물의 정체성에 따라 달라진다.
사용될 수 있는 구체적인 복용량 및 복용량 범위는 환자의 요건, 치료되는 상태의 심각도, 및 투여되는 화합물의 약리학적 활성을 포함하는, 다수의 인자에 의존한다. 특정한 환자에 대한 복용량 범위 및 최적 복용량의 결정은 이 개시를 보면 당연히 당업자의 평범한 기술 내이다. 평범하게 숙련된 의사, 치과의사, 또는 수의사는 지질 보관을 동원하거나, 체중 감량을 유도하거나, 환자의 식용을 억제하기에 효과적인 화합물의 함량을 손쉽게 결정하고 처방할 것으로 이해된다. 그런 절차에서, 의사 또는 수의사는, 예를 들어, 처음에 상대적으로 낮은 복용량을 처방하고, 그 뒤에 적절한 반응이 얻어질 때까지 복용량을 증가시킬 수 있다. 그러나, 임의의 특정한 인간에 대한 구체적인 복용량 수준이 이용된 구체적인 화합물의 활성, 인간의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식습관, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 임의의 약물 조합, 및 임의의 치료되는 장애의 심각도를 포함하는 여러 가지의 인자에 의존할 것으로 추가로 이해된다.
본 발명의 화합물은 주사 가능한 담체 시스템과 결합하여 여기에 기재되고 청구된 화합물을 포함하는, 약학적으로 주사 가능한 제형으로 제제화될 때 특히 유용하다. 여기에 사용된 것처럼, 주사 가능한 투입 제형(즉, 비경구 제형)은 주사 가능한 리포솜 또는 활성 약물 물질을 캡슐화하는 인지질을 갖는 지질 이중층 소낭을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 주사는 비경구 용도를 위해 만들어진 살균 제제를 포함한다.
주사의 5개의 구별되는 부류가 미국약전(USP)에 의해서 정의된 것과 같이 존재한다: 에멀젼, 지질, 파우더, 용액 및 현탁액. 에멀젼 주사는 비경구로 투여될 것으로 의도된 살균한, 발열물질이 없는 제제를 포함하는 에멀젼을 포함한다. 지질 복합체 및 용액 주사를 위한 파우더는 비경구 용도를 위한 용액을 형성하기 위해서 재구성용으로 만들어진 살균 제제이다. 현탁액 주사를 위한 파우더는 비경구 용도를 위한 현탁액을 형성하기 위해서 재구성용으로 만들어진 살균 제제이다. 리포솜 현탁액 주사를 위해서 동결 건조된 파우더는 활성 약물 물질을 지질 이중층 내에 또는 수성 공간 내에 캡슐화하는데 사용되는 인지질을 갖는 지질 이중층 소낭과 같은, 리포솜의 혼입을 가능하게 하는 방식으로 제제화된 비경구 용도를 위한 재구성용으로 만들어진 살균 동결 건조된 제제이며, 이에 따라 제제는 재구성 이후에 형성될 수 있다. 용액 주사를 위해서 동결 건조된 파우더는 동결 건조("얼려 말림")에 의해서 제조된 용액을 위해서 만들어진 제형이며, 이에 따라 공정은 냉동 상태에서 극히 낮은 압력에서 생성물로부터 물을 제거하는 것을 포함하며, 이에 따라 그 다음의 액체의 첨가는 주사에 대한 요건을 모든 점에서 따르는 용액을 생성한다. 현탁액 주사를 위해서 동결 건조된 파우더는 적합한 유체 매체에 떠 있는 고체를 함유하는 비경구 용도를 위해서 만들어진 액체 제제이며, 이것은 살균한 현탁액에 대한 요건을 모든 점에서 따르며, 이에 따라 현탁액을 위해서 만들어진 유효 성분은 동결 건조에 의해서 제조된다. 용액 주사는 적합한 용매 또는 주사에 적합한 서로 혼합성인 용매들의 혼합물 내에 용해된 하나 또는 그 초과의 약물 물질을 함유하는 액체 제제를 포함한다. 용액 농축물 주사는, 적합한 용매의 첨가 후에, 주사에 대한 요건을 모든 점에서 따르는 용액을 생산하는 비경구 용도를 위한 살균 제제를 포함한다. 현탁액 주사는 액체상의 전역에 분산된 고체 입자를 함유하는 (주사에 적합한) 액체 제제를 포함하며, 이에 따라 입자는 불용성이며, 이에 따라 기름상은 수성상의 전역에 분산되거나 그 반대이다. 현탁액 리포솜 주사는 리포솜(지질 이중층 소낭은 활성 약물 물질을 지질 이중층 내에 또는 수성 공간 내에 캡슐화하는데 사용되는 인지질을 보통 함유함)이 형성되는 방식으로 수성상의 전역에 분산된 기름상을 갖는 (주사에 적합한) 액체 제제이다. 현탁액 초음파처리된 주사는 액체상의 전역에 분산된 고체 입자를 함유하는 (주사에 적합한) 액체 제제이며, 이에 따라 입자는 불용성이다. 첨가에서, 가스가 현탁액을 통하여 거품이 일어 고체 입자에 의한 미소구체(microsphere)가 형성되기 때문에 생성물은 초음파처리될 수 있다.
비경구 담체 시스템은 하나 또는 그 초과의 약학적으로 적합한 부형제, 예컨대 용매 및 공-용매, 가용화제, 습윤제, 현탁화제, 증점제, 유화제, 킬레이트제, 완충제, pH 조절제, 산화방지제, 환원제, 항균성 방부제, 증량제, 보호제, 긴장 조절제(tonicity adjusters), 및 특별한 첨가제를 포함한다.
본 발명은 여기에 기재되고 청구된 것과 같은 화합물 및 마취제를 모두 포함하는 결합 약학 조성물을 제제화하는 것을 추가로 고려한다. 그런 조성물은 전신 마취, 기계적으로 환기된(mechanically ventilated) 개체의 진정, 및 절차상 진정을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 의학 절차에 유용하다. 일반적으로, "마취제"는 개체에 마취 상태를 유발하는 약물이다. 그러나, 많은 현재의 마취제가 무의식을 초래하는 동안, 이들은 무통증을 제공하지 않고 다른 약물과 결합하여 사용되어야만 한다. 예를 들어, 프로포폴은 50개 이상의 국가에서 승인되고, 제네릭 형태를 구입할 수 있다. 프로포폴은, 펜타닐, 알펜타닐, 레미펜타닐 및 수펜타닐과 같은, 오피오이드와 결합하여 규칙적으로 투여되어 결합 수면 효과 및 통증 완화를 제공한다. 인식될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 그런 결합 마취제/진통제 제제의 오피오이드 진통제를 교체하는데 그리고 관련된 의학 절차에 사용하는데 적합하다. 여러 가지의 마취제는 바르비투르산염, 벤조디아제핀, 에토미데이트, 케타민 및 프로포폴과 같은 정맥내 제제를 포함하는, 본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있다. 한 구체예에서, CMX-020으로 표시된 진통제 화합물은 (상품명 DIPRIVAN 하에서 Astra Zeneca로부터 구입할 수 있는) 프로포폴을 포함하는 약학 조성물에 결합되어, 수면 및 진통제 효과 모두를 제공하는 정맥내로 투여된 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 조성물 및 방법의 다양한 예시적인 구체예가 이제 다음의 실시예에 설명된다. 이러한 구체예에서, 아라비아숫자(예를 들어, 1, 2, 3, 등)로 식별된 구체적인 생성물은 다음의 설명에서 그렇게 식별된 구체적인 구조를 나타낸다. 다음의 실시예는 오로지 예시적인 목적을 위해서 제공되며 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 실제로, 여기에 보여지고 기재된 것들뿐만 아니라 본 발명의 다양한 변형이 앞서 말한 상세한 설명 및 다음의 실시예로부터 기술 분야에서 숙련된 자에게 명백하게 될 것이며 첨부된 특허청구범위의 범위에 속할 것이다.
III. 실시예
실시예 1: CMX -020의 특성 해석
본 실시예는 AM-404와 마찬가지로, 도 2에 도시된, 화합물 CMX-020의 특성 해석을 기재한다.
CMX -020 결합 어세이 결과. CMX-020을 158개의 상이한 생체 외 수용체 결합 및 효소 어세이의 패널(panel)인, Cerep Full BioPrint Profile에서 시험하였다. 초기 BioPrint 스크린의 경우, 10μM의 유리 화합물 농도를 사용하였으며, 이는 마우스에서의 2.5㎎/㎏의 볼러스 복용량에 해당한다. CMX-020을 주입한 경우, 지질 치료제은 혈장 또는 혈청 단백질에 부분적으로 결합하게 된다. 본 발명자들의 분석 또한 대략 99%의 CMX-020가 결합됨을 보여준다. 따라서, 2.5㎎/㎏의 볼러스 복용량은 0.1μM의 유리 화합물 농도에 상당할 것이다. BioPrint 어세이의 경우, 10μM의 CMX-020 농도에서, 50% 초과의 억제를 나타내는 임의의 수용체 결합 또는 효소 어세이가, 추가의 IC50 분석을 위해 선정되었다. 하기 표 1은 Cerep BioPrint Profile에서 50% 초과의 억제를 갖는 모든 수용체들을 이들의 IC50 농도와 함께 도시한다.
표 1
Figure pct00008
의존성 및 중독에 연관된 수용체들. BioPrint 어세이에 스크리닝된 158개의 수용체들 및 효소들 중, 53개가 의존성 및 중독 패널에서의 연관을 위해 Cerep에 의해 선택되었다(하기 수용체 및 효소 카테고리 표를 참조하라). 의존성 및 중독에 연관된 53개 이외의 수용체들 및 효소들 중, CMX-020은 오직 카나비노이드 및 오피오이드 수용체에서만 상당한 억제를 지녔다. 의존성 및 중독에서 이들 수용체들의 역할은 하기에서 논의된다.
의존성 및 중독에서 CB1 수용체. CB1 카나비노이드 수용체들, 아난다미드 및 2-아라키도닐글리세롤에 대한 천연 리간드가, 신경계 기능, 예컨대 보상(reward), 기억, 인지, 및 통증 자각에 영향을 미친다는 것은 잘 알려져 있다. 의존성 및 중독에서의 CB1 수용체들의 감지된 역할은 주로, 인기 있는 오락성 약물인, 마리화나에 있는 활성 성분인, △9-THC에 의해 추진된다. △9-THC는 두 가지 방법으로, 즉 CB1 수용체에 대한 천연 리간드를 미미킹함(mimicking)으로써, 그리고 증가된 도파민 수준을 생기게 함으로써, 의존 또는 중독을 일으키는 것으로 여겨진다. 그러나, 의존성 및 중독을 다른 약물들과 비교해 볼 때, 마리화나는 오피오이드(예를 들어, 모르핀, 헤로인), 코카인, 또는 알코올과 동일한 위험 수준을 갖지 않는다. 오피오이드, 코카인 및 알코올과 달리, 마리화나에 대한 과다복용에 있어서 위험은 거의 없다. 또한, 마리화나에 대한 의존성의 발달은 니코틴 및 코카인보다 훨씬 덜 일반적이다. CMX-020은 강한 CB1 수용체 아고니스트이지만, 도파민 수준을 증가시키지 않는다는 점에서 △9-THC와는 다르다. CMX-020은 CB1 및 TRPV1 아고니스트이며 의존성 및 중독에 대한 큰 위험을 갖지 않는, 타이레놀(Tylenol) 중의 활성 성분인, AM404에 보다 가깝다.
의존성 및 중독에서 κ-오피오이드 및 δ-오피오이드. 오피오이드 수용체, μ, κ, δ(뮤, 카파, 및 델타)는, 중추 신경계에서 발견되는 G 단백질-연관 수용체이다. 모르핀 및 펜타닐과 같은, 통증 관리에 사용되는 가장 전통적인 오피오이드뿐만 아니라, 고도로 중독성인 오피오이드 헤로인은, μ-오피오이드 수용체 아고니스트이다. 흥미롭게도, 모르핀의 중독 성질은 μ-오피오이드 수용체가 결핍된 마우스에서 완전히 없어진다. 따라서, μ-오피오이드 수용체는 모르핀 및 통증 관리에 사용되는 대부분의 다른 전통적인 오피오이드의 중독성 효과의 원인이다. 상기 CMX-020 어세이 결합 표에 도시되어 있듯이, CMX-020은 κ-오피오이드 및 δ-오피오이드 수용체의 활성 아고니스트이지만, μ-오피오이드 수용체의 활성 아고니스트는 아니다. 보상 및 중독에서 δ-오피오이드 수용체의 역할은 여전히 불충분하게 이해되지만, δ-오피오이드 수용체가 오피오이드 보상 및 중독과 관련되어 있다는 최근에 생겨난 증거가 있다. 따라서, CMX-020은 상대적으로 약한 δ-오피오이드 아고니스트이다 - 이의 δ-아고니스트로서의 IC50 농도는 이의 δ-아고니스트로서의 값보다 거의 3× 낮다. 그러나 더욱이, κ-오피오이드 수용체 활성화는, 임의의 저-수준이지만, 의존성 및 중독의 원치 않는 δ-매개 위험을 억제해야 하는, 유해한 상태를 일으키는 것으로 나타났다.
Full BioPrint Profile (Cerep)에서의 CMX-020의 스크리닝 결과는 의존성 및 중독에 대한 중요한 정보를 제공한다. CMX-020에 대한 주된 관심사는 카나비노이드 및 오피오이드 아고니스트 활성일 수 있다. 비록 CMX-020은 강한 CB1 아고니스트이지만, △9-THC와 같이 도파민 수준을 증가시키지 않는다. 이의 CB1 및 TRPV1 활성의 조합은 그것을 의존성 및 중독에 대한 분명한 위험을 나타내지 않는 것으로 입증된, 타이레놀 중의 활성 성분인, AM404와 비슷하게 한다. CMX-020은 또한 κ-오피오이드 및 δ-오피오이드 수용체에 대한 아고니스트 활성을 나타낸다. 이러한 조합은, 통증의 치료를 위해 전통적인 μ-오피오이드 대신, 독특한 비-습관성을 구성하는 것 같다.
하기 표 2는 CMX-020을 사용하여 스크리닝 되었지만, 활성은 아닌, 의존성 및 중독과 연관된 Cerep BioPrint 수용체들 및 효소들을 나타낸다.
표 2
Figure pct00009
실시예 2: CMX -020 및 정맥내 /경구 형성물의 진통제 효과.
발명자들의 연구에 기초하여, CMX-020은, 전통적인 오피오이드에 대한 부가물로서 또는 독립형 진통제로서 사용될 수 있는, 신속하게 작용하는 정맥내 진통제이다. 화학적으로, 그것은 신체가 통증을 조절하기 위해 사용하는 아라키돈산으로부터 유래한 한 세트의 지질 매개체의 가까운 구조적인 유사체이다. 아세트아미노펜과 같이, CMX-020의 진통제 효과는 또한 CB1 및 TRPV1 수용체를 통해 생기는 것으로 보인다. AM404와 CMX-020의 나란한 비교는, CMX-020이 독성 효과가 없으면서 보다 강력한 진통제임을 증명한다. CMX-020이 아세트아미노펜의 독성 효과를 갖지 않기 때문에, 보다 높은 1일 복용량이 가능하다. 보다 높은 복용량이 사용되는 경우, 진통제 효과는 모르핀과 비슷하다.
CMX-020은 물에서 매우 난용성이며, 이에 따라 불투명한 흰색의, 수중 유적형 에멀젼으로 제제화된다. 대량으로 생산되는 경우, 이는 본원에 기재된, 10㎎/㎖의 CMX-020을 함유한다. 활성 성분, 즉 CMX-020뿐만 아니라, 바람직한 등장성 제제는 또한, pH를 조절하기 위해 수산화나트륨과 함께, 콩기름(10중량%), 글리세롤(2.25중량%), 트윈 80(0.61중량%), 수소첨가된 인지질(0.49중량%) 및 디소듐 에데테이트(0.005%)를 함유한다. 주사 가능한 에멀젼으로서 제공된 CMX-020은 등장성이며, 7-8.5의 pH를 갖는다. CMX-020에 대한 구조식은, C26H44N2O2이다:
Figure pct00010
분자량: 416.64
CMX-020의 진통제 성질의 정확한 메커니즘은 아직 규명되지 않았으며, 분명히 어느 작동 모드도 본원에 차용되지 않았다. 그러나, 아세트아미노펜과 같이, CMX-020의 효과는, 카나비노이드 및 바닐로이드 수용체를 통해, 부분적으로는, 영향을 받을 것으로 보인다. CB1 카나비노이드 및 TRPV1 바닐로이드 넉아웃 마우스(둘 모두 동형접합체)에 대한 연구는, CMX-020의 효과가 둘 모두에서 변화되지만; CB1 카나비노이드 넉아웃 마우스에서는, CMX-020의 진통제 효과가 거의 완전히 차단됨을 보여준다. 더욱이, 메커니즘은 독특하며, 모르핀, 펜타닐, 및 NSAID와는 상이한 것으로 보인다.
주사 가능한 에멀젼(1㎎/㎖)으로서 제공되는 CMX-020은, 복용량 적정을 통해 확립될 수 있는, 높은 수준의 무통증을 제공하는, 모르핀처럼 수행하는 속효성의 정맥내 통증 치료제이다. CMX-020은, 간에 대해 아세트아미노펜을 독성으로 만드는 API 화학반응(chemistry) 없이, 명백히 아세트아미노펜보다 더 강력한 진통제이다. 따라서, CMX-020은 아세트아미노펜의 대안으로서, 오피오이드-스페링(sparing) 치료제으로서, 또는 오피오이드 대체물로서 기능할 수 있다. 치료상 복용량의 CMX-020의 정맥내 주사는 주사의 시작으로부터 보통 3-5분 내에, 신속하게 무통증을 일으킨다. 다른 신속하게 작용하는 정맥내 약제들과 마찬가지로, 혈액-뇌 평형의 하프-타임(half-time)은 대략 1 내지 3분이며, 이는 신속한 무통증의 유도를 설명한다.
주사 가능한 용액으로서 제공된 CMX-020은 볼러스 주사 또는 주입 후 3-5분 이내에 통증 완화의 개시를 제공하며, 이는 가벼운, 중간의, 또는 중증의 급성 통증에 대해 적절하다. 볼러스 주사로부터의 효과의 지속기간은 20-30분이다. 지속되는 진통제 효과는 연속적인 주입을 이용하여 확립된다. 진통제 효과의 수준은 복용량 적정을 통해 조절될 수 있다. 무통증의 지속되는 수준은 48시간 또는 그 이상 동안 유지될 수 있다. 구체적인 적용에는 다음이 포함된다: 급성 수술후 통증 관리; 돌발성 통증 요법; 집중 치료부; 급성 외상(acute trauma); 정맥내 통증 자가 조절법; 및 생애 말기 통증 조절법.
CMX-020 주사 가능한 용액은 또한 수술 또는 치과 절차 동안 통증을 완화하기 위해, 그리고 마취약에 대한 부가물로서 환자에게 제공될 수 있다. CMX-020 주사 가능한 용액은 또한 투여를 시작한 이후 30분 이내에 열을 감소시키며 최후 투여 이후 2시간 이상의 해열제 효과의 지속기간을 갖는다.
아세트아미노펜 및 모르핀을 포함하는 복용량 및 진통제 등가물은 CMX-020에 대해 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 무통증의 상대적 수준을 확립하기 위해 마우스에서 임상전 뒤틀림(writhing) 어세이를 사용하여, 정맥내 아세트아미노펜의 권장된 복용량(인간에서 1,000㎎에 상당한다)에 동등한 (1×) 수준의 무통증을 제공하는 CMX-020의 복용량은 0.01㎎/㎏의 볼러스 주사, 이어서 0.08㎎/㎏/hr의 속도의 연속적인 주입이다. 아세트아미노펜에 의해 확립된 무통증의 수준은 복용량 의존적이지 않다. CMX-020에 의해 확립된 무통증의 수준은 복용량 의존적이다. 마우스 뒤틀림 어세이(2× 및 3×)로 아세트아미노펜과 비교하여 보다 높은 수준의 무통증에 해당하는 CMX-020의 복용량은 하기 표 3에 도시되어 있다.
표 3. CMX-020 주사 가능한 에멀젼의 복용량 당량 및 최대 권장 복용량
Figure pct00011
표 3.
LD50("Lethal Dose, 50%"의 약어)은 마우스를 이용하여 확립된다. 마우스와 인간 간의 복용량 변환(translation)은 체표면적 상대성장(allometric) 변환에 기초한다. 예컨대, 1㎎/㎏의 마우스 복용량은 0.08㎎/㎏의 인간 복용량과 동등하다. 종(species) 복용량 변환에 관한 보다 많은 정보는 다음을 참조하라: Reagan-Shaw et.al, FASEB J.22, 659-661 (2007).
Figure pct00012
CMX-020은 또한 상기 표 4에 도시된 바와 같이, 상이한 복용량의 모르핀과 동등한 진통제 수준을 제공하는 복용량으로 제공될 수 있다. 볼러스 주사의 경우, CMX-020의 진통제 효과는 ㎎/㎏ 기준으로 모르핀과 동등하다. 예컨대, CMX-020의 1㎎ 볼러스 복용량은 모르핀의 1㎎ 볼러스 복용량과 거의 같은 수준의 무통증을 확립할 것이다. 그러나, CMX-020은 보다 빠르게 작용할 것이며(CMX-020의 경우 3-5분 이내 VS 모르핀의 경우 20분), 이의 진통제 효과는 지속기간에 있어 보다 짧을 것이다(CMX-020의 경우 20-25분 VS 모르핀의 경우 35-40분). 일정한 수준의 무통증을 유지하기 위해, 볼러스 주사 다음에 연속적인 주입이 뒤따라야 한다. 연속적인 주입에 의해 모르핀과 등가의 진통제를 확립하기 위해, 두 배의 ㎎/㎏ 복용량의 CMX-020이 요구된다. 예컨대, CMX-020의 6㎎/hr 주입 복용량은 모르핀의 3㎎/hr 주입 복용량과 동등하다. 모르핀처럼, 환자에게 요구되는 진통제 수준을 확립하기 위해 CMX-020의 복용량은 넓은 범위에 걸쳐 적정될 수 있다(상기 표 3 참조).
실시예 3: 표준 통증 어세이에서 AA 유사체 유효성
본 실시예에서, 본 발명자들은 테일-플릭(Tail-Flick) 및 뒤틀림 어세이 둘 모두에 있어서 퍼팔간(Perfalgan)(정맥내 아세트아미노펜) 및 모르핀(시장을 선도하는 정맥내 오피오이드) 둘 다에 대해 정맥내로 전달된 CMX-020의 성능을 비교하였다. 테일-플릭 어세이는 가장 심한 급성 통증 표시를 나타낸다. 뒤틀림 어세이는 내부 유독성 통증 표시를 나타내지만, 염증의, 화학적인, 그리고 지속적인 중추 통증 표시 역시 포함하는 보다 중간 정도의 통증 어세이이다. 상기 두 개의 어세이들 사이의 중요한 차이점은, 각각의 어세이들에 효과적이도록 요구되는 진통제의 강도이다. 하기에서 보는 바와 같이, 보통 수준의 유효성을 얻기 위해서는, 테일-플릭 어세이는 CMX-020 및 모르핀 둘 모두로부터 뒤틀림 어세이보다 대략 100× 높은 복용량을 필요로 한다. 어세이의 투여는 하기 기재되어 있다.
마우스에서의 테일- 플릭 어세이 : 테일-플릭 어세이는 복사 열원에 반응한 꼬리의 도피 반사에 대하여 측정된 시간을 기초로 한다. 복사 열원에 대한 최대 노출 시간은 10초로 설정되어 있다. 치료에 앞서, 테일-플릭 도피에 대하여 측정되는 기준선(BL) 시간은 30분 주기로 분리되는 복사원에 두 번 노출된 후에 결정된다. 대조구 마우스는 비히클로 정맥 내 치료되며, 시험 마우스는 진통제 시험 화합물로 정맥 내 치료된다. 치료된 마우스(TM)의 테일-플릭 도피 데이터는 최대 가능 효과(MPE)로서 계산되며, 여기서 MPE = (TM-BL)/(10-BL)이다. 테일-플릭 도피는 5분, 15분, 30분, 및 1시간에서 측정된다. 총 3-5마리의 마우스가 각 시험된 시점에 사용된다.
마우스에서의 뒤틀림 어세이 : 뒤틀림 어세이는 복강내 희석된 아세트산(0.55%)의 주사를 이용하며, 이러한 주사는 내부 통증 반응을 활성화시켜 마우스의 뒤틀림을 초래한다. 뒤틀림은 복부의 전신 스트레치 또는 수축으로서 표시된다. 뒤틀림의 평균 수는 치료된 마우스(TM)에 대한 시험 진통제 또는 기준선(BL)에 대한 비히클의 정맥내 주사 이후 5-10분, 15-20분, 25-30분, 및 35-40분 사이에 5분의 기간에 걸쳐 계산된다. 각각의 시점에서, 뒤틀림 어세이의 데이터는 최대 가능 효과(MPE)로서 계산되며, 여기서 MPE = (1-TM/BL)*100이다. 총 5마리의 마우스가 시험된 각 진통제에 대해 사용된다.
테일- 플릭 어세이 성능 비교 - 볼러스 주사. 도 4에서, CMX-020의 복용량 반응이 이의 에멀젼 비히클에 전달되며 모르핀과 비교된다. 두 개의 화합물은 동일한 복용량에서 매우 유사한 진통제 효능을 보여준다. 도 4의 시간 과정 비교는 CMX-020이 매우 빠르게 작용하여, 5분에서 최대 진통제 반응을 제공함을 보여준다. 이러한 최대 CMX-020 반응의 지속기간은 10㎎/㎏ 복용량으로 30분 내내 지속된다. 동일한 복용량으로, 모르핀은 이의 완전한 진통제 효과를 확립하는데 15분 걸린다. 이러한 효과는 또한 30분 내내 지속된다.
뒤틀림 어세이 성능 비교 - 볼러스 주사. 도 5의 첫 번째 그래프에서, CMX-020 및 모르핀의 복용량 반응은 한번 더 비슷한 효능을 보여주며 두 화합물들은 모두 대략 0.5㎎/㎏의 복용량에서 100% MPE를 달성한다. 퍼팔간(정맥내 아세트아미노펜)을 이용하여, 12.5㎎/㎏의 복용량은 상대적으로 낮지만, 약 35% MPE의 측정가능한 진통제 반응을 확립한다. 오직 퍼팔간의 1회 복용량이 첫 번째 그래프에 도시되어 있지만, 본 발명자들의 시험은 퍼팔간에 의해 제공된 무통증의 수준이 200㎎/㎏ 이하의 복용량에 대해 뒤틀림 어세이가 35% MPE를 넘게 증가하지 않음을 보여준다. 0.05㎎/㎏의 복용량으로, CMX-020은 12.5㎎/㎏의 복용량의 퍼팔간보다 높은 진통제 반응을 제공한다. 여기서, 퍼팔간의 복용량은 CMX-020 복용량의 250배이다.
주입 연구. 보다 장기적인 통증 관리를 요하는 환자들의 경우, 통증 치료제의 연속적인 주입은 장기간 동안 일정한 수준의 무통증 유지를 가능하게 한다. 연속적인 주입에서, 치료제는 말초 정맥 카테터를 통해 일정한 유동률로 주입 유체에 전달된다. 주입 유체의 유동률은, 드립 속도(drip rate)를 조정함으로써, 또는 보다 정확하게, 전달된 총 치료제 복용량을 또한 조절하는 주입 펌프를 사용함으로써, 조절될 수 있다. 도 5의 두 번째 그래프에서, 마우스는 24시간의 기간에 걸친 CMX-020 또는 모르핀의 주입을 수용했다. CMX-020 및 모르핀의 주입은 외과적으로 주입된 목정맥 캐뉼라에 연결된 미니어쳐 치료 Alzet 펌프를 활용한다. 피부하에 주입되는, 이러한 Alzet 펌프는, 24시간에 걸쳐 치료제의 일정한 흐름을 투여한다. 뒤틀림 어세이를 이용하여, 진통제 반응 수준은 연속적인 주입을 시작한 후 3시간 및 20시간에서 측정된다. CMX-020 및 모르핀 둘 모두의 복용량은 무통증 수준이 뒤틀림 어세이에서 대략 50% MPE에서 일어나도록 선택되었다. 도 5는 각각의 시점에 대해 그리고 대조구에 대해 세 마리 내지 네 마리의 동물을 활용한 예비 결과를 보여준다. 이러한 연구로부터 몇몇 중요한 결론이 만들어질 수 있다. 첫 번째로, 무통증은 연속적인 주입을 사용하여 24시간의 기간에 걸쳐 일정한 수준으로 지속될 수 있다. 도 5의 두 번째 그래프에서 무통증 수준은 퍼팔간(아세트아미노펜)의 12.5㎎/㎏ 복용량에 의해 제공된 것보다 더 크다. 두 번째로, 모르핀과 비슷한 수준의 무통증을 유지하기 위해 필요한 CMX-020의 복용량은 단지 약간 더 높다: 2㎎/㎏/hr의 CMX-020은 1㎎/㎏/hr의 모르핀과 거의 같은 수준의 무통증을 일으킨다. CMX-020 및 모르핀 둘 모두의 보다 높은 주입 복용량이 훨씬 더 높은 수준의 무통증을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
이해할 수 있는 바와 같이, CMX-020은 효능 및 유효성에 있어 모르핀에 필적하는 속효성의 정맥내 통증 치료제이다. 동물 시험에서, CMX-020과 모르핀 사이의 가장 중요한 차이점은 얼마나 빨리 화합물이 작용하는지이다. CMX-020으로, 최대 효과는 수분 내에 도달된다. 모르핀으로는, 최대 효과는 15-40분을 필요로 한다. 연속적인 주입에서, CMX-020 및 모르핀은 24시간에 걸쳐 비슷한 진통제 수준을 지속시킨다. 연속적인 주입에 있어 CMX-020의 필요한 복용량은 모르핀보다 더 높은 반면, 70㎏의 인간에 대한 전형적인 6-10㎎ CMX-020 복용량에 대해 부가된 비용은 최소일 것이다.
테일-플릭 및 뒤틀림 어세이는 상이한 의료 적용을 나타낸다. 테일-플릭 어세이는 급성 외상, 집중 치료, 및 돌발성 통증과 같은, 중증 급성 통증 적용을 나타낸다. 중증 급성 통증 적용의 경우, CMX-020은 보다 높은 복용량을 필요로 한다. 급성 통증에 대한 70㎏의 인간에 대한 예기되는 인간 복용량은 단시간 작용하는 통증 관리의 경우 볼러스 주사로 2.8㎎, 또는 장기 통증 관리의 경우 연속적인 주입으로 23.0㎎/hour일 수 있다. 뒤틀림 어세이는 수술 후 통증 관리와 관련된 것들을 포함한, 중간 정도의 통증 적용을 나타낸다. CMX-020은 단시간 작용하는 적용의 경우 볼러스 복용량으로 0.6㎎으로, 또는 장기 통증 관리의 경우 연속적인 주입으로 6.0㎎/hour로 투여될 수 있다. 아세트아미노펜의 동등한 복용량은 1000㎎이다.
실시예 4: 진통제 치료를 위한 예시적인 AA 유사체 제제.
예비 시험은, 표 5에 기재된 바와 같이, CMX-020이 인트라리피드(Intralipid)에 대한 에멀젼 비히클 제제를 사용하여 전달된 경우 완전히 기능함을 보여준다. 인트라리피드는 정맥내 영양제로서 사용되며, 프로포폴(Propofol)(아스트라제네카(AstraZeneca)에 의해 시장거래됨)과 같은 치료제의 전달에 대한 시장 전례를 갖는다. CMX-020은 또한 장기 보관을 제공하는 것으로 전형적으로 사용되고 기대되는, 라이어파일(lyophile)과 같은 계면활성제들을 유화시켜 제조될 수 있으며, 그 다음 이는 주사를 위해 표준 비히클 내에 희석된다. 이러한 두 개의 비히클의 제조는 하기 표 5에 기재되어 있다.
Figure pct00013
인트라리피드 비히클의 제조. 변형 #1: 본 변형은 동물 모델들에서 CMX-020을 이용하여 본 발명자들에 의해 성공적으로 입증되었다. 인트라리피드 제제는 수중 유적형 에멀젼이다. 1중량%의 CMX-020을 포함하는 인트라리피드 제제용 성분들이 표 5에 도시되어 있다. 간단히, 제조는 다음과 같다: 글리세롤, 디소듐 에데테이트 디하이드레이트, 소듐 히드록사이드, 및 물을 포함하는 수상을 혼합하고 여과시켰다. 동시에, 콩기름, CMX-020, 및 에그 포스파티드를 포함하는 오일상을 교반시키고, 여과시키고, 스테틱 믹서를 통해 수상에 첨가하였다. 그 다음 그 혼합물을 평균 글로뷸의 크기가 250㎚에 도달할 때까지 고압 균질기를 통해 순환시켰다. 그 다음 그 에멀젼을 여과시키고, 질소 하에 용기에 채웠으며, 고압멸균시켰다. 변형 #2: 순수한 CMX-020은 그 자체로 경유이므로, 콩기름은 필요하지 않으며 포함되지 않았다. 이러한 제제 변형에서, CMX-020은 콩기름을 구성 요소로서 간단히 대체할 것이다. 이러한 변형은 동일한 에멀젼에서 훨씬 높은 치료제 농도가 가능하게 할 것이다.
라이어파일 비히클의 제조. 라이어파일은 동결보호제/증량제를 함유하는 무수 에멀젼 조성물이며, 물의 첨가에 의해 재분산될 수 있으며, 거의 동일한 입자 크기 분배를 갖는 에멀젼을 함유하는 본래의 물을 제공한다. 에멀젼 조성물은 냉동-건조에 의해 달성되는 동결건조에 의해 수상을 제거함으로써 제조된다.
실시예 5: 예시적인 AA 유사체 약물동태학 .
CMX -020의 LC / MS 약물동태학의 예비 결과. 마우스의 꼬리 정맥에 10㎎/㎏의 CMX-020을 주사하였다. 정맥혈 샘플들을 CMX-020의 주사 후 2, 5, 15, 30 및 60분에 수집하였다. 혈액 샘플들을 원심분리시켜 혈장을 수집하고, 클로로포름:메탄올(2:1)로 15uL의 혈장으로부터 CMX-020을 추출하였다. 추출물을 실온에서 N2 스트림 하에 건조시켰으며, 이동상에서 재현탁시키고 LC/MS에 의해 정량화하였다. 도 6에서 확인되는 바와 같이, 혈액 혈장 중의 CMX-020의 농도는 대략 17분의 반감기로 떨어진다. 시간 0으로의 외삽법은 대략 14ng/uL(또는 33 uM)의 혈장 농도를 나타낸다. 간 및 뇌의 샘플들은 CMX-020의 1회 복용량이 투여된 후 15분 및 60분에 취해졌으며, 균질화되고, CMX-020은 혈장에 대해 추출되었다. 뇌에 존재하는 CMX-020의 함량(704, 843ng/g 조직, n=2)은 15분 시점에서 간에서 발견된 함량(170, 211ng/g 조직, n=2)보다 높았다. CMX-020의 20ng/g 조직 미만을 60분 시점에서 뇌와 간 둘 다에서 발견하였다. 이러한 결과들은 진통제 효과를 매개하는 1차 표적기관으로 생각되는 뇌로의 CMX-020의 우선적인 분배가 존재함을 제시한다.
실시예 6. 아라키돈산으로부터 AA 유사체의 합성.
본 실시예는 아라키돈산으로부터 시작하는, 본 발명에 따른 AA 유사체를 합성하는 방법을 예시한다. 하기 방법은 바람직한 화합물 CMX-020을 산출하지만, 본 방법은 단지 일상적인 최적화를 통해 관련 유사체를 제공하기에 적합하다. (N, N-카보닐디이미다졸("IM2CO"); N,N'-디시클로헥실카보디이미드("DCC")
Figure pct00014
실시예 7. AA 유사체의 데노보 합성.
본 실시예는 본 발명의 AA 유사체의 데노보 합성을 예시한다. 예시된 합성은 바람직한 유사체 CMX-020를 산출하지만, 상기 방법은 단지 일상적인 최적화에 의해, 도 3에 도시된 화합물들을 포함하는, 관련 화합물들의 제조에 적용할 수 있다.
CMX -020 데노보 합성의 요약
반응 A
Figure pct00015
Figure pct00016
0℃에서 아르곤 분위기 하에 무수 CH2Cl2(50㎖) 중의 5-헥신산(5g, 44.59mmol)의 교반된 용액에 N,N'-디시클로헥실카보디이미드("DCC")(13.80g, 66.88mmol)에 이어 시클로프로필아민(2.80g, 49.05mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 후에, 반응 혼합물의 TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 백색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 점착성(gummy) 잔류물을 Biotage 사전 포장된 컬럼(크기: 100g; 용매계: 10-75% EtOAc/헥산)을 사용하여 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 아미드 2(6.54g, 97%)를 백색 고체로서 얻었다. 녹는점: 54.5-55.0℃.
반응 B
Figure pct00017
Figure pct00018
아르곤 분위기 하에 무수 CH2Cl2(100㎖) 중의 2-부틴-1,4-디올(10.00g, 116.157mmol)의 교반된 0℃ 용액에 무수 피리딘(18.276g, 232.215mmol)을 첨가하였다. 그 다음 TsCl(22.145g, 116.157mmol)을 15분의 기간에 걸쳐 포션와이즈(portionwise)로 첨가하였다. 0℃에서 별도로 1시간 교반시킨 후에, 반응 혼합물의 TLC은 모노- 및 디-토실레이트의 비율은 대략 70:30이지만, 출발물질인 디올은 없는 것으로 드러났다. 반응을 켄칭(quenching)하기 위해 물을 첨가하였다. CH2Cl2 층을 물 및 CuSO4 용액으로 세척시킨 다음, 최종적으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매의 증발 후에, 미가공 생성물을 Biotage 사전 포장된 컬럼(크기: 340g; 용매계: 10-50% EtOAc/헥산)을 사용하여 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 순수한 모노-토실레이트 3 (20.93g, 75%)을 점착성 반-고체로서 얻었다.
반응 C
Figure pct00019
Figure pct00020
아르곤 분위기 하에, 0℃에서 무수 DMF(50㎖) 중의 아세틸렌 2(1.0g, 6.613mmol), CuI(1.26g, 6.618mmol), NaI(0.99g, 6.618mmol) 및 Cs2CO3(2.16g, 6.613mmol)의 교반시킨, 불균질 혼합물에 DMF(2㎖) 중의 모노-토실레이트 3(2.07g, 8.603mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 데우고, 별도의 24시간 동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 적은 함량의 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 물, 브라인으로 세척시키고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매의 증발 후에, 잔류물을 Biotage 사전-포장된 컬럼(크기: 50g; 용매계: 10-100% EtOAc/헥산)을 사용하여 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 순수한 디-아세틸렌 4(1.17g, 81%)를 얻었다.
디-아세틸렌 4는 자가산화(auto-oxidation)에 매우 민감하다. 산소가 없는 헥산 또는 톨루엔과 같은 무극성 용매 내에서 아르곤 하에 보관하라. 다음 단계에서 최대한 실용적으로 사용하라.
반응 D
Figure pct00021
Figure pct00022
아르곤 분위기 하에, 무수 CH2Cl2(25㎖) 중의 알코올 4(1.17g, 5.335mmol)의 교반시킨, 0℃ 용액에 Et3N(0.647g, 6.402mmol)을 첨가하였다. 그 다음 MsCl(0.672g, 5.869mmol)을 15분에 걸쳐 주사기를 통해 드롭와이즈(dropwise)로 첨가하였다. 0℃에서 1시간 이후에, 반응물을 물로 켄칭시켰다. CH2Cl2 층을 물 및 브라인으로 세척시킨 다음, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매의 증발 후에, 잔류물을 Biotage 사전-포장된 컬럼(크기: 100g; 용매계: 10-75% EtOAc/헥산)을 사용하여 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 순수한 메실레이트 5(1.44g, 91%)를 오프-화이트 고체로서 얻었다. 녹는점: 88.0-88.5℃(분해됨)
반응 E
Figure pct00023
Figure pct00024
아르곤 분위기 하에, 무수 CH2Cl2(100㎖) 중의 3-부틴-1-올 6(10.0g, 142.67mmol)의 교반시킨, 0℃ 용액에 TEA(21.65g, 213.95mmol)를 첨가하였다. 그 다음 MsCl(16.34g, 11.04mmol)을 15분의 기간에 걸쳐 주사기를 통해 드롭와이즈로 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 반응물을 물로 켄칭시켰다. CH2Cl2 층을 물 및 브라인으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매의 증발 후에, 잔류물을 Biotage 사전-포장된 컬럼(크기: 340g; 용매계: 0-30% EtOAc/헥산)을 사용하여 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 순수한 메실레이트 7(20.08g, 95%)를 얻었다.
반응 F
Figure pct00025
Figure pct00026
메실레이트 7(5.0g, 33.74mmol), 이소프로필아민(2.99g, 50.61mmol) 및 TEA(5.12g, 7.05mmol)를 밀봉된 튜브 내에서 70℃에서 가열시켰다. 3시간 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물을 고진공 하에 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 미가공 N-이소프로필부트-3-인-1-아민으로 건조시켰다.
반응 G
Figure pct00027
Figure pct00028
아르고 분위기 하에서, 무수 CH2Cl2(50㎖) 중의 헥산산(3.75g, 33.72mmol)의 교반시킨, 0℃ 용액에 DCC(13.918g, 67.44mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(17.43g, 84.43mmol) 및 상기로부터의 미가공 N-이소프로필부트-3-인-1-아민(3.75g, 33.72mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 백색 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰으며, 점착성 잔류물은 Biotage 사전-포장된 컬럼(크기: 100g; 용매계: 0-40% EtOAc/헥산)을 사용하여 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 순수한 아마이드 8(6.42g)를 점성 오일로서 얻었다.
반응 H
Figure pct00029
Figure pct00030
아르곤 분위기 하에, 무수 DMF(50㎖) 중의 아세틸렌 8(0.844g, 4.035mmol), CuI(0.768g, 4.035mmol), NaI(0.604g, 4.035mmol) 및 Cs2CO3(1.314g, 4.035mmol)의 교반시킨, 0℃ 불균질 혼합물에 DMF(5㎖) 중의 메실레이트 5(1.2g, 4.035mmol) 용액을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 데우고, 추가로 24시간 동안 교반시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 침전된 매스(mass)를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 물, 브라인으로 세척시키고, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 Biotage 사전-포장된 컬럼(크기: 100g; 용매계: 10-75% EtOAc/헥산)을 사용하여 SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 트리스-아세틸렌 9(1.3g, 89%)를 다음 단계에서 최대한 빨리 사용되는 연노란색 오일로서 얻었다.
트리스-아세틸렌 9는 자가산화에 극히 민감하다. 산소가 없는 헥산 또는 톨루엔과 같은 무극성 용매 내에서 아르곤 하에 저장하라.
반응 I
Figure pct00031
Figure pct00032
H2 분위기(벌룬(balloon) ~ 1atm) 하에, 순수한 EtOH(5㎖) 중의 니켈 아세테이트 테트라-하이드레이트(0.606g, 2.435mmol)의 교반시킨, 실온 용액에 고체 NaBH4(0.092g, 2.43mmol)을 첨가하였다. 그 결과 생성된 검은색 현탁액을 30분 동안 교반시킨 다음, 증류된 에틸렌디아민(0.658g, 10.948mmol)을 주사기를 통해 첨가시켰다. 첨가를 완료한 후에, 현탁액을 별도의 15분 동안 교반시킨 다음, 순수한 EtOH(5㎖) 중의 트리아세틸렌 9(0.50g, 1.217mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 H2(벌룬 ~ 1atm) 하에 실온에서 교반시킨 후에, TLC는 반응의 완결을 나타냈다. 촉매 및 에틸렌디아민을 제거하기 위해 짧은 실리카 겔 컬럼에 통과되는 반응 혼합물을 희석하기 위해, 디에틸 에테르(50㎖)를 첨가하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0-75% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, CMX-020을 무색 오일(91%)로서 얻었다. 이러한 생성물의 HPLC 분석(C18, 70/30 아세토니트릴/H2O)은 약 10%의 과포화 생성물을 보여주며, 이러한 생성물은 prep-HPLC에 의해 추가로 정제되어 CMX-202를 점성 오일로서 99%의 순수한 생성물로서 얻는다. CMX-020은 -20℃ 또는 -80℃에서 아르곤 하에 보관된다.
실시예 8. CMX -020의 해열제 효과
본 실시예는 모르핀과 비교하여 화합물 CMX-020의 해열제 효과를 입증한다.　 수컷 마우스(30그램)의 체온 기록은 마우스 직장 온도 프로브를 사용하여 얻었다. 기준선은 15분의 기간은 기록하지 않으면서 2분 간격으로 10분 동안 두 번 기록하였다. CMX-020(10㎎/㎏) 또는 모르핀(10㎎/㎏)의 정맥내 볼러스 주사 이후, 체온을 50분 동안 매 2분 기록하였다.　 도 7은 모르핀과 비교하여 화합물 CMX-020의 해열제 효과를 예시한다.　
본 발명의 다른 구체예들 및 용도는 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실행으로부터 고려하여 당업자들에게 명백할 것이다. 어떠한 이유로든 본원에 인용된 모든 참고문헌들, 예컨대 모든 저널 인용문 및 미국/해외 특허 및 특허 출원은, 본원에 참조로서 구체적으로 그리고 전체적으로 포함된다. 본 발명이 본원에 예시되고 기재된 특정 시약, 제제, 반응 조건 등에 제한되지 않지만, 하기 청구항들의 범위 내에 있는 이러한 이들의 변형된 형태들을 포함하는 것으로 이해된다.

Claims (28)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00033

    상기 식에서,
    R1은 H, 또는 하나 이상의 히드록실기로 비치환되거나 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알케닐이고;
    R2는 H, 또는 C1-C3 알킬이거나;
    R1 및 R2가 상기 R1 및 R2에 결합된 질소와 C3-C6 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3는
    Figure pct00034
    또는
    Figure pct00035
    이고,
    여기서 R4는 H, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알케닐이고;
    R5는 히드록실, 페닐, 페닐옥시, 또는 불소 중 하나 또는 그 초과로 비치환되거나 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C2-C6 알킬 에테르이거나, R5는 NR7R8, 또는 C(O)NR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C3-C6 시클로알케닐기로부터 선택되고;
    R6은 H, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알케닐기이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, R3이
    Figure pct00036
    인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R5가 선형 C5 알킬기인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시클로프로필기이고 R2가H인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C3 이소프로필기인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00037
    .
  8. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00038
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 조성물이 주사 가능한 제형인 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 조성물이 경구 제형인 조성물
  12. 제 9항에 있어서, 상기 조성물이 수중 유적형 에멀젼의 형태인 조성물.
  13. 제 9항에 있어서, 상기 조성물이 무수 에멀젼의 형태인 조성물.
  14. 제 9항에 있어서, 상기 조성물이 시클로덱스트린을 포함하는 조성물.
  15. 제 9항에 있어서, 마취제를 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 상기 화합물을 개체에 투여하기 위한 전달 장치를 포함하는, 개체에 무통증(analgesia)을 제공하기 위한 키트.
  17. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 개체에 투여함에 따라, 상기 개체에 무통증이 제공되는 것을 포함하는, 개체에 무통증을 제공하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 화합물의 투여가 정맥내 주사에 의한 것인 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 상기 화합물의 투여가 경구 전달에 의한 것인 방법.
  20. 제 17항에 있어서, 상기 화합물의 투여가 볼러스(bolus) 정맥내 주사에 의한 것인 방법.
  21. 제 17항에 있어서, 상기 화합물의 투여가 연속적인 정맥내 주입에 의한 것인 방법.
  22. 개체에 무통증을 제공하는 의약을 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 개체에 무통증을 제공하는데 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  24. 하기 단계를 포함하는, 아라키돈산(AA) 유사체를 제공하는 방법:
    Figure pct00039
    .
  25. 하기 단계를 포함하는, 아라키돈산(AA) 유사체를 제공하는 방법:
    Figure pct00040
    .
  26. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 개체에 투여하여, 상기 개체에서 열이 감소되는 것을 포함하는, 개체에서 열을 감소시키는 방법.
  27. 개체에서 열을 감소시키는 의약을 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 개체에서 열을 감소시키는데 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2208720A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-21 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Novel eicosanoid derivatives
EA201500857A1 (ru) * 2010-05-26 2016-06-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
CN103588666A (zh) * 2013-10-26 2014-02-19 史克勇 一种呈高光学纯度的化合物
CN103588663A (zh) * 2013-10-26 2014-02-19 史克勇 癌痛药
CN103588667A (zh) * 2013-10-28 2014-02-19 史克勇 一种新化合物
CN103588672A (zh) * 2013-10-28 2014-02-19 史克勇 一种治疗癌性疼痛的药物
BR112016016139B1 (pt) 2014-01-22 2023-04-25 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Derivados de cyp-eicosanoides, seus usos, e composição farmacêutica
US10966937B2 (en) * 2015-05-04 2021-04-06 Cytometix, Inc. Compositions and methods for delivery of polyunsaturated fatty acid derivatives and analogs
EP3917508A4 (en) * 2019-01-28 2022-12-21 Mitochondria Emotion, Inc. EAAT2 ACTIVATORS AND METHODS OF USE THEREOF
US20220387357A1 (en) * 2021-06-04 2022-12-08 Cytometix, Inc. Method of Dosing a Pain Therapeutic
US11951083B2 (en) 2022-06-08 2024-04-09 Cytometix, Inc. Methods of manufacturing 14,15-epoxyeicosatrienoic acid analogs and improved therapeutic delivery of same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994012466A1 (en) * 1992-11-30 1994-06-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2006044381A2 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 University Of Connecticut Cannabinergic lipid ligands

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US160452A (en) 1875-03-02 Improvement in caps
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4777049A (en) 1983-12-01 1988-10-11 Alza Corporation Constant release system with pulsed release
US4663308A (en) 1984-07-18 1987-05-05 Medical College Of Ohio Method of use of polymers containing cross-linked azo bonds for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract
JPH075484B2 (ja) * 1985-03-06 1995-01-25 帝人株式会社 血液脳関門通過性医薬品組成物
GB2323594A (en) * 1997-03-25 1998-09-30 Victor Martin 2-amino-alkanoic acid derivatives, 2-amino alcohols and diamines
WO2000032200A1 (en) * 1998-11-24 2000-06-08 Alexandros Makriyannis Cannabimimetic lipid amides as useful medications
MX2007000615A (es) * 2004-07-16 2007-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos dimericos de piperidina, piperazina o morfolina o sus analogos de 7 miembros adecuados para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
EP2208720A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-21 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Novel eicosanoid derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994012466A1 (en) * 1992-11-30 1994-06-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2006044381A2 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 University Of Connecticut Cannabinergic lipid ligands

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