KR20180066033A - γ-히드록시부티르산의 선택 아미드 및 알코올 오남용의 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

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로베르토 카치아그리아
안토넬라 로체
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라보라토리오 파르마체우티코 치. 티. 에쎄. 에레. 엘레.
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Abstract

본 발명은 γ-히드록시부티르산의 선택 아미드, 이의 제조방법과 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 약물 중독, 특히 알코올 오용 및 의존증의 예방이나 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 유효량의 상기 선택된 화합물을 포함하는 약학적 조성물도 포함한다.

Description

γ-히드록시부티르산의 선택 아미드 및 알코올 오남용의 치료에서의 이의 용도
본 발명은 γ-히드록시부티르산의 선택 아미드, 이의 제조방법과 용도에 관한 것이다.
본 발명은 항중독 약제 분야 특히 알코올 사용장애(AUDs)을 치료하는 약물 분야에서 비롯된다.
감마-히드록시부티르산 혹은 GHB는 포유동물의 뇌를 구성하는 내인성 성분으로서, 신경전달체와 신경조절체 역할을 한다. GHB는 최근에 알코올 중독 치료, 특히 알코올 금단 증상을 저하 혹은 예방하고 및 재발율을 감소시키는데 사용되고 있다.
약리학적 용도로서 일반적으로 GHB는 옥시베이트 나트륨이라고 공지된 나트륨염 형태로 투여한다.
옥시베이트 나트륨의 약동학적 프로파일은 몇가지 부족한 측면이 있으며, 낮은 생체이용율 (약 30%) 및 빠른 소멸이 여기에 포함된다. 실제로, 옥시베이트 나트륨은 경구 투여후 신속히 흡수되어 30 내지 45분 이내에 정점의 혈장농도에 도달하지만 또한 매우 급속히 소멸되며 극히 짧은 반감기 (약 30분)을 갖는다. 이러한 후자의 약동학적 성질 때문에 만족스러운 치유효과를 얻기 위해서는 일일 3회에 상당하는 투여횟수가 요구된다.
상기 약물의 짧은 반감기는 환자의 편의 및 지속적인 치유효과를 크게 감소시키므로 중대한 결점이 된다. 따라서 일반적으로 AUDs 치료를 목표로 한 추가적인 약물 및, 옥시베이트 나트륨 측면에서, 보다 유리한 약동학적 프로파일을 갖는 약물이 필요하다.
본 발명의 일반적인 목적 중 하나는 AUDs 치료를 위한 안전하고 효과적인 신규의 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특별한 목적은 알코올 중독이나 알코올 오용의 치료를 위한 화합물을 제공하는 것으로서 이 화합물은 WO 98/06690 A1에 개시된 4-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-부탄아미드 화합물에 대해 더욱 개선된 활성을 갖는다.
본 발명자는 알코올 및/또는 약물 의존증을 예방 및 치료함에 있어서 γ-히드록시부티르산의 선택 아미드가 공지의 화합물에 대해 예상치 못한 높은 효능을 갖는다는 사실을 발견하였다.
또한, 본 발명의 선택 화합물이 GHB 및 이의 염보다 더 장시간 활성을 유지하는 것도 확인하였다.
본 발명의 화합물은 의학 분야 특히 향정신성 물질에 대한 중독의 치료 및/또는 알코올 중독 및 알코올 금단 증후군의 치료에 응용할 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 다음의 식(I)을 갖는 선택 화합물을 제공한다.
Figure pct00001
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 다음의 반응식에 따라 식(R1)의 화합물을 식(R2)의 메틸 4-메톡시부티레이트와 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00002
또다른 측면에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 식(I)의 화합물을 CNS 관련 장애 및/또는 에탄올 중독의 치료 혹은 일반적으로 알코올 중독의 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다.
그 밖의 또다른 측면에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 식(I)의 화합물과 적어도 하나의 생리학적 수용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
이러한 본 발명의 특징과 장점은 다음의 상세한 설명, 예시를 위한 비제한적인 방법으로서 제공된 실시예, 및 첨부 도면의 도 1 내지 도 7에서 더욱 명확해질 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 알코올 중독이나 알코올 오용의 치료를 위한 것으로서, 이 화합물은 4-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-부탄아미드 화합물에 대해 더욱 개선된 활성을 갖는다.
도 1은 2병-자유 선택 공급방식에 노출된 sP 쥐의 알코올 섭취량에 대한 ACGET61로 정의된 식(I)의 화합물의 효과를 나타내는 막대 그래프이고;
도 2는 sP 쥐의 FR4 조작식 알코올 자기-투여에 대한 ACGET61의 효과를 나타내는 막대 그래프이며;
도 3은 sP 쥐의 PR 조작식 알코올 자기-투여에 대한 ACGET61의 효과를 나타내는 막대 그래프이고;
도 4 및 도 5는 해마 슬라이스편에서의 K+ 유발 글루타메이트 유출을 나타내는 막대 그래프이고;
도 6은 에탄올에 노출된 해마 세포 배양물내 세포 생존율에 대한 ACGET61의 효과를 나타내며 (EtOH; 75 mM, 4일간)
도 7은 에탄올에 노출된 헤마 세포 배양물내 ROS 생성에 대한 ACGET61의 효과를 나타낸다 (EtOH; 75 mM, 4일간).
본 발명자는 하기에서 기술되는 바와 같이 식(I)을 갖는 γ-히드록시부티르산의 선택 아미드가 향대사성 글루타메이트 수용체 제5아종(mGluR5)의 효과적인 음성 조절체 역할을 하고 알코올 오용의 치료에 특히 유용한 것을 발견하였다.
또한, 본 출원인은 뜻밖에도 본 발명의 식(I)의 화합물이 GET 73 같은 이 화합물의 위치 이성질체에 대해 개선된 항알코올 프로파일을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명의 식(I)의 화합물의 작용 메카니즘은 제1그룹 제5아종의 향대사성 글루타메이트 수용체(mGuR5)를 타겟으로 한 복합 조절 작용에 근거한 것이다. 이것은 약리학적 관련성이 있는 CNS 수용체 유별에 속한다. 소정의 화합물의 구조에 극소의 변경만 있어도 상기 수용체의 효능과 조절 방식에 막대한 영향을 미칠 수 있음이 실험을 통해 입증되었다 (Melancon et al., 2012).
이러한 입증 실험에서, 본 발명의 식(I)의 화합물은 제1그룹 제5아종의 수용체(mGuR5)에 대해 고특이성을 갖는다는 사실이 확인되었다. 이 특이성은 신경약리학적 성질, 예컨대, 다양한 전임상 모델에서 알코올 소비량/섭취량을 감소시키는 능력 및 mGluR5의 조절을 통해 글루타메이트 신경전달에 영향을 미치는 능력에 기초한다.
따라서, 제1 측면에 따르면, 본 발명은 다음의 식(I)을 갖는 화합물을 제공한다.
Figure pct00003
γ-히드록시부티르산 GET 73의 공지된 아미드와 비교시 식(I)의 화합물은 알코올 소비의 감소에 더 오랫동안 활성을 나타내고 (24시간 대 3시간), 여러가지 알코올 자기-투여 조작 모델에서 효능을 나타내며 (표 1 참조), 해마 슬라이스편에서 글루타메이트에서의 CHPG-유발 증가를 억제하는 효능이 더 큰 것을 보여준다 (300 pM 대 500 nM). 또한, γ-히드록시부티르산의 공지된 아미드와 비교시 본 발명의 화합물은 알코올에 대한 만성 노출로 야기된 해마 뉴우런의 손상 예방에 더 큰 효능을 갖는다 (0.1 대 1 μM).
본 발명 화합물의 상술한 개선된 효과 및 활성은 모두 타겟이 된 제1그룹 제5아종의 향대사성 글루타메이트 수용체(mGuRs5)의 조절에 기반한다. 이들 수용체는 G-단백질 결합 수용체(GPCRs)의 C 패밀리에 속한다. 이들은 대형 이엽성(bi-lobed) 세포외 아미노-말단 영역에 연결된 제7 전달막 (7TM)α-나선형 영역을 특징으로 한다. 같은자리 입체성 결합 위치는 세포외 영역에 포함되고, 현재 공지된 다른자리 입체성 결합 위치는 7TM 영역에 존재한다.
mGluR 패밀리는 8개의 수용체 종류를 포함하며 이들은 구조, 바람직한 신호변환 메카니즘 및 약리성 등에 기초하여 3개의 그룹 (제1, 2 및 3 그룹)으로 소분할된다 (Schoepp et al., 1999).
제1 그룹 수용체 (mGluR1 및 mGluR5)는 Gaq에 결합되어 인지질 분해효소 C의 자극 및 세포내 칼슘과 이노시톨 인산염 농도의 증가를 유도한다. mGuR5는 중독을 포함하여 광범위한 신경학적 및/또는 정신학적 장애에 사용되어 왔다.
CNS에서, mGluR5는 주로 피질, 해마, 신경핵 측위 및 코데이트-난간막, 감정 및 동기부여적 반응, 기억과 인지력에 수반되는 뇌내 영역에서 발현하는 것으로 증명되었다.
알코올 중독에 관련하여, 입증 실험에 따르면 알코올 강화 및 동기부여성과 알코올을 찾는 행동의 복귀에 있어서 mGlu5 수용체의 중요성을 시사한다. 또한, mGlu5 수용체의 음성 다른자리 입체성 조절체 (NAMs), 예컨대, MPEP와 MTEP는 알코올을 찾는 행동 및 재발성 행동을 감소시키는데 효과적인 것으로 증명되었다.
이러한 발견에 기초하여, mGluR5 수용체는 알코올 사용장애 (Olive, 2009)의 치료를 목적으로 새로운 약물 개발을 위한 가치있는 타겟으로 광범위하게 고려되고 있다. 마지막으로, MPEP 및 MTEP는 신경보호성인 것으로 증명되었으며 이는 CNS 기능 및 원형보존에 대한 알코올의 유해한 효과에 반작용하는 잠재적인 가능성이 있는 약물의 개발을 추가적으로 지원한다.
식(I)의 화합물의 항알코올 프로파일은 실시예 2에서 기술한 실험에 의해 확인되며, 상기의 실험은 알코올 섭취, 알코올 남용 및 의존성 등 상이한 측면을 평가하는데 이용되는 종래의 확립된 동물 모델에 대하여 수행한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 식(I)의 화합물을 제조하는 것으로서:
다음의 반응식에 따라 식(R1)의 화합물을 식(R2)의 메틸 4-메톡시부티레이트와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00004
어떤 구현예에서, 상기 반응은 R1의 양에 대해 일반적으로 1:5 내지 1:20의 함량의 촉매제 특히 NH4Cl의 존재하에 수행된다. 바람직하게, 상기 촉매제 특히NH4Cl는 시약(R1)의 중량에 대해 8 내지 12 중량%의 함량으로서 첨가된다.
상기 방법의 어떤 구현예에서, 시약(R1) 및 (R2)는 등몰량이다.
어떤 구현예에서 상기 반응은 예를 들어 120 내지 170℃ 바람직하게는 140 내지 160℃의 온도 범위에서 가열하에 수행된다.
어떤 구현예에 따르면, 메틸 4-메틸부티레이트(R2)는 일반적으로 산성 환경에서, 바람직하게는, 다음의 반응식에 따라 용매로서 황산과 메탄올을 사용하여 γ-부티로락톤(R3)을 메틸 오르토포르메이트(R4)와 반응시켜 제조한다:
Figure pct00005
또다른 측면에서, 본 발명은 식(I)의 화합물 혹은 이의 약제학적 수용가능하거나 식용가능한 염 및 약제학적 수용가능하거나 식용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
여기서 "염"은 무기산이나 유기산 혹은 염기로부터 제조된 본 발명에 따른 화합물의 염 및 내부적으로 형성된 염류를 말한다. 전형적으로, 이러한 염류는 생리학적으로 수용가능한 음이온이나 양이온을 갖는다.
식(I)의 화합물은 결정형일 수 있다. 어떤 구현예에서, 식(I)의 화합물의 결정형은 다형체이다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 상술한 바와 같이 식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 생리학적 수용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
전형적으로, 상기 조성물은 식(I)의 조성물이 치료학적으로 유효한 양으로서 존재하는 약제학적 조성물이다.
식(I)의 화합물은, 특히 약물 중독이나 알코올 중독의 치료 또는 만성적 알코올 욕구 및 음주 소비 습관 혹은 금단 증후군의 저하를 위해 사용시, 단독으로 투여하거나 하나 이상의 활성성분, 예컨대, γ-히드록시부티르산의 또다른 아미드와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 수용가능한 담체를 혼합하여 조제한 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 동물이나 인간에 대약제학적 용도로 사용하기에 적합하다.
약제학적 조성물은 선택적으로 다른 활성성분을 함유할 수 있다. 여기서 "담체"란 비히클, 부형제, 희석제 혹은 보조제 등을 말하며 치료성분 혹은 활성성분과 더불어 투여된다. 원하는 투여 방식의 조제물 형태에 적합한 담체 및/또는 부형제를 본 명세서에 개시된 화합물과 함께 사용할 것을 고려한다.
상기 담체는 원하는 투여 방식, 예컨대, 경구형 혹은 비경구형 (정맥주사 포함)의 조제물 형태에 따라 광범위하고 다양한 형태를 가질 수 있다.
경구 투여형 조성물의 제조에 있어서, 일반적인 약제학적 매질을 이용할 수 있으며, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액 등의 경구액 조제물의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올, 방향제, 보존제, 착색제 등; 분말, 경질 및 연질 캡슐, 태블릿 등의 경구형 고체 조제물의 경우 전분, 당, 미세결정형 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 이용할 수 있으며, 경구형 고체 조제물이 액상 조제물보다 더 바람직하다.
어떤 구현예에서, 활성성분인 본 발명의 화합물은 종래의 약제학적 배합기술에 의해 적절한 약제학적 담체 및/또는 부형제와 균질한 혼합물이 되도록 배합할 수 있다.
상기 조성물은 피하주사, 근육주사 및 정맥주사를 포함한 비경구형, 비강, 직장, 국소 투여 혹은 경구 투여에 적합한 조성물들을 포함한다.
각 경우에 따른 적절한 투여 경로는 치료 대상 조건의 성질 및 위중도, 및 활성 성분의 특성에 따라 달라질 수 있다. 투여 경로의 예로서 경구 투여가 있다. 조성물은 복용 단위체 형태가 편리하며 제약 기술분야에서 주지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 바람직한 조성물은 경구 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 경구 조성물은 제약 기술분야에서 주지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
고체 형태의 약제학적 조성물은 태블릿, 환제, 캡슐, 분말, 좌약 및 서방형 제형 등의 형태일 수 있다.
어떤 구현예에서, 이러한 조성물 및 조제물은 적어도 0.5 혹은 1%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 조성물에 함유된 활성화합물의 백분율은 물론 변동될 수 있으며 편리하게는 중량 기준으로 1 내지 60%, 5 내지 50% 혹은 10 내지 30% 일 수 있다. 치료학적으로 유용한 조성물내 활성 화합물의 함량은 치료학적 활성 복용량을 달성하게 되는 양이다. 활성 화합물은 또한 액상 점적액이나 분무액 같이 비강내 투여할 수도 있다.
태블릿, 환제, 캡슐 등은, 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 혹은 젤라틴 같은 결합제; 인산 제2칼슘 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등의 붕해제; 스테아르산 마그네슘 같은 윤활제; 및 수크로스, 락토스 혹은 사카린 같은 감미제 등을 더 함유할 수 있다. 복용 단위체 형태가 캡슐인 경우 상술한 종류의 물질 이외에도 지방산 오일 같은 액상 담체를 더 포함할 수 있다. 이밖의 다양한 물질이 코팅제로 존재하거나 복용 단위체의 물리적 형태를 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 태블릿에 셀락 (shellac)이나 설탕 혹은 둘다를 피복할 수 있다. 시럽이나 엘릭시르는 활성성분 이외에 감미제인 수크로스, 보존제인 메틸- 및 프로필파라벤, 및 체리향이나 오렌지향 같은 향미제도 함유할 수 있다. 위장관의 상부를 통과하는 동안 파괴되는 것을 막기 위해, 조성물은 장용피 제형일 수 있다.
국소 투여용 조성물은 특별히 제한되지 않으나 연고, 크림, 로션, 용액, 페이스트, 겔, 스틱, 리포좀, 나노입자, 패치, 붕대 및 상처 드레싱 등을 포함한다. 어떤 구현예에서, 국소 제형은 침투 개선제를 포함한다.
조성물 투여는 약물 의존증이나 음주량을 감소시키는데 충분한 복용량으로 프로토콜에 따라 수행한다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 식(I)의 화합물을 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 양으로 함유한다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 활성성분 혹은 활성성분들은 일반적으로 복용 단위체로 제형화된다. 복용 단위체는 일일 투여 복용 단위량 당 1 내지 2000 mg, 10 내지 1000 mg, 특히 50 내지 500 mg의 화합물을 함유할 수 있다.
제형 및 다양한 투여 경로에 있어서, 약물 투여 방법 및 제형은 레밍턴 약제과학 17판 (Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985), 레밍턴 약제과학 Gennaro AR 저, 20판 (2000, Williams & Wilkins PA, USA) 및 레밍턴: 조제 과학 및 실천, 21판 (Lippincott Williams & Wikins Eds, 2005); 및 안셀 약제학적 복용 형태 및 약물전달 시스템, 8판 (Lippincott Williams & Wikins Eds., 2005) 등에 개시되어 있으며 이들 내용을 여기에 참조로서 수록한다.
하나 이상의 다른 활성성분과 조합하여 사용시 본 발명의 화합물 및 다른 활성성분은 각각을 단독으로 사용할 때보다 더 적은 용량으로 사용할 수 있다.
바람직한 약제학적 조성물은 본 발명의 활성 화합물과 약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 혼합물로 된 일일 경구 투여 형태의 제형으로서 통상 1일 1회 혹은 조건에 따라 1일 2회 이상 투여한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 식(I)의 화합물을 제공한다.
어떤 구현예에 따르면, 본 발명은 약물이나 알코올 중독에 관련된 질환이나 장애를 치료하는데 사용하기 위한 식(I)의 화합물을 제공한다.
어떤 구현예에 따르면, 식(I)의 화합물은 CNS 질환의 치료 및/또는 약물 중독이나 알코올 중독의 치료에 사용된다.
어떤 구현예에서, 식(I)의 화합물은 강경증, 기면발작, 불면증, 폐쇄성 수면무호흡 증후군, 우울증, 불안, 정신분열증에 동반된 불면증, 과잉 진정작용, 본태성 진전, 만성피로증후군, 만성불면증 등에서 선택된 하나 이상의 CNS 질환이나 장애를 치료하고 또한 유해물질로부터 신경을 보호하는데 사용된다.
바람직한 구현예에 따르면, 식(I)의 화합물 혹은 이 화합물(I)을 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 알코올 중독, 알코올 의존증, 알코올 오용, 알코올 남용, 금단 증상 등의 예방이나 치료에 사용된다.
전형적으로, 식(I)의 화합물 혹은 유효량의 식(I)의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물은 알코올 의존자의 재발을 방지하고, 금단 기간을 극복하고, 음주자가 섭취하는 알코올의 양을 제한하고 및/또는 음주량에 대한 음주자의 행동 변화에 동기부여하는데 사용할 수 있다.
본 발명에서 유래된 대안에 바람직한 및 유리한 것으로 확인된 모든 측면은, 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 관련 용도에도 마찬가지로 바람직한 및 유리한것으로 판단한다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 상술한 바와 같은 약물 중독, 알코올 오용, 알코올 사용장애 등의 예방이나 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 식(I)의 화합물 혹은 이 화합물(I)을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 식(I)의 화합물 혹은 이를 함유하는 약제학적 조성물을 이용한 복합요법이나 치료에 관한 것이다. 어떤 구현예에서, 식(I)의 화합물, 이의 약제학적 조성물 및 이것을 투여하는 방법은 다른 약리학적 작용제나 활성성분과 조합하여 투여시 약물중독이나 알코올 중독을 치료하는데 유용하다.
다음의 실시예들은 예시적인 및 비제한적인 목적으로 제공된다..
실시예
실시예 1
식(I)의 화합물 (ACGET61 라고 함)의 제조방법
Figure pct00006
효율적인 응축기와 자기 교반기가 장착된 둥근바닥 플라스크에서, R1 (MW: 175.088; 4.43g) 및 R2 (MW: 132.16; 3.347g)을 1:1 몰비로 첨가하고, 다시 NH4Cl (443 mg)를 촉매로서 첨가한다 (R1에 대해 10 중량%). 혼합물을 150℃ 로 45시간 동안 가열하며 이 혼합물은 진녹색/암자색을 나타낸다. 검출제로서 닌히드린 (150 ml EtOH에 200 mg의 닌히드린을 용해시켜 제조)을 사용하는 TLC (AcOEt: 헥산 1:2)로 시약이 사라진 것을 관찰한다.
시약이 완전히 사라지면 반응 혼합물을 냉각하고 잔사를 DCM에 용해시킨 뒤 3N의 HCl로 3회 세척하고 중성 pH가 될 때까지 다시 물로 세척한다.
수득된 조(crude) 산물은 AcEt:헥산 구배 (1:10 내지 1:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
정제 산물 (ACGET61, MW 275.11)을 64%의 수율로 백색/연분홍색 고체로서 수득한다.
메틸 4-메톡시부티레이트 (R 2 시약) 합성
Figure pct00007
효율적인 응축기와 자기 교반기가 장착된 둥근바닥 플라스크에서, γ-부티로락톤 R 3 (MW: 86.06; 1 eq; d=1.12), 트리메틸 오르토포름에이트 R 4 (MW: 106.12; 1.9 eq; d=0.97) 및 농축황산 (1 ml/10 ml γ-부티로락톤 R3)을 MeOH (4 ml/g γ-부티로락톤 R3) 내에서 혼합한다. 혼합물을 교반하에 60℃ 로 26시간 동안 가열한다. 검출제로서 판칼디 용액 (450 ml H2O 및 50 ml 농축황산에 25 g의 몰리브덴산 암모늄과 5 g의 황산세륨을 용해시켜 제조)을 사용하는 TLC (AcOEt: 헥산 1:1)로 시약이 사라진 것을 관찰한다.
반응 종료후 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔사는 AcOEt에 용해시킨 뒤 pH =8이 될 때까지 NaHCO3 포화용액으로 세척한다.
연황색 조 오일을 진공 증류한다 (BP: 163-164℃, p: 760 Torr).
정제 산물 (P, MW: 132.16)을 80%의 수율로 무색 오일로서 수득한다.
실시예 2
사르디니안 알코올 선호(sP) 쥐에서 식(I)의 화합물 (ACGET61 라고 함)의 항알코올 프로파일
사르디니안 알코올 선호(sR) 쥐에서 ACGET61의 항알코올 프로파일
사르디니안 알코올 선호(sR) 쥐는 고에탄올 선호 및 소비용으로 세계적으로 선택 사육되는 몇 종류의 쥐 중 하나를 나타내며 (Colombo et al., 2006), 알코올 섭취의 다양한 측면을 평가하기 위해 허용된 복합적인 실험 절차에 활용한다. 이들 실험 절차에는 알코올 섭취 관리 및 알코올의 조작식 자기-투여가 포함된다.
알코올 섭취 관리
이 절차에서 sP 쥐는 알코올(10% v/v)과 물의 2병-자유 선택 공급방식에 노출되었다. 이 조건에서 실험 동물은 알코올 용액이 담긴 병과 물병 중에서 하나를 선택하고 자발적으로 알코올을 약 6 g/kg/일의 양으로 소비하며 알코올 선호도가 약 90%이다. 이 실험 절차는 인간 알코올 중독의 활발한 음주 단계를 평가할 수 있는 실험모델을 구성하고; 상기 모델에 적용된 sP 쥐의 알코올 섭취량은 인간 알코올 중독자의 알코올 욕구 및 소비를 감소시키는 약물, 예컨대, GHB, 날트렉손 및 바클로펜에 등에 의해 감소하는 것으로 확인되었으며, 이는 상기 모델의 예측 유효성을 입증하는 것이다.
전반적인 실험 결과에서, 25 내지 100 mg/kg의 용량으로 ACGET61을 급성 경구 투여하면 물 및 음식 섭취에는 영향을 미치지 않으면서 알코올 소비가 장시간에 걸쳐 감소하는 것으로 나타났다. 특히 적어도 3회의 독립 실험에서 반복적으로 관찰한 결과, ACGET61-유래의 감소 효과가 24시간 동안 균일하게 지속되었다는 점은 주목할 만하다. 상기 실험 중 하나의 결과물은 알코올, 물 및 먹이의 누적 소비량으로 표현되며 이들을 도 1에 도시한다.
결과적으로, 위치 이성질체 GET 73과 비교시 ACGET61의 항알코올 활성에 있어서 주요한 개선점은 활성의 지속기간으로서: GET 73은 알코올 소비 감소에서 거의 동일한 효능을 나타냈으나 (10, 25, 50 mg/kg), 그 효과의 지속은 3시간 정도에 불과했다 (비교 목적으로 표 1을 참조한다; Loche et al. 2012).
조작식 알코올 자기-투여
이 절차에서, 레버를 눌러 sP 쥐가 자기-투여 장치의 알코올 혹은 수크로스에 적응하도록 훈련하였고, 알코올을 얻기 위해 요구되는 작업량 (레버 누르기)은, 강화효과, 고정비(Fixed ratio: FR) 혹은 진행형 비율(Progressive ratio: PR)의 개별 스케줄에 따라 달라졌다.
알코올 용액 (15% v/v) 자기-투여에 대해 시험 화합물이 선택적 효과를 제공하는지 여부를 평가하기 위해, 수크로스 용액 (3% w/v)을 대안적인 강화제로서 이들 실험에서 체계적으로 사용하였다.
FR에서 쥐는 4회 연속 레버 누르기에 대응하여 알코올 혹은 수크로스를 수득하며 (FR4), 반면 PR에서는 알코올 혹은 수크로스를 수득하기에 필요한 레버 누르기 횟수를 쥐가 레버 누르기를 중단할 때까지 점진적으로 증가시켰다 (중단점; BP). FR4 혹은 PR4/BP 기간은 30분에 종료했다.
이들 실험의 조건하에서, sP 쥐는 난폭한 레버 누르기 행동을 보여주는데, 이는 래트라인(rat line)에서 알코올이 고 강화 및 동기부여성을 갖는다는 것을 나타낸다 (Colombo et al., 2006)
FR4
30분 동안의 총 레버 반응 횟수와 알코올 섭취량 (g/kg) 및 수크로스 섭취량 (ml/kg)을 기록한 도 2에서 보는 바와 같이, 100 mg/kg의 ACGET61은 FR4 강화 스케줄을 거친 sP 쥐의 알코올 강화성을 선택적으로 감소시키는 효과를 제공했다. 특히, 도 2는 sP 쥐에서 FR 조작식 알코올 자기-투여에 대한 ACGET61의 효과를 나타낸다. 레버 누르기 횟수와 알코올 혹은 수크로스 섭취량을 기록했다. *p < 0.05 대 비히클 처리군.
PR/BP
50 및 100 mg/kg의 ACGET61은 PR을 거친 sP쥐에서 레버 누르기 횟수와 알코올 중단점을 모두 감소시켰으며, 이 효과는 알코올 특이성은 없었으나, 도 3에서 입증한 바와 같이 상기 화합물은 수크로스에 대한 반응 역시 감소시킬 수 있다. 특히, 도 3은 sP 쥐에서 PR 조작식 알코올 자기-투여에 대한 ACGET61의 효과를 나타낸다. 레버 누르기 횟수와 알코올 혹은 수크로스 중단점을 기록했다. *p < 0.05 및**p < 0.01 대 비히클-처리군.
GET 73은 PR에 노출되고 50 mg/kg을 투여한 sP 쥐에서 수크로스 섭취량의 대폭 감소를 제외하고 동일 모델에서 어떤 효과도 나타내지 않았다는 점이 주목할만 하다 (하기의 표 1을 비교 참조).
GET 73 ACGET61
실험 모델 유효량 (mg/kg) 효과 지속시간 유효량 (mg/kg) 효과 지속시간
관리 10 - 25 - 50 3시간 25 - 50 -100 24시간
FR4 효과 없음 (50 까지) nd 100 nd
PR/BR 50 # nd 50 - 100* nd
nd: 측정되지 않음; # 수크로스에 한정됨; * 알코올 및 수크로스
표1-sP 쥐에서 GET 73과 ACGET61의 항알코올 프로파일
ACGET61의 시험관내 신경화학 프로파일
대체로 대사성 글루타메이트 수용체 제5 아종 (mGluR5)의 복합 조절을 통하여 쥐의 해마에서의 아미노산성 신경전달에 영향을 미치는 GET 73 에 대해 수득한 결과에 기초하여 (Beggiato et al., 2013; Ferraro et al., 2011, 2013), 다양한 실험 조건에서 GABA와 글루타메이트 농도를 측정하여 해마 슬라이스편에서 위치 이성질체 ACGET61를 시험관내 평가하였다.
GABA 및 글루타메이트의 비강 유출에 대한 ACGET61의 효과
GABA 및 글루타메이트의 비강 배출에 대해 ACGET61 (10 및 100 μM)는 아무런 영향도 미치지 않았다.
K + -유발 GABA 및 글루타메이트 유출에 대한 ACGET61의 효과
KCl 자극된 해마 슬라이스편에서 ACGET61 (10 pM - 10 μM)의 효과를 조사하고자 하는 추가 연구를 실시했다.
10 nM 내지 10 μM의 농도일 때 ACGET61은, 최고 농도일 때 유래된 GABA의 현저한 감소를 제외하고 (데이타는 도시되지 않음), 뚜렷한 효과를 제공하지 않았다. 10 nM 미만, 특히 100, 300 및 500 pM 농도의 ACGET61는 도 4에 도시된 K+-유발 글루타메이트 유출에 있어 유의성이 없는 소폭의 감소만 유도했다. 특히, 도 4는 KCl 자극된 해마 슬라이스편에서 K+-유발 글루타메이트 유출에 대한 pM 단위 농도의 ACGET61의 효과를 나타낸다.
mGluR5 수용체 길항체 CHPG에 의해 유도된 K + -유발 글루타메이트 유출에 대한 ACGET61의 효과
ACGET61과 mGluR5 길항체 CHPG의 상호작용을 KCl 자극된 해마 슬라이스편에서 조사했다. 관류액 배지에 300 pM의 ACGET61 (이 자체로는 효과가 없는 농도)를 첨가하여 중화시키고, 도 5에서 보는 바와 같이 CHPG를 이용하여 적어도 부분적으로 K+-유발 글루타메이트 유출을 증가시켰다. 특히, 도 5는 KCl 자극된 해마 슬라이스편 - K + -유발 글루타메이트 유출의 그래프이다. CHPG 100 μM 에 의해 유도된 글루타메이트 유출 증가에 대한 300 pM의 ACGET61의 효과를 나타낸다. **p < 0.01 대 대조군; op < 0.05 대 ACGET61 + CHPG.
이러한 예비 결과는 ACGET61이 mGluR5의 음성 조절을 시사하는 신경화학적 프로파일을 갖는다는 것을 나타냈다. 다양한 pM 농도를 조사하고자 하는 추가 연구를 실시했으며, 500 pM 농도의 GET 73가 제공하는 효능과 비교하여 ACGET61의 효능이 더 크다고 판단한 점은 주목할만 하다.
ACGET61의 시험관내 신경보호 프로파일
알코올의 신경독성 효과는 동물과 인간 양측에 대해 문헌에 주지되어 있으며, 해마는 알코올의 유해한 효과에 특히 민감한 뇌영역을 나타낸다. 다양한 전임상 모델이 알코올의 신경독성 효과 연구에 이용되어왔다. 이러한 모델 중 하나는 세포 생존율 감소, 활성산소종(ROS) 증가 등 각종 효과를 일으키는 알코올에 노출되는 기관형적(organotypic) 해마 조직으로 구성된다.
알코올에 노출된 해마 배양물에서 흥미로운 신경보호 프로파일을 증명한 것으로서 GET 73에 대해 수득한 과거의 결과에 기초하여, ACGET61을 동일 모델에 대해 평가했다.
요약하면, 쥐 헤마 뉴우런의 1차 배양물을 에탄올에 만성적으로 노출하고 (75 mM; 4일간), 세포 생존율 (MTT 분석법), 활성산소종 생성 (로다민 123 형광물질)을 평가함으로써 ACGET61의 신경보호 효과를 분석하였다.
ACGET61은 0.01 내지 10 μM 범위의 다양한 농도에서 평가했고, 세포 생존율 증가 및 에탄올에 노출된 해마 배양물에서의 ROS 생성 감소라는 2가지 실험 파라미터에서 모두 양성 효과를 제공했다.
MTT 분석법
대조군 세포 배양값에 대하여 흡수값의 유의 수준의 감소 (p < 0.01)가 가리키는 바와 같이, 에탄올에 대한 노출은 세포 생존율 감소를 유도했다. 만성 에탄올 노출 1시간 전 혹은 노출 동안 ACGET61을 0.1, 1 및 10 μM의 농도로 첨가하여, 에탄올-유래된 손상을 방지하였으며, 세포 생존율은 대조군과 비교시 유의 수준으로 상이하지 않았으나 에탄올 그룹 대비시 유의 수준으로 상이하였다 (p < 0.05). ACGET61 (0.01 - 10 μM) 자체는 에탄올에 노출되지 않은 해마 세포 배양물의 세포 생존율에 영향을 미치지 않았다. 이러한 실험 결과는 대조군 배양물에서 측정된 세포 생존율에 대한 백분율로 표시하여 도 6에 나타내었다. 특히, 도 6은 에탄올에 노출된 해마 세포 배양물내 세포 생존율에 대한 ACGET61의 효과를 나타낸다 (EtOH; 75 mM, 4일간). 대조군에 대해 ***p < 0.01; EtOH 75 mM에 대해 op < 0.05.
ROS 생성
에탄올 노출시 ROS 생성이 유의 수준으로 증가하였으며 (p < 0.001), 이는 로다민 123의 형광방사법으로 측정했다.
만성 에탄올 노출 1시간 전 및 노출 동안 0.1, 1 및 10 μM 농도의 ACGET61를 첨가하여 에탄올-유래의 ROS 생성 증가를 방지하였으며, ROS 생성은 대조군과 비교시 크게 상이하지 않았으나 에탄올 그룹과 비교시 크게 상이하였다 (p < 0.01; p < 0.001).
ACGET61 (0.01 - 10 μM) 자체는 에탄올에 노출되지 않은 해마 세포 배양물에서의 ROS 생성에 영향을 미치지 않았다. 이러한 결과는 대조군 배양물에서 측정한 ROS 생성에 대한 백분율로 표시하여 도 7에 나타내었다. 특히, 도 7은 에탄올에 노출된 헤마 세포 배양물내 ROS 생성에 대한 ACGET61의 효과를 나타낸다 (EtOH; 75 mM, 4일간). **p < 0.01, 대조군 대비시 ***p < 0.001; oop < 0.01, EtOH 75 mM 대비시 ooop < 0.001.
이러한 신경보호 효과가 0.1, 1 및 10 μM 농도의 ACGET61에 의해 부여되었다는 사실은 주목할 만한 점이며, 이는 위치 이성질체 GET 73과 비교시 더 큰 효능을 시사하고; 사실상, ACGET61의 최소 유효 농도는 0.1 μM로서 이는 GET73의 1 μM과 크게 대비되었다.
실시예 3
약제학적 조성물
N-[(2-트리플루오로메틸)벤질]-4-메톡시부티르아미드 (ACGET61) 50 mg
셀룰로오스 미세결정 (적절한 붕해제) 60 mg
활석 (윤활제) 10 mg
황산라우릴나트륨 (계면활성제) 5 mg
인산칼슘 (응집제-희석제) 200mg
탄산마그네슘 (희석제-결합제) 100mg
실시예 4
약제학적 조성물
N-[(2-트리플루오로메틸)벤질]-4-메톡시부티르아미드 (ACGET61) 150mg
옥수수 전분 (적절한 붕해제) 100mg
베헨산 글리세릴 (윤활제) 10 mg
폴리소르베이트 (계면활성제) 10 mg
탄산마그네슘 (희석제-결합제) 150mg
락토오스 (희석제) 150mg
실시예 5
필름 코팅/방출 조절된 약제학적 조성물
N-[(2-트리플루오로메틸)벤질]-4-메톡시부티르아미드 (ACGET61) 500mg
셀룰로오스 미세결정 (적절한 붕해제) 200mg
크로스포비돈 (항응집제) 50 mg
전분 (희석제-붕해제) 50 mg
콜로이드성 실리카 (건조제) 10 mg
스테아르산 마그네슘 (윤활제) 10 mg
히프로멜로스 (코팅제) 50 mg
마크로골 (가소제) 10 mg
이산화티타늄 (염료) 10 mg

Claims (12)

  1. 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염:
    Figure pct00008

  2. 다음의 반응식에 따라 식(R1)의 화합물을 식(R2)의 메틸 4-메톡시부티레이트와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 제조방법:
    Figure pct00009

  3. 제2항에 있어서,
    상기 반응은 NH4Cl에 기초한 촉매재의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    NH4Cl은 시약(R1)의 중량에 대해 8 내지 12 중량%의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 제조방법.
  5. 제2항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    시약(R1)과 시약(R2)은 등몰량인 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 제조방법.
  6. 제2항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응은 120 내지 170℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 제조방법.
  7. 제2항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시약으로서 메틸 4-메톡시부티레이트(R2)는 산성 환경에서, 바람직하게는 다음의 반응식에 따라 용매로서 황산 및 메탄올을 이용하여 γ-부티로락톤(R3)을 메틸 오르토포름에이트(R4)와 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 제조방법:
    Figure pct00010

  8. 약제용인 다음의 식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염:
    Figure pct00011

  9. 약물 중독 예방 및/또는 치료용인 식(I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염:
    Figure pct00012

  10. 제9항에 있어서,
    강경증, 기면발작, 불면증, 폐쇄성 수면 무호흡 증후군, 우울증, 불안, 정신분열증에 동반된 불면증, 과잉 진정작용, 본태성 진전, 만성피로증후군, 만성불면증 중에서 선택된 장애의 예방이나 치료, 또는 유해물질로부터의 신경보호를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 식(I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  11. 제9항에 있어서,
    알코올 오용, 알코올 중독, 알코올 사용장애의 예방이나 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 식(I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  12. 제1항에 따른 식(I)의 화합물을 바람직하게는 50 내지 500 mg의 양으로 포함하고 또한 약학적으로 수용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 식(I)을 갖는 약학적 조성물.
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