JP2022512652A - Ｐ２ｘ３拮抗薬での皮膚掻痒症の治療 - Google Patents

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Abstract

Ｐ２Ｘ３拮抗薬で、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法が開示される。前記Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、好ましくは式（Ｉ）の化合物である。前記皮膚掻痒症は、炎症性皮膚障害、感染性皮膚疾患、自己免疫性皮膚疾患または妊娠性皮膚疾患に関連しうる。Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、腹腔内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与または点眼投与によって投与されてもよく、ＮＫ－１拮抗薬との組合せで使用されてもよい。Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、求心性掻痒性神経細胞の興奮性亢進に関連する病理的ＡＴＰ放出を阻害することにより、そのようにして、痒み受容体において働く病理的刺激から独立した広い機序を介して痒みへの末梢性過敏を弱めることによって働く。【選択図】図５

Description

関連出願の相互参照
本出願は、それが参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、２０１８年１０月１０日に出願した米国仮特許出願第６２／７４４，００６号の優先権を主張する。
皮膚掻痒症は、掻きたいという欲求を招く不快な感知であると定義されている。皮膚掻痒症は、限局性のことがあり、または汎発性のことがあり、急性のまたは慢性の症状として起こりうる。一定の全身性疾患は、診断上のおよび治療上の負荷となりうる、強度において軽度な悩みから、難治性の身体障害性の症状までの範囲にある、皮膚掻痒症を引き起こすことが、長く知られている。
本開示は、例えば、Ｐ２Ｘ３修飾薬で、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法を提供する。本開示はまた、医薬としてのＰ２Ｘ３修飾薬の使用、および／またはヒト等の哺乳動物における皮膚掻痒症を治療するための医薬の製造における使用も提供する。いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３修飾薬は、Ｐ２Ｘ３拮抗薬である。
一態様では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法を含む方法であって、治療有効量のＰ２Ｘ３拮抗薬を哺乳動物に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、治療有効量のＰ２Ｘ３拮抗薬を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）：
Figure 2022512652000002
 （式中、
Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、結合、ＣＨ２およびＯからなる群から選択される）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロである。いくつかの実施形態では、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造において、
Figure 2022512652000003
 に相当し、Ｒ４は、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はメトキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造において、
Figure 2022512652000004
 に相当する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造において、
Figure 2022512652000005
Figure 2022512652000006
Figure 2022512652000007
Figure 2022512652000008
 に相当する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造において、
Figure 2022512652000009
 に相当する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造において、
Figure 2022512652000010
 に相当する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造において、
Figure 2022512652000011
 に相当する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造において、
Figure 2022512652000012
 に相当する。
いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000013
 に相当する。
いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、に相当する。
いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000014
 に相当する。
いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000015
 に相当する。
いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、治療有効量のＰ２Ｘ３拮抗薬を哺乳動物に投与することを含み、哺乳動物はヒトである、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、炎症性皮膚疾患、感染性皮膚疾患、自己免疫性皮膚疾患または妊娠性皮膚疾患に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性、刺激物接触皮膚炎、興奮性皮膚炎、貨幣状および汗疱状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、多形光発疹乾癬、グローバー病、ムチン沈着症、肥満細胞症および蕁麻疹からなる群から選択される炎症性皮膚疾患に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、真菌症、細菌およびウイルス感染症、疥癬、しらみ寄生症、虫刺症および毛嚢炎からなる群から選択される感染性皮膚疾患に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、疱疹状皮膚炎（デューリング病）、水疱性類天疱瘡；遺伝性皮膚症、ダリエー病およびヘイリー・ヘイリー病からなる群から選択される自己免疫性皮膚疾患に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、妊娠の多形発疹（ＰＥＰ）、妊娠のアトピー性発疹、妊娠性類天疱瘡、新生物および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫からなる群から選択される妊娠性皮膚疾患に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、腎疾患、または腎疾患を治療する治療的処置に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、慢性腎疾患に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、腎疾患を治療するための治療的処置と関連し、腎疾患を治療するための治療的処置は、血液透析または腹膜透析である、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、医療処置または治療に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、オピオイド、抗マラリア薬、抗がん療法および上皮増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される薬剤での医療的治療に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、結節性痒疹に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与または点眼投与による、哺乳動物への投与のために製剤化される、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、サスペンション、ゲル、分散液、溶液、エマルション、軟膏またはローションの形態において製剤化される、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、治療有効量のＰ２Ｘ３拮抗薬を哺乳動物に投与することを含み、第２の治療剤の投与をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、治療有効量のＰ２Ｘ３拮抗薬を哺乳動物に投与することを含み、ＮＫ－１拮抗薬の投与をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、治療有効量のＰ２Ｘ３拮抗薬を哺乳動物に投与することを含み、ＮＫ－１拮抗薬の投与をさらに含み、ＮＫ－１拮抗薬は、セルロピタント、オルベピタント、ロラピタント、アプレピタントおよびフォサプレピタント、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、治療有効量のＰ２Ｘ３拮抗薬を哺乳動物に投与することを含み、ＮＫ－１拮抗薬の投与をさらに含み、ＮＫ－１拮抗薬は、セルロピタント、アプレピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、フォサプレピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタント、オルベピタント、ロラピタント、ベスチピタント、ヴォフォピタント、ＡＶ－８１８、ＢＩＩＦ１１４９ＣＬ、ＣＰ１２２，７２１、ＤＮＫ－３３３、ＧＳＫ－４２４８８７、Ｌ－７３３０６０、Ｌ－７５９２７４、ＬＹ－６８６０１７、Ｍ５１６１０２およびＴＡ－５５３８からなる群から選択される、方法である。
１０μＭまたは５０μＭのα，β－メチレン－アデノシン５’－トリホスフェート（α，β－Ｍｅ－ＡＴＰ）の、低用量クロロキン（ＣＱ）が誘発した痒み行動に対する効果の図である。 用量投与後１５分に誘発された引っ掻きの数によって測定した、化合物１（３種の別々の用量）およびＵ５０，４８８の、低用量クロロキンＣＱで誘発したプラス５０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰの痒み行動に対する効果の図である。 用量投与後１５分に誘発された引っ掻きの数によって測定した、化合物１（１０ｍｐｋ）の、低用量クロロキンＣＱで誘発したプラス１００μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰの痒み行動に対する効果の図である。 用量投与後３０分に誘発された引っ掻きの数によって測定した、化合物１（１０ｍｐｋ）の、高用量クロロキンＣＱで誘発した痒み行動に対する効果の図である。 ＡＥＷ（アセトン－エーテル－水）ドライスキンモデルにおける、第１０日の、６０分での、自発的な引っ掻きの数によって測定した、化合物１（２、１０および５０ｍｇ／ｋｇ）ならびにＵ５０，４８８（３ｍｇ／ｋｇ）の、慢性痒み行動に対する効果の図である。 ＡＥＷ（アセトン－エーテル－水）ドライスキンモデルにおける、第１０日の、１０分間隔での自発的な引っ掻きの数によって測定した、化合物１（２、１０および５０ｍｇ／ｋｇ）ならびにＵ５０，４８８（３ｍｇ／ｋｇ）の、慢性痒み行動に対する効果を示す。 ＭＣ９０３アトピー性皮膚炎モデルにおける、第８日の、６０分での自発的な引っ掻きの数によって測定した、化合物１（２、１０および５０ｍｇ／ｋｇ）ならびにＵ５０，４８８（３ｍｇ／ｋｇ）の、慢性痒み行動に対する効果の図である。 ＭＣ９０３アトピー性皮膚炎モデルにおける、第８日の、１０分間隔での自発的な引っ掻きの数によって測定した、化合物１（２、１０および５０ｍｇ／ｋｇ）ならびにＵ５０，４８８（３ｍｇ／ｋｇ）の、慢性痒み行動に対する効果の図である。
参照による組み入れ
本明細書中で挙げられる全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許または特許出願が、具体的にかつ個々に、参照により組み入れられていると示されているかの如く、同程度まで、参照により本明細書に組み入れられる。
起痒性の刺激は、皮膚を神経支配する求心性神経細胞によって感知される、機械的、熱的および化学的手段によって誘発され、処理および反射作用の開始のために視床に伝えられうる。刺激および求心性伝送は、皮膚中に痛み感知神経細胞を有する分子表現型において部分的に重なる集団である広範な求心性神経細胞（掻痒性神経細胞）を介して働く。掻痒性神経細胞は、広範な刺激に応答することができるが、病理学的痒みは、主に、皮膚中の神経細胞末端において働く内在性化学的作用因子（例えば、ヒスタミン、物質Ｐ、ガストリン放出ペプチド、インターロイキン、神経増殖因子）によって誘発される。これらの起痒性の作用因子は、過剰な炎症（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬）、全身性疾患（例えば、慢性肝疾患および腎疾患）、神経因性障害（例えば、帯状疱疹後の痒み）、または心因性症状（例えば、強迫障害、物質乱用）を伴う障害の脈絡において放出される（Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２０１３、１６２５～１６３４頁）。
掻痒性求心性神経細胞は、皮膚組織を神経支配して脊髄とシナプシスを形成する後根神経節のｃ－またはａδ－線維であることが特徴づけられる。皮膚内のｃ－およびａδ－線維末端は、起痒性の化学作用因子に応答する受容体を発現して、ＣＮＳへと伝えられる活動電位を開始する。これらの神経細胞はまた、起痒性刺激による励起への、神経感受性を調整するＰ２Ｘ３カチオンチャネルも発現する。とりわけ、Ｐ２Ｘ３チャネルは、皮膚を神経支配する主要な掻痒性神経細胞表現型であるＭｇｐｒＡ３＋神経細胞の細胞膜上で共発現され、これらの神経細胞の数は、慢性的な痒みのマウスモデルにおいて増加される（Ｈａｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１３、１７４～１８２頁；Ｚｈａｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３、４７６９～４７８０頁）。
Ｐ２Ｘ３チャネルは、炎症促進性の性質を有する神経伝達物質および細胞外伝達物質であるＡＴＰの限局的放出によって活性化される神経細胞興奮性調整物質である。ＡＴＰは、多数の病理的症状における神経および非神経細胞型によって過剰に放出される重要な化学伝達物質として良く確立されている（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１７、６６１；Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１７、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｃｐ．２０１７．０７．０１６）。したがって、ＡＴＰの放出の増加は、求心性掻痒性神経細胞の興奮性亢進、および皮膚内に病理的に放出された任意の起痒性作用因子への感受性の高まりへと至らせうる。総じて、病理的ＡＴＰ放出を介して働くＰ２Ｘ３チャネルは、求心性神経細胞の感受性を痒みの感知へと修正するための潜在的に適切な標的でありうる。それらを阻止することは、痒み受容体において働く病理的刺激から独立した広い機序と共に、多種の疾患における痒みへの末梢性過敏を弱めるためのアプローチを付与することができた。
定義
本明細書において、さらに添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形態「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに別段のことを述べていない限り、複数の指示物を含む。そのため、例えば、「１つの作用物質（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、複数のこうした作用物質を含み、「細胞（ｔｈｅ ｃｅｌｌ）」への言及は、１種またはそれ以上の細胞（または複数の細胞）およびその等価物への言及を含む。範囲が、本明細書において、分子量のような物理的性質について用いられるとき、または化学式のような化学的性質について用いられるとき、範囲およびその中の特定の実施形態の、全ての組み合わせおよびサブ組み合わせが含まれることが意図される。用語「約」は、数または数値範囲に言及しているとき、言及されている数または数値範囲が実験の多様性内（または実験の統計的な誤差内）の近似値であり、そのため、数または数値範囲が、述べられた数または数値範囲のうちの１％から１５％の間で多様であることを意味する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のような関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書で記載の、物質、組成、方法またはプロセスなどの、任意の組成物の実施形態において、それが、記載された特徴「からなる」または「から本質的になる」ことがあり得ることを排除することは意図されていない。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、逆のことが指定されていない限り、以下の用語は、以下に示す意味を有する。
本明細書において使用されるとき、Ｃ１～Ｃｘは、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３．．．Ｃ１～Ｃｘを含む。Ｃ１～Ｃｘは、それが指名している分子を作り上げている炭素原子の数を指す（場合による置換基を除く）。
「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２基を指す。
「オキサ」は、－Ｏ－基を指す。
「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
「チオキソ」は、＝Ｓ基を指す。
「イミノ」は、＝Ｎ－Ｈ基を指す。
「オキシモ」は、＝Ｎ－ＯＨ基を指す。
「アルキル」または「アルキレン」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１～１５個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基を指す（例えば、Ｃ１～Ｃ１５アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは、１～１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（ｉｓｏ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（ｉｓｏ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）および１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残部に結合される。本明細書で特に別段の指定がない限り、アルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）の置換基のうちの１つまたはそれ以上によって場合により置換されており、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されている基を指し、ここでアルキルは、上で定義したアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残部に結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロパ－１－エニル（すなわちアリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどである。本明細書中で特に別段の指定がない限り、アルケニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）の置換基のうちの１つまたはそれ以上によって場合により置換されており、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２～４個の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合によって分子の残部に結合し、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書中で特に別段の指定がない限り、アルキニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）の置換基のうちの１つまたはそれ以上によって場合により置換されており、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することによって、芳香族の単環式または多環式炭化水素環系から誘導される基を指す。芳香族の単環式または多環式炭化水素環系は、水素、および６～１８個の炭素原子からの炭素のみを含有し、ここで、環系中の環のうちの少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわちそれは、ヒュッケル理論に従って、環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。そこからアリール基が誘導される環系は、ベンゼン、フルオレン、インデーン、インデン、テトラリンおよびナフタレンのような基が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で特に別段の指定がない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ－」（「ａｒａｌｋｙｌ」でのような）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されているアリール基を含むことを意味し、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つまたはそれ以上のハロ基で場合により置換されている）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合、または直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「アリールオキシ」は、式－Ｏ－アリールの酸素原子を通して結合された基を指し、ここで、アリールは上で定義したものである。
「アラルキル」は、式－Ｒｃ－アリールの基を指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖であり、例えばメチレン、エチレンなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に説明したように、場合により置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上に説明したように、場合により置換されている。
「アラルキルオキシ」は、式－Ｏ－アラルキルの酸素原子を介して結合された基を指し、ここで、アラルキルは上で定義したものである。
「アラルケニル」は、式－Ｒｄ－アリールの基を指し、ここで、Ｒｄは上で定義したアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上に説明したように、場合により置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に説明したように、場合により置換されている。
「アラルキニル」は、式－Ｒｅ－アリールの基を指し、ここで、Ｒｅは上で定義したアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上に説明したように、場合により置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に説明したように、場合により置換されている。
「シクロアルキル」は、縮合環系または架橋環系を含み、３～１５個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる安定な非芳香族の単環式または多環式炭化水素基を指す。特定の実施形態では、シクロアルキルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残部に結合される。シクロアルキルは飽和であり（すなわち単一のＣ－Ｃ結合のみを含有する）、または部分的に不飽和である（すなわち１つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含有する）。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。特定の実施形態では、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含む（例えばＣ３～Ｃ８シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３～７個の炭素原子を含む（例えばＣ３～Ｃ７シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を含む（例えばＣ３～Ｃ６シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えばＣ３～Ｃ５シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３～４個の炭素原子を含む（例えばＣ３～Ｃ４シクロアルキル）。部分的に不飽和のシクロアルキルはまた、「シクロアルケニル」とも称される。単環式シクロアルケニルの例としては、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。多環式シクロアルキル基としては、例えばアダマンチル、ノルボルニル（すなわちビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書中で特に別段の指定がない限り、用語「シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているシクロアルキル基を含むことを意味し、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つまたはそれ以上のハロ基で場合により置換されている）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合、または直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードの置換基を指す。
「ハロアルキル」は、上で定義したように、上で定義した１つまたはそれ以上のハロ基によって置換されているアルキル基を指す。
「フルオロアルキル」は、上で定義したように、１つ以上のフルオロ基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどによって置換されているアルキル基を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義されているように場合により置換されている。
「ハロアルコキシ」は、上で定義したように、上で定義した１つまたはそれ以上のハロ基によって置換されているアルコキシ基を指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、２～１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、安定な３員～１８員の非芳香族環基を指す。本明細書中で特定に別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、これには、縮合した環系、スピロの環系または架橋した環系が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子は、場合により酸化される。１つまたはそれ以上の窒素原子は、存在する場合、場合により四級化される。ヘテロシクロアルキル基は、部分的にまたは完全に飽和される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子を通して分子の残部に結合する。こうしたヘテロシクロアルキルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニルおよび１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で別段の記載がない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている、上で定義したヘテロシクロアルキル基を含むことを意味し、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、式中、各Ｒｂは、独立に、直接結合、または直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「ヘテロアリール」は、１～１７個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、５員～１８員の芳香族環基から誘導される基を指す。本明細書で使用されるとき、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系を指し、ここで、環系中の環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわちそれは、ヒュッケル理論に従って、環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。ヘテロアリールは、縮合環系または架橋環系を含む。ヘテロアリール基中のヘテロ原子は、場合により酸化される。１個またはそれ以上の窒素原子は、存在する場合、場合により四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残部に結合している。本明細書中で特に別段の指定がない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ ２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている、上で定義したヘテロアリール基を含むことを意味し、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合、または直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する、上で定義したヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基の、分子の残部への結合点は、ヘテロアリール基中の窒素原子を介している。Ｎ－ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上に説明したように、場合により置換されている。
「Ｃ－ヘテロアリール」は、上で定義された通りのヘテロアリール基であって、ヘテロアリール基の分子の残部への結合点がヘテロアリール基中の炭素原子を介しているヘテロアリール基を指す。Ｃ－ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上で定義したように場合により置換されている。
「ヘテロアリールオキシ」は、式－Ｏ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合された基を指し、ここで、ヘテロアリールは上で定義したものである。
「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒｃ－ヘテロアリールの基を指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキル基に場合により結合される。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義したように場合により置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義したように場合により置換されている。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合された基を指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキル基に場合により結合される。ヘテロアリールアルコキシ基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義したように場合により置換されている。ヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義したように場合により置換されている。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含有し、そのため、鏡像異性体、ジアステレオマー、および（Ｒ）－または（Ｓ）－のように、絶対立体化学の点で定義されている他の立体異性体形態を起こす。別段の記載がない限り、本明細書に開示の化合物の全ての立体異性体形態が本開示によって想定されることが意図される。本明細書に記載の化合物がアルケン二重結合を含有するとき、別段の指定がない限り、本開示がＥ幾何異性体とＺ幾何異性体と（例えば、ｃｉｓとｔｒａｎｓと）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態、ならびに全ての互変異性体の形態もまた含まれることが意図される。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥ幾何異性体またはＺ幾何異性体（例えばｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環の周りのオルト－、メタ－およびパラ－異性体のような中心環の周りの構造的異性体を指す。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から、同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能な分子を指す。特定の実施形態では、本明細書で存在する化合物が互変異性体として存在する。互変異性が可能である状況では、互変異性体の化学的平衡が存在することになる。互変異性体の正確な比は、物理的な状況、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性体平衡のいくつかの例としては、
Figure 2022512652000016
 が挙げられる。
「場合による」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況が、起こることもあり起こらないこともあること、および記載が、事象または状況が起きるときの例とそこでそれが起きないときの例とを含むこと、を意味する。例えば、「場合により置換されているアリール」は、アリール基が、置換されていてもされていなくてもよいこと、およびその記載が、置換されたアリール基と置換基を有していないアリール基との両方を含むことを意味する。
「プロドラッグ」は、投与後に、薬理学的に活性な薬剤へと代謝される化合物を含む（Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、１９９２、「Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ」Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、第８章）。プロドラッグは、化合物の吸収のされ方、分布のされ方、代謝のされ方、排泄のされ方を改善するために使用することができる。
「薬学的に許容される塩」は、酸基付加塩と塩基付加塩との両方を含む。本明細書で記載の化合物の任意の１種の薬学的に許容される塩は、任意かつ全ての薬学的に好適な塩の形態を包含することが意図される。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的にまたはそうでなくても非所望ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸で形成されている、遊離酸の生物学的な有効性および特性を保つ塩を指す。さらに挙げられるのは、脂肪族モノ－およびジカルボン酸、フェニル置換アルカノール酸、ヒドロキシアルカノール酸、アルカンジオール酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸から形成されている塩であり、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。このようにして、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。さらに熟慮されるのは、アルギン酸塩、グルコン酸塩およびガラクツロン酸塩のようなアミノ酸の塩である（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１～１９頁（１９９７年）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することによって調製される。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にまたはそうでなくても非所望ではない、遊離酸の生物的な有効性および特性を保つ塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することから調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のような金属、または有機アミンのようなアミンで形成される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、自然に発生した置換アミン等の置換アミンの塩、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるがこれらに限定されない。前のＢｅｒｇｅらを参照されたい。
用語「哺乳動物」は、ヒト、非ヒトの霊長目の動物、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、または他の獣医学のもしくは研究室の哺乳動物を指す。当業者は、哺乳動物の１つの種における病理の重症度を低減する療法が、哺乳動物の別の種における療法の効果を予測することを認めている。
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療する」または「緩和させる」または「寛解させる」は、本明細書で互換可能で使用される。これらの用語は、治療的利益および／または予防的利益を含むがこれらに限定されない、利益のあるまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療的利益」は、治療されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。さらに、治療的利益は、患者が依然として基礎疾患に悩まされていたとしても、改善が患者において観察されるような、基礎疾患を伴う生理学的徴候の１つまたはそれ以上の根絶または寛解で、達成される。予防的利益については、該組成物は、特定の疾患を発症するリスクにある患者に、または疾患の生理学的徴候のうちの１つまたはそれ以上を報告している患者に、この疾患の診断が下されていない場合でさえ投与される。
方法
いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症の治療を必要とする哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、治療有効量のＰ２Ｘ３拮抗薬を哺乳動物に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症の治療を必要とする哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、治療有効量のＰ２Ｘ３拮抗薬を哺乳動物に投与することを含み、ここで、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造：
Figure 2022512652000017
 （式中、
Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、結合、ＣＨ２およびＯからなる群から選択される）
を有する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｘは結合である）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ２である）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、ＸはＯである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はシアノである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はハロゲンである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はメチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はエチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素である）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はハロゲンである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はメチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はエチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３はハロゲンである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３はフルオロである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３はメチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３はエチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４はハロゲンである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４はフルオロである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４はメチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４はエチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４はメトキシである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素である）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はメチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素およびメチルからなる群から選択される）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はメチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択される）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ９はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ９はメチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ９はエチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ９はＣ１～Ｃ６アルコキシである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、Ｒ９はメトキシである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000018
 に相当する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、Ｒ４は、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000019
 に相当する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、ＸはＯであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、ＸはＯであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はメチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、ＸはＯであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はＣ１～Ｃ６アルコキシである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、ＸはＯであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はメトキシである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、ＸはＯであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、ＸはＯであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はメチルである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、ＸはＯであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はＣ１～Ｃ６アルコキシである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）（式中、ＸはＯであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はメトキシである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000020
Figure 2022512652000021
Figure 2022512652000022
Figure 2022512652000023
 に相当する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000024
 に相当する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000025
 に相当する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000026
 に相当する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000027
 に相当する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000028
 に相当する。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000029
 に相当する。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
Figure 2022512652000030
 に相当する。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、腎性の皮膚掻痒症を治療する方法である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、胆汁うっ滞性の皮膚掻症を治療する方法である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、血液学的な皮膚掻痒症を治療する方法である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、内分泌の皮膚掻痒症を治療する方法である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、悪性病変性の皮膚掻痒症を治療する方法である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、突発性汎発性の皮膚掻痒症を治療する方法である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、皮膚掻痒症は、原発性皮膚障害に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、皮膚掻痒症は、乾皮症、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、節足動物の襲撃、肥満細胞症、疱疹状皮膚炎および類天疱瘡からなる群から選択される原発性皮膚障害に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、皮膚掻痒症は、乾皮症に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、皮膚掻痒症は、アトピー性皮膚炎に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、皮膚掻痒症は、蕁麻疹に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、皮膚掻痒症は、乾癬に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、皮膚掻痒症は、節足動物の襲撃に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、皮膚掻痒症は、肥満細胞症に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、皮膚掻痒症は、疱疹状皮膚炎に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、皮膚掻痒症は、類天疱瘡に関連する。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、皮膚掻痒症は、急性症状である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、皮膚掻痒症は、慢性症状である。
特定の実施形態では、前述の方法のうちの１つまたはそれ以上によって利用される開示されている化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物のような、属の、亜属の、または本明細書に記載の特定の化合物のうちの１種である。
化合物の調製
本明細書に記載の方法において使用される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第９，５９８，４０９号に開示の手順に従って作製され、または市販の化学物質から、および／または化学文献に記載の化合物から出発する既知の有機合成技術によって作製される。市販の化学物質は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）およびＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商業的供給源から得られる。
本明細書に記載の化合物の調製において有用な、反応物の合成に詳しい好適な参照書籍および専門書、または調製を説明している論文への提供参照物としては、例えば「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８３年；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２年；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年が挙げられる。本明細書に記載の化合物の調製において有用な、反応物の合成に詳しいさらなる好適な参照書籍および専門書、または調製を説明している論文への提供参照物としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、第２版改訂版および拡大版（１９９４年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ」（１９９６年）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ：０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版（１９９９年）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」第４版（１９９２年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（編集者）「Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００年）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２年）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第７版（２０００年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版（１９９３年）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ、８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２～２０００頁）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、５５巻以上；および「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、７３巻が挙げられる。
特定および類似の反応物はまた、ほとんどの公共図書館および大学図書館で、ならびにオンラインデータベース（さらなる詳細のためには、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．で接触することができる）を介して入手可能な、アメリカ化学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学物質のインデックスを介して確定される。既知ではあるがカタログでは市販されていない化学物質は、注文型の化学合成会社によって場合により調製され、ここで、標準的な化学物質供給会社の多く（例えば上に列挙したもの）は、注文型の合成サービスを提供している。本明細書に記載の化合物の薬学的な塩の調製および選択のための参照物は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
本明細書に開示の化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたはそれ以上の二重結合を有する。本明細書において提供される化合物には、全てのｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、ｓｙｎ異性体、ａｎｔｉ異性体、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）異性体およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、ならびに対応するこれらの混合物が挙げられる。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の中の全ての可能な互変異性体を含む。いくつかの状況では、本明細書に記載の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置またはＳ配置において存在する。本明細書に記載の化合物は、全てのジアステレオマー形態、鏡像異性体形態、およびエピマー形態、ならびに対応するこれらの混合物を含む。本明細書で提供されている化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の調製工程から得られる鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物、組み合わせまたは相互変換体が、本明細書に記載の用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて１組のジアステレオ異性体化合物を形成することと、ジアステレオマーを分離して光学的に純粋な鏡像異性体を回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離性複合体（例えば結晶質のジアステレオマー塩）が好ましい。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、別個の物理的性質（例えば、融点、沸点、可溶性、反応性など）を有し、これらの相違点であるという利点を取ることによって分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、可溶性の差に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋な鏡像異性体は、次いで、ラセミ化に帰結しないであろう任意の実践的手段によって、分解剤と共に、回収される。
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示の方法は、こうした同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、こうした同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。そのため、いくつかの実施形態では、本明細書で開示の化合物は、１個またはそれ以上の原子が、通常自然界において見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がないのであれば、本明細書中に引用されたものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込まれる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素が挙げられ、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌである。本明細書に記載の化合物、ならびに前述した同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物またはそれらの誘導体が、本発明の範囲内にある。例えばそれらの中に３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位元素が組み込まれたものである特定の同位体標識化合物が、薬物および／または基剤組織の分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識された、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃ同位元素が、それらが調製および検出性に容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのような重同位元素での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビトロ半減期の増大または必要投与量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の好適な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団部分もしくは蛍光部分、生物発光標識または化学発光標識の使用が挙げられるがこれらに限定されない他の手段によって標識される。
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それらの薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の方法は、こうした薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の方法は、こうした薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有し、したがって無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のうちの多くの任意のものと反応して薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離形態にある精製化合物を好適な酸または塩基と別々に反応させることと、そのようにして形成された塩を単離することとによって、調製される。
プロドラッグ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、特定の作用剤についての体内分布または薬物動態を変更するために、活性な形態にインビボで転換される作用剤として製剤化される。例えば、カルボン酸基は、メチル基またはエチル基でエステル化されてエステルを生成することができる。エステルが対象に投与されたとき、エステルは、酵素的にまたは非酵素的に、還元的にもしくは酸化的にまたは加水分解的に開裂されて、アニオン性基をあらわにする。アニオン性基は、開裂されて中間作用剤をあらわにして続いて分解して活性剤をもたらす部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）でエステル化されうる。プロドラッグ部分は、エステラーゼによって、または他の機序によってインビボでカルボン酸へと代謝されうる。或いは、他の官能基がプロドラッグ形態へと修飾されうる。例としては、アミン基が、インビボで開裂されうるカルバメートまたはアミドへと転換されうる。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、こうした溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明は、こうした溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法をさらに提供する。
溶媒和物は、化学量論の量または非化学量論の量のいずれかの溶媒を含有し、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒での結晶化の方法の間に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、または溶媒がアルコールあるときにアルコレートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法の間、便利に調製されるまたは形成される。例を介してのみ、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールが挙げられるがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶化によって便利に調製される。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒化形態または溶媒化形態で存在する。一般に、本明細書に提供されている化合物および方法の目的では、溶媒化形態は非溶媒化形態と等価であるとみなされる。
医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５年））に記載の、選ばれた投与経路および標準的な薬学的実践に基づいて選択される、薬学的に好適なまたは許容される担体（本明細書では、薬学的に好適な（もしくは許容される）賦形剤、生理的に好適な（もしくは許容される）賦形剤、または生理的に好適な（もしくは許容される）担体とも称される）と組み合わされる。
したがって、本明細書で提供されるのは、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と一緒に、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。担体（または賦形剤）は、該担体が該組成物の他の成分と適合性があって該組成物のレシピエント（すなわち対象）に有害でない場合に許容されるまたは好適である。
一実施形態は、薬学的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、薬学的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩から本質的になる医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それが約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満の、例えば合成方法の工程のうちの１つまたはそれ以上において作成される汚染中間体または副生成物のような他の有機小分子を含有することにおいて、実質上、純粋である。
これらの製剤には、経口投与、局所投与、バッカル投与、非経口投与（例えば皮下、筋肉内、真皮内もしくは静脈内）またはエアロゾル投与にとって好適なものが挙げられる。
例示的な医薬組成物は、例えば、外用投与、腸内投与または非経口投与に好適な有機または無機の担体または賦形剤との混合物中に、有効成分として、開示されている化合物のうちの１種またはそれ以上を含む、固体、半固体または液体形態にある医薬製剤の形態で使用される。いくつかの実施形態では、有効成分は、錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、エマルション、サスペンション、および使用に好適な他の任意の形態のための、通常の、非毒性の、薬学的に許容される担体と化合される。目的の活性化合物は、疾患のプロセスまたは症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で、医薬組成物中に含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、皮膚の疾患、障害または症状を治療するまたは予防するための局所投与に好適な生物学的に適応性のある形態において、対象に投与される。「局所投与に好適な生物学的に適応性のある形態」によって、そこで任意の毒性作用よりも阻害剤の治療効果が超えるような、投与されることになる式（Ｉ）の化合物の形態が意味される。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の投与は、単独で、または薬学的に許容される担体との組合せで治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む任意の薬理的形態にあることができる。
式（Ｉ）の化合物の局所投与は、エアロゾル、半固体の医薬組成物、粉末または溶液の形態で提示されうる、用語「半固体の医薬組成物」によって、軟膏、クリーム、膏薬、ゼリー、または皮膚への適用に好適な実質的に類似の稠度の他の医薬組成物が意味される。半固体の組成物の例は、Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ（１９７０）により刊行されたＴｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｋａｎｉｇの第１７章において、かつＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙにより刊行されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版（１９７５）において付与されている。
真皮または皮膚のパッチは、本明細書に記載の治療または医薬組成物の経皮送達の別の方法である。パッチは、化合物の吸収性を向上させるためにＤＭＳＯ等の吸収促進剤を付与することができる。パッチは、皮膚への薬剤送達の速度を制御するものを含むことができる。パッチは、それぞれ、リザーバ系または一体化系を含む多様な投薬系を付与することができる。リザーバの設計は、例えば４つの層：皮膚と直接接触する接着層、薬剤分子の拡散を制御する制御膜、薬剤分子のリザーバ、および耐水性バッキングを有することができる。そのような設計は、特定の時間の期間にわたり、均一量の薬剤を送達し、送達の速度は、異なるタイプの皮膚の飽和限界未満でなければならない。一体化の設計は、例えば、典型的には、３つの層のみ：接着層、化合物を含有するポリマーマトリックス、および耐水性バッキングを有する。この設計は、飽和量の薬剤を皮膚にもたらす。それによって、送達は、皮膚によって制御される。薬剤量がパッチ中で飽和レベルを下回るまで減少するにつれて、送達速度は下がる。
一実施形態では、局所用組成物は、例えば、例えば標準の軟膏ＤＡＢ８（５０％のＰＥＧ３００、５０％のＰＥＧ１５００）のような、担体としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を有する軟膏として；または場合により、添加されたリポソームを有する、油中水または水中油をベースとするエマルション、特にマイクロエマルションとして、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミドをベースとするヒドロゲルの形態をとってもよい。好適な浸透促進剤（共留剤）には、スルホキシド誘導体、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはデシルメチルスルホキシド（デシル－ＭＳＯ）およびトランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）またはシクロデキストリン；ならびにピロリドン、例えば２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン－５－カルボン酸、または生分解性Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－ピロリドンおよびそれらの脂肪酸エステル；尿素誘導体、例えばドデシル尿素、１，３－ジドデシル尿素、および１，３－ジフェニル尿素；テルペン、例えばＤ－リモネン、メントン、α－テルピネオール、カルボール、リモネンオキシドまたは１，８－シネオールが挙げられる。
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルはまた、賦形剤、例えばデンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸およびタルク、またはこれらの混合物を含むことができる。粉末およびスプレーはまた、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物も含有することができる。ナノ結晶抗菌剤金属の溶液が、エアロゾル医薬品を作製するのに通常使用される既知の手段のうちの任意のものによって、エアロゾルまたはスプレーへと転換されうる。一般に、そのような方法は、通常不活性担体ガスでの、加圧、または溶液の容器を加圧するための手段の提供、および加圧されたガスを小さいオリフィスを通すことを含む。スプレーは、付加的に、通例の噴霧材、例えばクロロフルオロヒドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有することができる。
錠剤のような固体組成物の調製についてのいくつかの実施形態では、主な有効成分は、医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム、および水のような他の医薬希釈剤のような従来の錠剤化成分と混合されて、開示の化合物、または非毒性の薬学的に許容されるその塩の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均質であると言及するとき、それは、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセルのような等しく有効な単位剤形へと直ちに細分化されるように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されていることを意味する。
経口投与用の固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖剤、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／または（１）フィラーもしくは増量剤、例えばデンプン、セルロース、微結晶セルロース、硅化微結晶セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／もしくはケイ酸、（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア、（３）保水剤、例えばグリセリン、（４）崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延化剤、例えばパラフィン、（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えばドキュセートナトリウム、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン、（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、（９）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物、および（１０）着色剤、のうちの任意のもの、のような１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の事例では、いくつかの実施形態では、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、軟らかく詰めたまたは硬く詰めたゼラチンカプセル中のフィラーとして利用される。
いくつかの実施形態では、錠剤は、場合により１種またはそれ以上の補助成分と一緒に、圧縮または成形によって作製される。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた対象の組成物の混合物を成形することによって作製される。いくつかの実施形態では、錠剤、ならびに糖剤、カプセル、丸剤および顆粒のような他の固体剤形は、刻み目を入れるか、または腸コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製される。
吸入および送気用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機の溶媒中またはこれらの混合物中の溶液およびサスペンション、ならびに粉末が挙げられる。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、サスペンション、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。対象の組成物に加えて、いくつかの実施形態では、液体剤形は、不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および懸濁剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトテラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、ならびにこれらの混合物を含有する。
いくつかの実施形態では、サスペンションは、対象の組成物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有する。
いくつかの実施形態では、粉末およびスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、ならびにこれらの物質の混合物のような賦形剤を含有する。いくつかの実施形態では、スプレーは、さらに、クロロフルオロヒドロカーボン、ならびにブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素などの通例の噴霧剤を含有する。
本明細書で開示の組成物および化合物は、別法では、エアロゾルによって投与される。これは、水性エアロゾル、リポソーム製剤、または該化合物を含有する固体粒子を調製することによって達成される。いくつかの実施形態では、非水性（例えばフロオロカーボン噴射剤）サスペンションが使用される。いくつかの実施形態では、超音波ネブライザが使用され、その理由は、それらが、対象の組成物中に含有されている化合物の分解をもたらす剪断への作用物質の曝露を最小限にするためである。通常、水性エアロゾルは、対象の組成物の水性溶液またはサスペンションを、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に調合することによって作製される。担体および安定剤は、特定の対象の組成物の要件に伴って多様であるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓまたはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、一般に、等張性溶液から調製される。
非経口投与に好適な医薬組成物は、対象の組成物を、使用直前に無菌の注射用溶液または分散液へと再溶解される１種またはそれ以上の薬学的に許容される無菌の等張性の水性または非水性溶液、分散液、サスペンションまたはエマルション、または無菌の粉末と組み合わせて含み、これらは、いくつかの実施形態では、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、意図されたレシピエントの血液または懸濁剤または増粘剤で製剤を等張性にする溶質を含有する。
医薬組成物中に利用される好適な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびこれらの好適な混合物、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチルおよびシクロデキシトリンのような注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散液の事例では、必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。
本明細書に記載の少なくとも１種の化合物を含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の症状、すなわち疾患のステージ、一般的な健康状態、年齢および他の要因によって異なる。
医薬組成物は、治療される（または予防される）疾患に適当な方法で投与される。適当な用量ならびに投与の好適な期間および頻度は、患者の症状、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の具体的な形態、ならびに投与方法などの要因によって決定されることになる。一般に、適当な用量および治療レジメンは、治療的および／または予防的利益（例えば、臨床転帰の改善、例えばより頻度の高い完全なもしくは部分的な緩和、またはより長い無疾患期間および／もしくは全生存期間、または徴候の重症度の低減）をもたらすのに十分な量において、組成物を提供する。最適な用量は、一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を用いて決定される。いくつかの実施形態では、最適な用量は、患者の、体質量、体重または血液量に依存する。
経口投与は、典型的には、１日当たり１～４回またはそれ以上で、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である
皮膚掻痒症の症状
本明細書に記載の皮膚掻痒症を治療する方法のいくつかの施形態では、皮膚掻痒症は、炎症性皮膚疾患に関連する。いくつかの実施形態では、炎症性皮膚疾患には、アトピー性皮膚炎、アレルギー性、刺激物接触皮膚炎、興奮性皮膚炎、貨幣状および汗疱状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、多形光発疹乾癬、グローバー病、ムチン沈着症、肥満細胞症および蕁麻疹が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に記載の皮膚掻痒症を治療する方法のいくつかの施形態では、皮膚掻痒症は、感染性皮膚疾患に関連する。いくつかの実施形態では、感染性皮膚疾患には、真菌症、細菌およびウイルス感染症、疥癬、しらみ寄生症、昆虫刺症および毛嚢炎が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に記載の皮膚掻痒症を治療する方法のいくつかの施形態では、皮膚掻痒症は、自己免疫性皮膚疾患に関連する。いくつかの実施形態では、自己免疫性皮膚疾患には、水疱性皮膚症、疱疹状皮膚炎（デューリング病）、水疱性類天疱瘡、遺伝性皮膚症、例えばダリエー病、およびヘイリー・ヘイリー病が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に記載の皮膚掻痒症を治療する方法のいくつかの施形態では、皮膚掻痒症は、妊娠性皮膚疾患に関連する。いくつかの実施形態では、妊娠性皮膚疾患は、妊娠の多形発疹（ＰＥＰ、公式にはＰＵＰＰＰとして知られる）、妊娠のアトピー性発疹、妊娠性類天疱瘡、および新生物、例えば皮膚Ｔ細胞性リンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない。
結節性痒疹（ＰＮ）または結節性痒疹（ｎｏｄｕｌａｒ ｐｒｕｒｉｇｏ）は、本発明の方法および組成物によって治療されうる、慢性掻痒の、特に重篤な形態である。痒い、皮膚が剥がれた、苔癬化した丘疹および結節によって特徴づけられて、ＰＮはどの年齢においても起こりうるが、最も頻繁には中年および高齢の患者において彼らの腕および脚の上に存在する（Ｅ．ＷｅｉｓｓｈａａｒおよびＳ．Ｓｔａｎｄｅｒ、Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．、２０１２、９２、５３２～５３３頁）。ＰＮは、皮膚に、結節性苔癬化、角質増殖、色素沈着過剰および皮膚肥厚を含む恒久的変化をもたらしうる。
尿毒症性の皮膚掻痒症は、本発明の方法および組成物によって治療されうる、透析を受けている慢性腎疾患患者に影響を及ぼす一般的でありかつ悩ませる問題である。尿毒症性の皮膚掻痒症は、主要な臨床的影響を有しており、その理由は、それが不良な生活の質、睡眠の障害およびうつ病に強く関連するからである。
いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症に関連する症状の例には、限定なく以下が挙げられる：皮膚科学的障害および症状（炎症性および非炎症性皮膚症状を含む）、これらには以下が挙げられるがこれらに限定されない：成人線状苔癬、アミロイド沈着（例えば、原発性皮膚アミロイド沈着［黄斑アミロイド沈着、苔癬アミロイド沈着および結節性アミロイド沈着を含む］）、熱傷（例えば、化学熱傷および日焼け）、皮膚炎｛例えば、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激物接触皮膚炎および光皮膚炎を含む）、湿疹（例えば、自己感作皮膚炎、疱疹状皮膚［デューリング病］、円板状湿疹、発汗障害［汗疱］、手湿疹、過敏性反応［汎発性湿疹］、貨幣状湿疹、うっ滞性皮膚炎［重力性湿疹］、静脈性湿疹および乾皮性湿疹）、膿疱性皮膚炎（例えば、好酸球性膿疱性毛包炎［オフジ病］、反応性関節炎［ライター病］および角層下膿疱性皮膚症［スネドン－ウィルキンソン病］）、および脂漏性皮膚炎（例えば、乳児脂漏性皮膚炎、ライネル病およびｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｃａｐｉｌｌｉｔｉｉ［ふけ］）｝、紅皮症（剥脱性皮膚炎）、毛嚢炎、疑似毛嚢炎毛包炎（白癬性毛瘡）、化膿性汗腺炎、魚鱗癬（例えば、尋常性魚鱗癬、先天性魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症および葉状魚鱗癬）、扁平苔癬（例えば、皮膚扁平苔癬および口腔扁平苔癬）、硬化性苔癬症（例えば、外陰部の硬化性萎縮性苔癬）、単純性苔癬（例えば、慢性単純性苔癬［神経皮膚炎］）、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症（線状ＩｇＡ皮膚症）、エリテマトーデス（例えば、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデスおよび全身性エリテマトーデス）、汗疹（汗の発疹）、掌蹠角皮症（例えば、点状掌蹠角化症）、粃糠疹（例えば、石綿状粃糠疹、苔癬状粃糠疹［慢性苔癬状粃糠疹および急性苔癬状痘瘡状粃糠疹を含む］、バラ色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹［デバージー病］およびでん風）、痒疹（例えば、光線痒疹、ベスニエ痒疹、結節性痒疹、色素性痒疹および単純性痒疹）、肛囲掻痒症、陰嚢掻痒症、外陰部掻痒症、乾癬（例えば、紅皮症乾癬、グッテート乾癬［発疹性乾癬］、尋常性乾癬［慢性尋常性乾癬］、膿疱性乾癬、ならびに手掌および足裏の膿疱症）、類乾癬（例えば、大局面型類乾癬および小局面型類乾癬［慢性表在性皮膚炎］）、掻痒点（痒い点）、発疹（例えば、間擦疹および口囲皮膚炎）、酒さ様皮膚炎、蕁麻疹（例えば、接触蕁麻疹［蕁麻疹を含む］および突発性蕁麻疹）、白斑、乾皮症（ドライスキン）、皮膚の荒れ（例えば、脚部の荒れ）、頭皮掻痒症、かさぶたの治癒、傷跡の進行、ならびにほくろ、にきびおよび内方発育毛の進行；医療障害および症状（末梢性および全身性障害を含む）、これらには以下が挙げられるがこれらに限定されない：アトピー体質、自己免疫性障害（例えば、セリアック病、皮膚筋炎、グレーブス病、類天疱瘡［例えば、水疱性類天疱瘡］、強皮症およびシェーグレン症候群）、血液障害（例えば、貧血［例えば、鉄欠乏性貧血および鎌状赤血球貧血］、高カルシウム血症、骨髄異形成症候群および赤血球増加症［例えば、真性赤血球増加症］）、クロイツフェルト・ヤコブ病（例えば、プリオン皮膚掻痒症）、真性糖尿病、遺伝性疾患（例えば、アラジール症候群、ダリエー病、表皮水疱症、ヘイリー・ヘイリー病およびシェーグレン・ラルソン症候群）、グローバー病、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、腎臓障害（例えば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎疾患、末期腎疾患および慢性腎不全）、尿毒症（例えば、尿毒症性皮膚掻痒症［腎臓皮膚掻痒症］）、肝疾患（例えば、肝硬変［例えば、原発性胆汁性肝硬変］、肝炎［Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型およびＥ型肝炎およびそれらの慢性症状を含む］、ならびに肝不全）、胆汁うっ滞（例えば、胆汁うっ滞性皮膚掻痒症）、黄疸（例えば、胆汁皮膚掻痒症）、リンパ節腫脹（例えば、リンパ節肥大）、肥満細胞疾患（例えば、肥満細胞起動症候群および肥満細胞症）、多発性硬化症、神経障害（例えば、末梢神経障害［例えば、腕橈骨皮膚掻痒症、錯感覚性背痛、多発性神経障害および小線維末梢神経障害］）、神経刺激、圧迫神経、副甲状腺障害（例えば、副甲状腺機能亢進症および副甲状腺機能低下症）、チロイド障害（例えば、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症および粘液水腫）、卒中、がん｛例えば、カルチノイド症候群、白血病（例えば、皮膚白血病およびリンパ性白血病）、リンパ腫（例えば、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫［例えば、皮膚Ｂ細胞性リンパ腫および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー病を含む）］）、カポジ肉腫、多発性骨髄腫および皮膚がん｝、腫瘍（例えば、脳腫瘍、形質細胞腫、ならびに頚部、結腸および前立腺の固形腫瘍）、傍腫瘍性皮膚掻痒症、精神医学障害（例えば、ストレス、不安障害、皮膚寄生虫妄想、うつ病、強迫性障害［例えば、神経症性擦創］、および幻触）、加齢（例えば、老年性皮膚掻痒症）および加齢に伴うホルモンバランスの変化（例えば、閉経周辺期および月経閉止）；感染および外寄生、これらには以下が挙げられるがこれらに限定されない：セルカリア皮膚炎（水泳者痒み症）、昆虫刺症および刺傷（例えば、アリ、ハチ、ツツガムシ、ノミ、シラミ［コロモジラミ、アタマジラミおよび毛ジラミを含む］、ダニ、蚊、クモ、マダニおよびスズメバチによる）、疥癬、細菌感染症（例えば、膿瘍、ガングレノサ皮膚炎、膿瘡、紅色陰癬、膿痂疹およびライム病）、真菌感染症（例えば、カンジダ症、皮膚糸状菌症、体部白癬［体の白癬］、股部白癬［いんきん］および足部白癬［水虫］）、ウイルス感染症｛例えば、ヘルペス（帯状疱疹［ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ］［帯状疱疹［ｓｈｉｎｇｌｅｓ］］および帯状疱疹後の痒みを含む）、麻疹、パルボウイルス感染症（例えば、パルボウイルスＢ１９）、水疱瘡（水痘）および黄熱病｝、ならびに虫感染症｛例えば、蠕虫（例えば、［蠕虫症］）、鉤虫（例えば、皮膚幼虫移行症）、回旋糸状虫（例えば、回旋糸状虫症［河川盲目症］）、ギョウチュウ、カイチュウ（例えば、フィラリア症およびトリヒナ症）ならびに住血吸虫（例えば、住血吸虫症）｝；アレルゲンおよび刺激物への応答、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：アレルギー性鼻炎（例えば、花粉症［枯草熱を含む］）、喘息、動物アレルゲン（例えば、ネコの鱗屑およびイヌの鱗屑）、化学アレルゲン（例えば、酸［例えば、アビエチン酸およびソルビン酸］、化粧料、洗剤、染料、布帛柔軟剤、殺真菌剤、ヒドロキシエチルデンプンおよびラテックス）、食品アレルゲン（例えば、乳タンパク質、ピーナツ、堅果、魚介類、スパイス、保存料［例えば、硝酸塩］、ビタミン［例えば、ビタミンＡおよびＢ］、アルコール、カフェインならびにグルタミン酸一ナトリウム）、金属および金属塩アレルゲン（例えば、クロム、コバルト、金およびニッケルならびにそれらの塩）、植物アレルゲン（例えば、ペルーバルサムおよびウルシオール［例えば、ツタウルシ、ウルシおよび毒ウルシ中］）、化学刺激物（例えば、酸、アルカリ、金属加工液、溶媒、界面活性剤、洗剤、石けん、洗浄製品、化粧料、香料、消臭剤、制汗剤、食品香味料、スパイス、保存料［例えば、ホルムアルデヒドおよびパラベン］、モノマーおよびポリマー［例えば、アクリル、エポキシ樹脂、エチレンオキシド、ラテックスおよびラッカー］、ならびに油［例えば、ケロセン］）、布帛（例えば、羊毛）、植物刺激物（例えば、アルキルレゾルシノール［例えば、Ｇｒｅｖｉｌｌｅａ ｂａｎｋｓｉｉ、Ｇｒｅｖｉｌｌｅａ「Ｒｏｂｙｎ Ｇｏｒｄｏｎ」およびイチョウ中］）、ならびに物理的刺激物（例えば、水［例えば、水浴痛および水原性皮膚掻痒症］、空調からの低湿度、および低温度）；薬剤／医薬により引き起こされる皮膚掻痒症、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：クロロキン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤（例えば、アロプリノール）、抗生物質（例えば、イソニアジド、ネオマイシン、ペニシリン、スルホンアミドおよびバンコマイシン）、抗真菌剤（例えば、フルコナゾール、グリセオフルビン、イタコナゾールおよびケトコナゾール）、神経遮断薬／抗精神病薬（例えば、フェノチアジン）、抗不整脈薬（例えば、アミオダロンおよびキニジン）、化学療法薬、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、スタチン（例えば、シンバスタチン）、ならびにヒスタミンＨ．ｓｕｂ．１受容体を活性化させるまたはヒスタミン放出をトリガーする薬剤（例えば、オピオイド）；ならびに妊娠性症状、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：妊娠の類天疱瘡、疱疹状膿痂疹、妊娠の肝内胆汁うっ滞（妊娠皮膚掻痒症）、妊娠の多形発疹、妊娠の痒疹、妊娠の皮膚掻痒性毛嚢炎、ならびに皮膚掻痒性蕁麻疹性丘疹および妊娠のプラーク。
いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、腎疾患、または腎疾患を治療するための治療的処置に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、腎疾患に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、慢性腎疾患に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、腎疾患を治療するための治療的処置に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、腎疾患を治療するための治療的処置に関連し、腎疾患を治療するための治療的処置は、血液透析または腹膜透析である、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、腎疾患を治療するための治療的処置に関連し、腎疾患を治療するための治療的処置は、血液透析である、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、腎疾患を治療するための治療的処置に関連し、腎疾患を治療するための治療的処置は、腹膜透析である、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、医療処置または治療に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、医療的処置に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、医療的治療に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、オピオイド、抗マラリア薬、抗がん療法および上皮増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される薬剤での医療的治療に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、オピオイドでの医療的治療に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、抗マラリア薬での医療的治療に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、抗がん療法での医療的治療に関連する、方法である。いくつかの実施形態では、哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、皮膚掻痒症は、上皮増殖因子受容体阻害剤での医療的治療に関連する、方法である。
組合せ医薬
本明細書でまた熟慮されるのは、組合せ療法、例えば、開示されている化合物と、付加的な活性剤とを、これらの治療剤の共作用から有益性のある効果をもたらすことが企図された特定の治療レジメンの部分として共投与することである。組合せの有益性のある効果には、治療剤の組合せからもたらされる薬物動態的または薬力学的な共作用が挙げられるがこれらに限定されない。組合せにおけるこれらの治療剤の投与は、典型的には、規定された時間の期間にわたって実施される（通常は、選択される組合せに応じて、数週間、数か月または数年）。組合せ療法は、連続した方法における多数の治療剤の投与、すなわち、各治療剤が異なる時間に投与されること、および実質的に同時の方法におけるこれらの治療剤、または治療剤のうちの少なくとも２種の投与を包含することが企図される。
実質的に同時の投与は、例えば、各治療剤の固定した比を有する、または治療剤のそれぞれについて、多数の、単一の製剤（例えば、カプセル）にある、単一の製剤または組成物（例えば、錠剤またはカプセル）を対象に投与することによって実現される。各治療剤の、続けての、または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通した直接吸収が挙げられるがこれらに限定されない任意の適当な経路によって果たされる。治療剤は、同一の経路により、または異なる経路により、投与される。例えば、選択された組合せの第１の治療剤は静脈内注射によって投与され、一方、組合せの他の治療剤は経口投与される。或いは、例えば、全ての治療剤は経口投与され、または全ての治療剤は静脈内注射によって投与される。
いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症の治療を必要とする哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、Ｐ２Ｘ３拮抗薬を哺乳動物に投与することを含み、１種またはそれ以上の付加的な医薬用薬剤を哺乳動物に投与することをさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症の治療を必要とする哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含み、１種またはそれ以上の付加的な医薬用薬剤を哺乳動物に投与することをさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、１種またはそれ以上の付加的な医薬用薬剤は、抗ヒスタミン剤、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：ヒスタミンＨ１受容体における作用を阻害する抗ヒスタミン剤（例えば、アクリバスチン、アンタゾリン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、ブロモジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルプロマジン、シクリジン、クロルフェニラミン、クロロジフェンヒドラミン、クレマスチン、シクロヘプタジン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシラミン、エバスチン、エムブラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクロジン、メピラミン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、ケチアピン、ルパタジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン）、ならびにヒスタミンＨ４受容体における作用を阻害する抗ヒスタミン剤（例えば、チオペラミド、ＪＮＪ７７７７１２０およびＶＵＦ－６００２）、ならびにそれらの類似体および誘導体；セロトニン受容体拮抗薬、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：５－ＨＴ２拮抗薬（例えば、クロザピン、シプロヘプタジン、ケタンセリン、ピゾチフェンおよびケチアピン）ならびに５－ＨＴ３拮抗薬（例えば、アロセトロン、シランセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロンおよびトロピセトロン）、ならびにそれらの類似体および誘導体；ニューロキニン－１（ＮＫ－１）受容体拮抗薬、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：セルロピタント、アプレピタント、カソピタント（ＧＷ６７９７６９）、ダピタント、エズロピタント、フォサプレピタント、ラネピタント（ＬＹ－３０３８７０）、マロピタント、ネツピタント、ノルピタント、オルベピタント、ロラピタント、ベスチピタント、ヴォフォピタント、ＡＶ－８１８、ＢＩＩＦ１１４９ＣＬ、ＣＰ１２２，７２１、ＤＮＫ－３３３、ＧＳＫ－４２４８８７、Ｌ－７３３０６０、Ｌ－７５９２７４、ＬＹ－６８６０１７、Ｍ５１６１０２およびＴＡ－５５３８、ならびにそれらの類似体および誘導体；オピオイド受容体拮抗薬、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：ブトルファノール、シプロダイム、レバロルファン（ロルファンまたはナトキシファン）、ナルブフィン、ナロルフィン（レチドロンまたはナリン）、ナロキソン、ナロキソール、ナルメフェン、ナルトレキソン（例えば、ナルトレキソン１％クリーム）およびナルトレキソール、ならびにそれらの類似体および誘導体；オピオイド受容体刺激薬、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：選択的カッパオピオイド受容体刺激薬（例えば、アシマドリン、ブレマゾシン、ジノルフィン、エナドリン、ケタゾシン、ナルフラフィン、サルビノリンＡ、２－メトキシメチルサルビノリンＢ、２－エトキシメチルサルビノリンＢ、２－フルオロエトキシメチルサルビノリンＢ、スピラドリン、トリフアドム、ＢＲＬ－５２５３７、ＦＥ２００６６５、ＧＲ－８９６９６、ＨＺ－２、ＩＣＩ－１９９，４４１、ＩＣＩ－２０４，４４８、ＬＰＫ－２６、Ｕ－５０４８８およびＵ－６９，５９３）、ならびにそれらの類似体および誘導体；Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：ＪＡＫ１阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ０６３４およびＧＳＫ２５８６１８４）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７およびＴＧ１０１３４８）、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤（例えば、バリシチニブおよびルクソリチニブ）、ならびにＪＡＫ３阻害剤（例えば、トファシチニブ）、ならびにそれらの類似体；免疫修飾薬および免疫抑制剤、これらには以下が挙げられるがこれらに限定されない：チアリドミド、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセート等の葉酸拮抗薬、およびカルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン［シクロスポリン］、ピメクロリムスおよびタクロリムス）、ならびにそれらの類似体および誘導体；抗うつ剤、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ドスレピン［ドチエピン］、ドキセピンおよびメリトラセン）、四環系抗うつ剤（例えば、アモキサピン、マプロチリン、マジンドール、ミアンセリン、ミルタザピンおよびセチプチリン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ、例えば、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、ならびにセロトニン－ノレピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ、例えば、ビシファジン、ズロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシンおよびＳＥＰ－２２７１６２）、ならびにそれらの類似体および誘導体：抗けいれん薬、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンおよびバルプロ酸およびそれらの塩（例えば、バルプロ酸ナトリウム）、ならびにそれらの類似体および誘導体；コルチコステロイド、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：ヒドロコルチゾンのタイプ（例えば、コルチゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸コルチゾン］、ヒドロコルチゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン－１７－アセポネート、ヒドロコルチゾン－１７－ブテプレート、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレートおよびヒドロコルチゾン－１７－バレレート］、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびそれらの誘導体［例えば、アセポン酸メチルプレドニゾロン］、プレドニゾン、ならびにチキソコルトールおよびその誘導体［例えば、ピバレン酸チキソコルトール］）、ベタメタゾンのタイプ（例えば、ベタメタゾンおよびその誘導体［例えば、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび吉草酸ベタメタゾン］、デキサメタゾンおよびその誘導体［例えば、リン酸デキサメタゾンナトリウム］、ならびにフルオコルトロンおよびその誘導体［例えば、カプロン酸フルオコルトロンおよびピバレン酸フルオコルトロン］）、ハロゲン化ステロイド（例えば、アルクロメタゾンおよびその誘導体［例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン］、ベクロメタゾンおよびその誘導体［例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン］、クロベタゾールおよびその誘導体［例えば、クロベタゾール－１７－プロピオネート］、クロベタゾンおよびその誘導体［例えば、クロベタゾン－１７－ブチレート］、デソキシメタゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸デソキシメタゾン］、ジフロラゾンおよびその誘導体［例えば、二酢酸ジフロラゾン］、ジフルコロトロンおよびその誘導体［例えば、吉草酸ジフルコルトロン］、フルプレドニデンおよびその誘導体［例えば、酢酸フルプレドニデン］、フルチカゾンおよびその誘導体［例えば、プロピオン酸フルチカゾン］、ハロベタゾール［ウロベタゾール］およびその誘導体［例えば、プロピオン酸ハロベタゾール］、ハロメタゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸ハロメタゾン］、ならびにモメタゾンおよびその誘導体［例えば、フロ酸モメタゾン］）、アセトニドおよび関連物質（例えば、アミシノニド、ブデソニド、シクレソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド［フルランドレノロンまたはフルドロキシコルチド］、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニドおよびトリアムシノロンアルコール）、およびカーボネート（例えば、プレドニカルベート）、ならびにそれらの類似体および誘導体；局所麻酔剤、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：アミド（例えば、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン［ジブカイン］、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン［例えば、リドカイン２．５－５％クリーム］、プリロカイン［例えば、プリロカイン２．５％クリーム］、ＥＭＬＡ［リドカイン２．５％／プリロカイン２．５％クリーム］、メピバカイン、ロピバカインおよびトリメカイン）、エステル（例えば、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン［ラロカイン］、ピペロカイン、プロカイン［ノボカイン］、プロパラカイン、プロポキシイカイン、ストバインおよびテトラカイン［アメトカイン］）、エーテル（例えば、ポリドカノール［例えば、ポリドカノール３％発泡体］およびプラモカイン［プラモキシン］［例えば、プラモキシン１％クリーム］）、および天然由来の局所麻酔剤（例えば、コカイン、ユーゲノール、メントール、サキシトキシン、ネオサキシトキシンおよびテトロドトキシン）、ならびにそれらの類似体および誘導体：反対刺激剤および冷却剤、これらには以下が挙げられるがこれらに限定されない：カプサイシン、カンファー、ミント油、メントール（例えば、メントール１～３％クリーム）、およびフェノール（例えば、カラミンローション中）、ならびにそれらの類似体および誘導体；保湿剤、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：水性保湿剤、酸（例えば、乳酸）を含有する低ｐＨ保湿剤、および水を誘引し保持する保水剤を含有する保湿剤（例えば、グリセロール、ソルビトール、ラクテート、尿素およびヒアルロン酸ならびにそれらの塩）、蒸発を妨げる密封剤｛例えば、油（例えば、鉱油およびシリコーン油［例えば、ジメチコン］）およびワセリン［ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｊｅｌｌｙ］（ワセリン［ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ］｝、ならびに／または部分的水和を付与する皮膚軟化剤および密封剤（例えば、油、ワックス［例えば、ラノリンおよびパラフィン］、脂質［例えば、リン脂質、セラミド、トリグリセリド、ステアリン酸グリコール、ステアリン酸グリセリル、脂肪酸およびスクアレン］、ならびにステロール［例えば、コレステロールおよびフィトステロール］）、ならびにそれらの類似体および誘導体；ならびに、他の種類の鎮痒剤、これらには以下が挙げられるがこれらに限定されない：
Ｓ－アデノシルメチオニン、ボツリヌス毒素（例えば、ボツリヌス毒素Ａ型およびＢ型）、ビタミンＤ、ならびにそれらの類似体および誘導体（例えば、カルシトリオールおよびカルシポトリオール［カルシポトリエン］）、非ステロイド系抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリン）、カンナビノイド受容体刺激薬（例えば、ＣＢ２刺激薬、例えばパルミトイルエタノールアミド）、サイトカインの阻害剤（例えば、インターロイキンへの抗体、例えばＩＬ－３１）、プロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ１）および／またはＴＨ２細胞において発現する化学誘引受容体相同分子（ＣＲＴＨ２）の拮抗薬（例えば、ＴＳ－０２２）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、ＰＤＥ４阻害剤、例えばアプレミラスト）、プロテアーゼ活性化受容体２（ＰＡＲ２）拮抗薬（例えば、ＧＢ８３）、一過性受容体電位バニロイド（ＴＲＰＶ）拮抗薬（例えば、ＴＲＰＶ１拮抗薬、例えばカプサゼピンおよびＳＢ－７０５４９８）、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体の阻害剤（例えば、ＴｒｋＡ阻害剤、例えばＣＴ３２７）、抗菌剤（抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤および駆虫薬、例えばクロタミトンおよびリファムピン［リファムピシン］を含む）、胆汁酸吸収低減剤または胆汁酸封鎖剤（例えば、ウルソデオキシコール酸［ウルソジオール］）、紫外線照射（例えば、紫外線ＡおよびＢ）、ならびに皮膚掻痒症に関連する症状の原因を治療する治療剤、ならびにそれらの類似体および誘導体、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症の治療を必要とする哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、Ｐ２Ｘ３拮抗薬を哺乳動物に投与することを含み、ＮＫ－１拮抗薬を哺乳動物に投与することをさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症の治療を必要とする哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含み、ＮＫ－１拮抗薬を哺乳動物に投与することをさらに含み、ＮＫ－１拮抗薬は、セルロピタント、アプレピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、フォサプレピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタント、オルベピタント、ロラピタント、ベスチピタント、ヴォフォピタント、ＡＶ－８１８、ＢＩＩＦ１１４９ＣＬ、ＣＰ１２２，７２１、ＤＮＫ－３３３、ＧＳＫ－４２４８８７、Ｌ－７３３０６０、Ｌ－７５９２７４、ＬＹ－６８６０１７、Ｍ５１６１０２およびＴＡ－５５３８、ならびにそれらの類似体および誘導体からなる群から選択されるがこれらに限定されない、方法である。いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症の治療を必要とする哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含み、ＮＫ－１拮抗薬を哺乳動物に投与することをさらに含み、ＮＫ－１拮抗薬は、セルロピタント、オルベピタント、ロラピタント、アプレピタントおよびフォサプレピタント、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、方法である。いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症の治療を必要とする哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含み、ＮＫ－１拮抗薬を哺乳動物に投与することをさらに含み、ＮＫ－１拮抗薬は、セルロピタントまたは薬学的に許容されるその塩である、方法である。いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症の治療を必要とする哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含み、ＮＫ－１拮抗薬を哺乳動物に投与することをさらに含み、ＮＫ－１拮抗薬は、オルベピタントまたは薬学的に許容されるその塩である、方法である。いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症の治療を必要とする哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含み、ＮＫ－１拮抗薬を哺乳動物に投与することをさらに含み、ＮＫ－１拮抗薬は、ロラピタントまたは薬学的に許容されるその塩である、方法である。いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症の治療を必要とする哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含み、ＮＫ－１拮抗薬を哺乳動物に投与することをさらに含み、ＮＫ－１拮抗薬は、アプレピタントまたは薬学的に許容されるその塩である、方法である。いくつかの実施形態では、皮膚掻痒症の治療を必要とする哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含み、ＮＫ－１拮抗薬を哺乳動物に投与することをさらに含み、ＮＫ－１拮抗薬は、フォサプレピタントまたは薬学的に許容されるその塩である、方法である。
本明細書に記載の組合せ医薬のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、ＮＫ－１拮抗薬は、米国特許第２００５／０１７６７１５号に記載されている化合物であり、これは参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載の組合せ医薬のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、ＮＫ－１拮抗薬は、米国特許第２０１７／０３２６１４１号に記載されている化合物であり、これは参照により本明細書に組み入れられる。
組合せ療法はまた、上に記載した治療剤の、他の生物学的に活性な成分および非薬剤療法とのさらなる組合せにおける投与も包含する。組合せ療法が非薬剤治療をさらに含むところでは、非薬剤治療は、治療剤と非薬剤治療との組合せの共作用からの有益性のある効果が達成される限り、任意の好適な時間において行われる。例えば、適当な事例では、非薬剤治療が、おそらくは数日または数週間でさえ、治療剤の投与から一時的に外されるときであっても、有益性のある効果は依然として達成される。
組合せの成分は、同時にまたは続けて患者に投与される。成分が、同一の薬学的に許容される担体中に存在し、したがって同時に投与されることが、評価されることになる。代替的に、有効成分は、従来の経口剤形のように、同時にまたは続けてのいずれかで投与される別々の医薬担体中に存在する。
この実施例は、例示目的でのみ提供され、本開示中に提供される「特許請求の範囲」の範囲を限定するものではない。
急性の痒みのクロロキン誘発マウスモデル
急性の痒みのクロロキン誘発マウスモデルにおける、本明細書に記載のＰ２Ｘ３受容体拮抗薬化合物の効果、およびα，β－メチレン－アデノシン５’－トリホスフェート（α，β－Ｍｅ－ＡＴＰ）によるその増強を評価した。化合物１を、３種の用量において評価した。κ－オピオイド刺激薬、Ｕ５０，４８８を正の対照として使用した。
低用量のクロロキン（ＣＱ、２０μｇ、Ｓｉｇｍａ）およびα，β－Ｍｅ－ＡＴＰ（１０、５０または１００μＭ）を生理食塩水（０．９％のＮａＣｌ）に溶解した。高用量のＣＱ（２００μｇ）を生理食塩水に溶解した。試験物（各マウスの２５体重ｇから算出した、２、１０または５０ｍｇ／体重ｋｇ）をビヒクル（完全に溶解するために５．３のｐＨに調整した生理食塩水）に溶解した。Ｕ５０，４８８（３ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ）をビヒクル（生理食塩水）に溶解した。
マウスを、注射および痒み行動の前に、首筋の毛を剃って、順応させるために行動チャンバ内に３０分間２回入れた。マウスを、皮内注射の前に、ビヒクル、化合物１またはＵ５０，４８８で１００μＬの体積で３０分、腹腔内に前注射（ｉ．ｐ．）した。マウスを、首筋の皮膚に５０μＬの体積において化合物で皮内注射（ｉ．ｄ．）し、行動チャンバ内に１頭ずつ置き、横の角度において３０分間ビデオ録画した。引っ掻きは、掻くために後肢を首筋または頭に向けて上げて次いでその肢を床に戻すことと定義し、後肢を上げてから下げるまでの間に何回掻く動作を行うかにかかわらずに定義した（Ｍｕｎａｎａｉｒｉら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．、２０１８、２３、８６６～８７７頁；Ｙｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１７ ３５５、１０７２～１０７６頁）。注射の実験者は注射用化合物について盲検とし、かつ掻く行動の観察者はマウスのグループについて盲検とした。
全てのデータは、引っ掻きの平均回数±平均の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）として提示する。１５分における総引っ掻きについてのＴｕｋｅｙ多重比較事後検定を伴う一元配置分散分析を、２グループ超を比較するのに実施した。独立ｔ検定を、１５分または３０分における総引っ掻きについて、２グループ超を比較するために実施した。ＴｕｋｅｙまたはＳｉｄａｋ多重比較事後検定を伴う二元配置ＲＭ分散分析を、５分における時間経過について実施した。全てのデータについての掻く間隔を設定する。
ＣＱのみを注射したマウスと比較すると、ＣＱ＋１０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰで共注射したマウスは、掻く行動の増加を示し、その一方で、１０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰのみを注射したマウスは、ほとんど掻かなかった（２．４±０．９の引っ掻き）。ＣＱ＋１０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰでの引っ掻きの増加は、たとえ相対的に中程度の増加であっても（１７．２±２．４ＣＱ、それに対して２８．２±２．２ＣＱ＋１０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰ）、統計的に有意であった（ｐ＝０．００１３、ＣＱｖｓＣＱ＋１０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰ）。ＣＱで誘発した痒みについてのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰの増強作用をさらに試験するために、マウスを、ＣＱ＋５０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰで共注射した（図１）。ＣＱのみ、またはＣＱ＋１０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰと比較すると、ＣＱ＋５０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰと共注射したマウスは、掻く行動のさらなる増加を示した。５０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰのみを注射したマウスは、掻く行動をわずかしか示さず（５．６±１．８）、１０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰに匹敵した。ＣＱ＋５０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰでの引っ掻きの増加は、統計的に有意であった（ｐ＜０．００１、ＣＱ、それに対してＣＱ＋５０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰ）。
次に、試験物の、急性の痒みに対する効果を試験した。ビヒクルを注射したマウスと比較して、試験物を２、１０または５０ｍｇ／ｋｇで前注射したマウスは、２０μｇのＣＱ＋５０μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰについて掻く行動の減少を示し、１０ｍｇ／ｋｇ用量では、ビヒクルと比較して有意な差を示した（ｐ＝０．００８４、ビヒクルでは４６．６±２．９の引っ掻き、それに対して試験物１０ｍｇ／ｋｇでは２８．３±４．６の引っ掻き）（図２）。効果は、引っ掻き行動の減少においてＵ５０，４８８と類似していた。（ｐ＝０．００１６、ビヒクルでは４６．６±２．９の引っ掻き、それに対してＵ５０，４８８ ３ｍｇ／ｋｇでは２５．４±２．５の引っ掻き）。次に、より高い濃度のα，β－Ｍｅ－ＡＴＰをＣＱ痒みで試験し、試験物を１０ｍｇ／ｋｇで前注射した。ビヒクルを前注射したマウスと比較して、試験物を１０ｍｇ／ｋｇで前注射したマウスはまた、２０μｇのＣＱ＋１００μＭのα，β－Ｍｅ－ＡＴＰについての総計の掻く行動において有意な差を示した（ｐ＝０．００７４、ビヒクルでは６７±６．３の引っ掻き、それに対して試験物１０ｍｇ／ｋｇでは４４．８±３．の引っ掻き）（図３）。最後に、高用量のＣＱ（２００μｇ）を試験し、試験物を１０ｍｇ／ｋｇで前注射した。ビヒクルを前注射したマウスと比較して、試験物を１０ｍｇ／ｋｇで前注射したマウスは、２００μｇＣＱについての総計の掻く行動において有意な差を示した（ｐ＝０．０１１、ビヒクルでは２０８±１６．１の引っ掻き、それに対して試験物１０ｍｇ／ｋｇでは２２１．８±１２．９の引っ掻き）（図４）。
総合的に、データは、ＡＴＰが、ＣＱが誘発した痒みを有効に増強できることを示している。しかしながら、ＡＴＰは、本研究において試験した濃度にて単独で注射したときに、起痒物質それ自体として明らかな活性は示していない。データはまた、化合物１が、ＫＯＲ刺激薬Ｕ５０，４８８の阻害効果（４５％の減少）と類似して、ＣＱが誘発した痒みの増強をＡＴＰによって有効に阻害した（４０％の減少）ことを示している。その上、化合物１はまた、ＡＴＰのより高い濃度によって、ＣＱが誘発した痒みの増強の阻害において有効であった（３３％の減少）。最後に、試験物は、高用量ＣＱが誘発した痒みの阻害において有効であった（２２％の減少）。
ＡＥＷ（アセトン－エーテル－水）ドライスキンモデル
Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊオスのマウス（６週齢）の首筋の毛を剃り、アセトンとジエチルエーテルとの混合物（１：１）を首筋の皮膚上に綿パッドで１５秒間適用し、続いて直ちに３０秒、蒸留水を適用した。このレジメンを１日２回、９日間投与した。第１０日に、マウスを、４ｍＬ／体重ｋｇの体積において、ビヒクル、化合物（２、１０または５０ｍｇ／ｋｇ）またはＵ５０，４８８（３ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内に前注射し、３０分後に痒み行動をモニターした。マウスを、行動チャンバ内に１頭ずつ置き、横の角度において６０～９０分間ビデオ録画した。引っ掻きは、掻くために後肢を首筋または頭に向けて上げて次いでその肢を床に戻すことと定義し、後肢を上げてから下げるまでの間に何回掻く動作を行うかにかかわらずに定義した。注射の実験者は注射用化合物について盲検とし、かつ掻く行動の観察者はマウスのグループについて盲検とした。
ビヒクルで前注射したマウスと比較して、化合物１ ２、１０または５０ｍｇ／ｋｇで前注射したマウスは、６０分において自発的な引っ掻きの減少を示し、Ｕ５０，４８８を注射したマウス（正の対照）と類似していた（＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎｓ：有意でない）（図５）。引っ掻きの減少は、ビヒクルと比較して、全ての化合物１の用量について統計的に有意であった。１０分間隔での時間経過分析は、化合物１が、２０分、４０分、５０分および６０分における自発的な引っ掻きにおいて有意な効果を示したことを示した（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）（図６）。
アトピー性皮膚炎モデル
ＭＣ９０３（カルシポトリオール、Ｔｏｃｒｉｓ）を１００％エタノールに溶解し、Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊオスのマウスの耳に（４ｎｍｏｌ、耳の脇１つ当たり４０μｌ、１０μｌ）、または首筋に（４ｎｍｏｌ、４０μｌ）局所適用した。このレジメンを、１日２回、７日間投与した。掻く行動を、最後のＭＣ９０３治療後１６時間に記録した。第８日に、マウスを、ビヒクル、化合物１（２、１０もしくは５０ｍｇ／ｋｇ）またはＵ５０，４８８（３ｍｇ／ｋｇ）で、４ｍＬ／体重ｋｇの体積において腹腔内に前注射し、３０分後に痒み行動をモニターした。マウスを、行動チャンバ内に１頭ずつ置き、横の角度において６０～９０分間ビデオ録画した。引っ掻きは、掻くために後肢を首筋または頭に向けて上げて次いでその肢を床に戻すことと定義し、後肢を上げてから下げるまでの間に何回掻く動作を行うかにかかわらずに定義した。注射の実験者は注射用化合物について盲検とし、かつ掻く行動の観察者はマウスのグループについて盲検とした。
ビヒクルで前注射したマウスと比較して、化合物１ ２、１０または５０ｍｇ／ｋｇで前注射したマウスは、６０分において自発的な引っ掻きの用量依存の減少を示した。引っ掻きの減少は、全ての３種の用量について統計的に有意であった。２種の高用量の化合物１（１０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ）は、正の対照（Ｕ５０，４８８）と類似の効果をもたらした（＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、ｎ：有意でない）（図７）。１０分間隔での時間経過分析は、試験物が、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分および６０分の時点における自発的な引っ掻きにおいて有意な効果を示したことを示した（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）（図８）。

Claims (37)

  1. 哺乳動物における皮膚掻痒症を治療する方法であって、治療有効量のＰ２Ｘ３拮抗薬を哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
  2. Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、式（Ｉ）
    Figure 2022512652000031
     （式中、
    Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択され；
    Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；または
    Ｒ５およびＲ６は、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    Ｘは、結合、ＣＨ２およびＯからなる群から選択される）
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、水素である、請求項２に記載の方法。
  4. Ｒ３およびＲ４は、フルオロである、請求項２に記載の方法。
  5. Ｘは、Ｏである、請求項２に記載の方法。
  6. 化合物は、構造において、
    Figure 2022512652000032
     に相当し；
    Ｒ４は、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  7. Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の方法。
  8. Ｒ６は、メチルである、請求項２に記載の方法。
  9. Ｒ７およびＲ８は、水素である、請求項２に記載の方法。
  10. Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである、請求項２に記載の方法。
  11. Ｒ９は、メトキシである、請求項２に記載の方法。
  12. 化合物は、構造において、
    Figure 2022512652000033
     に相当する、請求項２項に記載の方法。
  13. 化合物は、構造において、
    Figure 2022512652000034
    Figure 2022512652000035
    Figure 2022512652000036
    Figure 2022512652000037
    Figure 2022512652000038
     に相当する、請求項２に記載の方法。
  14. 化合物は、構造において、
    Figure 2022512652000039
     に相当する、請求項２に記載の方法。
  15. 化合物は、構造において、
    Figure 2022512652000040
     に相当する、請求項２に記載の方法。
  16. 化合物は、構造において、
    Figure 2022512652000041
     に相当する、請求項２に記載の方法。
  17. 化合物は、構造において、
    Figure 2022512652000042
     に相当する、請求項２に記載の方法。
  18. Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
    Figure 2022512652000043
     に相当する、請求項１に記載の方法。
  19. Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
    Figure 2022512652000044
     に相当する、請求項１に記載の方法。
  20. Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、構造において、
    Figure 2022512652000045
     に相当する、請求項１に記載の方法。
  21. 哺乳動物は、ヒトである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 皮膚掻痒症は、炎症性皮膚疾患、感染性皮膚疾患、自己免疫性皮膚疾患または妊娠性皮膚疾患に関連する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 皮膚掻痒症は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性、刺激物接触皮膚炎、興奮性皮膚炎、貨幣状および汗疱状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、多形光発疹乾癬、グローバー病、ムチン沈着症、肥満細胞症および蕁麻疹からなる群から選択される炎症性皮膚疾患に関連する、請求項２２に記載の方法。
  24. 皮膚掻痒症は、真菌症、細菌およびウイルス感染症、疥癬、しらみ寄生症、昆虫刺症ならびに毛嚢炎からなる群から選択される感染性皮膚疾患に関連する、請求項２２に記載の方法。
  25. 皮膚掻痒症は、疱疹状皮膚炎（デューリング病）、水疱性類天疱瘡；遺伝性皮膚症、ダリエー病およびヘイリー・ヘイリー病からなる群から選択される自己免疫性皮膚疾患に関連する、請求項２２に記載の方法。
  26. 皮膚掻痒症は、妊娠の多形発疹（ＰＥＰ）、妊娠のアトピー性発疹、妊娠性類天疱瘡、新生物、および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫からなる群から選択される妊娠性皮膚疾患に関連する、請求項２２に記載の方法。
  27. 皮膚掻痒症は、結節性痒疹に関連する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
  28. 皮膚掻痒症は、腎疾患、または腎疾患を治療する治療的処置に関連する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
  29. 皮膚掻痒症は、慢性腎疾患に関連する、請求項２８に記載の方法。
  30. 皮膚掻痒症は、腎疾患を治療する治療的処置に関連し、腎疾患を治療する治療的処置は、血液透析および腹膜透析からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  31. 皮膚掻痒症は、医療的処置または治療に関連する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
  32. 皮膚掻痒症は、オピオイド、抗マラリア薬、抗がん療法および上皮増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される薬剤での医療的治療に関連する、請求項３１に記載の方法。
  33. Ｐ２Ｘ３拮抗薬は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与または点眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、サスペンション、ゲル、分散液、溶液、エマルション、軟膏またはローションの形態にある、請求項３３に記載の方法。
  35. 第２の治療剤の投与をさらに含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. ＮＫ－１拮抗薬の投与をさらに含む、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. ＮＫ－１拮抗薬が、セルロピタント、アプレピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、フォサプレピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタント、オルベピタント、ロラピタント、ベスチピタント、ヴォフォピタント、ＡＶ－８１８、ＢＩＩＦ１１４９ＣＬ、ＣＰ１２２，７２１、ＤＮＫ－３３３、ＧＳＫ－４２４８８７、Ｌ－７３３０６０、Ｌ－７５９２７４、ＬＹ－６８６０１７、Ｍ５１６１０２およびＴＡ－５５３８からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
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