KR20210074315A - P2x3 길항제를 사용한 소양증의 치료 - Google Patents

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KR20210074315A
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pruritus
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alkyl
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KR1020217013498A
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안토니오스 마추라니스
나탈리 쇼렛
데니스 가르소
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벨루스 헬스 코프 인크.
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Abstract

P2X3 길항제를 사용하여 포유동물에서의 소양증을 치료하는 방법이 개시된다. 상기 P2X3 길항제는 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 소양증은 염증성 피부 장애, 감염성 피부 질환, 자가면역 피부 질환 또는 임신-관련 피부 질환과 연관될 수 있다. P2X3 길항제는 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 국소 투여 또는 안구 투여에 의해 투여될 수 있으며 NK-1 길항제와 함께 사용될 수 있다. P2X3 길항제는 구심성 소양유발성 뉴런의 과흥분성과 연관된 병리적 ATP 방출을 억제함으로써 작용하여, 가려움증 수용체에서 작용하는 병리적 자극에 독립적인 광범위한 메커니즘을 통해 가려움증에 대한 말초 과민성을 약화시킨다.

Description

P2X3 길항제를 사용한 소양증의 치료
상호-참조
본 출원은 2018년 10월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 62/744,006을 우선권 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
소양증은 긁고 싶은 욕구를 유발하는 불쾌한 감각으로서 정의된다. 소양증은 국소화되거나 전신화될 수 있으며 급성 또는 만성 병태로서 발생할 수 있다. 특정 전신 질환은 경미한 성가심에서 진단적 및 치료적 도전과제가 될 수 있는 다루기 힘든, 장애 병태에 이르기까지 강도가 다양한 소양증을 유발하는 것으로 오랫동안 공지되어 왔다.
본 개시내용은, 예를 들어, P2X3 조정제를 사용하여 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 의약으로서 및/또는 인간과 같은 포유동물에서 소양증을 치료하기 위한 의약의 제조에서 P2X3 조정제의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, P2X3 조정제는 P2X3 길항제이다.
한 측면에서 포유동물에게 치료 유효량의 P2X3 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 포유동물에게 치료 유효량의 P2X3 길항제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 P2X3 길항제가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다:
Figure pct00001
여기서,
R1은 시아노, 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 수소, C1-C6-알킬, 및 히드록시-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R6은, 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R7 및 R8은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 결합, CH2, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R3은 플루오로이다. 일부 실시양태에서, X는 O이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 구조가
Figure pct00002
에 상응하고 R4는 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-C6-알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R8은 수소이다. 일부 실시양태에서, R9는 C1-C6-알콕시이다. 일부 실시양태에서, R9는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 구조가
Figure pct00003
에 상응한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 구조가 하기에 상응한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 구조가
Figure pct00008
에 상응한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 구조가
Figure pct00009
에 상응한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 구조가
Figure pct00010
에 상응한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 구조가
Figure pct00011
에 상응한다.
일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 구조가
Figure pct00012
에 상응한다.
일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 구조가 에 상응한다
일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 구조가
Figure pct00013
에 상응한다.
일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 구조가
Figure pct00014
에 상응한다.
일부 실시양태에서 포유동물에게 치료 유효량의 P2X3 길항제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 포유동물이 인간인, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 염증성 피부 질환, 감염성 피부 질환, 자가면역 피부 질환, 또는 임신-관련 피부 질환과 연관된 것인, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 아토피 피부염, 알레르기성, 자극성 접촉성 피부염, 건조 피부염(exsiccation dermatitis), 동전모양 및 발한장애성 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 다형 광 발진 건선, 그로버병(Grover's disease), 점액증, 비만세포증, 및 두드러기로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 피부 질환과 연관된 것인, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 진균증, 박테리아 및 바이러스 감염, 옴, 이감염증, 벌레 물림, 및 모낭염으로 이루어진 군으로부터 선택된 감염성 피부 질환과 연관된 것인, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 헤르페스모양 피부염 (두링병(Duhring's disease)), 수포성 유천포창; 유전피부병, 다리에병(Darier's disease), 및 헤일리-헤일리병(Hailey-Hailey disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 피부 질환과 연관된 것인, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 임신 중 다형성 발진 (PEP), 임신 중 아토피 발진, 임신 유천포창, 신생물, 및 피부 T-세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 임신-관련 피부 질환과 연관된 것인, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 신장 질환 또는 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 만성 신장 질환과 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차와 연관되며, 여기서 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차가 혈액투석 또는 복막 투석인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 의학적 절차 또는 치료와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 오피오이드, 항말라리아 약물, 항암 요법, 및 표피 성장 인자 수용체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 약물을 사용한 의학적 치료와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 결절성 양진(prurigo nodularis)과 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 P2X3 길항제가 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 국소 투여, 또는 안구 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위해 제제화되는 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 P2X3 길항제가 정제, 환제, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고, 또는 로션의 형태로 제제화되는 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 제2 치료제의 투여를 추가로 포함하는, 포유동물에게 치료 유효량의 P2X3 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 NK-1 길항제의 투여를 추가로 포함하는, 포유동물에게 치료 유효량의 P2X3 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 NK-1 길항제의 투여를 추가로 포함하며 여기서 NK-1 길항제가 세를로피탄트, 오르베피탄트, 롤라피탄트, 아프레피탄트, 및 포사프레피탄트, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 포유동물에게 치료 유효량의 P2X3 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 NK-1 길항제의 투여를 추가로 포함하며 여기서 NK-1 길항제가 세를로피탄트, 아프레피탄트, 카소피탄트, 다피탄트, 에즐로피탄트, 포사프레피탄트, 라네피탄트, 마로피탄트, 네투피탄트, 놀피탄트, 오르베피탄트, 롤라피탄트, 베스티피탄트, 보포피탄트, AV-818, BIIF 1149CL, CP122,721, DNK-333, GSK-424887, L-733060, L-759274, LY-686017, M516102, 및 TA-5538로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 포유동물에게 치료 유효량의 P2X3 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다.
도 1은 저용량 클로로퀸 (CQ) 유도 가려움증 거동에 대한 10 μM 또는 50 μM의 α,β-메틸렌-아데노신 5'-트리포스페이트 (α,β-Me-ATP)의 효과를 도시한다.
도 2는 용량 투여 후 15분 내에 유도된 긁음(scratch) 횟수에 의해 측정된 바와 같이 저용량 클로로퀸 CQ-유도 + 50 μM의 α,β-Me-ATP 가려움증 거동에 대한 화합물 1 (3개의 개별 용량) 및 U50,488의 효과를 나타낸다.
도 3은 용량 투여 후 15분 내에 유도된 긁음 횟수에 의해 측정된 바와 같이 저용량 클로로퀸 CQ-유도 + 100 μM의 α,β-Me-ATP 가려움증 거동에 대한 화합물 1 (10 mpk)의 효과를 나타낸다.
도 4는 용량 투여 후 30분 내에 유도된 긁음 횟수에 의해 측정된 바와 같이 고용량 클로로퀸 CQ-유도 가려움증 거동에 대한 화합물 1 (10 mpk)의 효과를 나타낸다.
도 5는 AEW (아세톤-에테르-물) 건성 피부 모델에서 10일차에 60분 내에 자발적 긁음 횟수에 의해 측정된 바와 같이 만성 가려움증 거동에 대한 화합물 1 (2, 10, 및 50 mg/kg) 및 U50,488 (3 mg/kg)의 효과를 나타낸다.
도 6은 AEW (아세톤-에테르-물) 건성 피부 모델에서 10일차에 10분 간격으로 자발적 긁음 횟수에 의해 측정된 바와 같이 만성 가려움증 거동에 대한 화합물 1 (2, 10, 및 50 mg/kg) 및 U50,488 (3 mg/kg)의 효과를 나타낸다.
도 7은 MC903 아토피 피부염 모델에서 8일차에 60분 내에 자발적 긁음 횟수에 의해 측정된 바와 같이 만성 가려움증 거동에 대한 화합물 1 (2, 10, 및 50 mg/kg) 및 U50,488 (3 mg/kg)의 효과를 나타낸다.
도 8은 MC903 아토피 피부염 모델에서 8일차에 10분 간격으로 자발적 긁음 횟수에 의해 측정된 바와 같이 만성 가려움증 거동에 대한 화합물 1 (2, 10, 및 50 mg/kg) 및 U50,488 (3 mg/kg)의 효과를 나타낸다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 마치 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 바와 같이 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
소양성 자극은 기계적, 열적 및 화학적 수단에 의해 유도될 수 있으며, 이는 피부를 자극하는 구심성 뉴런에 의해 감지되고 처리 및 반사 개시를 위해 시상으로 전달된다. 자극 및 구심성 전달은 다종다양한 구심성 뉴런 (소양유발성 뉴런(pruriceptive neuron))을 통해 작용하며, 이는 분자 표현형이 부분적으로 피부의 통증-감지 뉴런과 겹치는 집단이다. 소양유발성 뉴런은 다종다양한 자극에 반응할 수 있으나, 병리적 가려움증은 주로 피부의 뉴런 말단에서 작용하는 내인성 화학 작용제 (예를 들어 히스타민, 물질 P, 가스트린-방출 펩티드, 인터류킨, 신경 성장 인자)에 의해 유도된다. 이들 소양성 작용제는 과도한 염증이 있는 장애 (예를 들어 아토피 피부염, 건선), 전신 질환 (예를 들어 만성 간 및 신장 질환) 신경병성 장애 (예를 들어 포진 후 가려움증), 또는 심인성 병태 (예를 들어 강박 장애, 물질 남용)의 맥락에서 방출된다 (Yosipovitch et al., N. Engl. J. Med., 2013, 1625-1634).
소양유발성 구심성 뉴런은 피부 조직을 자극하고 척수와 시냅스를 형성하는 후근 신경절의 c- 또는 aδ-섬유로서 특성화된다. 피부의 C- 및 aδ- 섬유 말단은 소양성 화학 작용제에 반응하여 CNS로 전달되는 활동 전위를 개시하는 수용체를 발현한다. 이들 뉴런은 또한 소양성 자극에 의한 흥분에 대한 뉴런 민감성을 조절하는 P2X3 양이온 채널을 발현한다. 특히, P2X3 채널은 피부를 자극하는 주요 소양유발성 뉴런 표현형인 MgprA3+ 뉴런의 세포막 상에서 공동-발현되며, 이들 뉴런의 수는 만성 가려움증의 마우스 모델에서 증가된다 (Han et al., Nat. Neurosci., 2013, 174-182; Zhao et al., J. Clin. Invest., 2013, 4769-4780).
P2X3 채널은 염증유발 특성을 가진 ATP, 신경전달물질 및 세포외 메신저의 국소 방출에 의해 활성화되는 신경 흥분 조절제이다. ATP는 여러 병리적 상태에서 신경 및 비신경 세포 유형에 의해 과도하게 방출되는 중요한 화학 메신저로서 잘 확립되어 있다 (Burnstock, Front. Pharmacol., 2017, 661; Burnstock, Biochem. Pharmacol., 2017, doi:10.1016/j.bcp.2017.07.016). 따라서, ATP의 증가된 방출은 구심성 소양유발성 뉴런의 과흥분성을 야기할 수 있고 피부에서 병리적으로 방출되는 임의의 소양성 작용제에 대한 높여진 민감성을 야기할 수 있다. 전반적으로, 병리적 ATP 방출을 통해 작용하는 P2X3 채널은 가려운 감각에 대한 구심성 뉴런의 민감성을 조정하는 잠재적으로 관련 있는 표적일 수 있다. 그의 억제는 가려움증 수용체에서 작용하는 병리적 자극에 독립적인 광범위한 메커니즘으로, 다양한 질환에서 가려움증에 대한 말초 과민성을 약화시키는 접근법을 제공할 수 있다.
정의
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "작용제"에 대한 언급은, 복수개의 이러한 작용제를 포함하며, "세포"에 대한 언급은 1개 이상의 세포 (또는 복수개의 세포) 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 물리적 특성, 예컨대 분자량, 또는 화학적 특성, 예컨대 화학식에 대해 범위가 사용되는 경우, 본원에서 범위의 모든 조합 및 하위조합, 및 그의 구체적인 실시양태가 포함되도록 의도된다. 수 또는 수치 범위에 대해 언급하는 경우에 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 가변성 내의 (또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치임을 의미하고, 따라서 수 또는 수치 범위는 언급된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 달라진다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어 예컨대 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는" 또는 "포함한")은 다른 특정 실시양태, 예를 들어 임의의 물질의 조성물, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 본원에 기재된 실시양태가, 기재된 특색"으로 이루어질" 또는 "으로 본질적으로 이루어질" 수 있다는 것을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 나타낸 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 그것이 지정하는 모이어티 (임의적 치환기 제외)를 구성하는 탄소 원자의 수를 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"Oxo"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 지칭한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 지칭한다.
"알킬" 또는 "알킬렌"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 (예를 들어, C1-C15 알킬)을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C13 알킬)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C8 알킬))를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C6 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C4 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C3 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C2 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자(예를 들어, C1 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자 (예를 들어, C5-C15 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자 (예를 들어, C5-C8 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자 (예를 들어, C2-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자 (예를 들어, C3-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필 (n-프로필), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 1-부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 및 1-펜틸 (n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 하기 치환기: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (여기서 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf (여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2이다) 중 1개 이상에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 알킬이 상기에 정의된 바와 같은 알킬 쇄인 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 예를 들어, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐 기는 하기 치환기: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)- NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (여기서 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf (여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2이다) 중 1개 이상에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐 기는 하기 치환기: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (여기서 t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf (여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2이다) 중 1개 이상에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계는 단지 수소 및 6 내지 18개의 탄소 원자인 탄소를 함유하고, 여기서 고리계 내의 고리 중 적어도 1개는 완전 불포화이고, 즉, 이는 휘켈(Hueckel) 이론에 따른 시클릭 탈국재화 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 아릴 기가 유래되는 고리계는 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-" (예컨대 "아르알킬"에서)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 (1개 이상의 할로 기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"아릴옥시"는 아릴이 상기에 정의된 바와 같은 화학식 -O-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다.
"아르알킬"은 Rc가 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 등인 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬이 상기에 정의된 바와 같은 것인 화학식 -O-아르알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다.
"아르알케닐"은 Rd가 상기에 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄인 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌 기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 Re가 상기에 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄인 화학식 -Re-아릴아릴의 라디칼을 지칭한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함하는 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 시클로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 시클로알킬은 포화 (즉 단일 C-C 결합만을 함유) 또는 부분 불포화 (즉, 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유)이다. 모노시클릭 시클로알킬의 예는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자 (예를 들어, C3-C8 시클로알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자 (예를 들어, C3-C7 시클로알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자 (예를 들어, C3-C6 시클로알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자 (예를 들어, C3-C5 시클로알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 4개의 탄소 원자 (예를 들어, C3-C4 시클로알킬)를 포함한다. 부분 불포화 시클로알킬은 또한 "시클로알케닐"로 지칭한다. 모노시클릭 시클로알케닐의 예는, 예를 들어, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐 (즉, 비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 (1개 이상의 할로 기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도 치환기를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"플루오로알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 1개 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸을 지칭한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"할로알콕시"는 상기에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다.
"헤테로시클로알킬"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이며, 이는 융합된, 스피로 또는 가교된 고리계를 포함한다. 헤테로시클로알킬 라디칼의 헤테로원자는 임의로 산화된다. 1개 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우에, 임의로 4급화된다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 부분 또는 완전 포화이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 라디칼을 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"헤테로아릴"은 1 내지 17개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 18-원 방향족 고리 라디칼로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이며, 여기서 고리계 내의 고리 중 적어도 1개는 완전 불포화이고, 즉, 이는 시클릭, 탈국재화 (4n+2) π-전자계를 휘켈 이론에 따라 함유한다. 헤테로아릴은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼 내의 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 1개 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우에, 임의로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 1개의 질소를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼 내의 탄소 원자를 통한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴이 상기에 정의된 바와 같은 화학식 -O-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다.
"헤테로아릴알킬"은 Rc가 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄인 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴 알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 Rc가 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄인 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 개시내용에 의해 고려되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하고, 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다 (예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체 (예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치 이성질체"는 중앙 고리 주위의 구조 이성질체, 예컨대 벤젠 고리 주위의 오르토-, 메타-, 및 파라- 이성질체를 지칭한다.
"호변이성질체"는 양성자가 분자의 1개의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 이동하는 것이 가능한 분자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 포함한 몇몇 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체 평형의 일부 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00015
"임의적" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 상기 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그것이 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 상기 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 어떠한 치환도 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 다를 포함함을 의미한다.
"전구약물"은 투여 후 약리학싱 활성 약물로 대사되는 화합물을 포함한다 (R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action," Academic Press, Chp. 8). 전구약물은 화합물의 흡수, 분포, 대사, 및 배설 방식을 개선하는 데 사용할 수 있다.
"제약상 허용되는 염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 본원에 기재된 화합물 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염은 임의의 및 모든 제약상 적합한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 산 부가염 및 제약상 허용되는 염기 부가염이다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적이 아니거나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 그의 염을 지칭하며, 이는 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 아이오딘화수소산, 플루오린화수소산, 아인산 등을 사용하여 형성된다. 또한, 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등에 의해 형성되고, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함하는 염이 포함된다. 따라서, 예시적인 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 고려된다 (예를 들어, 문헌 [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조된다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적이지 않거나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민을 사용하여 형성된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 치환된 아민, 예를 들어, 자연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 문헌 [Berge et al.]을 참조한다.
용어 "포유동물"은 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 뮤린, 또는 기타 수의학 또는 실험실 포유동물을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 한 종의 포유동물에서 병리의 중증도를 감소시키는 요법이 또 다른 종의 포유동물에 대한 요법 효과를 예측한다는 것을 인식한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는," 또는 "완화시키는" 또는 "호전시키는"은 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하나 이에 제한되지 않는, 유익하거나 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. "치료적 이익"이란 치료될 기저 장애의 근절 또는 호전을 의미한다. 또한, 치료적 이익은, 환자가 여전히 기저 장애를 앓을 수도 있지만, 기저 장애와 연관된 생리학적 증상 중 1종 이상의 근절 또는 호전에 의해 환자에서 개선이 관찰되는 것으로 달성된다. 예방적 이익을 위해, 조성물은, 특정한 질환의 진단이 내려지지 않았더라도, 이 질환으로 발달할 위험이 있는 환자, 또는 질환의 생리적 증상들 중 1종 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
방법
일부 실시양태에서 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 P2X3 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 P2X3 길항제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 P2X3 길항제가 하기 구조를 갖는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다:
Figure pct00016
여기서,
R1은 시아노, 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 수소, C1-C6-알킬, 및 히드록시-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R6은, 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R7 및 R8은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 결합, CH2, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 X가 결합인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 X가 CH2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 X가 O인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R1이 시아노인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R1이 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R1이 메틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R1이 에틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R2가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R2가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R2가 메틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R2가 에틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R3이 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R3이 플루오로인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R3이 메틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R3이 에틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R4가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R4가 플루오로인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R4가 메틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R4가 에틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R4가 메톡시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R5 및 R6이 수소 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R5 및 R6이 각각 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R5 및 R6이 각각 C1-C6-알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R5가 수소이고 R6이 C1-C6-알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R5가 수소이고 R6이 메틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R7 및 R8이 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R7 및 R8이 각각 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R7이 수소이고 R8이 메틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R9가 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R9가 C1-C6-알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R9가 메틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R9가 에틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R9가 C1-C6-알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 R9가 메톡시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 화학식 (I)의 화합물이 구조가
Figure pct00017
에 상응하고 R4가 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 화학식 (I)의 화합물이 구조가
Figure pct00018
에 상응하는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 X가 O이고, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 할로겐이고, R5가 수소이고, R6이 C1-C6-알킬이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 C1-C6-알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 X가 O이고, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, R3이 플루오로이고, R4가 플루오로이고, R5가 수소이고, R6이 메틸이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 메틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 X가 O이고, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, R3이 할로겐이고, R4가 할로겐이고, R5가 수소이고, R6이 C1-C6-알킬이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 C1-C6-알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 X가 O이고, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, R3이 플루오로이고, R4가 플루오로이고, R5가 수소이고, R6이 메틸이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 메톡시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 X가 O이고, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, R3이 메틸이고, R4가 수소이고, R5가 수소이고, R6이 C1-C6-알킬이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 C1-C6-알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 X가 O이고, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, R3이 메틸이고, R4가 수소이고, R5가 수소이고, R6이 메틸이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 메틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 X가 O이고, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, R3이 메틸이고, R4가 수소이고, R5가 수소이고, R6이 C1-C6-알킬이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 C1-C6-알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 X가 O이고, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, R3이 메틸이고, R4가 수소이고, R5가 수소이고, R6이 메틸이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 메톡시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 화학식 (I)의 화합물이 구조가 하기에 상응하는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 화학식 (I)의 화합물이 구조가
Figure pct00023
(화합물 1)에 상응하는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 화학식 (I)의 화합물이 구조가
Figure pct00024
(화합물 20)에 상응하는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 화학식 (I)의 화합물이 구조가
Figure pct00025
(화합물 2)에 상응하는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 화학식 (I)의 화합물이 구조가
Figure pct00026
(화합물 21)에 상응하는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 구조가
Figure pct00027
(화합물 34)에 상응한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 구조가
Figure pct00028
(화합물 35)에 상응한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 구조가
Figure pct00029
(화합물 36)에 상응한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 신장 소양증을 치료하는 방법이 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 담즙정체성 소양증을 치료하는 방법이 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 혈액 소양증(hematologic pruritus)을 치료하는 방법이 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 내분비 소양증을 치료하는 방법이 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 악성종양과 관련된 소양증을 치료하는 방법이 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 특발성 전신 소양증을 치료하는 방법이 있다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 원발성 피부 장애와 연관된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 피부건조증, 아토피 피부염, 두드러기, 건선, 절지동물 습격(arthropod assault), 비만세포증, 헤르페스모양 피부염, 및 유천포창으로 이루어진 군으로부터 선택된 원발성 피부 장애와 연관된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 피부건조증과 연관된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 아토피 피부염과 연관된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 두드러기와 연관된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 건선과 연관된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 절지동물 습격과 연관된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 비만세포증과 연관된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 헤르페스모양 피부염과 연관된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 유천포창과 연관된다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 급성 병태이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 만성 병태이다.
특정 실시양태에서, 전술한 방법 중 1종 이상에 의해 이용되는 개시된 화합물은 본원에 기재된 포괄적, 부분포괄적, 또는 구체적 화합물 중 1종, 예컨대 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물의 제조
본원에 기재된 방법에 사용된 화합물은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 9,598,409에 개시된 절차에 따라 또는 공지된 유기 합성 기술에 의해, 상업적으로 입수가능한 화학물질로부터 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 제조된다. 상업적으로 입수가능한 화학물질은 아크로스 오가닉스(Acros Organics) (벨기에 길), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical) (위스콘신주 밀워키, 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 에이핀 케미칼스 리미티드(Apin Chemicals Ltd.) (영국 밀턴 파크), 아크 팜, 인크.(Ark Pharm, Inc.) (일리노이주 리버티빌), 아보카도 리서치(Avocado Research) (영국 랭커셔), 비디에이치 인크.(BDH Inc.) (캐나다 토론토), 바이오넷(Bionet) (영국 콘월), 켐서비스 인크.(Chemservice Inc.) (펜실베니아주 웨스터 체스터), 콤비-블록스(Combi-blocks) (캘리포니아주 샌디에이고), 크레센트 케미칼 캄파니(Crescent Chemical Co.) (뉴욕주 하퍼지), 이몰레큘스(eMolecules) (캘리포니아주 샌디에이고), 피셔 사이언티픽 캄파니(Fisher Scientific Co.) (펜실베니아주 피츠버그), 피슨스 케미칼스(Fisons Chemicals) (영국 레스터셔), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific) (유타주 로간), 아이씨엔 바오메디칼스, 인크.(ICN Biomedicals, Inc.) (캘리포니아주 코스타 메사), 키 오가닉스(Key Organics) (영국 콘월), 랭커스터 신테시스(Lancaster Synthesis) (뉴햄프셔주 윈드햄), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific) (콜럼비아 사우스 캐롤라이나주), 메이브리지 케미칼 캄파니 리미티드(Maybridge Chemical Co. Ltd.) (영국 콘월), 패리시 케미칼스 캄파니(Parish Chemical Co) (유타주 오렘), 팔츠 앤 바우어, 인크.(Pfaltz & Bauer, Inc.) (코네티컷 워터베리), 폴리오가닉스(Polyorganix) (텍사스주 휴스턴), 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Co) (일리노이주 록포드), 리델데 하엔 아게(Riedel de Haen AG) (독일 하노버), 리안 사이언티픽, 인크.(Ryan Scientific, Inc) (사우스 캐롤라이나주 플레전트 마운트), 스펙트럼 케미칼스(Spectrum Chemicals) (캘리포니아주 가드나), 선디아 메디텍(Sundia Meditech) (중국 상하이), 티씨아이 아메리카(TCI America) (오레곤주 포틀랜드), 트랜스 월드 케미칼스, 인크.(Trans World Chemicals, Inc.) (메릴랜드주 록빌), 및 욱시(WuXi) (중국 상하이)를 포함한 표준 상업적 공급원으로부터 입수된다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나, 제법을 기재하는 논문에 대한 참고를 제공하는 적합한 참고문헌 서적 및 학술지는, 예를 들어 문헌 ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나 제법을 기재하는 논문에 참고를 제공하는 추가의 적합한 참고문헌 및 학술지는, 예를 들어, 문헌 [Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5]; [Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5]; [Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4]; [March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1]; [Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9]; [Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0]; [Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2]; ["Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes]; ["Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes]; 및 ["Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
구체적 및 유사 반응물은 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 입수가능한 미국 화학 학회의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service of the American Chemical Society)에 의해 제조된 공지된 화학물질의 색인을 통해, 뿐만 아니라 온라인 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다 (보다 세부사항에 대해서는 워싱턴 D.C. 소재 미국 화학 학회와 접촉할 수 있음). 공지되어 있으나 카탈로그에서 상업적으로 입수가능하지 않은 화학물질은 맞춤 화학적 합성 하우스에 의해 임의로 제조될 수 있고, 많은 표준 화학적 공급 하우스 (예를 들어, 상기 열거된 곳들)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 제약 염의 제법 및 선택에 대한 참고문헌은 [P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체
더욱이, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐 (E), 및 주잠멘 (Z) 이성질체 뿐만 아니라 상응하는 그의 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내에 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 보유하고 각각의 중심은 R 배위 또는 S 배위로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 상응하는 그의 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가의 실시양태에서, 단일 분취용 단계, 조합, 또는 상호전환으로 생긴, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물과 광학 활성 분해제를 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리 가능한 복합체가 바람직하다 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염). 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 구별되는 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이들 비유사성의 이익을 취함으로써 분리된다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이를 기반으로 하는 분리/분해 기술에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 이어서, 분해제와 함께, 라세미화를 생성하지 않을 임의의 실용적인 수단에 의해, 회수된다.
표지 화합물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 동위원소-표지 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소-표지 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소-표지 화합물을 제약 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고, 본원에 언급된 것들과 동일한 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 클로라이드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 16O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 특정 동위원소-표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H 및 14C가 포함되는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C의 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도를 위해 특히 바람직하다. 추가로, 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉, 2H에 의한 치환이 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 유래된 특정 치료적 이익을 생성한다. 일부 실시양태에서, 동위원소 표지 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
제약상 허용되는 염
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 제약상 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 제약상 허용되는 염을 제약 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 임의의 수많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조되거나, 그의 유리 형태로 정제된 화합물과 적합한 산 또는 염기를 개별적으로 반응시키고, 이로써 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
전구약물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 특정한 작용제에 대한 생체분포 또는 약물동태학을 변경하기 위해 생체내에서 활성 형태로 전환되는 작용제로서 제제화된다. 예를 들어, 카르복실산 기는, 예를 들어, 메틸 기 또는 에틸 기로 에스테르화되어 에스테르를 생성할 수 있다. 에스테르가 대상체에게 투여되는 경우, 에스테르는 효소적 또는 비효소적, 환원적, 산화적, 또는 가수분해적으로 절단되어, 음이온 기를 나타낸다. 음이온 기는 모이어티로 에스테르화될 수 있으며 (예를 들어, 아실옥시메틸 에스테르) 이는 절단되어 중간 작용제를 나타나며, 이는 후속적으로 분해되어 활성제를 생성한다. 전구약물 모이어티는 에스테라제 또는 다른 메커니즘에 의해 카르복실산으로 생체내 대사될 수 있다. 대안적으로, 다른 관능기는 전구약물 형태로 변형될 수 있다. 예를 들어, 아민 기는 생체내에서 절단될 수 있는 카르바메이트 또는 아미드로 전환될 수 있다.
용매화물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 용매화물을 제약 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 포함하고, 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 용매 예컨대 물, 에탄올 등과의 결정화의 공정 동안 형성된다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 용매가 알콜인 경우에 알콜레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지는 않는 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 편리하게 제조된다. 게다가, 본원에 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적상, 비용매화 형태와 등가인 것으로 간주된다.
제약 조성물
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 순수 화학물질로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))에 기재된 바와 같이, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시를 기반으로 하여, 선택된 제약상 적합한 또는 허용되는 담체 (본원에서 제약상 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 생리학상 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학상 적합한 (또는 허용되는) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들) (또는 부형제(들))는, 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이고 조성물의 수용자 (즉, 대상체)에게 유해하지 않은 경우에 허용가능하거나 적합하다.
한 실시양태는 제약상 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 제약상 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 본질적으로 이루어지는 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 예를 들어, 합성 방법의 하나 이상의 단계에서, 생성되는 오염 중간체 또는 부산물과 같은 다른 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
이들 제제는 경구, 국소, 협측, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내), 또는 에어로졸 투여에 적합한 것들을 포함한다.
예시적인 제약 조성물은 제약 제제 형태로, 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용되고, 이는 활성 성분으로서 1종 이상의 개시된 화합물을, 외부, 경장 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 함유한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은, 예를 들어 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체와 배합될 수 있다. 활성 대상 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 제약 조성물 중에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 피부 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 국소 투여에 적합한 생물학적 상용성 형태로 대상체에게 투여된다. "국소 투여에 적합한 생물학적 상용성 형태"는 임의의 독성 효과가 억제제의 치료 효과보다 더 중대한 것인 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 형태를 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 투여는 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 국소 투여는 에어로졸, 반고체 제약 조성물, 분말, 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 용어 "반고체 조성물"이란 피부에 적용하기에 적합한 실질적으로 유사한 점조도의 연고, 크림, 고약, 젤리, 또는 기타 제약 조성물을 의미한다. 반고체 조성물의 예는 문헌 [Chapter 17 of The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, published by Lea and Febiger (1970)] 및 [Chapter 67 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition (1975) published by Mack Publishing Company]에 제공되어 있다.
피부의 또는 피부 패치는 본원에 기재된 치료 또는 제약 조성물의 경피 전달을 위한 또 다른 방법이다. 패치는 DMSO와 같은 흡수 증진제를 제공하여 화합물의 흡수를 증가시킬 수 있다. 패치는 피부로의 약물 전달 속도를 제어하는 것들을 포함할 수 있다. 패치는 각각 저장소 시스템 또는 모놀리식 시스템을 포함한 여러 가지의 투여 시스템을 제공할 수 있다. 예를 들어, 저장소 디자인은 피부에 직접 접촉하는 접착 층, 약물 분자의 확산을 제어하는 제어 막, 약물 분자의 저장소, 및 내수 배면층의 4개 층을 가질 수 있다. 이러한 디자인은 특정된 기간에 걸쳐 균일한 양의 약물을 전달하며, 전달 속도는 상이한 피부 유형의 포화 한계보다 더 낮아야 한다. 예를 들어, 모놀리식 디자인은, 예를 들어, 전형적으로, 접착 층, 화합물을 함유하는 중합체 매트릭스, 및 방수 배면층의 3개 층만 갖는다. 이 디자인은 피부에 포화 양의 약물을 전달한다. 이에 의해, 전달은 피부에 의해 제어된다. 패치에서 약물 양이 포화 수준 미만으로 감소함에 따라, 전달 속도가 하락한다.
한 실시양태에서, 국소 조성물은, 예를 들어, 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴아미드를 기반으로 하는 히드로겔; 연고로서, 예를 들어, 담체로서 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 함께, 예컨대 표준 연고 DAB 8 (50% PEG 300, 50% PEG 1500); 또는 에멀젼, 특별히, 임의로 리포솜이 첨가된, 유중수 또는 수중유를 기반으로 하는 마이크로에멀젼의 형태를 취할 수 있다. 적합한 투과 촉진제 (연행제)는 술폭시드 유도체 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 데실메틸술폭시드 (데실-MSO) 및 트랜스큐톨 (디에틸렌글리코모노에틸에테르) 또는 시클로덱스트린; 뿐만 아니라 피롤리돈, 예를 들어 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카르복실산, 또는 생체분해성 N-(2-히드록시에틸)-2-피롤리돈 및 그의 지방산 에스테르; 우레아 유도체 예컨대 도데실우레아, 1,3-디도데실우레아, 및 1,3-디페닐우레아; 테르펜, 예를 들어 D-리모넨, 멘톤, a-테르피놀, 카르볼, 리모넨 옥시드, 또는 1,8-시네올을 포함한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 또한 부형제, 예컨대 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 및 활석, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 또한 부형제 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 나노결정질 항균 금속의 용액은 에어로졸 의약품 제조에 일상적으로 사용되는 공지된 수단 중 어느 하나에 의해 에어로졸 또는 스프레이로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은, 통상 불활성 캐리어 기체로 용액의 용기를 가압하기 위한 수단을 제공하거나 가압하고, 가압 기체를 작은 오리피스를 통해 통과시키는 것을 포함한다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
고체 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위한 일부 실시양태에서, 주요 활성 성분은 제약 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 제약 희석제, 예를 들어 물과 혼합되어, 개시된 화합물 또는 그의 비-독성 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물을 균질로서 지칭하는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균등하게 분산되어 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분되도록 함을 의미한다.
경구 투여 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)를 위한 고체 투여 형태에서, 대상 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 어느 하나와 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 히프로멜로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 도큐세이트 소듐, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 일부 실시양태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 또한 사용된다.
일부 실시양태에서, 정제는, 임의로 1종 이상의 보조 성분과 압축 또는 성형함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 대상 조성물의 혼합물을 성형함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 얻어지거나, 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 다른 코팅을 사용하여 제조된다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 대상 조성물 이외에도, 일부 실시양태에서, 액체 투여 형태는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 시클로덱스트린 및 그의 혼합물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 현탁액은, 대상 조성물 이외에도, 현탁화제 예컨대 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 분말 및 스프레이는, 대상 조성물 이외에도, 부형제 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가적으로 함유한다.
본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이는 화합물을 포함하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 비-수성 (예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용된다. 일부 실시양태에서, 소닉 네뷸라이저는 작용제를 전단에 노출시키는 것을 최소화하기 때문에 사용되고, 이는 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 가져온다. 통상적으로, 수성 에어로졸은 대상 조성물의 수용액 또는 현탁액을 통상적인 제약상 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제제화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정한 대상 조성물의 요건에 따라 달라지나, 전형적으로 비-이온성 계면활성제 (트윈(Tween), 플루로닉스(Pluronics) 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산 예컨대 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알콜을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수용액 또는 비-수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합한 대상 조성물을 포함하며, 이는 일부 실시양태에서, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유한다.
제약 조성물에 사용된 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 시클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅 물질 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는, 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지된다
본원에 기재된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자 (예를 들어, 인간)의 상태, 즉, 질환의 단계, 전반적 건강 상태, 연령, 및 다른 인자에 따라 상이하다.
제약 조성물은 치료될 (또는 예방될) 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 투여의 적절한 용량 및 적합한 지속기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방적 이익 (예를 들어, 개선된 임상적 결과, 예컨대 보다 빈번한 완전한 또는 부분적 완화, 또는 보다 긴 무질환 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 경감)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액 부피에 따라 달라진다.
경구 용량은 전형적으로 하루에 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1 내지 4회 또는 그 초과에 이른다.
소양증 병태:
본원에 기재된 소양증을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 염증성 피부 질환과 연관된다. 일부 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 아토피 피부염, 알레르기성, 자극성 접촉성 피부염, 건조 피부염, 동전모양 및 발한장애성 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 다형 광 발진 건선, 그로버병, 점액증, 비만세포증, 및 두드러기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다;
본원에 기재된 소양증을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 감염성 피부 질환과 연관된다. 일부 실시양태에서, 감염성 피부 질환은 진균증, 박테리아 및 바이러스 감염, 옴, 이감염증, 벌레 물림, 및 모낭염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 소양증을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 자가면역 피부 질환과 연관된다. 일부 실시양태에서, 자가면역 피부 질환은 수포성 피부 장애, 헤르페스모양 피부염 (두링병), 수포성 유천포창, 유전피부병 예컨대 다리에병, 및 헤일리-헤일리병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 소양증을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 소양증은 임신-관련 피부 질환과 연관된다. 일부 실시양태에서, 임신-관련 피부 질환은 임신 중 다형성 발진 (PEP, PUPPP로 이전에 공지됨), 임신 중 아토피 발진, 임신 유천포창, 및 신생물 예컨대 피부 T-세포 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
결절성 양진 (PN), 또는 결절성 양진(nodular prurigo)은 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 만성 가려움증의 특히 심각한 형태이다. 가렵고, 벗겨지고, 태선화 구진 및 결절을 특징으로 하여, PN은 임의의 연령에서 발생할 수 있으나, 대부분의 경우 그의 팔과 다리에 중년 및 노인 환자에서 나타난다 (E. Weisshaar and S. Stander, Acta Derm. Venereol., 2012, 92:532-533). PN은 결절성 태선화, 과다각화증, 과다색소침착, 및 피부 비후를 포함하여 피부에 영구적인 변화를 발생시킬 수 있다.
요독성 소양증은 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 투석 중인 만성 신장 질환 환자에게 영향을 미치는 흔하고 불안감을 주는 문제이다. 요독성 소양증은 삶의 질 저하, 수면 장애 및 우울증과 밀접하게 연관되기 때문에 임상에 중요한 영향을 미친다.
일부 실시양태에서, 소양증-연관 병태의 예는 성인 블라시코 피부염(blaschkitis), 아밀로이드증 (예를 들어, 원발성 피부 아밀로이드증 [반상 아밀로이드증, 태선 아밀로이드증 및 결절성 아밀로이드증 포함]), 화상 (예를 들어, 화학적 화상 및 일광화상), 피부염 {예를 들어, 아토피 피부염, 접촉성 피부염 (알레르기 접촉성 피부염, 자극성 접촉성 피부염 및 광피부염 포함), 습진 (예를 들어, 자가감작 피부염, 헤르페스모양 피부염 [두링병], 원판상 습진, 발한이상 [한포진], 손 습진, 이드(id) 반응 [전신성 습진], 화폐상 습진, 정체성 피부염 [중력성 습진], 정맥성 습진 및 건성 습진), 농포성 피부염 (예를 들어, 호산구성 농포성 모낭염 [오후지병(Ofuji's disease)], 반응성 관절염 [라이터병(Reiter's disease)] 및 각막하 농포성 피부병 [스네돈-윌킨슨 병(Sneddon-Wilkinson disease)]), 및 지루성 피부염 (예를 들어, 영아 지루성 피부염, 라이너병(Leiner's disease) 및 두부 단순성 비강진([비듬])}, 홍피증 (박탈 피부염), 모낭염, 가성탈모성 수발 (이발의 가려움증), 화농성 한선염, 어린선 (예를 들어, 심상성 어린선, 선천성 어린성, 표피박리성 과다각화증 및 층상 어린선), 편평 태선 (예를 들어, 피부 편평 태선 및 구강 편평 태선), 태선 경화증 (예를 들어, 외음부의 경화 위축성 태선), 단순 태선 (예를 들어, 만성 단순 태선 [신경피부염]), 선형 IgA 수포성 피부병 (선형 IgA 피부병), 홍반성 루푸스 (예를 들어, 피부 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스 및 전신 홍반성 루푸스), 땀띠 (땀 발진), 수장족저 각피증 (예를 들어, 점상 수장족저 각피증), 비강진 (예를 들어, 석면양 비강진, 태선양 비강진 [만성 태선양 비강진 및 급성 두창양 태선양 비강진 포함], 장미색 비강진, 모공성 홍색 비강진 [데베르기병(Devergie's disease)] 및 어루러기), 양진 (예를 들어, 화학선 양진, 베스니에 양진(Besnier's prurigo), 결절성 양진, 색소성 양진 및 단순 양진), 항문 소양증, 음낭 소양증, 외음부 소양증, 건선 (예를 들어, 홍피성 건선, 물방울(Guttate) 건선 [발진성 건선], 심상성 건선 [만성 고정 건선], 농포성 건선, 및 수장족저 농포증), 유사건선 (예를 들어, 대판 유사건선 및 소판 유사건선 [만성 표재성 피부염]), 점상 소양증 (가려운 점(itchy points)), 발진 (예를 들어, 간찰진 및 입주위 피부염), 장미증, 두드러기 (예를 들어, 접촉성 두드러기 [담마진(hives) 포함] 및 특발성 두드러기), 백반증, 피부건조증 (건성 피부), 갈라진 피부 (예를 들어, 갈라진 발), 두피 소양증, 딱지 치유, 흉터 발달, 및 사마귀, 뾰루지 및 내향성 모발의 발달을 포함하나 이에 제한되지는 않는 피부과학적 장애 및 병태 (염증성 및 비-염증성 피부 병태 포함); 아토피 체질, 자가면역 장애 (예를 들어, 셀리악병, 피부근육염, 그레이브스병(Graves' disease), 유천포창 [예를 들어, 수포성 유천포창], 피부경화증 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)), 혈액 장애 (예를 들어, 빈혈 [예를 들어, 철분 결핍 빈혈 및 겸상 적혈구 빈혈], 고칼슘혈증, 골수이형성 증후군 및 적혈구증가증 [예를 들어, 진성 적혈구증가증]), 크로이츠 펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease) (예를 들어, 프리온 소양증), 진성 당뇨병, 유전적 질환 (예를 들어, 알라길 증후군(Alagille syndrome), 다리에병, 수포성 표피박리증, 헤일리-헤일리병 및 쇼그렌-라르손 증후군(Sjogren-Larsson syndrome)), 그로버병, HIV/AIDS, 신장 장애 (예를 들어, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 만성 신장 질환, 말기 신장 질환 및 만성 신부전), 요독증 (예를 들어, 요독성 소양증 [신장 소양증]), 간 질환 (예를 들어, 간경변증 [예를 들어, 원발성 담즙성 간경변증], 간염 [A, B, C, D 및 E형 간염 및 그의 만성 병태 포함], 및 간부전), 담즙정체 (예를 들어, 담즙정체성 소양증), 황달 (예를 들어, 담즙성 소양증), 림프절병증 (예를 들어, 림프절 비대), 비만 세포 질환 (예를 들어, 비만 세포 활성화 증후군 및 비만세포증), 다발성 경화증, 신경병증 (예를 들어, 말초 신경병증 [예를 들어, 상완요골근 소양증, 등통증 지각이상(notalgia paresthetica), 다발신경병증 및 소 섬유 말초 신경병증]), 신경 자극, 신경 압박, 부갑상선 장애 (예를 들어, 부갑상선 기능항진증 및 부갑상선 기능저하증), 갑상선 장애 (예를 들어, 갑상선 기능항진증, 갑상선 기능저하증 및 점액 부종), 뇌졸중, 암 {예를 들어, 카르시노이드 증후군, 백혈병 (예를 들어, 피부 백혈병 및 림프성 백혈병), 림프종 (예를 들어, 호지킨병 및 비호지킨 림프종 [예를 들어, 피부 B-세포 림프종 및 피부 T-세포 림프종 (균상 식육종 및 세자리병(Sezary's disease) 포함)]), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발성 골수종 및 피부암}, 종양 (예를 들어, 뇌종양, 형질세포종, 및 자궁 경부, 결장 및 전립선의 고형 종양), 부신생물 소양증, 정신 장애 (예를 들어, 스트레스, 불안 장애, 기생충 망상증, 우울증, 강박 장애 [예를 들어, 신경성 배설], 및 촉각 환각), 노화 (예를 들어, 노인성 소양증) 및 노화와 연관된 호르몬 균형의 변화 (예를 들어, 폐경 전후 및 폐경)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 의학적 장애 및 병태 (말초 및 전신 장애 포함); 꼬리유충 피부염 (수영자의 가려움증), 벌레 물림 및 쏘임 (예를 들어, 개미, 벌, 양충, 벼룩, 이 (몸니, 머릿니 및 사면발이 포함), 응애, 모기, 거미, 진드기 및 말벌)에 의해], 옴, 박테리아 감염 (예를 들어, 농양, 괴저 피부염, 농창, 홍색음선, 농가진 및 라임병(Lyme disease)), 진균 감염 (예를 들어, 칸디다증, 피부사상균증, 체부 백선 [신체의 백선], 샅백선 [완선] 및 족부 백선 [무좀]), 바이러스 감염 {예를 들어, 헤르페스 (대상 포진(herpes zoster) [싱글레스] 및 포진 후 가려움증 포함), 홍역, 파르보바이러스 감염 (예를 들어, 파르보바이러스 B19), 바리셀라 (수두) 및 황열병}, 및 벌레 감염 {예를 들어, 장내기생충 (예를 들어, 장내의 기생충병 [연충증]), 십이지장충 (예를 들어, 피부유충이행증), 회선사상충(Onchocerca worm) (예를 들어, 회선사상충증 [사상충증(river blindness)]), 요충, 회충 (예를 들어, 필라리아병 및 선모충병) 및 주혈흡충(Schistosoma worm) (예를 들어, 주혈흡충증)}을 포함하나 이에 제한되지는 않는 감염 및 기생충 감염; 알레르기 비염 (예를 들어, 꽃가루증 [건초열 포함]), 천식, 동물 알레르겐 (예를 들어, 고양이의 비듬 및 개의 비듬), 화학 알레르겐 (예를 들어, 산 [예를 들어, 아비에트산 및 소르브산], 화장품, 세제, 염료, 섬유 유연제, 살진균제, 히드록시에틸 전분 및 라텍스), 식품 알레르겐 (예를 들어, 우유 단백질, 땅콩, 견과류, 해산물, 향신료, 보존제 [예를 들어, 질산염], 비타민 [예를 들어, 비타민 A 및 B], 알콜, 카페인 및 글루타민산일나트륨), 금속 및 금속 염 알레르겐 (예를 들어, 크로뮴, 코발트, 금 및 니켈 및 그의 염), 식물 알레르겐 (예를 들어, 페루 발삼(Balsam of Peru) 및 우루시올(urushiol) [예를 들어, 덩굴 옻나무(poison ivy), 독 오크(poison oak), 독 수맥(poison sumac) 내]), 화학적 자극제 (예를 들어, 산, 알칼리, 금속가공액, 용매, 계면활성제, 세제, 비누, 세정용 제품, 화장품, 향수, 탈취제, 항발한제, 식품 향미제, 향신료, 보존제 [예를 들어, 포름알데히드 및 파라벤], 단량체 및 중합체 [예를 들어, 아크릴, 에폭시 수지, 에틸렌 옥시드, 라텍스 및 래커], 및 오일 [예를 들어, 등유]), 직물 (예를 들어, 양모), 식물 자극제 (예를 들어, 알킬 레소르시놀 [예를 들어, 그레빌레아 방크시(Grevillea banksii), 그레빌레아 "로빈 고르돈(Robyn Gordon)" 및 징코 빌로바(Gingko biloba) 내]), 및 물리적 자극제 (예를 들어, 물 [예를 들어, 수통성 및 수인성 소양증), 공기 조절로 인한 낮은 습도, 및 저온)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 알레르겐 및 자극제에 대한 반응; 클로로퀸, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 전분, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제 (예를 들어, 알로퓨리놀), 항생제 (예를 들어, 이소니아지드, 네오마이신, 페니실린, 술폰아미드 및 반코마이신), 항진균제 (예를 들어, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 이트라코나졸 및 케토코나졸), 신경이완제/항정신병제 (예를 들어, 페노티아진), 항부정맥 약물 (예를 들어, 아미오다론 및 퀴니딘), 화학요법 약물, 이뇨제 약물 (예를 들어, 히드로클로로티아지드), 스타틴 (예를 들어, 심바스타틴), 및 히스타민 H1 수용체를 활성화하거나 히스타민 방출을 촉발시키는 약물 (예를 들어, 오피오이드)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약물/의약에 의해 유발된 소양증; 및 임신성 유천포창, 포진성 농가진, 임신 중 간내 담즙정체 (임신성 소양증), 임신 중 다형성 발진, 임신 중 양진, 임신 중 소양성 모낭염, 및 임신 중 소양성 두드러기성 구진 및 반점을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임신 관련 상태를 제한 없이 포함한다.
일부 실시양태에서 소양증이 신장 질환 또는 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 신장 질환과 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 만성 신장 질환과 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차와 연관되며, 여기서 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차가 혈액투석 또는 복막 투석인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차와 연관되며, 여기서 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차가 혈액투석인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차와 연관되며, 여기서 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차가 복막 투석인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 의학적 절차 또는 치료와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 의학적 절차와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 의학적 치료와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 오피오이드, 항말라리아 약물, 항암 요법, 및 표피 성장 인자 수용체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 약물을 사용한 의학적 치료와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 오피오이드를 사용한 의학적 치료와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 항말라리아 약물을 사용한 의학적 치료와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 항암 요법을 사용한 의학적 치료와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증이 표피 성장 인자 수용체 억제제를 사용한 의학적 치료와 연관된 것인 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다.
제약 조합물
또한, 본원에 조합 요법, 예를 들어, 이들 치료제의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 구체적 치료 요법의 일부로서, 개시된 화합물 및 추가 활성제를 공동-투여하는 것이 고려된다. 조합의 유익한 효과는 치료제의 조합으로 생긴 약물동태학적 또는 약력학적 공동-작용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 치료제를 조합하여 투여하는 것은 전형적으로 정의된 기간 (선택된 조합에 따라 대개 수주, 수개월 또는 수년)에 걸쳐 수행된다. 조합 요법은 순차적 방식으로 다중 치료제의 투여를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 각각의 치료제는 상이한 시간에 투여될 뿐만 아니라 이들 치료제, 또는 상기 치료제 중 적어도 2종이 실질적으로 동시에 투여된다.
실질적으로 동시 투여는, 예를 들어, 대상체에게 단일 제제 또는 조성물, (예를 들어, 각각의 치료제의 고정비를 갖는 정제 또는 캡슐을 또는 상기 치료제 각각에 대해 다중, 단일 제제 (예를 들어, 캡슐)로 투여함으로써 완수된다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 수행된다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되며, 한편 조합의 다른 치료제는 경구로 투여된다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구로 투여되거나 모든 치료제는 정맥 주사에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 1종 이상의 추가 약제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 상기 포유동물에게 P2X3 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 1종 이상의 추가 약제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 상기 포유동물에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가 약제는 히스타민 H1 수용체에서의 작용을 억제하는 항히스타민제 (예를 들어, 아크리바스틴, 안타졸린, 아젤라스틴, 빌라스틴, 브롬페니라민, 부클리진, 브로모디펜히드라민, 카르비녹사민, 세티리진, 클로르프로마진, 시클리진, 클로르페니라민, 클로로디펜히드라민, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 데스로라타딘, 덱스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 디메틴덴, 디펜히드라민, 독세핀, 독실아민, 에바스틴, 엠브라민, 펙소페나딘, 히드록시진, 레보세티리진, 로라타딘, 메클로진, 메피라민, 미르타자핀, 올로파타딘, 오르페나드린, 페닌다민, 페니라민, 페닐톨록사민, 프로메타진, 피릴아민, 퀘티아핀, 루파타딘, 트리펠렌아민 및 트리프롤리딘), 및 히스타민 H4 수용체에서의 작용을 억제하는 항히스타민제 (예를 들어, 티오퍼아미드, JNJ 7777120 및 VUF-6002), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항히스타민제; 5-HT2 길항제 (예를 들어, 클로자핀, 시프로헵타딘, 케탄세린, 피조티펜 및 퀘티아핀) 및 5-HT3 길항제 (예를 들어, 알로세트론, 실란세트론, 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 팔로노세트론 및 트로피세트론), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 세로토닌 수용체 길항제; 세를로피탄트, 아프레피탄트, 카소피탄트 (GW679769), 다피탄트, 에즐로피탄트, 포사프레피탄트, 라네피탄트 (LY-303870), 마로피탄트, 네투피탄트, 놀피탄트, 오르베피탄트, 롤라피탄트, 베스티피탄트, 보포피탄트, AV-818, BIIF 1149CL, CP122,721, DNK-333, GSK-424887, L-733060, L-759274, LY-686017, M516102, 및 TA-5538, 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 뉴로키닌-1 (NK-1) 수용체 길항제; 부토르파놀, 시프로딤, 레발로르판 (로르판 또는 날록시판), 날부핀, 날로르핀 (레티드론 또는 날린), 날록손, 날록솔, 날메펜, 날트렉손 (예를 들어, 날트렉손 1% 크림) 및 날트렉솔, 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 오피오이드 수용체 길항제; 선택적 카파 오피오이드 수용체 효능제 (예를 들어, 아시마돌린, 브레마조신, 디노르핀, 에나돌린, 케타조신, 날푸라핀, 살비노린 A, 2-메톡시메틸 살비노린 B, 2-에톡시메틸 살비노린 B, 2-플루오로에톡시메틸 살비노린 B, 스피라돌린, 티플루아돔, BRL-52537, FE 200665, GR-89696, HZ-2, ICI-199,441, ICI-204,448, LPK-26, U-50488 및 U-69,593), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 오피오이드 수용체 효능제; JAK1 억제제 (예를 들어, GLPG0634 및 GSK2586184), JAK2 억제제 (예를 들어, 레스타우르티닙, 파크리티닙, CYT387 및 TG101348), JAK1/JAK2 억제제 (예를 들어, 바리시티닙 및 룩솔리티닙), 및 JAK3 억제제 (예를 들어, 토파시티닙), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 야누스 키나제 (JAK) 억제제; 탈리도미드, 항대사물 (예를 들어, 항폴레이트제, 예컨대 메토트렉세이트), 및 칼시뉴린 억제제 (예를 들어, 시클로스포린, 피메크롤리무스 및 타크롤리무스), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역조절제 및 면역억제제; 트리시클릭 항우울제 (예를 들어, 아미트립틸린, 아미트립틸리녹시드, 아목사핀, 도술레핀 [도티에핀], 독세핀 및 멜리트라센), 테트라시클릭 항우울제 (예를 들어, 아목사핀, 마프로틸린, 마진돌, 미안세린, 미르타자핀 및 세티프틸린), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI, 예를 들어, 시탈로프람, 다폭세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린), 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI, 예를 들어, 비시파딘, 둘록세틴, 밀나시프란, 레보밀나시프란, 시부트라민, 벤라팍신, 데스벤라팍신 및 SEP-227162), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항우울제; 카르바마제핀, 가바펜틴, 프레가발린, 및 발프로산 및 그의 염 (예를 들어, 소듐 발프로에이트), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항경련제; 히드로코르티손 유형 (예를 들어, 코르티손 및 그의 유도체 [예를 들어, 코르티손 아세테이트], 히드로코르티손 및 그의 유도체 [예를 들어, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손-17-아세포네이트, 히드로코르티손-17-부테프레이트, 히드로코르티손-17-부티레이트 및 히드로코르티손-17-발레레이트], 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 그의 유도체 [예를 들어, 메틸프레드니솔론 아세포네이트], 프레드니손, 및 틱소코르톨 및 그의 유도체 [예를 들어, 틱소코르톨 피발레이트]), 베타메타손 유형 (예를 들어, 베타메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트 및 베타메타손 발레레이트], 덱사메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 덱사메타손 소듐 포스페이트], 및 플루오코르톨론 및 그의 유도체 [예를 들어, 플루오코르톨론 카프로에이트 및 플루오코르톨론 피발레이트]), 할로겐화 스테로이드 (예를 들어, 알클로메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 알클로메타손 디프로피오네이트], 베클로메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 베클로메타손 디프로피오네이트], 클로베타솔 및 그의 유도체 [예를 들어, 클로베타솔-17-프로피오네이트], 클로베타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 클로베타손-17-부티레이트], 데스옥시메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 데스옥시메타손 아세테이트], 디플로라손 및 그의 유도체 [예를 들어, 디플로라손 디아세테이트], 디플루코르톨론 및 그의 유도체 [예를 들어, 디플루코르톨론 발레레이트], 플루프레드니덴 및 그의 유도체 [예를 들어, 플루프레드니덴 아세테이트], 플루티카손 및 그의 유도체 [예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트], 할로베타솔 [울로베타솔] 및 그의 유도체 [예를 들어, 할로베타솔 프로프리오네이트], 할로메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 할로메타손 아세테이트], 및 모메타손 및 그의 유도체 [예를 들어, 모메타손 푸로에이트]), 아세토니드 및 관련 물질 (예를 들어, 암시노니드, 부데소니드, 시클레소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루란드레놀리드 [플루란드레놀론 또는 플루드록시코르티드], 할시노니드, 트리암시놀론 아세토니드 및 트리암시놀론 알콜), 및 카르보네이트 (예를 들어, 프레드니카르베이트), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 코르티코스테로이드; 아미드 (예를 들어, 아르티카인, 부피바카인, 신코카인 [디부카인], 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인 [예를 들어, 리도카인 2.5-5% 크림], 프릴로카인 [예를 들어, 프릴로카인 2.5% 크림], EMLA [리도카인 2.5%/프릴로카인 2.5% 크림], 메피바카인, 로피바카인 및 트리메카인), 에스테르 (예를 들어, 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디메토카인 [라로카인], 피페로카인, 프로카인 [노보카인], 프로파라카인, 프로폭시카인, 스토바인 및 테트라카인 [아메토카인]), 에테르 (예를 들어, 폴리도칸올 [예를 들어, 폴리도칸올 3% 발포체] 및 프라모카인 [프라목신] [예를 들어, 프라목신 1% 크림]), 및 천연 유래 국부 마취제 (예를 들어, 코카인, 유게놀, 멘톨, 삭시톡신, 네오삭시톡신 및 테트로도톡신), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 국부 마취제; 캡사이신, 캄포르, 민트 오일, 멘톨 (예를 들어, 멘톨 1-3% 크림), 및 페놀 (예를 들어, 칼라민 로션 내), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 역자극제 및 냉각제; 수성 보습제, 산 (예를 들어, 락트산)을 함유하는 낮은 pH 보습제, 및 물을 끌어당기고 보유하는 함습제 (예를 들어, 글리세롤, 소르비톨, 락테이트, 우레아, 및 히알루론산 및 그의 염)를 함유하는 보습제, 증발을 방지하는 폐쇄제 {예를 들어, 오일 (예를 들어, 미네랄 오일 및 실리콘 오일 [예를 들어, 디메티콘]) 및 석유 젤리 (페트롤라툼)}, 및/또는 부분 수화 및 폐쇄를 제공하는 완화제 (예를 들어, 오일, 왁스 [예를 들어, 라놀린 및 파라핀], 지질 [예를 들어, 인지질, 세라미드, 트리글리세리드, 글리콜 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 지방산 및 스쿠알렌], 및 스테롤 [예를 들어, 콜레스테롤 및 피토스테롤]), 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 보습제; 및 S-아데노실 메티오닌, 보툴리눔 독소 (예를 들어, 보툴리눔 독소 유형 A 및 B), 비타민 D 및 그의 유사체 및 유도체 (예를 들어, 칼시트리올 및 칼시포트리올 [칼시포트리엔]), 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID, 예를 들어, 아스피린), 칸나비노이드 수용체 효능제 (예를 들어, CB2 효능제, 예컨대 팔미토일에탄올아미드), 시토카인 억제제 (예를 들어, 인터류킨, 예컨대 IL-31에 대한 항체), 프로스타글란딘 D2 수용체 (DP1) 및/또는 TH2 세포 상에 발현된 화학유인물질 수용체 상동 분자 (CRTH2)의 길항제 (예를 들어, TS-022), 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제 (예를 들어, PDE4 억제제, 예컨대 아프레밀라스트), 프로테아제-활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제 (예를 들어, GB83), 일시적 수용체 전위 바닐로이드 (TRPV) 길항제 (예를 들어, TRPV1 길항제, 예컨대 캡사제핀 및 SB-705498), 신경영양 티로신 키나제 수용체의 억제제 (예를 들어, TrkA 억제제, 예컨대 CT327), 항미생물제 (항생제, 항진균제, 항바이러스 및 항기생충제, 예컨대 크로타미톤 및 리팜핀 [리팜피신] 포함), 담즙 흡수-감소제 또는 담즙 봉쇄제 (예를 들어, 우르소데옥시콜산 [우르소디올]), 자외 방사선 (예를 들어, 자외선 A 및 B), 및 소양증-연관 병태의 기저 원인을 치료하는 치료제, 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 종류의 항소양제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 NK-1 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 상기 포유동물에게 P2X3 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 NK-1 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 NK-1 길항제가 세를로피탄트, 아프레피탄트, 카소피탄트, 다피탄트, 에즐로피탄트, 포사프레피탄트, 라네피탄트, 마로피탄트, 네투피탄트, 놀피탄트, 오르베피탄트, 롤라피탄트, 베스티피탄트, 보포피탄트, AV-818, BIIF 1149CL, CP122,721, DNK-333, GSK-424887, L-733060, L-759274, LY-686017, M516102, 및 TA-5538, 및 그의 유사체 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아닌, 상기 포유동물에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 NK-1 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 NK-1 길항제가 세를로피탄트, 오르베피탄트, 롤라피탄트, 아프레피탄트, 및 포사프레피탄트, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아닌, 상기 포유동물에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 NK-1 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 NK-1 길항제가 세를로피탄트, 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 포유동물에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 NK-1 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 NK-1 길항제가 오르베피탄트, 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 포유동물에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 NK-1 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 NK-1 길항제가 롤라피탄트, 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 포유동물에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 NK-1 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 NK-1 길항제가 아프레피탄트, 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 포유동물에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서 소양증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 NK-1 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 NK-1 길항제가 포사프레피탄트, 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 포유동물에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법이 있다.
본원에 기재된 제약 조합물의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, NK-1 길항제는, 본원에 참조로 포함되는 US2005/0176715에 기재된 화합물이다.
본원에 기재된 제약 조합물의 일부 실시양태에서, P2X3 길항제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, NK-1 길항제는, 본원에 참조로 포함되는 US2017/0326141에 기재된 화합물이다.
조합 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법과의 추가 조합으로 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포함한다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비-약물 치료는 치료제와 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적절한 시간에 수행된다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거되는 경우, 아마도 며칠 또는 심지어 몇주까지 유익한 효과가 여전히 달성될 것이다.
조합의 성분은 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 성분은 동일한 제약상 허용되는 담체에 존재하고, 따라서, 동시에 투여된다는 것을 이해할 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여되는 별도의 제약 담체, 예컨대 통상적인 경구 투여 형태에 존재한다.
실시예
이 실시예는 단지 예시 목적을 위해 제공되며, 본원에 제공된 청구범위의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1: 급성 가려움증의 클로로퀸-유도 마우스 모델
α,β-메틸렌-아데노신 5'-트리포스페이트 (α,β-Me-ATP)에 의한 급성 가려움증의 클로로퀸-유도 마우스 모델에서 본원에 기재된 P2X3 수용체 길항제 화합물 및 그의 강화작용의 효과를 평가하였다. 화합물 1은 세 가지 용량으로 평가되었다. κ- 오피오드 효능제 U50,488이 양성 대조군으로서 사용되었다.
저용량 클로로퀸 (CQ, 20 μg, 시그마) 및 α,β-Me-ATP (10, 50 또는 100 μM)를 식염수 (0.9% NaCl)에 용해시켰다. 고용량 CQ (200 μg)를 식염수에 용해시켰다. 시험 물품 (2, 10 또는 50 mg/kg 체질량, 각각의 마우스의 25 g 체질량으로부터 계산)을 비히클 (완전히 용해되도록 pH를 5.3으로 조정한 식염수)에 용해시켰다. U50,488 (3 mg/kg, 시그마)을 비히클 (식염수)에 용해시켰다.
마우스를 목덜미에서 면도하고 30분 동안 2회 거동 챔버에 넣어 주사 및 가려움증 거동 전에 적응시켰다. 마우스에 피내 주사 30분 전에 비히클, 화합물 1, 또는 U50,488을 100 μL의 부피로 복강내 (i.p.)로 미리 주사하였다. 마우스에 목덜미 피부에 50 μL 부피의 화합물로 피내 (i.d.) 주사하고 거동 챔버에 개별적으로 배치하고 30분 동안 측면 각도로 비디오 녹화하였다. 긁음은 뒷다리를 들어올리고 내리는 사이에 얼마나 많은 긁기(scratching) 스트로크가 발생하는지에 관계없이, 뒷다리를 목덜미 또는 머리쪽으로 들어올려 긁은 다음에 상기 다리를 다시 바닥으로 내려놓는 것으로서 정의되었다 (Munanairi et al. Cell Rep. 2018, 23, 866-877; Yu et al., Science 2017, 355, 1072-1076). 주사 실험자와 긁기 거동의 관찰자는 주사 화합물과 마우스 군에 대해 각각 맹검으로 하였다.
모든 데이터는 평균 긁음 횟수 ± 평균의 표준 오차 (s.e.m.)로 표시된다. 2개 초과의 군을 비교하기 위해 15분 내에 전체 긁기에 대해 터키(Tukey) 다중 비교 사후 검정과 함께 일원 ANOVA를 수행하였다. 쌍형성되지 않은 t 검정을 2개의 군의 비교를 위해 15 또는 30분 내에 전체 긁기에 대해 수행하였다. 터키 또는 시닥(Sidak) 다중 비교 사후 검정과 함께 이원 RM ANOVA를 모든 데이터 세트에 대한 긁기의 5분 간격의 시간 경과에 대해 수행하였다.
CQ만을 주사한 마우스와 비교하여, CQ + 10 μM α,β-Me-ATP와 공동-주사한 마우스는 증가된 긁기 거동을 나타냈으며, 한편 10 μM α,β-Me-ATP만으로 주사한 마우스는 긁기를 거의 나타내지 않았다 (2.4±0.9 긁음). CQ + 10 μM α,β-Me-ATP를 사용한 긁기의 증가는 상대적으로 보통의 증가일지라도 (17.2±2.4 CQ 대 28.2±2.2 CQ + 10 μM α,β-Me-ATP), 통계적으로 유의하였다 (p = 0.0013, CQ 대 CQ + 10 μM α,β-Me-ATP). CQ-유도 가려움증에 대한 α,β-Me-ATP의 강화작용 효과를 추가로 시험하기 위해, 마우스에 CQ + 50 μM α,β-Me-ATP를 공동-주사하였다 (도 1). CQ만 또는 CQ + 10 μM α,β-Me-ATP와 비교하여, CQ + 50 μM α,β-Me-ATP를 공동-주사한 마우스가 추가로 증가된 긁기 거동을 나타냈다. 50 μM α,β-Me-ATP만을 주사한 마우스는 10 μM α,β-Me-ATP에 필적할 만한 긁기 거동 이 거의 없었다 (5.6±1.8). CQ + 50 μM α,β-Me-ATP를 사용한 긁기의 증가는 통계적으로 유의하였다 (p < 0.001, CQ 대 CQ + 50 μM α,β-Me-ATP)
다음으로, 급성 가려움증에 대한 시험 물품의 효과를 시험하였다. 비히클을 미리 주사한 마우스와 비교하여, 2, 10 또는 50 mg/kg의 시험 물품을 미리 주사한 마우스는 20 μg CQ + 50 μM α,β-Me-ATP의 경우 감소된 긁기 거동을 나타냈으며, 10 mg/kg 용량은 비히클과 비교하여 유의한 차이를 나타냈다 (p = 0.0084, 비히클의 경우 46.6±2.9 긁음 대 시험 물품 10 mg/kg의 경우 28.3±4.6 긁음) (도 2). 효과는 긁기 거동 감소에 대해 U50,488과 유사하였다 (p = 0.0016, 비히클의 경우 46.6±2.9 긁음 대 U50,488 3 mg/kg의 경우 25.4±2.5 긁음). 다음으로 더 높은 농도의 α,β-Me-ATP를 CQ 가려움증으로 시험하고 10 mg/kg의 시험 물품을 미리 주사하였다. 비히클을 미리 주사한 마우스와 비교하여, 10 mg/kg의 시험 물품을 미리 주사한 마우스는 또한 20 μg CQ + 100 μM α,β-Me-ATP의 경우 전체 긁기 거동에서 유의한 차이를 나타냈다 (p = 0.0074, 비히클의 경우 67±6.3 긁음 대 시험 물품 10 mg/kg의 경우 44.8±3.8 긁음) (도 3). 마지막으로, 고용량의 CQ (200 μg)를 시험하고 10 mg/kg의 시험 물품을 미리 주사하였다. 비히클을 미리 주사한 마우스와 비교하여, 10 mg/kg의 시험 물품을 미리 주사한 마우스는 200 μg CQ의 경우 전체 긁기 거동에서 유의한 차이를 나타냈다 (p = 0.011, 비히클의 경우 280±16.1 긁음 대 시험 물품 10 mg/kg의 경우 221.8±12.9 긁음) (도 4).
종합하면, 데이터는 ATP가 CQ-유도 가려움증을 효과적으로 강화할 수 있음을 나타냈다. 그러나, ATP는 이 연구에서 시험된 농도로 단독으로 주입한 경우 그 자체로 프루리토겐으로서 명백한 활성을 나타내지 않았다. 데이터는 또한 화합물 1이 KOR 효능제 U50,488의 억제 효과 (45% 감소)와 유사하게, ATP에 의한 CQ-유도 가려움증의 강화를 효과적으로 억제하였음 (40% 감소)을 나타냈다. 게다가, 화합물 1은 또한 더 높은 농도의 ATP에 의한 CQ-유도 가려움증의 강화작용을 억제 (33% 감소)하는데 효과적이었다. 최종적으로, 시험 물품은 고용량 CQ에 의해 유도된 가려움증을 억제하는 데 효과적이었다 (21% 감소).
실시예 2: AEW (아세톤-에테르-물) 건성 피부 모델
C57Bl6/J 수컷 마우스 (6주령)의 목덜미를 면도하고 아세톤과 디에틸 에테르 (1:1)의 혼합물을 목덜미 피부에 면 패드로 15초 동안 적용한 후에, 즉시 30초 증류수를 적용하였다. 이 요법을 9일 동안 매일 2회 투여하였다. 10일차에, 마우스에 가려움증 거동의 모니터링 30분 전에 4 mL/kg 체질량의 부피로, 비히클, 화합물 1 (2, 10, 또는 50 mg/kg), 또는 U50,488 (3 mg/kg)을 복강내로 미리 주사하였다. 마우스를 거동 챔버에 개별적으로 배치하고 60-90 분 동안 측면 각도로 비디오 녹화하였다. 긁음은 뒷다리를 들어올리고 내리는 사이에 얼마나 많은 긁기 스트로크가 발생하는지에 관계없이, 뒷다리를 목덜미 또는 머리쪽으로 들어올려 긁은 다음에 상기 다리를 다시 바닥으로 내려놓는 것으로서 정의되었다. 주사 실험자와 긁기 거동의 관찰자는 주사 화합물과 마우스 군에 대해 각각 맹검으로 하였다.
비히클을 주사한 마우스와 비교하여, 2, 10, 또는 50 mg/kg의 화합물 1을 주사한 마우스는 U50,488-주사한 마우스 (양성 대조군)와 유사하게, 60분 내에 감소된 자발적 긁음을 나타냈다 (***p<0.001; ns: 유의하지 않음) (도 5). 긁기의 감소는 비히클과 비교하여 모든 화합물 1 용량의 경우 통계적으로 유의하였다. 10분 간격의 시간 경과 분석은 화합물 1이 20분, 40분, 50분, 및 60분에서 자발적 긁음에 유의한 효과를 나타냄을 나타냈다 (*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001) (도 6).
실시예 3: 아토피 피부염 모델
MC903 (칼시포트리올, 토리스(Tocris))을 100% 에탄올에 용해시키고 C57Bl6/J 수컷 마우스 귀 (40 μl 중 4 nmol, 귀 측면당 10 μl) 또는 목덜미 (40 μl 중 4 nmol)에 국소 적용하였다. 이 요법을 7일 동안 매일 2회 투여하였다. 긁기 거동은 마지막 MC903 치료 후 16시간에 기록하였다. 8일차에, 마우스에 가려움증 거동의 모니터링 30분 전에 4 mL/kg 체질량의 부피로, 비히클, 화합물 1 (2, 10, 또는 50 mg/kg), 또는 U50,488 (3 mg/kg)을 복강내로 미리 주사하였다. 마우스를 거동 챔버에 개별적으로 배치하고 60-90 분 동안 측면 각도로 비디오 녹화하였다. 긁음은 뒷다리를 들어올리고 내리는 사이에 얼마나 많은 긁기 스트로크가 발생하는지에 관계없이, 뒷다리를 목덜미 또는 머리쪽으로 들어올려 긁은 다음에 상기 다리를 다시 바닥으로 내려놓는 것으로서 정의되었다. 주사 실험자와 긁기 거동의 관찰자는 주사 화합물과 마우스 군에 대해 각각 맹검으로 하였다.
비히클을 주사한 마우스와 비교하여, 2, 10, 또는 50 mg/kg의 화합물 1을 주사한 마우스는 60분 내에 용량-의존적으로 감소된 자발적 긁음을 나타냈다. 긁기의 감소는 모든 세 가지 용량에서 통계적으로 유의하였다. 두 가지의 고용량의 화합물 1 (10 mg/kg 및 50 mg/kg)은 양성 대조군 (U50,488)과 유사한 효과를 생성하였다 (*p<0.05; ***p<0.001; ns: 유의하지 않음) (도 7). 10분 간격의 시간 경과 분석은 시험 물품이 10분, 20분, 30분, 40분, 50분 및 60분 시점에서 자발적 긁음에 유의한 효과를 나타냄을 나타냈다 (*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001) (도 8).

Claims (37)

  1. 포유동물에게 치료 유효량의 P2X3 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 소양증을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, P2X3 길항제가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 화학식 (I)이 하기와 같은 것인 방법:
    Figure pct00030

    R1은 시아노, 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 수소, C1-C6-알킬, 및 히드록시-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은, 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    R7 및 R8은 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬-C3-C6-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 결합, CH2, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, R1이 메틸이고 R2가 수소인 방법.
  4. 제2항에 있어서, R3 및 R4가 플루오로인 방법.
  5. 제2항에 있어서, X가 O인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 화합물이 구조가 하기에 상응하는 것인 방법:
    Figure pct00031

    R4가 할로겐, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제2항에 있어서, R5가 수소이고 R6이 C1-C6-알킬인 방법.
  8. 제2항에 있어서, R6이 메틸인 방법.
  9. 제2항에 있어서, R7 및 R8이 수소인 방법.
  10. 제2항에 있어서, R9가 C1-C6-알콕시인 방법.
  11. 제2항에 있어서, R9가 메톡시인 방법.
  12. 제2항에 있어서, 화합물이 구조가 하기에 상응하는 것인 방법:
    Figure pct00032
    .
  13. 제2항에 있어서, 화합물이 구조가 하기에 상응하는 것인 방법:
    Figure pct00033

    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036
    .
  14. 제2항에 있어서, 화합물이 구조가 하기에 상응하는 것인 방법:
    Figure pct00037
    .
  15. 제2항에 있어서, 화합물이 구조가 하기에 상응하는 것인 방법:
    Figure pct00038
    .
  16. 제2항에 있어서, 화합물이 구조가 하기에 상응하는 것인 방법:
    Figure pct00039
    .
  17. 제2항에 있어서, 화합물이 구조가 하기에 상응하는 것인 방법:
    Figure pct00040
    .
  18. 제1항에 있어서, P2X3 길항제가 구조가 하기에 상응하는 것인 방법:
    Figure pct00041
    .
  19. 제1항에 있어서, P2X3 길항제가 구조가 하기에 상응하는 것인 방법:
    Figure pct00042
    .
  20. 제1항에 있어서, P2X3 길항제가 구조가 하기에 상응하는 것인 방법:
    Figure pct00043
    .
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 소양증이 염증성 피부 질환, 감염성 피부 질환, 자가면역 피부 질환, 또는 임신-관련 피부 질환과 연관된 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 소양증이 아토피 피부염, 알레르기성, 자극성 접촉성 피부염, 건조 피부염, 동전모양 및 발한장애성 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 다형 광 발진 건선, 그로버병, 점액증, 비만세포증, 및 두드러기로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 피부 질환과 연관된 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 소양증이 진균증, 박테리아 및 바이러스 감염, 옴, 이감염증, 벌레 물림, 및 모낭염으로 이루어진 군으로부터 선택된 감염성 피부 질환과 연관된 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 소양증이 헤르페스모양 피부염 (두링병), 수포성 유천포창; 유전피부병, 다리에병, 및 헤일리-헤일리병으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 피부 질환과 연관된 것인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 소양증이 임신 중 다형성 발진 (PEP), 임신 중 아토피 발진, 임신 유천포창, 신생물, 및 피부 T-세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 임신-관련 피부 질환과 연관된 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 소양증이 결절성 양진과 연관된 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 소양증이 신장 질환 또는 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차와 연관된 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 소양증이 만성 신장 질환과 연관된 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 소양증이 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차와 연관되며, 여기서 신장 질환을 치료하기 위한 치료 절차가 혈액투석 및 복막 투석으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 소양증이 의학적 절차 또는 치료와 연관된 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 소양증이 오피오이드, 항말라리아 약물, 항암 요법 및 표피 성장 인자 수용체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 약물을 사용한 의학적 치료와 연관된 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, P2X3 길항제가 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 국소 투여, 또는 안구 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위해 제제화되는 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 제약 조성물이 정제, 환제, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고, 또는 로션의 형태인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, NK-1 길항제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, NK-1 길항제가 세를로피탄트, 아프레피탄트, 카소피탄트, 다피탄트, 에즐로피탄트, 포사프레피탄트, 라네피탄트, 마로피탄트, 네투피탄트, 놀피탄트, 오르베피탄트, 롤라피탄트, 베스티피탄트, 보포피탄트, AV-818, BIIF 1149CL, CP122,721, DNK-333, GSK-424887, L-733060, L-759274, LY-686017, M516102, 및 TA-5538로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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