JPWO2006041121A1 - 慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤 - Google Patents
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Abstract
(a)ホスホジエステラーゼ(PDE)−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤、(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤、(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)ステロイド剤を含有する第2成分を有することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キットなどを提供する。
Description
本発明は、慢性皮膚疾患(例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ビダール(Vidal)苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、乾癬など)の治療および/または予防剤などに関する。
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、アデノシン3’,5’−サイクリックモノホスフェート(cAMP)またはグアノシン3’,5’−サイクリックモノホスフェート(cGMP)を分解し、その細胞内濃度を調節している。PDEのアイソザイムのひとつであるPDE−IVは、単球、マクロファージ、B細胞、T細胞、好酸球のような炎症性細胞やケラチノサイトに発現しており[ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Br.J.Pharmacol)、1997年、第121巻、p.221;ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー(J.Invest.Dermatol.)、1985年、第84巻、p.477;ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピー(J.Pharmacol.Exp.Ther.)、1994年、第271巻、p.1167;ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー(J.Invest.Dermatol.)、1998年、第110巻、p.287]、cAMPまたはcGMPの濃度を調節し、炎症性細胞の炎症部位への浸潤や活性化、ケラチノサイトの活性化の調節など、炎症反応の制御に重要な役割を果たしている[モレキュラー・ファーマコロジー(Mol.Pharmacol.)、1995年、第47巻、p.1164;クリニカル・エクスペリメンタル・アレルギー(Clin.Exp.Allergy)、1995年、第25巻、p.616]。
一方、慢性皮膚疾患は、皮膚病変部への炎症性細胞の浸潤や、皮膚病変部での炎症細胞の活性化、ケラチノサイトの活性化などにより惹起される、または悪化すると考えられている[ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー(J.Allergy Clin.Immunol.)、2001年、第107巻、p.871]。したがって、PDE−IV阻害剤は慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤として期待されている。
例えば、動物モデルにおいて、PDE−IV阻害剤であるSB207499は皮膚遅延型アレルギー反応を抑制することが報告されている(非特許文献1参照)。また、SB207499は慢性皮膚炎モデルにおいて治療効果を示すことが報告されている(非特許文献2参照)。
従来、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩をPDE−IV阻害剤として用いられることが知られている(特許文献1〜9、非特許文献1〜8参照)。
従来、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩をPDE−IV阻害剤として用いられることが知られている(特許文献1〜9、非特許文献1〜8参照)。
一方、ステロイド剤は、慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤として広く使用されている。
また、PDE−IV阻害剤とステロイド剤の併用投与が、喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの閉塞性肺疾患の治療に有用であることが知られている(特許文献10参照)。さらに、PDE−IV阻害剤とステロイド剤の併用投与が、各種炎症性疾患の治療に有用であることが知られている(特許文献11および12参照)。
国際公開第96/36624号パンフレット 国際公開第99/16768号パンフレット 国際公開第95/01338号パンフレット 国際公開第00/14085号パンフレット 国際公開第94/14742号パンフレット 国際公開第99/55696号パンフレット 国際公開第92/19594号パンフレット 米国特許第3636039号明細書 国際公開第87/06576号パンフレット 国際公開第01/32127号パンフレット 国際公開第98/41232号パンフレット 国際公開第01/19373号パンフレット 「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur.J.Pharmacol.)」、2002年、第446巻、p.195 「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピー(J.Pharmacol.Exp.Ther.)」、1998年、第287巻、p.705 「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)」、1994年、第37巻、p.1696 「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)」、1998年、第41巻、p.821 「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)」、1998年、第41巻、p.2268 「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー(Br.J.Dermatol.)」、2002年、第147巻、p.299 「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー(J.Am.Acad.Dermatol.)」、1999年、第41巻、p.72 「エクスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグズ(Exp.Opin.Invest.Drugs)」、1999年、第8巻、p.1301〜1325
また、PDE−IV阻害剤とステロイド剤の併用投与が、喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの閉塞性肺疾患の治療に有用であることが知られている(特許文献10参照)。さらに、PDE−IV阻害剤とステロイド剤の併用投与が、各種炎症性疾患の治療に有用であることが知られている(特許文献11および12参照)。
本発明の目的は、(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患(例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、乾癬など)の治療および/または予防剤などを提供することにある。
本発明は、以下の(1)〜(48)に関する。
(1)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(2)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(1)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(1)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(2)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(1)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(3)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)
で表される化合物である(1)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(4)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(1)〜(3)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(5)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(1)〜(4)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(6)外用剤である(1)〜(5)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(7)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(8)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(7)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(4)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(1)〜(3)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(5)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(1)〜(4)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(6)外用剤である(1)〜(5)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(7)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(8)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(7)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(9)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)
で表される化合物である(7)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(10)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(7)〜(9)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(11)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(7)〜(10)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(12)外用剤である(7)〜(11)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(13)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)ステロイド剤を含有する第2成分を有することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
(14)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(13)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
(10)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(7)〜(9)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(11)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(7)〜(10)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(12)外用剤である(7)〜(11)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(13)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)ステロイド剤を含有する第2成分を有することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
(14)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(13)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
(15)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)
で表される化合物である(13)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
(16)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(13)〜(15)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
(17)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(13)〜(16)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
(18)外用剤のキットである(13)〜(17)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
(19)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および(b)ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(20)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(19)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(16)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(13)〜(15)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
(17)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(13)〜(16)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
(18)外用剤のキットである(13)〜(17)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
(19)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および(b)ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(20)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(19)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(21)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)
で表される化合物である(19)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(22)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(19)〜(21)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(23)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(19)〜(22)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(24)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および(b)ステロイド剤を外用剤として投与することを特徴とする(19)〜(23)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(25)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤との組み合わせの有効量を投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(26)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(25)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(22)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(19)〜(21)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(23)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(19)〜(22)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(24)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および(b)ステロイド剤を外用剤として投与することを特徴とする(19)〜(23)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(25)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤との組み合わせの有効量を投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(26)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(25)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(27)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)
で表される化合物である(25)記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(28)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(25)〜(27)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(29)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(25)〜(28)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(30)投与が外用剤の投与である(25)〜(29)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(31)慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤の製造のための(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤の使用。
(32)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(31)記載の使用。
(28)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(25)〜(27)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(29)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(25)〜(28)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(30)投与が外用剤の投与である(25)〜(29)のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(31)慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤の製造のための(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤の使用。
(32)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(31)記載の使用。
(33)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)
で表される化合物である(31)記載の使用。
(34)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(31)〜(33)のいずれかに記載の使用。
(35)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(31)〜(34)のいずれかに記載の使用。
(36)慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤が外用剤である(31)〜(35)のいずれかに記載の使用。
(37)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤の製造のための(a)および(b)の使用。
(38)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(37)記載の使用。
(34)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(31)〜(33)のいずれかに記載の使用。
(35)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(31)〜(34)のいずれかに記載の使用。
(36)慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤が外用剤である(31)〜(35)のいずれかに記載の使用。
(37)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤の製造のための(a)および(b)の使用。
(38)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(37)記載の使用。
(39)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)
で表される化合物である(37)記載の使用。
(40)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(37)〜(39)のいずれかに記載の使用。
(41)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(37)〜(40)のいずれかに記載の使用。
(42)慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤が外用剤である(37)〜(41)のいずれかに記載の使用。
(43)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)ステロイド剤を含有する第2成分を含有する慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キットの製造のための(a)および(b)の使用。
(44)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(43)記載の使用。
(40)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(37)〜(39)のいずれかに記載の使用。
(41)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(37)〜(40)のいずれかに記載の使用。
(42)慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤が外用剤である(37)〜(41)のいずれかに記載の使用。
(43)(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)ステロイド剤を含有する第2成分を含有する慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キットの製造のための(a)および(b)の使用。
(44)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)〜(XIV)で表される化合物からなる群から選ばれる化合物である(43)記載の使用。
(45)PDE−IV阻害剤が、下記式(I)
で表される化合物である(43)記載の使用。
(46)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(43)〜(45)のいずれかに記載の使用。
(47)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(43)〜(46)のいずれかに記載の使用。
(48)慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キットが外用剤のキットである(43)〜(47)のいずれかに記載の使用。
(46)ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である(43)〜(45)のいずれかに記載の使用。
(47)慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である(43)〜(46)のいずれかに記載の使用。
(48)慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キットが外用剤のキットである(43)〜(47)のいずれかに記載の使用。
本発明により、(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤などを提供することができる。
本発明に使用されるPDE−IV阻害剤としては、PDE−IV阻害作用のある化合物であれば特に限定されないが、好ましくはPDE−IVに選択的な阻害作用を有する化合物、より好ましくは該阻害作用のIC50値が1μmol/L以下である化合物があげられ、さらに好ましくは該阻害作用のIC50値が0.1μmol/L以下である化合物があげられる。また、経口または非経口投与した場合に、嘔吐などの副作用を有しない化合物が好ましく、さらに、外用剤の用途に適した物性を有する化合物が好ましい。より具体的には、下記式(I)〜(XIV)で表される7−[2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−オキソエチル]−4−メトキシ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン](下記式(I))、4−[(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)カルバモイル]−7−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル)ベンゾフラン(下記式(II))、ピクラミラスト(piclamilast;下記式(III))、ロフルミラスト(roflumilast;下記式(IV))、シス−4−シアノ−4−(8−メトキシ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)シクロヘキサンカルボン酸(下記式(V))、シス−4−シアノ−4−(3,4−ジヒドロ−9−メトキシ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−イル)シクロヘキサンカルボン酸(下記式(VI))、アリフロ(ariflo:下記式(VII))、CDP840(下記式(VIII))、AWD12−281(下記式(IX))、ロリプラム(rolipram;下記式(X))、Ro20−1724(下記式(XI))、アチゾラム(atizoram(下記式(XII))、CP220629(下記式(XIII))、シパンフィリン(cipamfylline(下記式(XIV))、GK−07294、アトピック(atopik)、IPL−4088などがあげられ、中でも7−[2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−オキソエチル]−4−メトキシ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン](下記式(I))が好ましい。
以下、式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
本発明に使用されるPDE−IV阻害剤の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
本発明に使用されるPDE−IV阻害剤の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
本発明に使用されるPDE−IV阻害剤の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
本発明に使用されるPDE−IV阻害剤は、それぞれ従来より既知の方法に従って製造することができる。例えば、化合物(I)は、WO96/36624などに記載の方法により製造することができる。化合物(II)は、WO96/36624、WO99/16768などに記載の方法により製造することができる。化合物(III)は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1994年、第37巻、p.1696などに記載の方法により製造することができる。化合物(IV)は、WO95/01338などに記載の方法により製造することができる。化合物(V)および(VI)は、WO98/22455、WO00/14085などに記載の方法により製造することができる。化合物(VII)は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1998年、第41巻、p.821などに記載の方法により製造することができる。化合物(VIII)は、WO94/14742、WO95/17386などに記載の方法により製造することができる。化合物(IX)は、WO99/55696などに記載の方法により製造することができる。化合物(X)は、WO92/19594などに記載の方法により製造することができる。化合物(XI)は、US3636039などに記載の方法により製造することができる。化合物(XII)は、WO87/05676などに記載の方法により製造することができる。化合物(XIII)は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1998年、第41巻、p.2268などに記載の方法により製造することができる。化合物(XIV)は、EP389282などに記載の方法により製造することができる。
本発明に使用されるPDE−IV阻害剤には、互変異性体、立体異性体などが存在し得るものもあるが、本発明の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤、慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キットならびに慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
本発明に使用されるPDE−IV阻害剤の塩を取得したいとき、それぞれの化合物が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、それぞれの化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
本発明に使用されるPDE−IV阻害剤の塩を取得したいとき、それぞれの化合物が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、それぞれの化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、本発明に使用されるPDE−IV阻害剤およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤、慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キットならびに慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法に使用することができる。
ステロイド剤としては、炎症起因物質であるサイトカイン、マスト細胞、好酸球などの減少作用、炎症細胞の遊走または活性化の抑制作用などを有するステロイド誘導体またはその薬理学的に許容される塩であればいずれでもよいが、例えば、吉草酸ベタメタゾン(下記式(1))、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン(下記式(2))、ジプロピオン酸ベタメタゾン(下記式(3))などのベタメタゾン類、プロピオン酸デキサメタゾン(下記式(4))、吉草酸デキサメタゾン(下記式(5))、ジプロピオン酸デキサメタゾン(下記式(6))などのデキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン(下記式(7))、吉草酸ヒドロコルチゾン(下記式(8))、酪酸ヒドロコルチゾン(下記式(9))、酢酸ヒドロコルチゾン(下記式(10))、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン(下記式(11))などのヒドロコルチゾン類、プレドニゾロン(下記式(12))、吉草酸酢酸プレドニゾロン(下記式(13))などのプレドニゾロン類、プロピオン酸クロベタゾール(下記式(14))、酢酸ジフロラゾン(下記式(15))、フランカルボン酸モメタゾン(下記式(16))、ジフルプレドナート(下記式(17))、吉草酸ジフルコルトロン(下記式(18))、フルオシノニド(下記式(19))、アムシノニド(下記式(20))、ハルシノニド(下記式(21))、プロピオン酸デプロドン(下記式(22))、フルオシノロンアセトニド(下記式(23))、トリアムシノロンアセトニド(下記式(24))、プロピオン酸アルクロメタゾン(下記式(25))、ピバル酸フルメタゾン(下記式(26))、酪酸クロベタゾン(下記式(27))、プロピオン酸ハロベタゾール(下記式(28))、デスオキシメタゾン(下記式(29))、プロピオン酸フルチカゾン(下記式(30))、フルランドレノリド(下記式(31))、デソニド(下記式(32))、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(下記式(33))、フルメタゾンピボレート(下記式(34))などがあげられ、好ましくは酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、プロピオン酸デプロドン、プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸アルクロメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾンなどがあげられる。また、これらは単独でも組み合わされていてもよい。
ステロイド剤としては、炎症起因物質であるサイトカイン、マスト細胞、好酸球などの減少作用、炎症細胞の遊走または活性化の抑制作用などを有するステロイド誘導体またはその薬理学的に許容される塩であればいずれでもよいが、例えば、吉草酸ベタメタゾン(下記式(1))、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン(下記式(2))、ジプロピオン酸ベタメタゾン(下記式(3))などのベタメタゾン類、プロピオン酸デキサメタゾン(下記式(4))、吉草酸デキサメタゾン(下記式(5))、ジプロピオン酸デキサメタゾン(下記式(6))などのデキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン(下記式(7))、吉草酸ヒドロコルチゾン(下記式(8))、酪酸ヒドロコルチゾン(下記式(9))、酢酸ヒドロコルチゾン(下記式(10))、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン(下記式(11))などのヒドロコルチゾン類、プレドニゾロン(下記式(12))、吉草酸酢酸プレドニゾロン(下記式(13))などのプレドニゾロン類、プロピオン酸クロベタゾール(下記式(14))、酢酸ジフロラゾン(下記式(15))、フランカルボン酸モメタゾン(下記式(16))、ジフルプレドナート(下記式(17))、吉草酸ジフルコルトロン(下記式(18))、フルオシノニド(下記式(19))、アムシノニド(下記式(20))、ハルシノニド(下記式(21))、プロピオン酸デプロドン(下記式(22))、フルオシノロンアセトニド(下記式(23))、トリアムシノロンアセトニド(下記式(24))、プロピオン酸アルクロメタゾン(下記式(25))、ピバル酸フルメタゾン(下記式(26))、酪酸クロベタゾン(下記式(27))、プロピオン酸ハロベタゾール(下記式(28))、デスオキシメタゾン(下記式(29))、プロピオン酸フルチカゾン(下記式(30))、フルランドレノリド(下記式(31))、デソニド(下記式(32))、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(下記式(33))、フルメタゾンピボレート(下記式(34))などがあげられ、好ましくは酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、プロピオン酸デプロドン、プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸アルクロメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾンなどがあげられる。また、これらは単独でも組み合わされていてもよい。
これらのステロイド剤は、薬理学的に許容される塩(該薬理学的に許容される塩としては、前記PDE−IV阻害剤の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられる)またはそれらの水和物として存在することもあるが、本発明の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤、慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キットならびに慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法には、これらも使用することができる。また、これらステロイド剤には、1つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、2つ以上の立体異性体が存在するものもあるが、本発明の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤、慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キットならびに慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
上記で例示したステロイド剤は、市販品として、または従来既知の方法に従って製造して得ることができる。
本発明の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤で使用されるPDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤(合剤)としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも2つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、外用剤などの形態として用いることが好ましく、中でも外用剤が好ましい。
本発明の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤で使用されるPDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤(合剤)としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも2つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、外用剤などの形態として用いることが好ましく、中でも外用剤が好ましい。
PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤との用量比(重量/重量)は、使用するPDE−IV阻害剤とステロイド剤との組み合わせ、PDE−IV阻害剤とステロイド剤のそれぞれの効力などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば1/50(PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩/ステロイド剤)〜50000/1、好ましくは1/30〜10000/1、より好ましくは1/20〜5000/1、さらに好ましくは1/10〜1000/1の間の比である。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と、(b)ステロイド剤を含有する第2成分とを、それぞれ別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物(有効成分など)の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない2つ以上の容器(例えばバイアル、バッグなど)と内容物からなり、内容物である上記第1成分と第2成分が別々の経路(例えばチューブなど)または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤、外用剤などのキットがあげられる。
また、本発明の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法は、上記の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤で使用されるPDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。すなわち、PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは2つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。
次に、PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩およびステロイド剤を同時投与することによる慢性皮膚疾患の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例1 マウスオキサゾロン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
BALB/cマウス(雄性、日本チャールス・リバー社供給)を6週齢で購入し実験に用いる。少なくとも1週間の検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を用い、7週齢で試験を開始する。動物は室温19〜25℃、湿度30〜70%、一日12時間照明(午前7時〜午後7時)の飼育室にて、プラスチックゲージに6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育する。
試験例1 マウスオキサゾロン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
BALB/cマウス(雄性、日本チャールス・リバー社供給)を6週齢で購入し実験に用いる。少なくとも1週間の検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を用い、7週齢で試験を開始する。動物は室温19〜25℃、湿度30〜70%、一日12時間照明(午前7時〜午後7時)の飼育室にて、プラスチックゲージに6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育する。
抗原溶液として、オキサゾロン(シグマ・アルドリッチ社製)をアセトン(関東化学社製)に溶解し、0.5w/v%オキサゾロン−アセトン溶液を調製する。抗原溶液100μLをBALB/cマウスの剃毛した腹部に塗布することにより感作する。腹部の剃毛は感作前日に行う。感作後5日目に抗原溶液10μLを耳介の内側に塗布することで反応を惹起する。試験化合物(PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および/またはステロイド剤)は目的濃度になるようアセトンに溶解して調製する(試験化合物溶液)。試験化合物溶液は反応惹起3時間前と2時間後に耳介の内側と外側へそれぞれ10μLずつ、計20μL塗布投与する。本群を試験化合物投与群とする。また、感作と反応惹起を行い反応惹起3時間前、2時間後にアセトンを塗布投与する群を陽性対照群、感作を行わず反応惹起を行い反応惹起3時間前、2時間後にアセトンを塗布投与する群を陰性対照群とする。塗布により反応を惹起する直前と惹起24時間後に、ダイアルシックネスゲージ(尾崎製作所社製)を用いて耳介の厚さを測定し、その差を耳介浮腫とする。耳介浮腫の抑制率(%)は下記にしたがって計算する。
本試験により、PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩およびステロイド剤を同時に投与した場合の慢性皮膚疾患に対する治療効果が確認できる。
試験例2 マウスオキサゾロン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
BALB/cマウス(雄性、日本チャールス・リバー社供給)を6週齢で購入し、1週間の検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を試験に用いた。動物は室温19〜25℃、湿度30〜70%、一日12時間照明(午前7時〜午後7時)の飼育室にて、プラスチックゲージに6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
試験例2 マウスオキサゾロン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
BALB/cマウス(雄性、日本チャールス・リバー社供給)を6週齢で購入し、1週間の検疫・馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められない個体を試験に用いた。動物は室温19〜25℃、湿度30〜70%、一日12時間照明(午前7時〜午後7時)の飼育室にて、プラスチックゲージに6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
抗原溶液として、オキサゾロン(シグマ・アルドリッチ社製)をアセトン(関東化学社製)に溶解し、0.5w/v%オキサゾロン−アセトン溶液を調製した。抗原溶液100μLをBALB/cマウスの剃毛した腹部に塗布することにより感作した。腹部の剃毛は感作前日に行った。感作後5日目に抗原溶液10μLを耳介の内側に塗布することで反応を惹起した。化合物(I)およびプレドニゾロンはそれぞれ3mg/mLおよび0.03mg/mLになるようアセトンに溶解して調製した(化合物(I)溶液、プレドニゾロン溶液)。化合物(I)溶液は反応惹起3時間前と2時間後に耳介の内側と外側へそれぞれ10μLずつ、計20μL塗布投与した(化合物(I)投与群)。プレドニゾロン溶液は同様に反応惹起3時間前と2時間後に耳介の内側と外側へそれぞれ10μLずつ、計20μL塗布投与した(プレドニゾロン投与群)。さらに、化合物(I)が3mg/mL、プレドニゾロンが0.03mg/mLになるようアセトンにそれぞれを溶解した溶液20μLを同様に耳介の内側と外側へ塗布投与した(併用投与群)。また、感作と反応惹起を行い反応惹起3時間前、2時間後にアセトンを塗布投与する群を陽性対照群、感作を行わず反応惹起を行い反応惹起3時間前、2時間後にアセトンを塗布投与する群を陰性対照群とした。塗布により反応を惹起する直前と惹起24時間後に、ダイアルシックネスゲージ(尾崎製作所社製)を用いて耳介の厚さを測定し、その差を耳介浮腫とした。耳介浮腫の抑制率(%)は下記にしたがって計算した。
その結果を第1表に示す。
化合物(I)投与群およびプレドニゾロン投与群では、耳介浮腫反応に対し有意な抑制作用が認められ、抑制率はそれぞれ38%(P<0.001)および18%(P<0.001)であった。また、化合物(I)とプレドニゾロンの併用投与群は、54%の抑制率を示し、化合物(I)投与群およびプレドニゾロン投与群に比べそれぞれ有意に抑制した。
つまり、化合物(I)とプレドニゾロンを組み合わせて投与することにより、すなわちPDE−IV阻害剤とステロイド剤とを組み合わせて投与することにより、それぞれの薬剤を単独で投与する場合より優位な慢性皮膚疾患に対する治療効果を生じることが確認された。
一方、外用ステロイド剤は強力な抗炎症作用を示し、慢性皮膚疾患の治療剤として優れた薬剤であるが、皮膚萎縮、毛細血管拡張、色素沈着減少などの副作用を引き起こすことが報告されている[エクスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグズ(Expert Opin.Investig.Drugs)、9巻、529ページ(2000年)]。
一方、外用ステロイド剤は強力な抗炎症作用を示し、慢性皮膚疾患の治療剤として優れた薬剤であるが、皮膚萎縮、毛細血管拡張、色素沈着減少などの副作用を引き起こすことが報告されている[エクスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグズ(Expert Opin.Investig.Drugs)、9巻、529ページ(2000年)]。
上記試験の結果は、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の併用により、従来、慢性皮膚疾患の治療に用いられているステロイド剤の用量を低減できることを示している。すなわち、本発明の慢性皮膚疾患の治療および/もしくは予防剤、慢性皮膚疾患の治療および/もしくは予防用キットまたは慢性皮膚疾患の治療および/もしくは予防方法により、従来慢性皮膚疾患の治療に用いられているステロイド剤の投与量を低減でき、ステロイド剤を単剤で投与することで得られる作用の向上だけでなく、上記の副作用を軽減できることも期待される。
上述したように、本発明の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤は、PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤は、錠剤などの経口的投与または注射剤、外用剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤、安息香酸などの防腐剤などを常法に従って用いればよい。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤、安息香酸などの防腐剤などを常法に従って用いればよい。
注射剤の調製にあたっては、例えば水、生理食塩水、大豆油などの植物油、各種の溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、外用剤に適当な剤型としては、特に限定されるものではなく、基剤に有効成分を溶解または混合分散しクリーム状、ペースト状、ゼリー状、ゲル状、乳液状、液状などの形状になされたもの(軟膏剤、リニメント剤、ローション剤など)、基剤に有効成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを、例えばポリエチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートなどの支持体上に展延したもの(パップ剤、テープ剤など)などがあげられる。上記基剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤などの基剤として従来公知のものを用いることができ、例えばアルギン酸ナトリウム;ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドンなどのポリマー;ミツロウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリンなどの油脂類;白色ワセリン、黄色ワセリンなどのワセリン類;パラフィン;ハイドロカーボンゲル軟膏(例えば、商品名プラスチベース、大正製薬社製);ステアリン酸などの高級脂肪酸;セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール;ポリエチレングリコール;水などがあげられる。上記経皮吸収促進剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、例えばメタノール、エタノール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルコール類;ジメチルスルホキシド、ドデシルピロリドンなどの極性溶剤;尿素;ラウリル酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチルなどのエステル類;エイゾン;オリーブ油などがあげられる。さらに必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填剤;粘度調節剤;老化防止剤;pH調節剤;グリセリン、プロピレングリコールなどの保湿剤などを添加してもよい。
また、外用剤に適当な剤型としては、特に限定されるものではなく、基剤に有効成分を溶解または混合分散しクリーム状、ペースト状、ゼリー状、ゲル状、乳液状、液状などの形状になされたもの(軟膏剤、リニメント剤、ローション剤など)、基剤に有効成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを、例えばポリエチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートなどの支持体上に展延したもの(パップ剤、テープ剤など)などがあげられる。上記基剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤などの基剤として従来公知のものを用いることができ、例えばアルギン酸ナトリウム;ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドンなどのポリマー;ミツロウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリンなどの油脂類;白色ワセリン、黄色ワセリンなどのワセリン類;パラフィン;ハイドロカーボンゲル軟膏(例えば、商品名プラスチベース、大正製薬社製);ステアリン酸などの高級脂肪酸;セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール;ポリエチレングリコール;水などがあげられる。上記経皮吸収促進剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、例えばメタノール、エタノール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルコール類;ジメチルスルホキシド、ドデシルピロリドンなどの極性溶剤;尿素;ラウリル酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチルなどのエステル類;エイゾン;オリーブ油などがあげられる。さらに必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填剤;粘度調節剤;老化防止剤;pH調節剤;グリセリン、プロピレングリコールなどの保湿剤などを添加してもよい。
また、上記外用剤においても、希釈剤、フレーバー類、および経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、防腐剤などから選択される1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
上記の目的で、PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数はそれぞれの有効成分の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、それぞれ以下の用量で投与するのが好ましい。
上記の目的で、PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数はそれぞれの有効成分の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、それぞれ以下の用量で投与するのが好ましい。
経口的に、例えば錠剤として投与する場合、PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、成人一人当たり、それぞれ0.01〜1000mgと0.01〜1000mg、好ましくは0.05〜300mgと0.1〜300mg、さらに好ましくは0.5〜200mgと0.5〜200mg、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
非経口的に、例えば注射剤などとして投与する場合、PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、成人一人当たり、それぞれ1μg〜100mgと0.01〜1000mg、好ましくは5μg〜30mgと0.05〜100mg、さらに好ましくは10μg〜20mgと0.1〜10mg、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
また、外用剤(軟膏、クリームなど)の場合、一般に膏体1gあたり、1〜1000mg、好ましくは3〜300mgのPDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と1〜1000mg、好ましくは3〜300mgのステロイド剤を含有させることができ、通常一日一回ないし数回、塗布などにより投与する。
また上記の目的で、PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数はそれぞれの有効成分の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で1つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
また上記の目的で、PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数はそれぞれの有効成分の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で1つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
本発明により、ホスホジエステラーゼ(PDE)−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤などが提供される。
Claims (48)
- (a)ホスホジエステラーゼ(PDE)−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
- ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項1〜3のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
- 慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ビダール(Vidal)苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項1〜4のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
- 外用剤である請求項1〜5のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
- (a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
- ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項7〜9のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
- 慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項7〜10のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
- 外用剤である請求項7〜11のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
- (a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)ステロイド剤を含有する第2成分を有することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
- ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項13〜15のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
- 慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項13〜16のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
- 外用剤のキットである請求項13〜17のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キット。
- (a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および(b)ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
- ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項19〜21のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
- 慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項19〜22のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
- (a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および(b)ステロイド剤を外用剤として投与することを特徴とする請求項19〜23のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
- (a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤との組み合わせの有効量を投与することを特徴とする慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
- ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項25〜27のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
- 慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項25〜28のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
- 投与が外用剤の投与である請求項25〜29のいずれかに記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
- 慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤の製造のための(a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤の使用。
- ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項31〜33のいずれかに記載の使用。
- 慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項31〜34のいずれかに記載の使用。
- 慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤が外用剤である請求項31〜35のいずれかに記載の使用。
- (a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と(b)ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤の製造のための(a)および(b)の使用。
- ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項37〜39のいずれかに記載の使用。
- 慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項37〜40のいずれかに記載の使用。
- 慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤が外用剤である請求項37〜41のいずれかに記載の使用。
- (a)PDE−IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)ステロイド剤を含有する第2成分を含有する慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キットの製造のための(a)および(b)の使用。
- ステロイド剤が、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジフルプレドナート、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンからなる群から選ばれる化合物である請求項43〜45のいずれかに記載の使用。
- 慢性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、Vidal苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹および乾癬からなる群から選ばれる疾患である請求項43〜46のいずれかに記載の使用。
- 慢性皮膚疾患の治療および/または予防用キットが外用剤のキットである請求項43〜47のいずれかに記載の使用。
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2005
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