KR20190016952A - 스테로이드 용량의 감소 및 염증과 자가면역 질환의 치료를 위한 칸나비디올 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 칸나비디올 및 스테로이드 조성물을 이용하여 스테로이드 부작용, 스테로이드 불응성 병태, 자가면역 질환 및 간 염증을 예방, 완화 및 치료하기 위한 방법을 제공한다.
Description
본원은 2016년 5월 2일자 제출된 미국 특허 출원 번호 제15/143,694호로부터 우선권의 이익을 주장한다. 상기 문서의 내용은 본원에 상세히 제시된 바와 같이 그 전문이 참고로 인용된다.
본 발명은 스테로이드 용량 감소 및 염증 및 자가면역 질환 치료를 위한 칸나비디올 조성물의 방법 및 용도에 관한 것이다.
코르티코스테로이드와 같은 스테로이드는 50년 초과의 천식과 같은 많은 염증성 질환의 관리에 유용하다. 사용된 경로와 무관하게, 이러한 약제들의 사용을 꼭 필요한 환자로 제한하고, 부작용을 최소화하기 위한 모든 예방조치를 취하는 것이 바람직하다.
HPA 축 기능이 외인성 코르티코스테로이드에 의해 저해된다는 충분한 증거가 있다.
몇몇 조사자들은 수개월 내지 수년 동안 1일 용량으로 5 mg 초과의 프레드니손 (또는 동등한 약리적 용량의 다른 코르티코스테로이드)을 수용한 일부 환자가 HPA 기능을 저해하는 증거를 가지고 있음을 발견하였다. 예를 들어, 수술, 중증 트라우마, 또는 심각한 병과 같은 스트레스의 존재 하에서의 이러한 부신 기능의 저해는 보충의 하이드로코르티손으로 신속하게 처리하지 않으면 순환허탈 및 사망을 초래할 수 있다. 천식 상태와 같이, 하이드로코르티손의 정확한 양은 명확하게 기술되지 않고 다양한 요법이 제안되었다.
코르티코스테로이드의 정맥내 약리초과 투여가 낮은 정량적 용량으로 지속하는 스테로이드 치료에 비해 누적적으로 덜 유독하기 때문에 다양한 염증성 및 자가면역 병태에서 사용된다. 그것의 작용은 세포 내에서 비-게놈 작용을 통해 매개되도록 되어 있다. 소아에게 사용하기 위한 일반적 징후는 스테로이드 저항성 및 스테로이드 의존적 신장 증후군, 급속 진행 사구체신염, 전신 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 급성 신장 동종이식편 거부반응, 소아 류마티스성 관절염, 유년 피부근염, 천포창, 시신경염, 다발성 경화증 및 급성 파종성 뇌척수염을 포함한다. 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손은 대부분 병태에서 유사한 효능을 보인다. 치료 요법은 고혈압, 감염, 겸상적혈구증 및 행동 효과의 악화를 포함하는 중요한 부작용과 연관되어 있다. 사용 중 적절한 모니터링이 필수적이다.
글루코코르티코이드는 1차 및 2차 면역 세포 및 조직에 다양한 면역억제성, 항-염증성 및 항-알러지성 효과를 발휘한다. 연구로부터 글루코코르티코이드의 세포 효과는 게놈 및 다양한 비게놈 기전에 의해 매개된다는 것을 알 수 있었다.
세포 내에서, 글루코코르티코이드는 여러 열-충격 단백질 (hsp70 및 hsp90)을 포함하는 다중단백질 복합체인 특정 세포질 글루코코르티코이드 수용체 (cGCR)를 갖는 복합체를 형성하고, 전사 기능에 필요한 아연손가락 모티브를 갖는다. cGCR은 또한 이뮤노필린, 코차페론 예컨대 p23 및 src, 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 신호전달 시스템의 여러 키나제와 상호작용한다. 활성화된 글루코코르티코이드 수용체 복합체는 핵으로 이동하여, 그것이 영향을 미칠 유전자의 프로모터의 특정 DNA 서열 (글루코코르티코이드 반응 요소, GRE)에 호모다이머로서 결합하고, 전사 인자를 활성화시켜, 이로써 전사, 번역 및 최종적으로 특정 조절제 단백질 합성의 저해 또는 유도를 초래한다.
양성 GRE를 통한 전사의 유도를 "전사 촉진 (transactivation)" 이라 칭한다. 전사의 저해는 GCR 및 음성 GRE 사이의 직접적인 상호작용을 통해 발생할 수 있거나, 또는 전사 인자는 전사 인자 및 GCR 사이의 직접적인 단백질-단백질 상호작용을 통해 양성 GRE로부터 대체될 수 있다. 이러한 직접적인 양성 및 음성 유전자 조절은 사이토카인, 케모카인, 염증성 효소 및 접착 분자와 같은 단백질에 영향을 미치고, 염증 및 면역 반응 기전의 변화를 초래한다.
일명 "전사 억제 (transrepression)" 라는 또 다른 게놈 기전에서, 글루코코르티코이드/GCR 복합체의 모노머는 직접적 또는 간접적으로 전사 인자와 상호작용한다. 일례는 IkB합성의 유도이며, 이는 핵으로 변환되고 IL-1, IL-6, 및 TNF-α의 유전자의 전사를 활성화시킬 수 있는 전(pro)-염증 전사 인자 NF-κB의 양을 감소시킨다.
고농도에서 글루코코르티코이드 분자는 세포막에 삽입되어, 원형질막을 통한 양이온 수송에 영항을 미치고 미토콘드리아의 양성자 누출을 증가시킴으로써 세포 기능을 변화시킨다. 이는 면역 세포의 원형질막을 가로지르는 칼슘 및 나트륨 순환을 감소시키는 결과를 초래하는데, 이는 신속한 면역억제 및 후속적인 염증 과정의 감소에 기여한다고 여겨진다. 글루코코르티코이드 수용체는 인간 세포 (mGCR)의 세포막에 발현되는 것으로 밝혀졌고; mGCR-매개된 기전은 세포자멸사의 신속 유도, 리포모둘린의 유도에 관여할 수 있으며, 이는 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 생성을 저해한다.
고용량 글루코코르티코이드가 정맥내로 투여되는 경우 관측되는 면역억제성 임상 효과는 너무 빠르게 발생하여 고전적 (게놈) 작용 기전만으로 설명할 수 없다. 펄스 코르티코스테로이드 요법에 의해 수득된 높은 생체내 스테로이드 수준은 낮은 용량에서 생산된 스테로이드와 정성적으로 상이한 약리적 효과를 가지고 있음을 시사하는 증거이다. 고용량의 글루코코르티코이드는 최고 경구 또는 정맥 투여량에 의해 수득될 수 있는 세포 내의 농도에서만 NF-κB 작용 (전사 억제)을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 30 Buttgereit 등은 상이한 농도에서 생성된 세포에서 글루코코르티코이드 효과의 3가지 "모듈"을 상정하였다: (i) 낮은 농도에서 게놈 사건을 통해 효과를 매개하고; (ii) 중간 농도에서 세포 표면 수용체에도 결합하고, 여기서 게놈 및 비-게놈 세포내 사건에 대해 크로스 막 신호 전송을 활성화함; (iii) 매우 높은 농도에서 스테로이드는 세포막에서 용해되어 그 결과 일반적으로 세포막에서 막 안정성이 향성되고 비-게놈 세포 기능이 감소된다.
고용량에서의 단일 글루코코르티코이드 적용은 세포질 수용체의 100% 포화로 인해 강한 효과를 갖는데; 그러나, 새로운 용량이 주어지지 않는 한 최초 값으로 빠르게 돌어오기 때문에, 그 효과는 짧은 기간 동안만 지속될 것이다. 따라서, 단일 고용량으로 지속된 효과를 나타내기는 힘들 것이다. 전반적으로, 코르티코스테로이드 펄스의 효과는 면역 세포의 활성화 및 전염증 사이토카인 생성의 하향조절을 포함하는 것으로 보이며, 접착 분자의 발현 감소 및 염증 부위의 중성구 이동 감소로 이어진다. 이러한 효과는 항-TNF-알파 요법에서 나타나는 것과 정성적으로 유사하다.
발명의 개요
일 구현예에서, 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하고, 이로써 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 자가면역 간염은 본 방법에 의해 치료된다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법은 상기 대상체에게 스테로이드를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에서 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 조성물은 테트라하이드로칸나비놀(THC)이 실질적으로 결여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 추가로, 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 방법으로서, 상기 대생체에게 (1) 스테로이드 및 (2) 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하고, 이로써 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에 따르면, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 스테로이드의 불응성 스테로이드 용량을 스테로이드의 치료적 유효 용량으로 렌더링(rendering)하는 것이다. 일부 구현예에 따르면, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 유효 용량을 줄이는 것이다. 일부 구현예에 따르면, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 스테로이드와 관련된 부작용을 줄이는 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 추가로, 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 용량을 줄이는 방법으로서, 상기 대상체에게 (1) 스테로이드 및 (2) 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하고, 이로써 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 용량을 줄이는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 칸나비디올을 투여함으로써 스테로이드 부작용, 스테로이드 불응성 병태, 자가면역 질환 및/또는 간 염증을 예방, 완화 및 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 칸나비디올 및 스테로이드 조성물을 투여함으로써 스테로이드 부작용, 스테로이드 불응성 병태, 자가면역 질환 및/또는 간 염증을 예방, 완화 및 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 스테로이드 부작용의 치료는 스테로이드로 치료받고 스테로이드 부작용으로 고통받고 있는 대상체에게 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 투여하는 것이다. 일 구현예에서, 스테로이드 부작용의 치료는 스테로이드로 만성적으로 치료받고 스테로이드 부작용으로 고통받고 있는 대상체에게 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 투여하는 것이다. 일 구현예에서, 스테로이드 부작용의 치료는 스테로이드의 요구된 치료적 유효량/1일-용량을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 또는 60% 줄이는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 면역학적 질환 또는 장애 (예컨대, 자가면역 질환) 또는 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하고, 이로써 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 염증은 염증성 질환이다. 일 구현예에서, 염증은 만성 염증 또는 만성 염증성 질환이다. 일 구현예에서, 염증은 간 염증성 질환이다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 (1) 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량; 및 (2) 조성물 스테로이드를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하고, 이로써 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체 및 스테로이드을 포함하는 단일 조성물 또는 적어도 2종의 조성물을 치료적 유효량으로 투여하고, 이로써 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 면역 질환 또는 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, (A) 요구된 용량이 권장량 (주어진 질환에 대해 권장된 스테로이드 용량 범위는 스테로이드의 제품 내 삽입물, 머크 (Merck) 지수, 머크 매뉴얼, MSD 매뉴얼, 또는 PDR에 제공됨)을 초과하거나, 또는 권장량 범위의 최대 20%, 30% 또는 40% 이내인 경우, 요구된 스테로이드 용량을 평가하는 단계, 추가로 필요 시 (B) (a) 요구된 스테로이드 용량, 또는 요구된 스테로이드 용량 보다 20 내지 80% 낮은 스테로이드 용량; 및 (b) CBD 또는 이의 기능적 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 만성 면역 질환 또는 염증성 질환을 만성적으로 치료하는 방법으로서, (A) 요구된 용량이 권장량 (주어진 질환에 대해 권장된 스테로이드 용량 범위는 스테로이드의 제품 내 삽입물, 머크 지수, 머크 매뉴얼, MSD 매뉴얼, 또는 PDR에 제공됨)을 초과하거나, 또는 권장량 범위의 최대 20%, 30%, 40%, 50%, 또는 60% 이내인 경우, 요구된 스테로이드 용량을 평가하는 단계, 추가로 필요 시, (B) (a) 요구된 스테로이드 용량, 또는 요구된 스테로이드 용량 보다 20 내지 80% 낮은 스테로이드 용량; 및 (b) CBD 또는 이의 기능적 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 만성 면역 질환 또는 만성 염증성 질환은 45 일, 60 일, 90 일, 6 개월, 9 개월, 또는 1 년 초과 동안 지속되는 스테로이드 치료를 필요로 하는 질환이다.
일 구현예에서, 본 발명은 만성 면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 만성적으로 치료하는 방법으로서, (A) 만성 면역 또는 만성 염증성 병태 또는 질환으로 진단된 경우, 만성 면역 또는 만성 염증성 병태 또는 질환을 갖는 면역 또는 염증성 병태 또는 질환을 앓고 있는 대상체를 진단하는 단계, 필요시 (B) (a) 요구된 스테로이드 용량, 또는 요구된 스테로이드 용량 보다 20 내지 70% 낮은 스테로이드 용량; 및 (b) CBD 또는 이의 기능적 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드를 필요로 하는 대상체에게 스테로이드 용량을 줄이기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드를 필요로 하는 대상체에게 스테로이드 용량을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70% 줄이거나 및/또는 낮추기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드와 관련된 부작용을 저해 또는 감소시키기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 만성 염증성 질환 및/또는 만성 면역 질환을 치료하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 만성 염증성 질환 및/또는 만성 면역 질환을 치료하기 위한 (a) 스테로이드 및 (b) CBD 또는 이의 기능적 유도체를 제공한다. 일 구현예에서, "스테로이드를 필요로 하는 대상체" 는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 질환 및 병태를 앓고 있는 대상체이다. 일 구현예에서, 만성 면역 질환은 만성 자가면역 질환이다.
일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드를 필요로 하는 대상체에게 스테로이드의 1일 양 및/또는 1일 용량을 감소시키기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 제공한다. 일 구현예에서, 자가면역 간염을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 1일 양 및/또는 1일 용량을 감소시키기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 질환을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 불응성 1일 양 및/또는 1일 용량을 치료적 유효 용량으로 렌더링하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드 요법으로 치료받는 대상체에게 스테로이드 부작용을 감소, 억제 및/또는 제거하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드 요법으로 만성적으로 치료받는 대상체에게 스테로이드 부작용을 감소, 억제 및/또는 제거하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드 요법으로 만성적으로 치료받는 대상체에게 스테로이드의 1일 양 및/또는 1일 용량을 감소시키기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 제공한다.
본원에 기재된 바와 같은 질환을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 불응성 1일 양 및/또는 1일 용량은 치료적 유효 용량이다.
일 구현예에서, 스테로이드 용량의 "감소" 또는 "저감"은 권장된 스테로이드 용량을 초과하는 요구된 스테로이드 용량의 "감소" 또는 "저감"이다. 일 구현예에서, 주어진 질환 및/또는 주어진 스테로이드에 대한 권장된 스테로이드 용량 범위 또는 요구된 스테로이드 용량은 스테로이드의 제품 내 삽입물, 머크 지수, 머크 매뉴얼, MSD 매뉴얼, 또는 PDR에 제공된다.
일 구현예에서, 스테로이드 용량의 "감소" 또는 "저감"은 권장량 (주어진 질환에 대해 권장된 스테로이드 용량 범위는 스테로이드의 제품 내 삽입물, 머크 지수, 머크 매뉴얼, MSD 매뉴얼, 또는 PDR에 제공됨)을 초과하거나, 또는 권장량 범위의 최대 20%, 30%, 40%, 50%, 또는 60% 이내로 요구된 용량을 "감소" 또는 "저감" 시키는 것이다. 일 구현예에서, 스테로이드 용량의 "감소" 또는 "저감"은 이전의 불응성 1일 용량을 치료적으로 유효한 1일 용량으로 되게 한다(rendering).
일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환 또는 염증을 앓고 있는 대상체의 치료에 있어서 스테로이드의 양을 줄이는 방법으로서, 상기 대상체에게 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량 및 스테로이드를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환 또는 염증을 앓고 있는 대상체의 치료에 있어서 스테로이드의 양을 줄이는 방법으로서, 상기 대상체에게 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량 및 스테로이드를 포함하는 조성물의 감소된 양을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체와 스테로이드와의 병용 요법에 의해 스테로이드의 치료 유효량 또는 용량을 감소시킬 수 있다. 일 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체와 스테로이드를 배합함으로써 투여될 스테로이드의 필요량을 감소시킬 수 있다. 일 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체와 스테로이드를 배합함으로써, 치료 효과를 유지하거나 증가시키면서 스테로이드의 용량 (단일요법의 용량을 지칭)을 감소시킬 수 있다. 일 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체와 스테로이드를 배합함으로써, 스테로이드 부작용을 줄이면서 스테로이드의 용량 (단일요법의 용량을 지칭)을 감소시킬 수 있다. 일 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체와 스테로이드를 배합함으로써, 치료 효과를 유지하거나 증가시키고 스테로이드 부작용을 줄이면서 스테로이드의 용량 (단일요법의 용량을 지칭)을 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체와 스테로이드를 배합하여, 각각의 CBD 또는 이의 기능적 유도체 및 스테로이드를 별도로 및/또는 별개의 조성물로 투여한다. 일 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체와 스테로이드를 배합하여, 각각의 CBD 또는 이의 기능적 유도체 및 스테로이드를 별도로 또는 함께 매일 투여한다. 일 구현예에서, 별도는 2종의 구별되는 조성물을 의미한다. 일 구현예에서, 별도는 1일 동안 구별되는 시점을 의미한다. 일 구현예에서, 함께는 단일 조성물을 의미한다. 일 구현예에서, 함께는 동시를 의미한다.
일 구현예에서, "감소"는 스테로이드 단일요법 용량을 줄이는 것을 지칭한다. 일 구현예에서, "감소"는 스테로이드 부작용을 줄이는 것을 지칭한다. 일 구현예에서, 감소는 1일 또는 1주 스테로이드 용량의 적어도 10% 감소를 의미한다. 일 구현예에서, 감소는 1일 또는 1주 스테로이드 용량의 적어도 20% 감소를 의미한다. 일 구현예에서, 감소는 1일 또는 1주 스테로이드 용량의 적어도 30% 감소를 의미한다. 일 구현예에서, 감소는 1일 또는 1주 스테로이드 용량의 적어도 40% 감소를 의미한다. 일 구현예에서, 감소는 1일 또는 1주 스테로이드 용량의 적어도 50% 감소를 의미한다. 일 구현예에서, 감소는 1일 또는 1주 스테로이드 용량의 적어도 60% 감소를 의미한다. 일 구현예에서, 감소는 1일 또는 1주 스테로이드 용량의 적어도 70% 감소를 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드로 치료받은 대상체에게 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 스테로이드 및 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하고, 이로써 스테로이드로 치료받은 대상체에게 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 스테로이드로 치료받은 대상체에게 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 방법은 대상체 내의 스테로이드의 부작용 및/또는 스테로이드 치료 효능을 평가하는 것을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 주어진 스테로이드 용량의 위험 (부작용 등)에 처한 대상체로서 제1 평가된다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 스테로이드 부작용으로 고통받고 있는 대상체이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 스테로이드의 1일 권장량 범위의 최대 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이내의 스테로이드 양으로 치료된다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 만성 스테로이드 치료를 필요로 하는 대상체이다.
일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드로 치료받은 대상체에게 스테로이드의 1주 또는 1일 용량을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 스테로이드 및 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하고, 이로써 스테로이드로 치료받은 대상체에게 스테로이드의 1주 또는 1일 용량을 감소시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 스테로이드 및 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하고, 이로써 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 만성 염증성 질환 및/또는 만성 면역 질환에 대한 "만성 치료"를 제공한다. 일 구현예에서, "만성 치료"는 2, 4, 6, 10, 12, 15, 18, 또는 24 개월 이상 지속되는 의학적 치료이다. 일 구현예에서, "만성 치료"는 6 개월 이상 지속되는 매일의 약물 치료이다. 일 구현예에서, "만성 치료"는 12 개월 이상 지속되는 매일의 약물 치료이다. 일 구현예에서, "만성 치료"는 18 개월 이상 지속되는 매일의 약물 치료이다. 일 구현예에서, "만성 치료"는 24 개월 이상 지속되는 매일의 약물 치료이다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 조성물에 의해 치료가능한 염증 또는 염증성 질환은 만성 염증이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 조성물에 의해 치료가능한 염증 또는 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 심장병, 알츠하이머, 천식, 후천성 면역결핍 장애(AIDS), 암, 울혈성 심장기능상실 (CHF), 다발성 경화증 (MS), 당뇨병, 감염 (박테리아, 진균, 기생충), 통풍, IBD-염증성 장 질환, 에이징 및 임의의 다른 신경퇴행성 CNS 질환이다.
일 구현예에서, 본 발명은 "만성 치료"에 스테로이드를 사용하는 방법 또는 만성적으로 스테로이드를 투여하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드를 필요로 하는 대상체에게 이를 만성적으로 투여하는 방법으로서, 상기 대상체에게 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 적어도 2, 3, 6, 10, 12, 18, 24, 또는 30 개월 동안 매일 투여하고, 이로써 스테로이드를 필요로 하는 대상체에게 이를 만성적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드를 필요로 하는 대상체에게 이를 만성적으로 투여하는 방법으로서, 상기 대상체에게 스테로이드 및 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 적어도 2, 3, 6, 10, 12, 18, 24, 또는 30 개월 동안 매일 투여하고, 이로써 스테로이드를 필요로 하는 대상체에게 이를 만성적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 만성적으로 투여하는 것 또는 만성적 투여는 적어도 2, 3, 6, 10, 12, 18, 24, 또는 30 개월의 기간 동안 매일 투여하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 만성적으로 투여하는 것 또는 만성적 투여는 적어도 2, 3, 6, 10, 12, 18, 24, 또는 30 개월의 기간 동안 매주 투여하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 만성적으로 투여하는 것 또는 만성적 투여는 적어도 2, 3, 6, 10, 12, 18, 24, 또는 30 개월의 기간 동안 격주로 투여하는 것을 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명은 만성적으로 및 매일 (6 개월, 12 개월, 18 개월, 24 개월, 또는 30 개월 이상의 기간 동안) 행해지는 스테로이드 사용과 관련된 위험 및 부작용을 실질적으로 줄이는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 만성 스테로이드 치료에서 스테로이드의 치료 유효량을 줄이는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드의 1일 권장량 범위의 최대 30% 이내의 양으로 스테로이드를 섭취하는 대상체에게 스테로이드의 용량 및 치료 유효한 1일 양을 줄이는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드의 1일 권장량 범위를 초과하는 양으로 스테로이드를 섭취하는 대상체에게 스테로이드의 용량 및 치료 유효한 1일 양을 줄이는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 스테로이드 부작용은 하기를 포함한다: 소화불량 또는 가슴쓰림, 증가된 식욕, 수면 어려움, 기분 및 행동의 변화, 감염 위험 증가, 통증, 고혈당 또는 당뇨병, 쿠싱 증후군, 얇은 피부, 녹내장 또는 백내장, 입 또는 목 통증, 기침, 경구 아구창, 코피, 모낭염, 접촉 피부염, 여드름, 피부 색상 변화, 과도한 모발 성장, 우울증, 또는 이들의 임의의 조합.
일 구현예에서, 본 발명은 감소된 치료 유효량의 스테로이드 및 50 내지 500 mg의 CBD를 환자에게 투여하여 염증성 질환 또는 면역 질환과 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 병용 또는 이중 요법 (dual therapy)은 스테로이드와 관련된 유해한 부작용을 최소화하면서 스테로이드의 매일, 장기적 및 효과적인 이용을 가능하게 한다.
일 구현예에서, 현재 방법에 의해 감소되거나 저해된 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 부작용은 성형 변화, 안면 라운딩, 등골 혹 형성, 줄무늬, 체중 증가, 여드름, 탈모증, 안면 다모증, 척추 압박 골감소증, 취성 당뇨병, 정신병, 췌장염, 기회 감염, 불안정성, 고혈압, 감염, 심박수 장애, 및 악성종양이다. 일 구현예에서, CBD는 초기 고용량의 스테로이드를 실질적으로 줄이기 위한 수단을 제공한다. 일 구현예에서, CBD는 주어진 스테로이드 용량의 역효과를 마스킹하기 위한 수단을 제공한다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 50% (v/v 및/또는 w/w)의 CBD를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 적어도 60% (v/v 및/또는 w/w)의 CBD를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 적어도 70% (v/v 및/또는 w/w)의 CBD를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 적어도 80% (v/v 및/또는 w/w)의 CBD를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 적어도 90% (v/v 및/또는 w/w)의 CBD를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 THC가 결여되어 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 THC가 실질적으로 결여되어 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 20% (v/v 및/또는 w/w) 미만의 THC를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 15% (v/v 및/또는 w/w) 미만의 THC를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 10% (v/v 및/또는 w/w) 미만의 THC를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 7.5% (v/v 및/또는 w/w) 미만의 THC를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 조성물은 5% (v/v 및/또는 w/w) 미만의 THC를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 조성물은 2% (v/v 및/또는 w/w) 미만의 THC를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 조성물은 1% (v/v 및/또는 w/w) 미만의 THC를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 조성물은 0.5% (v/v 및/또는 w/w) 미만의 THC를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 조성물은 0.1% (v/v 및/또는 w/w) 미만의 THC를 포함한다.
또 다른 구현예에서, CBD 유도체는 CBD의 합성 이성질체이다. 또 다른 구현예에서, CBD 유도체는 (+)CBD이다. 또 다른 구현예에서, CBD 유도체는 (-) 및/또는 (+) CBD-DMH 이다. 또 다른 구현예에서, CBD 유도체는 (+) 7OH-CBD 이다. 또 다른 구현예에서, CBD 유도체는 (-) 및/또는 (+) 7OH-CBD-DMH 이다. 또 다른 구현예에서, CBD 유도체는 (-) 및/또는 (+) COOH-CBD 이다. 또 다른 구현예에서, CBD 유도체는 (-) 및/또는 (+) COOH-CBD-DMH 이다. 또 다른 구현예에서, CBD 유도체는 (+) 및/또는 (-) CBD 유사체이며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 편입되어 있는 Bisogno 등, Br. J. Pharm. 2001;134:845-852에 개시되어 있다. 또 다른 구현예에서, 유도체는 기능적 유도체이다.
일 구현예에서, 자가면역 질환은 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 원형 탈모증, 아밀로이드증, 강직 척추염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항인지질 증후군, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 축색돌기 및 뉴런의 신경병증, 베체트병, 수포성 유천포창, 캐슬만 질환, 소아지방변증, 샤가스 질환, 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 만성 재발성 다초점 골수염, 반흔성 유사천포창/양성 점막 유사천포창, 처그-스트라우스, 코간 증후군, 차가운 응집소 질환, 선천성 심장 차단, 콕사키 심근염, 크레스트 증후군, 크론병, 포진성 피부염, 피부근염, 데빅병, 원판성 낭창, 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 호산구 식도염, 호산구 근막염, 결절 홍반, 필수적인 혼합된 한성글로불린혈증, 에반스 증후군, 섬유근육통, 섬유성 폐포염, 거대세포 동맥염, 거대세포 심근염, 사구체신염, 굿파스투어 증후군, 다발성맥관염을 갖는 육아종증, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헨노흐-숀라인 자반병, 임신 헤르페스 또는 임신 유사천포창, 저감마글로불린혈증, IgA 신병증, IgG4-관련된 경화 질환, 봉입체 근염, 사이질 방광염, 소아 관절염, 유년 당뇨병, 유년 근염, 가와사키병, 람베르트-이튼 증후군, 백혈구파괴성 혈관염, 편평 태선, 경화성 태선, 목질 결막염, 선형 IgA 질환, 낭창, 만성 라임병, 메니에르 질환, 현미경적 다발성맥관염, 혼합된 결합 조직 질환, 뮤렌 궤양, 무카-하베르만 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 기면증, 시신경척수염, 호중구감소증, 안구 반흔성 유사천포창, 시신경염, 회문성 류마티스, PANDAS, 방종양성 소뇌 퇴행, 발작성 야행성 혈색소뇨증, 패리 롬버그 증후군, 평면 부염, 파르손에이지(Parsonnage)-터너 증후군, 천포창, 주변 신경병증, 정맥주위 뇌척수염, 악성 빈혈, 포엠스 증후군, 결절성 다발동맥염, 다발근육통 류마티스성, Post심근경색증 증후군, 심막절개후 증후군, 다발성근염, 원발성 담도 간경변증, 원발성 경화 담관염, 프로게스테론 피부염, 건선, 건선성 관절염, 순수한 적혈구 무형성증, 괴저성 농피증, 레이노 증후군 현상, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 이상증, 라이터 증후군, 재발 다연골염, 하지 불안 증후군, 후복막 섬유증, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 유육종증, 슈미트 증후군, 공막염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 정자 및 고환 자가면역, 강직 인간 증후군, 아급성 박테리아 심내막염, 스삭 증후군, 교감성 안염, 다카야수 동맥염, 일시적 동맥염/거대세포 동맥염, 혈소판감소성 자반병, 톨로사-헌트 증후군, 횡단성 척수염, 1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 미분화된 결합 조직 질환, 포도막염, 혈관염, 백반증, 및/또는 베게너 육아종증이다. 일 구현예에서, 자가면역 질환은 자가면역 간염이다.
일 구현예에서, 간 염증은 간경변이다. 일 구현예에서, 간 염증은 간염이다. 일 구현예에서, 간 염증은 바이러스성 감염에 의한 간염이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 하는 대상체를 (a) 스테로이드 또는 코르티코스테로이드; 및 (b) CBD 또는 그의 유도체로 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 스테로이드는 메틸프레드니솔론 (MP)이다. 일 구현예에서, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 것은 매일 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 것이다. 일 구현예에서, 상기 스테로이드는 임의의 코르티코스테로이드 예컨대 비제한적으로 베타메타손, 부데소니드, 코르티손 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 및/또는 프레드니손이다.
일 구현예에서, 상기 스테로이드는 대상체의 0.2 내지 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 스테로이드는 대상체의 0.5 내지 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 스테로이드는 대상체의 0.5 내지 8 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 스테로이드는 대상체의 0.5 내지 5 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 스테로이드는 대상체의 1 내지 8 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 스테로이드는 대상체의 1 내지 5 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 스테로이드는 대상체의 2 내지 6 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 스테로이드는 대상체의 1 내지 2 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료에 반응하지 않는다. 일 구현예에서, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료는 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게 효과가 없고/없거나 고용량을 필요로 한다. 일 구현예에서, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료는 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게 원하지 않는 부작용을 일으킨다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 적어도 1개월 동안 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 적어도 2개월 동안 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 적어도 3개월 동안 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 적어도 6개월 동안 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 적어도 1개월 동안 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 하는 만성 질환 또는 병태를 앓고 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 적어도 2개월 동안 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 하는 만성 질환 또는 병태를 앓고 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 적어도 3개월 동안 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 하는 만성 질환 또는 병태를 앓고 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 적어도 3 년 동안 매년 적어도 1개월의 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 하는 만성 질환 또는 병태를 앓고 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 적어도 3 년 동안 매년 적어도 2개월의 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 하는 만성 질환 또는 병태를 앓고 있다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 질환으로 고통받고 있는 대상체는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 요법을 필요로 하는 대상체이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 질환으로 고통받고 있는 대상체는 적어도 2 내지 30 일 동안 1일 당 0.5 내지 25 mg/kg의 스테로이드 치료에 반응하지 않는다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 질환으로 고통받고 있는 대상체에 대한 스테로이드 요법은 원치않는 스테로이드 부작용을 일으킨다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 질환으로 고통받고 있는 대상체에 대한 스테로이드 요법은 적어도 그 질환과 관련된 부작용을 억제하지 않는다. 일 구현예에서, 스테로이드 요법은 적어도 2 내지 30 일 동안 1일 당 0.2 내지 80 mg/kg 스테로이드이다. 일 구현예에서, 스테로이드 요법은 적어도 2 내지 50 일 동안 1일 당 0.2 내지 50 mg/kg 스테로이드이다. 일 구현예에서, 스테로이드 요법은 적어도 2 내지 50 일 동안 1일 당 0.2 내지 30 mg/kg 스테로이드이다. 일 구현예에서, 스테로이드 요법은 적어도 2 내지 50 일 동안 1일 당 0.2 내지 30 mg/kg 스테로이드이다. 일 구현예에서, 스테로이드 요법은 적어도 2 내지 50 일 동안 1일 당 0.2 내지 20 mg/kg 스테로이드이다. 일 구현예에서, 스테로이드 요법은 적어도 2 내지 50 일 동안 1일 당 0.2 내지 15 mg/kg 스테로이드이다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 치료되는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료에 무반응인 (또는 불응) 대상체는 스테로이드 치료 3 일 후 임상적 진행을 나타내지 않는다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 치료되는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료에 무반응인 (또는 불응) 대상체는 스테로이드 치료 5 일 후 임상적 진행을 나타내지 않는다. 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 치료되는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료에 무반응인 (또는 불응) 대상체는 스테로이드 치료 7 일 후 임상적 진행을 나타내지 않는다. 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 치료되는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료에 무반응인 (또는 불응) 대상체는 스테로이드 치료 10 일 후 임상적 진행을 나타내지 않는다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 치료되는 대상체는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료 2 일 후 어떠한 임상적 개선도 보여주지 않는다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 치료되는 대상체는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료 5 일 후 어떠한 임상적 개선도 보여주지 않는다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 치료되는 대상체는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료 3 일 후 어떠한 임상적 개선도 보여주지 않는다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 치료되는 대상체는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료 7 일 후 어떠한 임상적 개선도 보여주지 않는다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 치료되는 대상체는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료 9 일 후 어떠한 임상적 개선도 보여주지 않는다.
일 구현예에서, "임상적 개선"은 허용가능한 의료 문헌에 정의된 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료에 대한 불완전 반응을 포함한다. 일 구현예에서, "임상적 개선"은 당해 분야의 숙련가에 의해 정의된 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료에 대한 불완전 반응을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 대상체는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료를 필요로 하는 대상체이다. 일 구현예에서, 본 발명의 대상체는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드로 치료된 대상체이다.
일 구현예에서, 본 발명의 대상체는 적어도 1주 동안 스테로이드 또는 코르티코스테로이드로 치료된 대상체이다. 일 구현예에서, 본 발명의 대상체는 적어도 2주 동안 스테로이드 또는 코르티코스테로이드로 치료된 대상체이다. 일 구현예에서, 본 발명의 대상체는 적어도 1개월 동안 스테로이드 또는 코르티코스테로이드로 치료된 대상체이다. 일 구현예에서, 본 발명의 대상체는 적어도 3개월 동안 스테로이드 또는 코르티코스테로이드로 치료된 대상체이다. 일 구현예에서, 본 발명의 대상체는 적어도 6개월 동안 스테로이드 또는 코르티코스테로이드로 치료된 대상체이다.
일 구현예에서, 본 발명의 대상체는 스테로이드 치료 3일 후 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증과 관련된 적어도 하나의 증상 또는 병태의 악화를 보여주는, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드로 치료된 대상체이다. 일 구현예에서, 본 발명의 대상체는 스테로이드 치료 5일 후 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증과 관련된 적어도 하나의 증상 또는 병태의 악화를 보여주는, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드로 치료된 대상체이다. 일 구현예에서, 본 발명의 대상체는 스테로이드 치료 7일 후 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증과 관련된 적어도 하나의 증상 또는 병태의 악화를 보여주는, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드로 치료된 대상체이다. 일 구현예에서, 본 발명의 대상체는 스테로이드 치료 14일 후 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증과 관련된 적어도 하나의 증상 또는 병태의 악화를 보여주는, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드로 치료된 대상체이다. 일 구현예에서, 본 발명의 대상체는 스테로이드 치료 30일 후 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증과 관련된 적어도 하나의 증상 또는 병태의 악화를 보여주는, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드로 치료된 대상체이다.
본원에 기재된 조성물은 칸나비디올 (CBD), 또는 이의 임의의 기능적 유도체 (즉, 유사, 등가, 또는 증가된 효능을 갖는 CBD 유도체)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 조성물은 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제, 부형제 및/또는 첨가제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 어구 "CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체"는 THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여된 화합물 및/또는 조성물을 지칭한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체를 포함하는 조성물은 THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여되어 있다.
일부 구현예에 따르면, 어구 "CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체"는 CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체를 적어도 80% 포함하는 화합물 및/또는 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에 따르면, 어구 "CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체"는 CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체를 적어도 90% 포함하는 화합물 및/또는 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에 따르면, 어구 "CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체"는 CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체를 적어도 92% 포함하는 화합물 및/또는 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에 따르면, 어구 "CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체"는 CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체를 적어도 95% 포함하는 화합물 및/또는 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에 따르면, 어구 "CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체"는 CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체를 적어도 97% 포함하는 화합물 및/또는 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에 따르면, 어구 "CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체"는 CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체를 적어도 99% 포함하는 화합물 및/또는 조성물을 지칭한다.
칸나비디올은 물에 불용성이나, 오일과 같은 유기 용매에 가용성이다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유기 용매 또는 오일과 같은 비히클을 포함한다. 따라서, CBD는 비제한적으로 식용 오일을 포함하는 약제학적 기술분야에 공지된 임의의 유기 용매를 사용하여 상기 기재된 방법에 사용하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용으로 제형화된 경우, 올리브 오일을 포함하는 임의의 식용 오일이 CBD제형에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여된 경우는 THC가 15중량% 또는 중량/중량% 미만인 경우이다. 일 구현예에서, THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여된 경우는 THC가 10중량% 또는 중량/중량% 미만인 경우이다. 일 구현예에서, THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여된 경우는 THC가 7중량% 또는 중량/중량% 미만인 경우이다. 일 구현예에서, THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여된 경우는 THC가 5중량% 또는 중량/중량% 미만인 경우이다. 일 구현예에서, THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여된 경우는 THC가 3중량% 또는 중량/중량% 미만인 경우이다. 일 구현예에서, THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여된 경우는 THC가 1중량% 또는 중량/중량% 미만인 경우이다. 일 구현예에서, THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여된 경우는 THC가 0.5중량% 또는 중량/중량% 미만인 경우이다. 일 구현예에서, THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여된 경우는 THC가 0.3중량% 또는 중량/중량% 미만인 경우이다. 일 구현예에서, THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여된 경우는 THC가 0.1중량% 또는 중량/중량% 미만인 경우이다. 일 구현예에서, THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여된 경우는 THC가 0.05중량% 또는 중량/중량% 미만인 경우이다. 일 구현예에서, THC가 실질적으로 및/또는 본질적으로 결여된 경우는 THC가 0.01중량% 또는 중량/중량% 미만인 경우이다.
일 구현예에서, CBD를 포함하는 조성물은 THC가 본질적으로 결여되고 하기로 구성된 조성물이다: (1) CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체; 및 (2) 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 비제한적으로 CBD 캐리어, 유화제, 보존제, 완충액 또는 이들의 임의의 조합. 일 구현예에서, CBD를 포함하는 조성물은 THC가 본질적으로 결여되고 하기로 구성된 조성물이다: (1) CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체; 및 (2) 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 비제한적으로 CBD 캐리어, 유화제, 보존제, 완충액 또는 이들의 임의의 조합; 및 (3) 1중량% 또는 중량/중량% 미만의 THC. 일 구현예에서, CBD를 포함하는 조성물은 THC가 본질적으로 결여되고 하기로 구성된 조성물이다: (1) CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체; 및 (2) 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 비제한적으로 CBD 캐리어, 유화제, 보존제, 완충액 또는 이들의 임의의 조합; 및 (3) 0.5중량% 또는 중량/중량% 미만의 THC. 일 구현예에서, CBD를 포함하는 조성물은 THC가 본질적으로 결여되고 하기로 구성된 조성물이다: (1) CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체; 및 (2) 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 비제한적으로 CBD 캐리어, 유화제, 보존제, 완충액 또는 이들의 임의의 조합; 및 (3) 0.1중량% 또는 중량/중량% 미만의 THC. 일 구현예에서, CBD를 포함하는 조성물은 THC가 본질적으로 결여되고 하기로 구성된 조성물이다: (1) CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체; 및 (2) 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 비제한적으로 CBD 캐리어, 유화제, 보존제, 완충액 또는 이들의 임의의 조합; 및 (3) 0.05중량% 또는 중량/중량% 미만의 THC. 일 구현예에서, CBD를 포함하는 조성물은 THC가 본질적으로 결여되고 하기로 구성된 조성물이다: (1) CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체; 및 (2) 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 비제한적으로 CBD 캐리어, 유화제, 보존제, 완충액 또는 이들의 임의의 조합; 및 (3) 0.01중량% 또는 중량/중량% 미만의 THC.
일 구현예에서, "중량% 또는 중량/중량%"는 조성물의 전체 중량에 대한 것이다. 일 구현예에서, "중량% 또는 중량/중량%"는 조성물 내의 CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체에 대한 것이다. 일 구현예에서, "중량% 또는 중량/중량%"는 조성물 내의 THC 및 CBD 또는 이의 임의의 기능적 유도체에 대한 것이다.
본원에 기재된 방법에 있어서, THC가 없거나 실질적으로 없는 칸나비디올, 또는 이의 기능적 변이체가 스테로이드 또는 코르티코스테로이드로 치료된 대상체에게 투여된다. 본원에 기재된 방법에 있어서, 정제된 또는 실질적으로 정제된 (80 w/w%, 85 w/w%, 90 w/w%, 95 w/w% 또는 97 w/w% 초과) 칸나비디올, 또는 이의 기능적 변이체가 본원에 기재된 바와 같은 질환으로 고통받고 있는 대상체에게 투여된다. 칸나비디올은 최대 40%의 칸나비스 사티바 추출물로 구성되고, 인지 및 정신활성 작용이 현저히 결여된 주요 비향정신성 (non-psychoactive) 칸나비노이드로서 인식된다. CBD는 또한 일명 2-[(6R)-3-메틸-6-프로프-1-엔-2-일-1사이클로헥스-2-엔-1-일]-5펜틸벤젠-1,3-디올로서, C21H30O2 의 분자식을 갖는다. CBD의 화학 구조는 식 I로 내타내어진다.
일부 구현예에서, a CBD 유도체는 CBD의 대사물, 예컨대 비제한적으로 (-)-7-하이드록시-CBD 및 (-)-CBD-7-오익산 및 그것의 디메틸헵틸 (DMH) 동족체, 뿐만 아니라 거울상이성질체 (+)-CBD 시리즈의 상응하는 화합물이다. 일부 구현예에서, CBD 유도체는 하나 이상의 하이드록실 치환체 그룹이 그의 안정한 형태로 전환된 구조로 특징지어진다. 일 구현예에서, CBD 유도체는 퀴논 고리를 포함하는 칸나비놀이다. 일 구현예에서, CBD 유도체는 엔도칸나비노이드 유도체이다. 일부 구현예에서, CBD 유도체는 Frank D King; G Lawton; A W Oxford Progress의 의약 화학에 기재되어 있다. Vol. 44. 페이지 207-331, Elsevier Science, 2006 ISBN: 0080462103 9780080462103, 이는 그 전문이 본원에 참고로 편입되어 있다.
일부 구현예에서, 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체의 용량, 투약량, 또는 1일 용량 또는 1일 투약량은 50 내지 2500 mg이다. 일부 구현예에서, 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체의 용량, 투약량, 또는 1일 용량 또는 1일 투약량은 150 내지 1500 mg이다. 일부 구현예에서, 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체의 용량, 투약량, 또는 1일 용량 또는 1일 투약량은 100 내지 1000 mg이다. 일부 구현예에서, 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체의 용량, 투약량, 또는 1일 용량 또는 1일 투약량은 200 내지 1000 mg이다. 일부 구현예에서, 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체의 용량, 투약량, 또는 1일 용량 또는 1일 투약량은 치료적 유효 용량이다.
본 발명의 방법은 파괴적 염증성/면역적 과정을 저해함으로써 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증에 대하여 장기간 원하는 치료를 제공하고, 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증 및/또는 스테로이드 요법과 관련된 증상을 경감시키고, 질환 진행을 예방한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 치료하기 위한 방법은 스테로이드 또는 코르티코스테로이드의 전신 치료와 병용하여, 선택적으로 추가의 약물과 병용하여 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체로 치료하는 것을 제공한다. 일부 구현예에서, 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체는 스테로이드의 부작용을 저해 및/또는 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 CBD는 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증과 관련된 증상을 경감시킨다.
본 발명은 현재 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증의 치료에 있어서 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체를 이용한 치료의 유익한 효과를 입증한다. 더 구체적으로, 본 발명은 본 발명의 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체 조성물을 이용한 치료가 중증도, 뿐만 아니라 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증에 대한 다른 합병증을 상당히 감소시킨다는 것을 입증한다.
일부 구현예에서, CBD는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드의 치료 효과를 향상시킨다. 일부 구현예에서, CBD는 스테로이드 또는 코르티코스테로이드와 관련된 부작용을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드와 병용된 CBD는 상승작용을 나타내는 스테로이드 치료를 제공한다. 일부 구현예에서, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드와 병용된 CBD는 본원에 기재된 바와 같은 대상체에 대해 상승작용을 나타내는 항-염증성 치료를 제공한다. 일부 구현예에서, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드와 병용된 CBD는 본원에 기재된 바와 같은 대상체에 대해 상승작용을 나타내는 면역-조절 치료를 제공한다. 일부 구현예에서, CBD는 불응성 스테로이드 용량을 유효한 치료 용량으로 되게 한다. 일부 구현예에서, CBD는 치료상의 이점을 희생시키지 않고 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 용량을 줄일 수 있고, 이로써 스테로이드 또는 코르티코스테로이드와 관련된 원하지 않는 부작용을 줄일 수 있다. 일 구현예에서, 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증은 스테로이드-불응성 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증이다.
일 구현예에서, 스테로이드는 코르티코스테로이드 및/또는 글루코코르티코이드 또는 글루코코르티코이드 및/또는 코르티코스테로이드의 조합이다. 일 구현예에서, 스테로이드는 합성 스테로이드이다. 일 구현예에서, 코르티코스테로이드 및/또는 글루코코르티코이드는 합성 코르티코스테로이드 및/또는 합성 글루코코르티코이드이다. 일 구현예에서, 상기 스테로이드는 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 베클로메타손, 부데소니드, 클로베타솔, 트리암시놀론, 플루티카손, 모메타손, 디플로라손 데속시메타손, 아클로메타손, 플루오시노나이드, 할로베타솔, 플루란드레놀라이드, 베타메타손, 코르티손, 프레드니손 또는 이들의 임의의 동등물 및/또는 이들의 조합이다.
일 구현예에서, 스테로이드 1일 용량은 1일당 단일 용량이다. 일 구현예에서, 스테로이드 1일 용량은 1일당 2 내지 8분의 1로 분할된다. 일 구현예에서, 스테로이드 치료는 2 내지 30 일 동안 1일당 0.2 내지 25 mg/kg (체중) 스테로이드를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 대상체에게 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것은 매일 5 내지 1000 mg의 CBD를 투여하는 것이다. 일 구현예에서, 상기 대상체에게 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것은 매일 20 내지 500 mg의 CBD를 투여하는 것이다. 일 구현예에서, mg/kg은 체중(kg) 당 mg이다. 일 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체를 투여하는 것은 치료적 유효량의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 조성물을 투여하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 CBD 또는 이의 기능적 유도체의 치료적 유효량으로 스테로이드의 1일 치료 유효 용량을 적어도 20% 감소시킬 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 CBD 또는 이의 기능적 유도체의 치료적 유효량으로 스테로이드의 1일 치료 유효 용량을 적어도 30% 감소시킬 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 CBD 또는 이의 기능적 유도체의 치료적 유효량으로 스테로이드의 1일 치료 유효 용량을 적어도 40% 감소시킬 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 CBD 또는 이의 기능적 유도체의 치료적 유효량으로 스테로이드의 1일 치료 유효 용량을 적어도 50% 감소시킬 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 CBD 또는 이의 기능적 유도체의 치료적 유효량으로 스테로이드 부작용을 감소 및/또는 제거할 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 주어진 스테로이드 용량이 불응성임을 결정하는 단계가 필요하다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 스테로이드의 1일/1주 용량을 1주 당 최소 10% 에서 최대 40%까지 점진적으로 감소시키는 단계를 추가로 포함한다 (1주/1일 용량의 감소는 초기 스테로이드 단일요법 1일/1주 용량으로부터 계산됨). 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 스테로이드의 1일/1주 용량을 1주 당 최소 20% 에서 최대 50%까지 점진적으로 감소시키는 단계를 추가로 포함한다 (1주/1일 용량의 감소는 초기 스테로이드 단일요법 1일/1주 용량으로부터 계산됨). 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 스테로이드의 1일/1주 용량을 1주 당 10% 내지 50% 에서 최대 80%까지 점진적으로 감소시키는 단계를 추가로 포함한다 (1주/1일 용량의 감소는 초기 스테로이드 단일요법 1일/1주 용량으로부터 계산됨).
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 스테로이드의 요구된 용량을 평가하는 단계가 필요하며, 여기서 요구된 용량이 스테로이드 용량의 권장된 치료 유효한 및 안전한 범위를 초과하는 경우, 본원에 기재된 이중 또는 병용 요법을 필요로 한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 스테로이드의 요구된 용량을 평가하는 단계가 필요하며, 여기서 요구된 용량이 스테로이드 용량의 권장된 치료 유효한 및 안전한 범위를 초과하는 경우, 동등한 스테로이드 치료 효과를 얻지만 적어도 20%, 30%, 40%, 또는 50% 낮은 스테로이드 용량을 필요로 한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 "동등한 스테로이드 치료 효과" 을 얻지만 낮은 스테로이드 용량을 가지는 경우, 스테로이드 요법과 함께 CBD 또는 이의 유도체를 투여하는 것이 필요하다.
일 구현예에서, 병용 또는 이중 요법은 스테로이드 및 CBD 또는 이의 유도체를 포함하는 단일 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 병용 또는 이중 요법은 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 단일 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 병용 또는 이중 요법은 2개의 별개의 조성물: CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 제1 조성물 및 스테로이드를 포함하는 제2 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명은 2개의 별개의 조성물: CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 제1 조성물 및 스테로이드를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 2개의 별개의 조성물: 50 내지 500 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 제1 조성물 및 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 이용한 치료없이 요구된 스테로이드 용량/양과 동일하거나 그 미만의 용량 또는 양으로 스테로이드를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
일 구현예에서, CBD의 기능적 유도체는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있는 문헌(Mechoulam R. 및 Lumir H. Cannabidiol: 일부 화학적 및 약리적 측면에 대한 개요. 파트 I: 화학적 측면. Chemistry and Physics of Lipids 121 (2002) 35/43)에 개시된 화합물이다. 일 구현예에서, CBD의 기능적 유도체는 문헌(book of Cannabis and Related Pathologies 1st Edition. Biology, Pharmacology, Diagnosis, and Treatment. Editors: Victor Preedy. eBook ISBN: 9780128008270. Hardcover ISBN: 9780128007563. Academic Press)에 개시된 화합물이다.
일 구현예에서, CBD의 기능적 유도체는 정신병적 증상을 감소시키는 화합물이다. 일 구현예에서, CBD의 기능적 유도체는 경련 및/또는 메스꺼움을 완화하는 화합물이다. 일 구현예에서, CBD의 기능적 유도체는 불안감을 감소시키는 화합물이다. 일 구현예에서, CBD의 기능적 유도체는 염증을 감소시키는 화합물이다. 일 구현예에서, CBD의 기능적 유도체는 우울 증상을 감소시키는 화합물이다.
일 구현예에서, 스테로이드의 유효 용량을 줄이는 것은 스테로이드 단일요법의 유효 용량을 줄이는 것이다. 일 구현예에서, 스테로이드의 효과없는 또는 불응성 용량을 유효 용량으로 렌더링하여 CBD-스테로이드 병용 요법을 제공한다. 일 구현예에서, 스테로이드 효과없는 또는 불응성 용량은 단일요법에서 제공된 스테로이드 용량이다. 일 구현예에서, 스테로이드 용량을 낮추는 것은 요구된 스테로이드 단일요법 용량을 낮추는 것이다.
일 구현예에서, 본원에서 사용된 바와 같은 용어들 "단일요법" 또는 "단일 요법"은 CBD 없이 스테로이드를 사용한 치료를 지칭한다. 일 구현예에서, 본원에서 사용된 바와 같은 용어들 "단일요법" 또는 "단일 요법"은 스테로이드만을 사용한 치료를 지칭한다. 일 구현예에서, 본원에서 사용된 바와 같은 용어들 "단일요법" 또는 "단일 요법"은 스테로이드, 및 CBD가 결여된 임의의 다른 조성물을 사용한 치료를 지칭한다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 스테로이드 치료가 이익이 될 수 없다. 일 구현예에서, 스테로이드 치료는 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게 불응성이 있다.
치료는, 일부 구현예에 따르면, 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증의 진행 또는 악화를 저해하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 치료적 유효량의 조성물은 0.5 mg 내지 1 g의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 치료적으로 유효한 1일 용량의 CBD 또는 이의 기능적 유도체는0.5 mg 내지 1 g의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 치료적 유효량의 조성물은 5 mg 내지 750 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 치료적으로 유효한 1일 용량의 CBD 또는 이의 기능적 유도체는 5 mg 내지 750 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 치료적 유효량의 조성물은 5 mg 내지 600 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 치료적으로 유효한 1일 용량의 CBD 또는 이의 기능적 유도체는5 mg 내지 600 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 치료적 유효량의 조성물은 50 mg 내지 500 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 치료적으로 유효한 1일 용량의 CBD 또는 이의 기능적 유도체는 50 mg 내지 500 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 치료적 유효량의 조성물은 80 mg 내지 400 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 치료적으로 유효한 1일 용량의 CBD 또는 이의 기능적 유도체는80 mg 내지 400 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 치료적으로 유효한 1일 용량의 CBD 또는 이의 기능적 유도체는 80 mg 내지 600 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 단일 치료적으로 유효한 투약량의 CBD 또는 이의 기능적 유도체는 30 mg 내지 400 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 단일 치료적으로 유효한 투약량의 CBD 또는 이의 기능적 유도체는 50 mg 내지 500 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 단일 치료적으로 유효한 투약량의 CBD 또는 이의 기능적 유도체는 80 mg 내지 300 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, 단일 치료적으로 유효한 투약량의 CBD 또는 이의 기능적 유도체는 100 mg 내지 200 mg의 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 국소 조성물이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 경구 조성물이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 전신 조성물이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체는 국소 조성물, 전신 조성물, 및 경구 조성물로부터 선택된 스테로이드 조성물의 조합으로 치료된다.
일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드 요법을 필요로 하는 대상체에게 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 상기 대상체에게 스테로이드 및 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하고, 이로써 스테로이드 요법을 필요로 하는 대상체에게 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드 요법을 필요로 하는 대상체에게 스테로이드 용량 또는 투약량의 치료 효과를 향상시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 스테로이드 용량 또는 투약량 및 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하고, 이로써 스테로이드 요법을 필요로 하는 대상체에게 스테로이드 용량 또는 투약량의 치료 효과를 향상시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 고정 용량을 유지하고 그것을 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체와 병용하는 것이다. 일 구현예에서, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 불응성 스테로이드 용량 및/또는 투약량을 치료적 유효량으로 되게 하는 것이다. 일 구현예에서, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 저효율적인 스테로이드 용량 및/또는 투약량을 치료적 유효량으로 되게 하는 것이다. 일 구현예에서, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 스테로이드 용량 및/또는 투약량의 증가를 피하는 것이다. 일 구현예에서, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 불충분한 및/또는 열악한 임상 효과로 인한 스테로이드 용량 및/또는 투약량의 증가를 피하는 것이다. 일 구현예에서, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 스테로이드 치료와 관련된 부작용을 감소시키는 것이다. 일 구현예에서, 향상 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 스테로이드 치료의 지속기간을 줄이는 것이다. 일 구현예에서, 스테로이드는 글루코코르티코스테로이드, 코르티코스테로이드 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지되거나 본원에 기재된 임의의 스테로이드이다.
일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는데 사용하기 위해 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드의 용량 또는 투약량을 감소시키는데 사용하기 위해 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드의 치료 효과를 유지 또는 향상시키면서 스테로이드의 용량 또는 투약량을 감소시키는데 사용하기 위해 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드 요법의 치료 효과를 유지 또는 향상시키는데 사용하기 위해 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법에 따른 스테로이드 요법의 치료 효과를 유지 또는 향상시키는 것은 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체로 치료된 대상체에게 스테로이드의 투약량 또는 용량을 줄이는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드의 유효 용량을 줄이기 위해 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드 치료와 관련된 부작용을 줄이기 위해 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드의 유효 용량을 줄이고 이로써 스테로이드 치료와 관련된 부작용을 줄이기 위해 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 유효 용량을 줄이기 위해 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드 치료와 관련된 부작용을 줄이기 위해 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 유효 용량을 줄이고 이로써 스테로이드 치료와 관련된 부작용을 줄이기 위해 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 유효 용량을 줄이기 위해 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, "유효 용량"은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있는 대상체를 위한 "치료적 유효 용량"이다. 일 구현예에서, 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 스테로이드의 유효 용량을 적어도 10 % 및/또는 10 w/w% 감소시킨다. 일 구현예에서, 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 스테로이드의 유효 용량을 적어도 20 % 및/또는 20 w/w% 감소시킨다. 일 구현예에서, 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 스테로이드의 유효 용량을 적어도 30 % 및/또는 30 w/w% 감소시킨다. 일 구현예에서, 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 스테로이드의 유효 용량을 적어도 50 % 및/또는 50 w/w% 감소시킨다. 일 구현예에서, 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 스테로이드의 유효 용량을 적어도 75 % 및/또는 75 w/w% 감소시킨다.
일 구현예에서, 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 스테로이드의 유효 용량을 10 w/w% 내지 70 w/w% 감소시킨다. 일 구현예에서, 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 스테로이드의 유효 용량을 적어도 30 w/w% 감소시킨다. 일 구현예에서, 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 스테로이드의 유효 용량을 적어도 40 w/w% 감소시킨다. 일 구현예에서, 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 스테로이드의 유효 용량을 적어도 50 w/w% 감소시킨다. 일 구현예에서, 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 스테로이드의 유효 용량을 적어도 60 w/w% 감소시킨다.
일 구현예에서, w/w%는 본원에 기재된 바와 같은 질환을 앓고 있는 주어진 대상체에게 투여된 조성물 또는 약제 중의 스테로이드의 총량을 반영한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 스테로이드 및 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하고, 이로써 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있고 스테로이드로 치료된 대상체에게 스테로이드와 관련된 부작용을 줄이는 방법으로서, 상기 대상체에게 스테로이드 및 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있고 스테로이드로 치료된 대상체에게 스테로이드와 관련된 부작용을 줄이는 방법으로서, 상기 대상체에게 스테로이드 및 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있고 스테로이드로 치료된 대상체에게 스테로이드의 유효 용량을 줄이는 방법으로서, 상기 대상체에게 감소된 스테로이드 용량 및 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 스테로이드는 아나볼릭 스테로이드이다. 일 구현예에서, 스테로이드는 코르티코스테로이드이다. 일 구현예에서, 스테로이드 요법을 필요로 하는 대상체는 염증을 앓고 있는 대상체이다. 일 구현예에서, 스테로이드 요법을 필요로 하는 대상체는 면역 반응을 감소 및/또는 저해하는 것을 필요로 한다.
일부 구현예에서, 감소된 용량은 적어도 15% (중량으로) 적은 스테로이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 감소된 용량은 적어도 20% (중량으로) 적은 스테로이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 감소된 용량은 적어도 25% (중량으로) 적은 스테로이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 감소된 용량은 적어도 30% (중량으로) 적은 스테로이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 감소된 용량은 적어도 40% (중량으로) 적은 스테로이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 감소된 용량은 적어도 50% (중량으로) 적은 스테로이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 어구 "유효 용량"은 본원에 기재된 바와 같은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 치료 또는 완화하기에 유효한 용량이다. 일부 구현예에서, 어구 "유효 용량"은 본원에 기재된 바와 같은 어구 "1일 유효 용량"과 동의어이다. 일부 구현예에서, 어구 "유효 용량"은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있는 대상체의 혈액 중 빌리루빈 수준을 줄이기에 유효한 용량이다. 일부 구현예에서, 어구 "유효 용량"은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증과 관련된 병리학 및/또는 위험을 감소 및/또는 저해하기에 유효한 용량이다. 일부 구현예에서, 스테로이드의 유효 용량을 줄이는 것은 스테로이드 치료와 관련된 적어도 하나의 부작용을 최소화하거나 줄이는 결과를 가져온다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있고 스테로이드로 처리된 대상체에게 주어진 스테로이드 용량의 치료적 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증 효과를 향상시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 주어진 스테로이드 용량 및 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키면 스테로이드 투여 용량의 감소 및/또는 투약의 감소가 가능해진다. 일부 구현예에서, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 불응성 스테로이드 용량을 치료 유효 용량으로 되게 하는 것이다. 일부 구현예에서, 불응성 스테로이드 용량은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있는 대상체에게 불응성으로 판명된 임의의 스테로이드 용량이다. 일 구현예에서, 불응성 스테로이드 용량은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있는 대상체에게 치료 효과적 관점에서 불응성으로 판명된 1일 당 0.2 내지 20 mg/kg (체중)의 1일 스테로이드 용량이다. 일 구현예에서, 본 발명은 스테로이드-불응성 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 (a) 스테로이드; 및 (b) 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 스테로이드의 주어진 또는 고정 용량의 치료 효과를 향상시키는 것이다. 일부 구현예에서, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은, (a) 스테로이드의 감소된 용량의 치료 효과; 또는 (b) 스테로이드 요법의 효능을 유지 및/또는 개선/향상/유지하면서, 투여된 스테로이드의 투약량 또는 용량을 감소 또는 점진적으로 감소시키는 (3 일 내지 6 개월의 기간 내에) 스테로이드 요법을 향상시키는 것이다. 일부 구현예에서, 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은, (a) 스테로이드의 감소된 용량의 치료 효과; 또는 (b) 스테로이드 요법의 효능을 지속적으로 유지 및/또는 개선/향상시키면서, 불응성 스테로이드 요법 (주어진 스테로이드 용량으로 치료)을 치료적으로 유효하고 선택적으로 추가로 투여된 스테로이드의 투약량 또는 용량 (이전에 불응성으로 판명된 용량 또는 투약량)이 감소 또는 점진적으로 감소되도록 (3 일 내지 6 개월의 기간 내에) 되게 하는 것이다.
일부 구현예에서, 스테로이드 주어진 용량의 치료 효과를 향상시키거나, 또는 스테로이드의 치료 효과를 유지하거나 개선함으로써 스테로이드 주어진 용량을 줄이는 것은 CBD와 함께 투여된 스테로이드 용량이 시간의 경과에 따라 점진적으로 감소되는 과정일 수 있다. 일부 구현예에서, 스테로이드 주어진 용량의 치료 효과를 향상시키거나, 또는 스테로이드의 치료 효과를 유지하거나 개선함으로써 스테로이드 주어진 용량을 줄이는 것은 CBD와 함께 투여된 스테로이드 용량이 3 일 내지 6 개월의 기간에 걸쳐 점진적으로 감소되는 과정일 수 있다. 일부 구현예에서, 스테로이드 주어진 용량의 치료 효과를 향상시키거나, 또는 스테로이드의 치료 효과를 유지하거나 개선함으로써 스테로이드 주어진 용량을 줄이는 것은 CBD와 함께 투여된 스테로이드 용량이 3 주 내지 3 개월의 기간에 걸쳐, 3 주 내지 2 개월의 기간에 걸쳐 점진적으로 감소되는 과정일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 칸나비디올 또는 이의 임의의 기능적 유도체는 칸나비스 사티바로부터 추출 및/또는 정제된 천연 생성물이다. 다른 구현예에서, CBD 또는 기능적 이의 유도체는 합성 생성물이다. 또 추가의 구현예에서, CDB-함유 조성물은 칸나비스 식물 자체이다. 본원에서 "칸나비스 사티바"를 언급할 때마다 칸나비스 인디카 및 칸나비스 루데랄리스를 포함하여 칸나비디올을 생성하는 다른 칸나비스 식물에도 동일하게 적용된다. 번잡을 피해 칸나비스 사티바가 본원에 특별히 언급되었다.
일부 구현예에서, CBD, 또는 이의 기능적 유도체는 본원에 기재된 바와 같은 염증, 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증의 증상에 따라 투여된다. 다른 구현예에서, CBD, 또는 이의 기능적 유도체는 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증의 형태로 진단을 받은 후 투여된다. 다른 구현예에서, CBD, 또는 이의 기능적 유도체는 스테로이드와 함께 투여된다. 다른 구현예에서, CBD 또는 이의 기능적 유도체는 스테로이드 전 및/또는 후에 투여된다. 일 구현예에서, 염증은 만성 염증 및/또는 만성 염증성 질환이다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 만성 염증성 질환은 적어도 1개월 동안 스테로이드 치료를 필요로 한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 만성 염증성 질환은 적어도 3개월 동안 스테로이드 치료를 필요로 한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 만성 염증성 질환은 적어도 6개월 동안 스테로이드 치료를 필요로 한다.
본원에 기재된 바와 같은 대상체에게 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체 조성물을 투여하는 것은 적어도 20 일 동안 지속된다. 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체 조성물을 투여하는 것은 적어도 30 일 동안 지속된다. 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체 조성물을 투여하는 것은 적어도 40 일 동안 지속된다. 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체 조성물을 투여하는 것은 적어도 50 일 동안 지속된다. 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체 조성물을 투여하는 것은 적어도 60 일 동안 지속된다. 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체 조성물을 투여하는 것은 적어도 70 일 동안 지속된다. 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체 조성물을 투여하는 것은 적어도 80 일 동안 지속된다. 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체 조성물을 투여하는 것은 적어도 90 일 동안 지속된다. 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게 칸나비디올 또는 이의 기능적 유도체 조성물을 투여하는 것은 적어도 100 일 동안 지속된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 선택적으로 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증 환자에게 주어진 현재 사용되는 약물을 포함하여 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이들 추가의 치료제, 구체적으로, 임의의 면역조절 제제 또는 공지된 약제는 칸나비디올과 병용하거나, 또는 선택적으로 상이한 투여 방식을 갖는 추가의 개별 단계에서 별도로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 칸나비디올을 함유하는 약제학적 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여될 수 있다. 치료 용도로, 이미 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증으로 고통받고 있는 환자에게 그 병태 및 그것의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 조성물이 투여된다. 이를 달성하기에 적절한 양이 "치료적 유효 용량"으로 정의된다. 예방 접종 용도로, 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증으로 발전할 위험이 있는 환자에게 칸나비디올을 함유하는 조성물이 투여된다. 그와 같은 양은 "예방적 유효 용량"으로 정의된다. 예방 및 치료 목적을 위해 유효한 양은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증으로 발전할 위험도, 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증 상태의 중증도 및 일반적인 환자의 상태에 따라 달라지지만, 일반적으로 1일 당 칸나비디올은 약 0.01 내지 약 10 mg/Kg 체중, 구체적으로, 약 0.5 내지 약 10 mg/kg의 범위이다. 1일 일정에 따라 치료 의사가 선택한 용량 수준으로 단일 또는 다중 투여가 수행될 수 있다. 칸나비디올의 용량은 환자의 임상 반응에 따라 치료 기간 동안 매일 증가될 수 있으며, 단 심각한 약물 관련된 부작용은 존재하지 않는다는 점에 유의해야 한다.
추가로, 본 발명에 따른 칸나비디올, 또는 칸나비디올을 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 주기적일 수 있으며, 예를 들어 상기 주기적 투여는 증상 또는 진단에 따른 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증의 치료를 위해 1일 2회, 1일 3회, 또는 2 일 내지 180 일, 90 내지 180 일 및 2 일 내지 12 개월 (또는 필요에 따라 더 장기간) 동안 적어도 1일 1회 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, CBD는 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 초과 용량으로 환자에게 제공된다. 본 발명의 특정 구현예는 전형적으로 1일 2회 용량의 사용과 관련되며, 각각은 적어도 10 mg 칸나비디올을 함유하지만, 일반적으로 1일 600 mg 이하의 용량을 함유한다. 일 구현예에서, 1일 용량은 150 내지 400 mg CBD를 포함하고 1회 또는 2회 투약량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 칸나비디올 조성물은 임의 유형의 오일, 예컨대 카놀라 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 또는 파라핀 오일에서 조제될 수 있다.
일부 구현예에서, 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증의 예방, 치료, 완화를 위한 본 발명에 따른 칸나비디올 또는 이의 임의의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 경구, 설하, 볼, 직장, 질, 국소, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하, 복강내 또는 경구 또는, 정제된 증기의 형태 또는 칸나비스의 흡연과 같은 비강 흡입을 통한 것 중 어느 하나일 수 있다.
경구 투여용 조성물 및 제형은 분말 또는 과립, 물 또는 비-수성 매질 중의 현탁액 또는 용액, 캡슐, 주머니 (sachet), 로젠지 (액체-충전 포함), 씹는 형태, 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포좀, 필름, 밑씨, 스프레이 또는 정제를 포함한다. 증점제, 풍미제, 희석제, 유화제, 분산 조제 또는 결합제가 바람직할 수 있다.
단위 투약 형태에 편리하게 제공될 수 있는, 본 발명에 따라 필요한 대상체를 치료하기 위해 사용된 약제학적 조성물은 제약업계에서 잘 알려진 종래의 기술에 따라 조제될 수 있다. 그와 같은 기술은 활성 성분을 약제학적 캐리어(들) 또는 부형제(들)과 결합시키는 단계를 포함한다. 상기 조성물은 임의의 많은 가능한 투약 형태 예컨대, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 액체 시럽, 연질 겔, 좌약, 및 관장제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 수성, 비-수성 또는 혼합된 매개체 중의 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 상기 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비제한적으로, 에멀젼 및 리포좀-함유 제형을 포함한다..
상기 특별히 언급된 성분에 추가로, 해당 제형의 유형과 관련된 기술 분야에서 통상적인 다른 제제를 또한 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여용으로 적합한 제형은 풍미제를 포함할 수 있다. 직장 투여용으로 적합한 약제학적 제형은 좌약 또는 관장제로서 제공될 수 있다. 질 투여용으로 적합한 약제학적 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 칸나비디올, 또는 임의의 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 또한 비경구 투여용으로, 즉, 피하로 (s.c.), 근육내로 (i.m.), 및 정맥내로 (i.v.) 투여하기에 유용하다. 비경구 투여용 조성물은 통상적으로 허용가능한 캐리어에 용해된 칸나비디올의 용액을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용으로 적합하다. 칸나비디올 조성물은 격일에 한번을 포함하여, 1일 1회 이상 내지 1주 1회 이상으로 투여될 수 있다. 투약은 증상의 중증도 및 차료할 대상체의 반응성에 따라 달라진다. 숙련가는 특정 인자가 질환의 중증도, 이전의 치료법, 대상체의 일반적인 건강 및/또는 연령, 및 기타 존재하는 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 대상체를 효과적으로 치료하는데 필요한 투약량 및 타이밍에 영향을 미칠 수 있다는 점을 인식할 것이다.
본 발명은 치료가 필요한 대상체, 또는 환자의 치료에 관한 것이다. 환자" 또는 "필요한 대상체"라는 것은 의료 병태의 예방, 극복 또는 완화를 위해 본 발명의 조성물의 투여를 원하는 임의의 포유동물을 의미한다. 본원에 기재된 바와 같이, 치료를 위한 의료 병태는 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증, 또는 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증과 관련된 본원에 기재된 임의의 병태를 포함한다.
용어 "치료", "예방" 및 "예방"은 자가면역 질환/자가면역 간염/간 염증의 억제, 감소, 경감 및 완화를 포함하는 대상체에게 투여하는 치료적으로 긍정적인 효과의 전체 범위를 지칭한다. 더 구체적으로, 치료 또는 예방은 질환의 발전을 예방 또는 연기, 증상의 발전을 예방 또는 연기, 및/또는 발전할 것으로 예상되는 그러한 증상의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 이들은 추가로 현존하는 증상을 완화하고, 추가의 증상을 예방하고, 증상의 근본적인 원인을 완화 또는 예방하는 것을 포함한다.
"예방적 치료" 또는 "예방 치료"를 제공하는 것은 특히 병태 또는 질환으로부터 어떤 것을 방어하거나 예방하기 위해 보호적 방식으로 행동하는 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "질환", "장애", "병태" 및 기타 동종의 것은 대상체의 건강과 관련된 것이므로 상호교환적으로 사용되고, 그러한 각각 및 모든 용어들에 명시된 의미를 갖는다.
용어 "약제학적 조성물"는 대상체에게 효과적인 투여용으로 적합한 임의의 형태의 활성 화합물, 예를 들어 상기 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어의 혼합물을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 연구자, 의사, 또는 다른 임상의사, 또는 대상체 자신이 추구하는 조직 또는 인간의 생물학적 또는 의료 반응을 유도하는 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 캐리어"는 대상체에게 상당한 자극을 주지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 훼손하지 않는 캐리어 또는 희석제를 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약제학적 조성물에 첨가된 불활성 물질을 의미한다. 부형제의 예로는 비제한적으로 탈산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 근육내, 피하 및 골수내 주사 뿐만 아니라 척추강내, 직접적인 심실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 또는 안구내 주사를 포함하는, 국소, 경구, 직장, 경점막, 경비, 장내 또는 비경구 전달과 같은 적절한 투여 경로를 통해 제형화된다.
본원에 기재된 바와 같은 조성물의 경구 투여는 일 구현예에서, 정제, 캡슐, 로젠지, 씹을 수 있는 정제, 현탁액, 에멀젼 및 기타 동종의 것을 포함하는 단위 투약 형태를 포함한다. 그와 같은 단위 투약 형태는 원하는 화합물 또는 화합물들의 안전한 및 유효량를 포함하고, 이들 각각은 일 구현예에서, 약 0.7 mg 내지 약 280 mg/70 kg, 또는 또 다른 구현예에서, 약 0.5 mg 내지 약 210 mg/70 kg이다.
경구 투여용으로 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 단위 투약 형태의 조제에 적합한 약제학적으로 허용가능한 캐리어는 당해 분야에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 정제는 전형적으로 불활성 희석제로서 종래의 약제학적으로 양립가능한 아쥬반트, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 탈크를 포함한다. 일 구현예에서, 활택제 예컨대 이산화규소가 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 착색제, 예컨대 FD&C 염료가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 풍미제, 예컨대 아스파르탐, 사카린, 멘톨, 박하, 및 과일 풍미제는 씹을 수 있는 정제용으로 유용한 아쥬반트이다. 캡슐은 전형적으로 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 캐리어 성분의 선택은 맛, 비용, 및 저장 안정성과 같은 2차 고려사항들에 따라 달라지는데, 이는 본 발명의 목적을 위해 중요하지 않으며, 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 만들어질 수 있다.
일 구현예에서, 경구 투약 형태는 사전규정된 방출 프로파일을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 경구 또는 국소 투약 형태는 본원에 기재된 화합물에 대해 상이한 방출 프로파일을 갖는 투약 형태 (조성물) 또는 투약 형태들을 포함한다.
일부 구현예에서, 경구 조성물은 액체 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 그러한 조성물의 조제를 위해 적합한 약제학적으로 허용가능한 캐리어는 당해 기술에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 액체 경구 조성물은 원하는 화합물 또는 화합물을 약 0.012% 내지 약 0.933% (w/w 또는 w/v), 또는 또 다른 구현예에서, 약 0.033% 내지 약 0.7% (w/v 또는 w/w) 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 조성물은 용액 또는 에멀젼을 포함하고, 이는 일부 구현예에서 안전 및 유효량의 본 발명의 화합물 및 선택적으로 국소 비강내 투여용으로 의도된 다른 화합물을 포함하는 수용액 또는 에멀젼이다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 0.01% 내지 약 10.0% (w/v 또는 w/w)의 대상 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 0.1% 내지 약 2.0 (w/w 또는 w/v)를 포함하고, 이는 비강내 경로에 의한 화합물의 전신 전달에 사용된다.
또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 액상 제제의 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 액체 제형은 용액, 현탁액, 분산물, 에멀젼, 오일 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 정맥내로 투여되므로, 따라서 정맥내 투여용으로 적합한 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 동맥내로 투여되므로, 따라서 동맥내 투여용으로 적합한 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 근육내로 투여되므로, 따라서 근육내 투여용으로 적합한 형태로 제형화된다.
또한, 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 체표면에 국소적으로 투여되므로, 따라서 국소 투여용으로 적합한 형태로 제형화된다. 적합한 국소 제형은 겔, 연고, 크림, 로션, 드롭스 및 기타 동종의 것을 포함한다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 추가의 적절한 치료제 또는 제제와 조합되고, 약제학적 캐리어를 이용하거나 또는 이용하지 않고 생리적으로 허용가능한 희석제 중의 용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로 조제되고 적용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 당해 분야에서 잘 알려진 공정에 의해, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 포획하는 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다.
일부 구현예에서, 앞서 기재된 화합물/성분은 항-염증성 효과 또는 피부 질환 약물을 수득하기에 적합한 농도로 본 발명의 약제학적 또는 화장품 조성물에 포함된다. 일부 구현예에서, 약제학적 또는 화장품 조성물은 이후 5.5~7.5의 pH로 완충된다. 또 다른 구현예에서, 상술한 바와 같은 조성물은 피부과적으로 또는 국소적으로 허용가능한 캐리어를 포함한다.
어구 "피부과적으로 허용가능한 캐리어"는 일부 구현예에서, 피부 즉, 케라틴성 조직의 국소 도포용으로 적합하고, 양호한 미적 특성을 가지고, 본 발명의 활성제 및 임의의 다른 성분과 양립가능하고, 포유동물에 사용하기에 안전하고 무독성인 캐리어를 지칭한다. 캐리어의 유효량은 조성물의 20 중량% 내지 약 99.99 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 99.9 중량%의 범위로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 상술한 바와 같은 조성물은 비제한적으로, 수중유, 유중수, 수중유중수, 및 실리콘중 수중유(oil-in-water-in-silicone) 에멀젼, 크림, 연고, 수용액, 로션 또는 에어로졸을 포함하는 에멀젼 캐리어를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 에멀젼은 본원에 개시된 제제 및 지질 및/또는 오일의 약제학적 유효량을 포함한다. 지질 및 오일은 동물, 식물, 또는 석유에서 유래될 수 있으며, 천연 또는 합성 (즉, 인공)일 수 있다. 일부 구현예에서, 에멀젼은 또한 휴멕턴트, 예컨대 비제한적으로 글리세린를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 에멀젼은 캐리어의 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 5 중량%의 유화제를 포함한다. 유화제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어, Dickert 등에 의해 1973년 8월 28일에 발행된 미국 특허 번호 제3,755,560호; Dixon 등에 의해 1983년 12월 20일에 발행된 미국 특허 번호 제4,421,769호; 및 McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, 페이지 317-324 (1986)에 기재되어 있다. 용어 "약"은 일부 구현예에서, 인용된 값의 +/- 10%를 지칭한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 발포체이다. 또 다른 구현예에서, 에멀젼은 케라틴성 조직에 적용 시 발포화를 최소화하기 위해 발포방지제를 함유한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실리콘중수(water-in-silicone) 에멀젼을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 음이온성 계면활성제를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 수성상 중의 소수성 물질을 분산시킬 수 있는 1종 이상의 친수성 계면활성제를 약 0.05% 내지 약 10% 또는 약 1% 내지 약 6% 또는 약 1% 내지 약 3% 포함한다 (국소 캐리어의 중량에 의한 백분율). 일부 구현예에서, 계면활성제는 임의의 다양한 공지된 양이온성, 음이온성, 쯔비터이온성, 및 양쪽성 계면활성제를 포함한다. Allured Publishing Corporation에 의해 공개된 McCutcheon's. Detergents and Emulsifiers; Ciotti 등에 의해 1991년 4월 30일에 발행된 미국 특허 번호 제5,011,681호; Dixon 등에 의해 1983년 12월 20일에 발행된 미국 특허 번호 제4,421,769호; 및 미국 특허 번호 제3,755,560호를 참조하기 바라며, 이들 모두는 그의 전체가 본원에 참고로 편입되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 양이온성 유화제, 예컨대 비제한적으로 아미노-아미드를 포함한다. 양이온성 유화제의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 스테아르아미도프로필 PG-디모늄 염화물 포스페이트, 베헨아미도프로필 PG 디모늄 염화물, 스테아르아미도프로필 에틸디모늄 에토설페이트, 스테아르아미도프로필 디메틸 (미리스틸 아세테이트) 암모늄 염화물, 스테아르아미도프로필 디메틸 세테아릴 암모늄 토실레이트, 스테아르아미도프로필 디메틸 암모늄 염화물, 스테아르아미도프로필 디메틸 암모늄 락테이트, 및 이들의 혼합물.
일부 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 국소 캐리어의 약 25 중량% 내지 약 98 중량% 또는 약 65 중량% 내지 약 95 중량% 또는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%의 물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 또는 화장품 조성물은 용액, 로션, 스프레이, 크림, 연고, 고약, 겔 등을 포함하여, 피부 적용을 위한 약제학 또는 화장품 산업에 의해 이용되는 임의의 다양한 형태로 제형화될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 조제물 중의 활성 성분의 가공을 용이하게 하고 약제학적으로 사용될 수 있는 부형제 및 보조물을 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 캐리어를 사용하여 종래의 방식으로 제형화된다. 일 구현예에서, 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
일 구현예에서, 본 발명의 주사제는 수용액에서 제형화된다. 일 구현예에서, 본 발명의 주사제는 생리적으로 양립가능한 완충액 예컨대 한스 용액, 링거액, 또는 생리적 염 완충액에서 제형화된다. 일부 구현예에서, 경점막 투여용으로, 침투될 장벽에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 그와 같은 침투제는 일반적으로 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 조제물은 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속적 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 주사용 제형은 선택적으로 첨가된 보존제와 함께 단위 투약 형태 내, 예를 들어, 앰플 내 또는 다회용량 컨테이너 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이며, 제형제 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 포함한다.
조성물은 또한 일부 구현예에서, 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 염화물 및 티메로살 및 기타 동종의 것; 킬레이트제, 예컨대 에데테이트 나트륨 및 기타; 완충액 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 아세테이트; 긴장제 예컨대 염화나트륨, 칼륨 염화물, 글리세린, 만니톨 및 기타; 산화방지제 예컨대 아스코르브산, 아세틸시스틴, 나트륨 메타바이설페이트 및 기타; 방향족 제제; 셀룰로스 및 이의 유도체를 포함하는 점도 조정제, 예컨대 폴리머; 및 폴리비닐 알코올 및 필요에 따라 이들 수성 조성물의 pH를 조정하기 위한 산 및 염기를 포함한다. 조성물은 또한 일부 구현예에서, 국부 마취제 또는 다른 활성물질을 포함한다. 조성물은 스프레이, 미스트, 드롭스, 및 기타 동종의 것으로 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 비경구 투여용 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성 조제물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 성분의 현탁액은 일부 구현예에서, 적절한 유성 또는 물 기반 주사 현탁액으로서 조제된다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 일부 구현예에서, 지방 오일 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르 예컨대 에틸 올레이트, 트리글리세라이드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 일부 구현예에서, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 현탁액은 또한 고농축 용액을 조제할 수 있도록 활성 성분의 용해도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 제제를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 활성 화합물는 소포, 특히 리포좀에서 전달될 수 있다 (참조: Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat 등, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein 및 Fidler (편집자), Liss, New York, 페이지 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 동일 문헌, 페이지 317-327; 일반적으로 동일 문헌 참조).
일부 구현예에서, 유효량 또는 용량의 준비는 초기에 시험관내 검정으로부터 추정될 수 있다. 일 구현예에서, 용량은 동물 모델에서 형성될 수 있고, 그러한 정보는 인간에게 유용한 용량을 더 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 활성 성분의 독성 및 치료 효능은 시험관내, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 일 구현예에서, 이들 시험관내 및 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에게 사용하기 위한 투약량의 범위를 형성하는데 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 투약량은 이용된 투약 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 다양하게 달라진다. 일 구현예에서, 정확한 제형, 투여 경로 및 투약량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사가 선택할 수 있다. [참조: 예를 들어, Fingl, 등, (1975) "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1].
일 구현예에서, 치료해야할 병태의 중증도 및 반응성에 따라, 투약은 며칠 내지 몇 주간의 지속적인 치료 과정으로, 또는 치료 효과가 나타나거나 또는 질환 상태의 감소가 달성될 때까지 단일 또는 복수의 투여로 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투약 형태를 포함하는 팩 또는 분배기 디바이스, 예컨대 FDA 승인된 키트 내에 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 팩은 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 팩 또는 분배기 디바이스는 투여 지침을 동반한다. 일 구현예에서, 상기 팩 또는 분배기는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형태로 컨테이너와 관련된 통지에 의해 수용되며, 이 통지는 조성물 또는 인간 또는 수의과 투여 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 그와 같은 통지는 일 구현예에서, 미국 식품 의약품국이 처방약 또는 승인된 제품내 삽입물에 대해 승인한 라벨을 붙이고 있다.
실시예
실시예 1: 감소된 스테로이드 용량을 이용한 자가면역 간염 치료
차도의 징후가 없는 자가면역 간염을 앓고 있는 18 세 이상의 41명 (41)의 환자를 모집하였다. 연구 전 마지막 2달 동안 정신병 또는 천식, 또는 칸나비스 과사용 환자는 연구에서 배제된다. 환자 중 15명은 황달에 걸렸다.
모든 환자는 40 내지 60 mg/1일의 1일 용량으로 프레드니솔론으로 구성된 표준 치료를 받았다.
첫 2주 동안의 임상 실험에서 모든 환자는 프레드니솔론 단일요법을 받았다.
3주차의 임상 실험에서 모든 환자에게 2.5%의 농도로 올리브 오일에 용해시킨 CBD (STI 의약품, Brentwood, Essex, UK)를 1일 2회 75 mg CBD 용량 (경구)으로, 30% 감소된 용량의 프레드니솔론과 함께 투약하였다.
4주차의 임상 실험에서 모든 환자에게 2.5%의 농도로 올리브 오일에 용해시킨 CBD (STI 의약품, Brentwood, Essex, UK)를 1일 2회 100 mg CBD 용량 (경구)으로, 40 내지 60 mg/일의 초기 용량으로부터 50% 감소된 용량의 프레드니솔론과 함께 투약하였다.
5주차의 임상 실험에서 모든 환자에게 2.5%의 농도로 올리브 오일에 용해시킨 CBD (STI 의약품, Brentwood, Essex, UK)를 1일 2회 150 mg CBD 용량 (경구)으로, 40 내지 60 mg/일의 초기 용량으로부터 65% 감소된 용량의 프레드니솔론과 함께 투약하였다.
첫 2주 동안 환자의 75%가 적어도 하나의 프레드니솔론 특정 부작용으로 고통받았다.
3주차 동안 62%가 적어도 하나의 프레드니솔론 특정 부작용으로 고통받았다. 4주차 및 5주차 동안 적어도 하나의 프레드니솔론 특정 부작용으로 고통받는 환자의 수는 각각 53% 및 36%으로 꾸준히 감소했다.
중요하게는, CBD의 사용으로 인한 부작용은 보고되지 않았다. 5주차에는 아미노기전달효소 및 면역글로불린 G의 정성화를 겪고 있는 환자의 68%에서 차도의 징후가 나타났다. 이들 차도의 징후는 CBD가 이닌 스테로이드에 기인한다.
완전한 차도 이후, 본 이중(dual) CBD 및 저-용량 스테로이드 요법은 18 내지 30 개월간 유지 요법으로서 계속되었다.
이들 결과는 칸나비디올이 투여되면 낮은 용량의 스테로이드의 효력이 상당히 증가하기 때문에 칸나비디올의 투여에 의해 스테로이드의 부작용의 중증도가 감소되는 것을 나타낸다. 아자티오프린을 이용한 이중 요법과는 달리, CBD는 현재 1일 용량 내에서는 어떠한 부작용도 보이지 않는다. 이러한 발견은 매우 중요한데, 이는 CBD-스테로이드 치료는 아자티오프린-스테로이드 치료와는 달리 담즙정체성 간염, 췌장염, 관절통, 열병, 구토, 메스꺼움, 구토, 발진, 기회 감염 골수 억제 및 악성종양과 같은 아자티오프린의 사용에 기인하는 부작용이 없기 때문이다.
또한, CBD는 아자티오프린과 달리 예상외로 및 극적으로 스테로이드 부작용을 감소시킨다.
실시예 2: 중증 UC의 치료를 위한 칸나비디올 (CBD)/스테로이드
궤양성 대장염 (UC)이 중증 재발된 42 세 남성이 14 일간의 경구 프레드니손 및 정맥내 하이드로코르티손 사이클로스포린의 고용량 투여에 대해 모두 불응성을 나타내었다.
상기 환자는 즉시 70 mg 프레드니손 및 250 mg 경구 CBD의 이중 매일 치료를 시작하였다. 이중 CBD/프레드니손 요법 6일 후, 상기 환자는 설사, 복통 및 열이 완전한 중단되었다.
실시예 3: 칸나비디올 (홍피증 치료를 위한 CBD/스테로이드)
35 세 여성이 중증 홍피증을 앓고 있으며, 이는 피부 생검을 통해 확인되었다. 상기 환자는 현재 10일차 1일 2회의 트리암시놀론 국소 치료에 불응성을 나타내고, 심한 피부 물집 및 화상을 호소하고 있다.
상기 환자는 즉시 1일 1회 국소 트리암시놀론 및 300 mg 경구 CBD의 이중 매일 치료를 시작하였다. 이중 CBD/트리암시놀론 요법 5일 후, 상기 환자는 홍피증의 극적인 차도와 함께 모든 스테로이드 부작용에서 벗어났다.
실시예 4: 칸나비디올 (CBD)은 스테로이드 및 타크롤리무스의 불응성 고용량을
유효량으로 되게 한다(render).
D형 간염을 갖는 63 세 여성은 4.2 mg% 빌리루빈 수준의 황달에 걸렸다. 그 여성은 타크롤리무스 및 고용량 스테로이드-프레드니손 투여를 개시하고, 짧은 기간 동안 부분적인 반응을 보였다. 2개월 후, 타크롤리무스 및 스테로이드를 취하는 동안 그 여성은 췌장염에 걸렸고, 빌리루빈이 8.5 mg%까지 급증했다.
그 여성은 경구 CBD 150 mg BID를 시작하였다. 황달은 서서히 해결되었고, 빌리루빈이 정상 수준으로 떨어졌다. 스테로이드는 CBD 및/또는 스테로이드 부작용 없이 저용량의 7.5 mg QD로 50% 감쇄할 수 있다.
실시예 5: 칸나비디올 (CBD)은 덱사메타손의 비유효한 용량을 유효량으로 되게 한다.
류마티스성 관절염 (RA)을 갖는 68 세 여성이 갑작스러운 관절 통증을 동반한 심막염으로 발전하였다. 그 여성은 즉시 덱사메타손 (경구로 12 시간마다 4 mg씩)으로 14 일간 치료받고, 관절 통증 및 빈혈 증세가 약간 개선되었다.
그 여성은 즉시 경구 CBD 150 mg BID를 처방받았고, 1일 덱사메타손 용량은 경구로 12 시간마다 3 mg으로 감소되었다. 치료 시작 10일 후, 상기 환자는 관절 통증에서 벗어나고 빈혈의 징후는 뚜렷하게 나타나지 않고, 덱사메타손은 경구로 12 시간마다 2 mg으로 더 감소되었다. 치료 시작 14일 후, 상기 환자는 여전히 관절 통증에서 벗어나 보다 편안하게 걷고, 덱사메타손은 경구로 12 시간마다 1.5 mg으로 더 감소되었다.
실시예 6: 칸나비디올 (CBD)은 프레드니손의 불응성 고용량을
유효량으로 되게 한다.
불응성 여포성 림프종을 갖는 58 세 남성이 동종이계 조혈 세포 이식을 받았다. 1개월 후 그 남성은 중증 후발성 급성 피부 염증 및 상층부 (메스꺼움 및 구토) 및 하복부 위장 관련 증상 (혈변 설사, 경련 복통 및 심각한 염증성 및 궤양성 점막)으로 입원하였다.
그 남성은 고용량 스테로이드 (프레드니손) 투여를 시작하였다. 피부 반응에도 불구하고, GIT 염증은 스테로이드의 지속된 전신 치료로 인해 불응성을 나타내었다.
그 남성은 경구 CBD 150 mg BID를 시작하여, 증상들이 서서히 개선되고 매우 양호한 부분적인 반응 (VGPR)이 스테로이드에 대해 얻어졌다. 프레드니손은 치료적으로 유효한다고 판명된 20 mg QD (40%)까지 감량되었다.
본 CBD 치료는, 예상치 않게, 스테로이드의 위험한 고용량 또는 불응성 용량을 스테로이드 부작용을 최소로 하거나 거의 없이 치료적 유효량으로 되도록 하였다.
Claims (31)
- 염증, 면역 질환 또는 이들의 병합된 질환을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 치료 효과를 향상시키거나, 스테로이드의 1일 용량을 감소시키거나, 또는 이들을 조합하는 방법으로서, 상기 대상체에게 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하고, 이로써 염증, 면역 질환 또는 이들의 병합된 질환을 앓고 있는 대상체에게 스테로이드의 치료 효과를 향상시키거나, 스테로이드의 1일 용량을 감소시키거나, 또는 이들을 조합하는 단계를 포함하는 방법.
- 스테로이드를 필요로 하는 대상체에게 이를 만성적으로 투여하는 방법으로서, 상기 대상체에게 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 투여하고, 이로써 스테로이드를 필요로 하는 대상체에게 이를 만성적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 스테로이드 부작용을 앓고 있는 대상체로서 상기 대상체를 진단하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 만성 염증 및/또는 면역 질환을 앓고 있는 대상체로서 상기 대상체를 진단하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 면역 질환이 자가면역 질환인 방법.
- 제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것은 불응성(refractory) 스테로이드 용량을 스테로이드의 치료적 유효 용량으로 되게 하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBD 또는 이의 기능적 유도체는 1일 용량 20 내지 500 mg의 상기 CBD 또는 이의 기능적 유도체인 방법.
- 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBD 또는 이의 기능적 유도체는 테트라하이드로칸나비놀(THC)이 실질적으로 결여된 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 자가면역 간염인 방법.
- 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하고, 이로써 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
- 제10항에 있어서, 스테로이드 부작용을 앓고 있는 대상체로서 상기 대상체를 진단하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 대상체는 스테로이드로 치료받고 스테로이드 부작용으로 고통받고 있는 대상체인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 대상체에게 스테로이드를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 조성물은 테트라하이드로칸나비놀(THC)이 실질적으로 결여된 방법.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 자가면역 간염인 방법.
- 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 염증이 간경변인 방법.
- 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 상기 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것은 매일 20 내지 500 mg의 상기 CBD 또는 이의 기능적 유도체를 투여하는 것인 방법.
- 스테로이드의 치료 효과를 향상시키거나, 스테로이드의 1일 용량을 감소시키거나, 또는 이들을 조합하는데 사용하기 위한 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체.
- 제18항에 있어서, 상기 스테로이드의 치료 효과를 향상시키거나, 스테로이드의 1일 용량을 감소시키거나, 또는 이들을 조합하는 것이 염증, 면역 질환 또는 이들의 병합된 질환을 앓고 있는 대상체에게 사용하기 위한 것인 CBD 또는 이의 기능적 유도체.
- 스테로이드로 만성적으로 치료받은 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체.
- 제19항에 있어서, 상기 면역 질환이 자가면역 질환인 경우에 사용하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체.
- 제18항, 제19항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드의 치료 효과를 향상시키는 것이 불응성 스테로이드 용량을 치료적 유효 용량으로 되게 하는 것인 경우에 사용하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체.
- 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBD 또는 이의 기능적 유도체는 1일 용량 20 내지 500 mg의 상기 CBD 또는 이의 기능적 유도체인 경우에 사용하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체.
- 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBD 또는 이의 기능적 유도체가 테트라하이드로칸나비놀(THC)이 실질적으로 결여된 경우에 사용하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체.
- 제21항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 자가면역 간염인 경우에 사용하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체.
- 자가면역 질환 또는 간 염증을 치료하는데 사용하기 위한 칸나비디올 (CBD) 또는 이의 기능적 유도체.
- 제26항에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 간 염증을 치료하는 것이 (a) 스테로이드 부작용; 및 (b) 자가면역 질환 또는 간 염증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 것인 경우에 사용하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체.
- 제26항 또는 제27항 있어서, 테트라하이드로칸나비놀(THC)이 실질적으로 결여된 경우에 사용하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체.
- 제27항 또는 제28항 있어서, 상기 자가면역 질환이 자가면역 간염인 경우에 사용하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역 간염이 간경변인 경우에 사용하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체.
- 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBD 또는 이의 기능적 유도체는 1일 용량 20 내지 500 mg의 상기 CBD 또는 이의 기능적 유도체인 경우에 사용하기 위한 CBD 또는 이의 기능적 유도체.
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| WO2021165992A1 (en) * | 2020-02-19 | 2021-08-26 | DR. MERCHANT, Shreema | Compositions and therapeutic uses of cannabidiol |
| AU2021337234A1 (en) * | 2020-09-06 | 2023-04-20 | Medicane Research & Development Ltd | Composition comprising cannabinoids, and/or terpens, and methods of using same |
| CN113398104B (zh) * | 2021-07-14 | 2022-04-08 | 北京森宏健康科技有限公司 | 大麻二酚在治疗胆红素脑病中的用途 |
| WO2023058016A1 (en) * | 2021-10-04 | 2023-04-13 | The State Of Israel, Ministry Of Agriculture & Rural Development, Agricultural Research Organization (Aro) (Volcani Institute) | Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cannabinoids and uses thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6274635B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-08-14 | Immugen Pharmaceuticals Inc. | Alkylated resorcinol derivatives for the treatment of immune diseases |
| US20090005461A1 (en) * | 2007-06-18 | 2009-01-01 | University Of South Carolina | Use of Cannabidiol in the Treatment of Hepatitis |
| US20110195096A1 (en) * | 2008-07-31 | 2011-08-11 | Dekel Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070060638A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-15 | Olmstead Mary C | Methods and therapies for potentiating therapeutic activities of a cannabinoid receptor agonist via administration of a cannabinoid receptor antagonist |
-
2017
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6274635B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-08-14 | Immugen Pharmaceuticals Inc. | Alkylated resorcinol derivatives for the treatment of immune diseases |
| US20090005461A1 (en) * | 2007-06-18 | 2009-01-01 | University Of South Carolina | Use of Cannabidiol in the Treatment of Hepatitis |
| US20110195096A1 (en) * | 2008-07-31 | 2011-08-11 | Dekel Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
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