CN109414443A - 用于降低类固醇剂量并治疗炎性和自身免疫性疾病的大麻二酚 - Google Patents

用于降低类固醇剂量并治疗炎性和自身免疫性疾病的大麻二酚 Download PDF

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Abstract

本发明提供通过使用大麻二酚和类固醇组合物来预防、减轻和治疗类固醇副作用、类固醇难治性病况、自身免疫性疾病和肝脏炎症的方法。

Description

用于降低类固醇剂量并治疗炎性和自身免疫性疾病的大麻 二酚
本申请要求于2016年5月2日提交的美国专利申请号15/143,694的优先权的权益。上述文件的内容通过引用以其全部内容并入，如同在本文充分阐述。
发明领域
本发明涉及大麻二酚组合物在降低类固醇剂量并治疗炎性和自身免疫性疾病和病况中的方法和用途。
发明背景
类固醇如皮质类固醇可用于治疗(管控，management)许多炎性疾病如哮喘持续超过50年。无论使用何种途径，建议将这些剂的使用限制于明确需要它们的患者并采取所有预防措施以最小化副作用。
存在HPA轴功能受外源性皮质类固醇抑制的充足证据。
若干研究员已经发现，接受每日剂量>5mg泼尼松(或相当的药理学剂量的其它皮质类固醇)数月至数年的一些患者具有抑制HPA功能的证据。在应激(例如，手术、严重创伤、或严重疾病)存在下，如果不立即用补充的氢化可的松治疗，肾上腺功能的这种抑制可引起循环衰竭和死亡。和哮喘持续状态一样，精确量的氢化可的松尚未明确阐明，并且已经提议了多种方案。
静脉内超药理学剂量的皮质类固醇被用于各种炎性和自身免疫性病况，因为它们比在较低定量剂量下的维持类固醇治疗积累更少毒性。它们的作用应该是通过在细胞内的非基因组作用介导。用于儿童的常见适应症包括类固醇耐受性和类固醇依赖性肾病综合征、快速进行性肾小球性肾炎、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、急性肾异体移植物排斥、青少年型类风湿性关节炎、青少年皮肌炎、天疱疮、视神经炎、多发性硬化和急性播散性脑脊髓炎。甲泼尼龙和地塞米松在大多数病况中显示相似的功效。疗法与包括高血压的恶化、感染、电解质障碍(dyselectrolytemia)和习性影响(behavioral effects)的显著副作用相关。在使用期间，充分监控是必要的。
糖皮质激素发挥对初级和二级免疫细胞和组织的各种免疫抑制性、抗炎性和抗变应性作用。研究已经表明，糖皮质激素的细胞效应是通过基因组和各种非基因组机制介导的。
在细胞内，糖皮质激素与特异性细胞溶质糖皮质激素受体(cGCR)——是含有若干热休克蛋白(hsp70和hsp90)的多蛋白复合体，并且具有对于转录功能所需的锌指模体——形成复合体。cGCR还与亲免疫因子、辅陪伴分子如p23和src、和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导系统的若干激酶相互作用。活化的糖皮质激素受体复合体移动到细胞核，作为同源二聚体结合到其将影响(糖皮质激素响应元件，GRE)的基因的启动子中的特异性DNA序列，并且激活转录因子，从而引起转录、翻译以及最后特异性调节蛋白的合成的抑制或诱导。
经由阳性(正)GRE的转录诱导被称为“反式激活”。转录的抑制可经由GCR和阴性(负)GRE之间的直接相互作用发生，或者，转录因子可通过转录因子和GCR之间的直接蛋白质–蛋白质相互作用从阳性GRE置换。这些直接阳性和阴性基因调控影响如细胞因子、趋化因子、炎性酶和黏着分子的蛋白质，导致炎症和免疫响应机制的改变。
在被称为“反式阻抑”的另一种基因组机制中，糖皮质激素/GCR复合体的单体直接或间接与转录因子相互作用。一个实例是IkB合成的诱导，其降低促炎转录因子NF-κB的量，NF-κB可易位到细胞核并激活IL-1、IL-6、和TNF-α基因的转录。
在高浓度下，糖皮质激素分子插入到细胞膜中，其通过影响经由质膜的阳离子转运和通过增加线粒体的质子泄漏改变细胞功能。这些导致减少穿过免疫细胞的质膜的钙和钠循环，这被认为有助于快速免疫抑制并随后减少炎性过程。已经发现糖皮质激素受体在人类细胞的细胞膜上表达(mGCR)；mGCR介导的机制可参与细胞凋亡的快速诱导、和脂调蛋白的诱导，脂调蛋白抑制前列腺素和白三烯的产生。
当高剂量糖皮质激素被静脉内给予时，观察到的免疫抑制性临床效果发生太快，而不能仅通过经典(基因组)作用机制解释。证据表明，由脉冲皮质类固醇疗法获得的高体内类固醇水平具有与以较低剂量产生的那些在性质上不同的药理学作用。已经显示高剂量的糖皮质激素仅在可通过最高口服或静脉内剂量获得的细胞内浓度下抑制NFkappaB作用(反式阻抑)。30Buttgereit等人已经假定由以下不同浓度导致的对细胞的糖皮质激素作用的3种“模块”：(i)低浓度通过基因组事件介导作用；(ii)中浓度也结合到细胞表面受体，其激活对基因组和非基因组细胞内事件的跨膜信号传递；以及(iii)在非常大浓度下，类固醇溶解在细胞膜中，通常导致更大的膜稳定性和降低的非基因组细胞功能。
由于细胞溶质受体的100％饱和，高剂量的单一糖皮质激素施用具有强力效果；然而，由于受体占用快速恢复到原始值，所以该效果将仅短期持续，除非给予新剂量。因此，单一高剂量不太可能具有维持效果。总体而言，皮质类固醇脉冲的效果似乎包括免疫细胞活化作用下调和促炎细胞因子产生，导致减少黏着分子的表达和减少嗜中性粒细胞向炎症部位中的移动。这些效果在性质上与用抗TNF-α疗法所观察的那些效果相似。
发明概述
在一个实施方式中，提供了用于治疗患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者的方法，包括向受试者给予治疗有效量的包括大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的组合物，从而治疗患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者。在一个实施方式中，通过本方法治疗自身免疫性肝炎。在一些实施方式中，用于治疗患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者的方法可进一步包括向受试者给予治疗有效量的包含类固醇的组合物的步骤。
根据本发明，包含CBD或其功能性衍生物的组合物可基本上不含四氢大麻酚(THC)。
在一些实施方式中，本发明进一步提供用于增强类固醇在患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者中的治疗效果的方法，包括向受试者给予：(1)类固醇和(2)大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，从而增强类固醇在患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者中的治疗效果。根据一些实施方式，增强类固醇的治疗效果使类固醇的难治性类固醇剂量成为类固醇的治疗有效剂量。根据一些实施方式，增强类固醇的治疗效果是减少类固醇的有效剂量。根据一些实施方式，增强类固醇的治疗效果是减少与类固醇相关的副作用。
在一些实施方式中，本发明进一步提供，用于降低类固醇在患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者中的剂量的方法，包括向受试者给予：(1)类固醇和(2)大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，从而减少类固醇在患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者中的剂量。
发明详述
在一个实施方式中，本文提供了通过给予大麻二酚来预防、减轻和治疗类固醇副作用、类固醇难治性病况、自身免疫性疾病和/或肝脏炎症的方法。在一个实施方式中，本文提供了通过给予大麻二酚和类固醇组合物来预防、减轻、和治疗类固醇副作用、类固醇难治性病况、自身免疫性疾病和/或肝脏炎症的方法。在一个实施方式中，治疗类固醇副作用是向用类固醇治疗并患有类固醇副作用的受试者给予CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，治疗类固醇副作用是向用类固醇长期治疗并患有类固醇副作用的受试者给予CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，治疗类固醇副作用是将所需类固醇的治疗有效量/每日剂量减少至少20％、30％、40％、50％、或60％。
在一个实施方式中，本文提供了用于治疗患有免疫学疾病或病症(如自身免疫性疾病)或炎症的受试者的方法，包括向受试者给予治疗有效量的组合物——包括大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，从而治疗患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者。
在一个实施方式中，炎症是炎性疾病。在一个实施方式中，炎症是慢性炎症或慢性炎性疾病。在一个实施方式中，炎症是肝脏炎性疾病。
在一个实施方式中，本文提供了用于治疗患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者的方法，包括向受试者给予治疗有效量的：(1)包括大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的组合物；和(2)治疗有效量的包含类固醇的组合物，从而治疗患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者。在一个实施方式中，本文提供了用于治疗患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者的方法，包括向受试者给予治疗有效量的单一组合物或至少2种组合物——包括：大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物和类固醇，从而治疗患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者。
在一个实施方式中，本文提供了用于治疗免疫性疾病或炎性疾病的方法，包括以下步骤：(A)：评估所需类固醇剂量，其中所需的剂量超过推荐剂量(针对给定疾病所推荐的类固醇剂量范围在类固醇的产品插页——Merck索引、Merck手册、MSD手册、或PDR——内提供)或在高于推荐剂量范围的20％、30％或40％内，进一步需要：(B)给予：(a)所需类固醇剂量或比所需类固醇剂量低20至80％的类固醇剂量；和(b)CBD或其功能性衍生物。
在一个实施方式中，本文提供了用于长期治疗慢性免疫性疾病或慢性炎性疾病的方法，包括以下步骤：(A)：评估所需类固醇剂量，其中所需的剂量超过推荐剂量(针对给定疾病所推荐的类固醇剂量范围或所需类固醇剂量在类固醇的产品插页——Merck索引、Merck手册、MSD手册、或PDR——内)或在高于推荐剂量范围的20％、30％、40％、50％、或60％内，进一步需要：(B)给予：(a)所需类固醇剂量或比所需类固醇剂量低20至80％的类固醇剂量；和(b)CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，慢性免疫性疾病或慢性炎性疾病是需要持续多于45天、60天、90天、6个月、9个月、或一年的类固醇治疗的疾病。
在一个实施方式中，本文提供了用于长期治疗慢性免疫性疾病或慢性炎性疾病的方法，包括以下步骤：(A)：诊断处于患有免疫性或炎性病况或疾病风险或具有慢性免疫性或慢性炎性病况或疾病的受试者，其中慢性免疫性或慢性炎性病况或疾病的诊断，需要：(B)给予：(a)所需类固醇剂量或比所需类固醇剂量低20至70％的类固醇剂量；和(b)CBD或其功能性衍生物。
在一个实施方式中，本文提供了CBD或其功能性衍生物，用于在对其有需要的受试者中降低类固醇剂量。在一个实施方式中，本文提供了CBD或其功能性衍生物，用于在对其有需要的受试者中减少和/或降低至少20％、30％、40％、50％、60％或70％的类固醇剂量。在一个实施方式中，本文提供了CBD或其功能性衍生物，用于抑制或减少与类固醇相关的副作用。在一个实施方式中，本文提供了CBD或其功能性衍生物，用于治疗慢性炎性疾病和/或慢性免疫性疾病。在一个实施方式中，本文提供了：(a)类固醇和(b)CBD或其功能性衍生物，用于治疗慢性炎性疾病和/或慢性免疫性疾病。在一个实施方式中，“对其有需要的受试者”是患有本文所述的疾病和病况中的任意一种或多种的受试者。在一个实施方式中，慢性免疫性疾病是慢性自身免疫性疾病。
在一个实施方式中，本文提供了CBD或其功能性衍生物，用于在对其有需要的受试者中减少类固醇的每日量和/或每日剂量。在一个实施方式中，本文提供了CBD或其功能性衍生物，用于在患有自身免疫性肝炎的受试者中减少类固醇的每日量和/或每日剂量。在一个实施方式中，本文提供了CBD或其功能性衍生物，用于在患有本文所述的疾病的受试者中使类固醇的难治性每日量和/或每日剂量成为治疗有效剂量。
在一个实施方式中，本文提供了CBD或其功能性衍生物，用于在用类固醇疗法治疗的受试者中减少、抑制和/或消除类固醇副作用。在一个实施方式中，本文提供了CBD或其功能性衍生物，用于在用类固醇疗法长期治疗的受试者中减少、抑制和/或消除类固醇副作用。在一个实施方式中，本文提供了CBD或其功能性衍生物，用于在用类固醇疗法长期治疗的受试者中减少类固醇的每日量和/或每日剂量。
在患有本文所述的疾病的受试者中的类固醇的难治性每日量和/或每日剂量——治疗有效剂量。
在一个实施方式中，“减少”或“降低”类固醇剂量是“减少”或“降低”超过推荐类固醇剂量的所需类固醇剂量。在一个实施方式中，在类固醇的产品插页——Merck索引、Merck手册、MSD手册、或PDR——内提供针对给定疾病和/或给定类固醇的推荐类固醇剂量范围或所需类固醇剂量。
在一个实施方式中，“减少”或“降低”类固醇剂量是“减少”或“降低”在高于推荐剂量范围(如在类固醇的产品插页——Merck索引、Merck手册、MSD手册、或PDR——内提供的推荐剂量范围)的20％、30％、40％、50％、或60％内的所需类固醇剂量。在一个实施方式中，“减少”或“降低”类固醇剂量是使先前难治性每日剂量成为治疗有效每日剂量。
在一个实施方式中，本文提供了用于减少在患有自身免疫性疾病或炎症的受试者的治疗中的类固醇量的方法，包括向受试者给予治疗有效量的包括大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的组合物和治疗有效量的包含类固醇的组合物。
在一个实施方式中，本文提供了用于减少在患有自身免疫性疾病或炎症的受试者的治疗中的类固醇量的方法，包括向受试者给予治疗有效量的包括大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的组合物和减少量的包含类固醇的组合物。
在一个实施方式中，大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物与类固醇的联合疗法能够减少类固醇的治疗有效量或剂量。在一个实施方式中，组合CBD或其功能性衍生物与类固醇能够减少待给予的类固醇的必要量。在一个实施方式中，组合CBD或其功能性衍生物与类固醇能够减少类固醇的剂量(参考单一疗法的剂量)，同时维持或增加治疗效果。在一个实施方式中，组合CBD或其功能性衍生物与类固醇能够减少类固醇的剂量(参考单一疗法的剂量)，同时减少类固醇副作用。在一个实施方式中，组合CBD或其功能性衍生物与类固醇能够减少类固醇的剂量(参考单一疗法的剂量)，同时维持或增加治疗效果并减少类固醇副作用。
在一个实施方式中，组合CBD或其功能性衍生物与类固醇是分开地和/或以分开的组合物给予CBD或其功能性衍生物和类固醇中的每个。在一个实施方式中，组合CBD或其功能性衍生物与类固醇是每日分开地或一起给予CBD或其功能性衍生物和类固醇中的每个。在一个实施方式中，分开地是在两个不同的组合物中。在一个实施方式中，分开地是在一天中的不同时间点。在一个实施方式中，一起是在单一组合物中。在一个实施方式中，一起是在相同时间。
在一个实施方式中，“减少”是指减少类固醇单一疗法剂量。在一个实施方式中，“减少”是指减少类固醇副作用。在一个实施方式中，减少是每日或每周类固醇剂量的至少10％减少。在一个实施方式中，减少是每日或每周类固醇剂量的至少20％减少。在一个实施方式中，减少是每日或每周类固醇剂量的至少30％减少。在一个实施方式中，减少是每日或每周类固醇剂量的至少40％减少。在一个实施方式中，减少是每日或每周类固醇剂量的至少50％减少。在一个实施方式中，减少是每日或每周类固醇剂量的至少60％减少。在一个实施方式中，减少是每日或每周类固醇剂量的至少70％减少。
在一个实施方式中，本文提供了用于在经类固醇治疗的受试者中增强类固醇治疗效果的方法，包括向受试者给予类固醇和大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，从而在经类固醇治疗的受试者中增强类固醇的治疗效果。在一个实施方式中，用于在经类固醇治疗的受试者中增强类固醇治疗效果的方法，进一步包括评估受试者内的类固醇的副作用和/或类固醇治疗功效。在一个实施方式中，本文所述的受试者首先被评估为处于给定类固醇剂量(副作用等)的风险的受试者。在一个实施方式中，本文所述的受试者患有类固醇副作用。在一个实施方式中，本文所述的受试者用一定量——在高于类固醇的每日推荐剂量范围的10％、20％、30％、40％、或50％内——的类固醇进行治疗。在一个实施方式中，本文所述的受试者需要长期类固醇治疗。
在一个实施方式中，本文提供了用于在经类固醇治疗的受试者中减少类固醇的每周或每日剂量的方法，包括向受试者给予类固醇和大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，从而在经类固醇治疗的受试者中减少类固醇的每周或每日剂量。
在一个实施方式中，本文提供了用于在患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者中增强类固醇治疗效果的方法，包括向受试者给予类固醇和大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，从而增强在患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者中的类固醇治疗效果。
在一个实施方式中，本文提供了对本文所述的慢性炎性疾病和/或慢性免疫性疾病的“长期治疗(慢性治疗，chronic treatment)”。在一个实施方式中，“长期治疗”是连续持续多于2、4、6、10、12、15、18、或24个月的药物治疗。在一个实施方式中，“长期治疗”是连续持续多于6个月的药物每日治疗。在一个实施方式中，“长期治疗”是连续持续多于12个月的药物每日治疗。在一个实施方式中，“长期治疗”是连续持续多于18个月的药物每日治疗。在一个实施方式中，“长期治疗”是连续持续多于24个月的药物每日治疗。
在一个实施方式中，可通过本文所述的方法和组合物治疗的炎症或炎性疾病是慢性炎症。在一个实施方式中，可通过本文所述的方法和组合物治疗的炎症或炎性疾病是：类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心脏病、阿尔茨海默病、哮喘、获得性免疫缺陷病症(AIDS)、癌症、充血性心力衰竭(CHF)、多发性硬化(MS)、糖尿病、感染(细菌、真菌、寄生物)、痛风、IBD炎性肠疾病、老化和任何其它神经变性CNS疾病。
在一个实施方式中，本文提供了在“长期治疗”中使用类固醇或长期给予类固醇的方法。在一个实施方式中，本文提供了用于向对其有需要的受试者长期给予类固醇的方法，包括每日向受试者给予大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物持续至少2、3、6、10、12、18、24、或30个月，从而向对其有需要的受试者长期给予类固醇。在一个实施方式中，本文提供了用于向对其有需要的受试者长期给予类固醇的方法，包括每日向受试者给予类固醇和大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物持续至少2、3、6、10、12、18、24、或30个月，从而向对其有需要的受试者长期给予类固醇。
在一个实施方式中，长期给予(chronically administering)或长期给予(chronical administration)是每日给予持续至少2、3、6、10、12、18、24、或30个月的时间。在一个实施方式中，长期给予或长期的给予是每周给予持续至少2、3、6、10、12、18、24、或30个月的时间。在一个实施方式中，长期给予或长期的给予是两周一次(bi-weekly)给予持续至少2、3、6、10、12、18、24、或30个月的时间。
在一个实施方式中，本文提供了大大减少与长期且每日(持续多于6个月、12个月、18个月、24个月、或30个月的时间)使用类固醇相关的风险和副作用的方法。在一个实施方式中，本文提供了用于减少类固醇在慢性类固醇治疗中的治疗有效量的方法。在一个实施方式中，本文提供了用于减少以在高于类固醇的每日推荐剂量范围的30％内的量消耗(consuming)类固醇的受试者中的类固醇剂量和治疗有效每日量的方法。在一个实施方式中，本文提供了用于减少以超过类固醇的每日推荐剂量范围的量消耗类固醇的受试者中的类固醇剂量和治疗有效每日量的方法。
在一个实施方式中，类固醇副作用包括：消化不良或胃灼热、食欲增加、睡眠困难、情绪和行为的变化、感染的风险增加、疼痛、高血糖或糖尿病、库欣综合征、薄皮、青光眼或白内障、口疮或咽喉痛(a sore mouth or throat)、咳嗽、口腔鹅口疮、鼻出血、毛囊炎、接触性皮炎、痤疮、皮肤颜色的变化、毛发过度生长、压抑、或其任意组合。
在一个实施方式中，本文提供了用于通过向患者给予减少的治疗有效量的类固醇和50至500mg的CBD来治疗诸如炎性疾病或免疫性疾病的疾病的方法。在一个实施方式中，本文所述的联合疗法或双重疗法允许每日、长期且有效地使用类固醇，同时最小化与类固醇相关的有害副作用。
在一个实施方式中，通过现有方法减少或抑制的类固醇或皮质类固醇的副作用为：外表变化(妆容变化，cosmetic change)、面部变圆(facial rounding)、背隆起形成、纹、体重增加、痤疮、脱毛症、面部多毛症、骨量减少伴椎骨压缩(osteopenia withvertebral compression)、脆性糖尿病、精神病、胰腺炎、机会性感染、不稳定、高血压、感染、心率紊乱、和恶性肿瘤(malignancy)。在一个实施方式中，CBD提供用于大大减少类固醇的初始高剂量的手段。在一个实施方式中，CBD提供用于掩蔽给定剂量的类固醇的不良作用的手段。
在一个实施方式中，本文所述的组合物包括至少50％v/v和/或w/w的CBD。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括至少60％v/v和/或w/w的CBD。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括至少70％v/v和/或w/w的CBD。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括至少80％v/v和/或w/w的CBD。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括至少90％v/v和/或w/w的CBD。
在一个实施方式中，本文所述的组合物不含THC。在一个实施方式中，本文所述的组合物基本上不含THC。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括少于20％v/v和/或w/w的THC。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括少于15％v/v和/或w/w的THC。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括少于10％v/v和/或w/w的THC。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括少于7.5％v/v和/或w/w的THC。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括少于5％v/v和/或w/w的THC。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括少于2％v/v和/或w/w的THC。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括少于1％v/v和/或w/w的THC。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括少于0.5％v/v和/或w/w的THC。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括少于0.1％v/v和/或w/w的THC。
在另一实施方式中，CBD衍生物是CBD的合成异构体。在另一实施方式中，CBD衍生物是(+)CBD。在另一实施方式中，CBD衍生物是(-)和/或(+)CBD-DMH。在另一实施方式中，CBD衍生物是(+)7OH-CBD。在另一实施方式中，CBD衍生物是(-)和/或(+)7OH-CBD-DMH。在另一实施方式中，CBD衍生物是(-)和/或(+)COOH-CBD。在另一实施方式中，CBD衍生物是(-)和/或(+)COOH-CBD-DMH。在另一实施方式中，CBD衍生物是如在Bisogno et al.,Br.J.Pharm.2001；134:845-852(其在此通过引用以其整体并入)中描述的(+)和/或(-)CBD类似物。在另一实施方式中，衍生物是功能性衍生物。
在一个实施方式中，自身免疫性疾病是：阿狄森氏病、无γ球蛋白血症、局限性脱发、淀粉样变性病、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、轴突&神经元神经病、贝切特氏病、大疱性类天疱疮、卡斯尔曼氏病、腹部疾病、恰加斯氏病、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、慢性再发性多源性骨髓炎、疤痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、丘-施二氏、寇甘氏综合征、冷凝集素疾病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST综合征、克罗恩病、泡疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征、子宫内膜组织异位、嗜酸性食管炎、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、特发性混合型冷沉淀球蛋白血症、伊凡斯氏综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎、巨细胞性心肌炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征、肉芽肿病伴多血管炎(Granulomatosis with Polyangiitis)、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨诺-许兰二氏紫癜、妊娠疱疹或妊娠性类天疱疮、低丙球蛋白血症(Hypogammalglobulinemia)、IgA肾病、IgG4相关硬化疾病、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、青少年关节炎、青少年糖尿病、青少年肌炎、川畸氏疾病、朗-伊二氏综合征、白细胞破裂性脉管炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA疾病、狼疮、慢性莱姆病、美尼尔氏疾病、显微镜多血管炎、混合结缔组织疾病、Mooren氏溃疡、穆-哈二氏疾病、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、昏睡病、视神经脊髓炎、嗜中性白细胞减少症、眼疤痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS、肿瘤形成性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿、帕-罗二氏综合征、扁平部睫状体炎、Parsonnage-Turner综合征、天疱疮、周围神经病、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、心肌梗塞后综合征、心包膜切除后综合征、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、黄体酮皮炎、银屑病、银屑病关节炎、单纯红细胞再生不良、坏疽性脓皮症、雷诺氏现象、反应性关节炎、反射交感性营养不良、莱特尔综合征、复发性多发软骨炎、腿多动综合征、腹膜后纤维变性、风湿热、类风湿性关节炎、肉样瘤病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、斯耶格伦氏综合征、精子&睾丸自身免疫、僵硬人综合征(Stiff person syndrome)、亚急性细菌性心内膜炎、苏萨克氏综合征、交感性眼炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜、托-亨二氏综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织疾病、眼色素层炎、脉管炎、白斑病、和/或韦格纳氏肉芽肿病。在一个实施方式中，自身免疫性疾病是自身免疫性肝炎。
在一个实施方式中，肝脏炎症是肝硬化(Cirrhosis)。在一个实施方式中，肝脏炎症是肝炎。在一个实施方式中，肝脏炎症是由病毒感染导致的肝炎。在一个实施方式中，本文所述的方法提供治疗需要类固醇或皮质类固醇治疗的受试者，所述治疗利用：(a)类固醇或皮质类固醇；和(b)CBD或其衍生物。在一个实施方式中，类固醇是甲泼尼龙(MP)。在一个实施方式中，治疗需要类固醇或皮质类固醇治疗的受试者是治疗需要每日类固醇或皮质类固醇治疗的受试者。在一个实施方式中，类固醇是任意皮质类固醇如但不限于：倍他米松、布地奈德、可的松地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、和/或泼尼松。
在一个实施方式中，以0.2至10mg/kg受试者体重的类固醇剂量给予类固醇。在一个实施方式中，以0.5至10mg/kg受试者体重的类固醇剂量给予类固醇。在一个实施方式中，以0.5至8mg/kg受试者体重的类固醇剂量给予类固醇。在一个实施方式中，以0.5至5mg/kg受试者体重的类固醇剂量给予类固醇。在一个实施方式中，以1至8mg/kg受试者体重的类固醇剂量给予类固醇。在一个实施方式中，以1至5mg/kg受试者体重的类固醇剂量给予类固醇。在一个实施方式中，以2至6mg/kg受试者体重的类固醇剂量给予类固醇。在一个实施方式中，以1至2mg/kg受试者体重的类固醇剂量给予类固醇。
在一个实施方式中，本文所述的受试者对类固醇或皮质类固醇治疗无响应。在一个实施方式中，在本文所述的受试者中类固醇或皮质类固醇治疗是无效的和/或需要高剂量。在一个实施方式中，在本文所述的受试者中类固醇或皮质类固醇治疗引起不期望的副作用。在一个实施方式中，本文所述的受试者需要类固醇或皮质类固醇治疗至少一个月。在一个实施方式中，本文所述的受试者需要类固醇或皮质类固醇治疗至少两个月。在一个实施方式中，本文所述的受试者需要类固醇或皮质类固醇治疗至少三个月。在一个实施方式中，本文所述的受试者需要类固醇或皮质类固醇治疗至少六个月。在一个实施方式中，本文所述的受试者患有慢性疾病或病况，其需要至少一个月的类固醇或皮质类固醇治疗。在一个实施方式中，本文所述的受试者患有慢性疾病或病况，其需要至少两个月的类固醇或皮质类固醇治疗。在一个实施方式中，本文所述的受试者患有慢性疾病或病况，其需要至少三个月的类固醇或皮质类固醇治疗。在一个实施方式中，本文所述的受试者患有慢性疾病或病况，其需要每年至少一个月的类固醇或皮质类固醇治疗持续至少3年。在一个实施方式中，本文所述的受试者患有慢性疾病或病况，其需要每年至少两个月的类固醇或皮质类固醇治疗持续至少3年。
在一个实施方式中，患有本文所述的疾病的受试者是需要类固醇或皮质类固醇疗法的受试者。在一个实施方式中，患有本文所述的疾病的受试者将对每天0.5至25mg/kg持续至少2至30天的类固醇治疗不响应。在一个实施方式中，在患有本文所述的疾病的受试者中的类固醇疗法导致不想要的类固醇副作用。在一个实施方式中，在患有本文所述的疾病的受试者中的类固醇疗法至少不抑制与疾病相关的副作用。在一个实施方式中，类固醇疗法是每天0.2至80mg/kg类固醇持续至少2至30天。在一个实施方式中，类固醇疗法是每天0.2至50mg/kg类固醇持续至少2至50天。在一个实施方式中，类固醇疗法是每天0.2至30mg/kg类固醇持续至少2至50天。在一个实施方式中，类固醇疗法是每天0.2至30mg/kg类固醇持续至少2至50天。在一个实施方式中，类固醇疗法是每天0.2至20mg/kg类固醇持续至少2至50天。在一个实施方式中，类固醇疗法是每天0.2至15mg/kg类固醇持续至少2至50天。
在一个实施方式中，依照本文所述的方法治疗的对类固醇或皮质类固醇治疗无响应(或不应性(难治性，refractoriness))的受试者，在类固醇治疗3天后不呈现临床进展。在一个实施方式中，依照本文所述的方法治疗的对类固醇或皮质类固醇治疗无响应(或不应性)的受试者，在类固醇治疗5天后不呈现临床进展。在一个实施方式中，依照本文所述的方法治疗的对类固醇或皮质类固醇治疗无响应(或不应性)的受试者，在类固醇治疗7天后不呈现临床进展。在一个实施方式中，依照本文所述的方法治疗的对类固醇或皮质类固醇治疗无响应(或不应性)的受试者，在类固醇治疗10天后不呈现临床进展。
在一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的受试者在类固醇或皮质类固醇治疗2天后不显示任何临床改善。在一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的受试者在类固醇或皮质类固醇治疗5天后不显示任何临床改善。在一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的受试者在类固醇或皮质类固醇治疗3天后不显示任何临床改善。在一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的受试者在类固醇或皮质类固醇治疗7天后不显示任何临床改善。在一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的受试者在类固醇或皮质类固醇治疗9天后不显示任何临床改善。
在一个实施方式中，“临床改善”包括对可接受的医学文献中定义的类固醇或皮质类固醇治疗的不完全响应。在一个实施方式中，“临床改善”包括对由本领域技术人员定义的类固醇或皮质类固醇治疗的不完全响应。在一个实施方式中，依照本发明的受试者是需要类固醇或皮质类固醇治疗的受试者。在一个实施方式中，依照本发明的受试者是用类固醇或皮质类固醇治疗的受试者。
在一个实施方式中，依照本发明的受试者是用类固醇或皮质类固醇治疗至少一周的受试者。在一个实施方式中，依照本发明的受试者是用类固醇或皮质类固醇治疗至少两周的受试者。在一个实施方式中，依照本发明的受试者是用类固醇或皮质类固醇治疗至少一个月的受试者。在一个实施方式中，依照本发明的受试者是用类固醇或皮质类固醇治疗至少3个月的受试者。在一个实施方式中，依照本发明的受试者是用类固醇或皮质类固醇治疗至少6个月的受试者。
在一个实施方式中，依照本发明的受试者是用类固醇或皮质类固醇治疗的受试者，其在类固醇治疗3天后，显示与自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症相关的至少一种症状或病况的恶化。在一个实施方式中，依照本发明的受试者是用类固醇或皮质类固醇治疗的受试者，其在类固醇治疗5天后，显示与自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症相关的至少一种症状或病况的恶化。在一个实施方式中，依照本发明的受试者是用类固醇或皮质类固醇治疗的受试者，其在类固醇治疗7天后，显示与自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症相关的至少一种症状或病况的恶化。在一个实施方式中，依照本发明的受试者是用类固醇或皮质类固醇治疗的受试者，其在类固醇治疗14天后，显示与自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症相关的至少一种症状或病况的恶化。在一个实施方式中，依照本发明的受试者是用类固醇或皮质类固醇治疗的受试者，其在类固醇治疗30天后，显示与自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症相关的至少一种症状或病况的恶化。
本文所述的组合物包括大麻二酚(CBD)、或其任意功能性衍生物(即拥有相似的、相当的、或增加的功效的CBD衍生物)。在一些实施方式中，所述的组合物任选地进一步包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或添加剂。
根据一些实施方式，短语“CBD或其任意功能性衍生物”指代基本上和/或本质上不含THC的化合物和/或组合物。在一个实施方式中，包含本文所述的CBD或其任意功能性衍生物的组合物基本上和/或本质上不含THC。
根据一些实施方式，短语“CBD或其任意功能性衍生物”指代包括至少80％CBD或其任意功能性衍生物的化合物和/或组合物。根据一些实施方式，短语“CBD或其任意功能性衍生物”指代包括至少90％CBD或其任意功能性衍生物的化合物和/或组合物。根据一些实施方式，短语“CBD或其任意功能性衍生物”指代包括至少92％CBD或其任意功能性衍生物的化合物和/或组合物。根据一些实施方式，短语“CBD或其任意功能性衍生物”指代包括至少95％CBD或其任意功能性衍生物的化合物和/或组合物。根据一些实施方式，短语“CBD或其任意功能性衍生物”指代包括至少97％CBD或其任意功能性衍生物的化合物和/或组合物。根据一些实施方式，短语“CBD或其任意功能性衍生物”指代包括至少99％CBD或其任意功能性衍生物的化合物和/或组合物。
大麻二酚不可溶于水但可溶于有机溶剂，如油。在一个实施方式中，本发明的组合物包括媒介物，如有机溶剂或油。因此，CBD可通过利用药学领域已知的任何有机溶剂进行配制用于所述的方法，所述任何有机溶剂包括，但不限于食用油。当配制用于口服给予时，任何食用油可用于CBD制剂中，包括橄榄油。
在一个实施方式中，基本上和/或本质上不含THC是少于按重量或重量/重量计15％的THC。在一个实施方式中，基本上和/或本质上不含THC是少于按重量或重量/重量计10％的THC。在一个实施方式中，基本上和/或本质上不含THC是少于按重量或重量/重量计7％的THC。在一个实施方式中，基本上和/或本质上不含THC是少于按重量或重量/重量计5％的THC。在一个实施方式中，基本上和/或本质上不含THC是少于按重量或重量/重量计3％的THC。在一个实施方式中，基本上和/或本质上不含THC是少于按重量或重量/重量计1％的THC。在一个实施方式中，基本上和/或本质上不含THC是少于按重量或重量/重量计0.5％的THC。在一个实施方式中，基本上和/或本质上不含THC是少于按重量或重量/重量计0.3％的THC。在一个实施方式中，基本上和/或本质上不含THC是少于按重量或重量/重量计0.1％的THC。在一个实施方式中，基本上和/或本质上不含THC是少于按重量或重量/重量计0.05％的THC。在一个实施方式中，基本上和/或本质上不含THC是少于按重量或重量/重量计0.01％的THC。
在一个实施方式中，包含CBD的组合物是本质上不含THC的组合物，并且由以下构成：(1)CBD或其任意功能性衍生物；和(2)药学上可接受的赋形剂，如但不限于：CBD载体、乳化剂、防腐剂、缓冲剂或其任意组合。在一个实施方式中，包含CBD的组合物是本质上不含THC的组合物，并且由以下构成：(1)CBD或其任意功能性衍生物；(2)药学上可接受的赋形剂，如但不限于：CBD载体、乳化剂、防腐剂、缓冲剂或其任意组合；和(3)少于按重量或重量/重量计1％的THC。在一个实施方式中，包含CBD的组合物是本质上不含THC的组合物，并且由以下构成：(1)CBD或其任意功能性衍生物；(2)药学上可接受的赋形剂，如但不限于：CBD载体、乳化剂、防腐剂、缓冲剂或其任意组合；和(3)少于按重量或重量/重量计0.5％的THC。在一个实施方式中，包含CBD的组合物是本质上不含THC的组合物，并且由以下构成：(1)CBD或其任意功能性衍生物；(2)药学上可接受的赋形剂，如但不限于：CBD载体、乳化剂、防腐剂、缓冲剂或其任意组合；和(3)少于按重量或重量/重量计0.1％的THC。在一个实施方式中，包含CBD的组合物是本质上不含THC的组合物，并且由以下构成：(1)CBD或其任意功能性衍生物；(2)药学上可接受的赋形剂，如但不限于：CBD载体、乳化剂、防腐剂、缓冲剂或其任意组合；和(3)少于按重量或重量/重量计0.05％的THC。在一个实施方式中，包含CBD的组合物是本质上不含THC的组合物，并且由以下构成：(1)CBD或其任意功能性衍生物；(2)药学上可接受的赋形剂，如但不限于：CBD载体、乳化剂、防腐剂、缓冲剂或其任意组合；和(3)少于按重量或重量/重量计0.01％的THC。
在一个实施方式中，“按重量或重量/重量计％”来自组合物的整个重量。在一个实施方式中，“按重量或重量/重量计％”来自组合物内CBD或其任意功能性衍生物的重量。在一个实施方式中，“按重量或重量/重量计％”来自组合物内THC和CBD或其任意功能性衍生物的重量。
在本文所述的方法中，将没有或基本上没有THC的大麻二酚或其功能性变体向用类固醇或皮质类固醇治疗的受试者给予。在本文所述的方法中，将纯化的或基本上纯化的(大于80％w/w、85％w/w、90％w/w、95％w/w或97％w/w)大麻二酚或其功能性变体向患有如本文所述的疾病的受试者给予。大麻二酚构成大麻(Cannabis sativa)提取物的高至40％，并且被认为是主要的非精神活性大麻素，其显著缺乏任何认知和精神活性作用。CBD——也被称为2-[(6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基-1环己-2-烯基]-5戊基苯-1,3-二醇，分子式为C21H30O2。CBD的化学结构在式I中示出：
在一些实施方式中，CBD衍生物是CBD的代谢物，如但不限于：(-)-7-羟基-CBD和(-)-CBD-7-酸和其二甲基庚基(DMH)同系物，以及对映体(+)-CBD系列中的相应化合物。在一些实施方式中，CBD衍生物的特征在于其中至少一个羟基取代基转化为其稳定形式的结构。在一个实施方式中，CBD衍生物是包括醌环的大麻酚。在一个实施方式中，CBD衍生物是内源性大麻素(endocannabinoid)衍生物。在一些实施方式中，CBD衍生物描述于Frank DKing；G Lawton；A W Oxford Progress in medicinal chemistry.Vol.44.Pages 207-331,Elsevier Science,2006ISBN:0080462103 9780080462103，其以其整体通过引用在此并入。
在一些实施方式中，大麻二酚(Cannbidiol)或其功能性衍生物的剂量(dose,dosage)或每日剂量(daily dose或daily dosage)为50至2500mg。在一些实施方式中，大麻二酚或其功能性衍生物的剂量或每日剂量为150至1500mg。在一些实施方式中，大麻二酚或其功能性衍生物的剂量或每日剂量为100至1000mg。在一些实施方式中，大麻二酚或其功能性衍生物的剂量或每日剂量为200至1000mg。在一些实施方式中，大麻二酚或其功能性衍生物的剂量或每日剂量为治疗有效剂量。
本发明的方法通过抑制破坏性炎性/免疫过程针对自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症提供长期期望的(long desired)疗法，减轻与自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症和/或类固醇疗法相关的症状，并且预防疾病进展。在一些实施方式中，本发明的用于治疗自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的方法提供用大麻二酚或其功能性衍生物的治疗——与类固醇或皮质类固醇的系统治疗组合，任选地与另外的药物组合。在一些实施方式中，大麻二酚或其功能性衍生物抑制和/或降低类固醇的副作用。在一些实施方式中，本文所述的CBD减轻与自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症相关的症状。
现在，本发明论证将大麻二酚或其功能性衍生物用于治疗自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的治疗的有益效果。更具体地，本发明论证了利用本发明的大麻二酚或其功能性衍生物组合物的治疗显著地减少严重性，以及与自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症相关的其它并发症。
在一些实施方式中，CBD增强类固醇或皮质类固醇的治疗效果。在一些实施方式中，CBD减少与类固醇或皮质类固醇相关的副作用。在一些实施方式中，与类固醇或皮质类固醇组合的CBD提供协同的类固醇治疗。在一些实施方式中，与类固醇或皮质类固醇组合的CBD向本文所述的受试者提供协同的抗炎性治疗。在一些实施方式中，与类固醇或皮质类固醇组合的CBD向本文所述的受试者提供协同的免疫调节治疗。在一些实施方式中，CBD使难治性类固醇剂量成为有效治疗剂量。在一些实施方式中，CBD能够在不有损其治疗益处的情况下减少类固醇或皮质类固醇剂量，从而减少与类固醇或皮质类固醇相关的不期望的副作用。在一个实施方式中，自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症是类固醇难治性自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症。
在一个实施方式中，类固醇是皮质类固醇和/或糖皮质激素，或糖皮质激素和/或皮质类固醇的组合。在一个实施方式中，类固醇是合成类固醇。在一个实施方式中，皮质类固醇和/或糖皮质激素是合成皮质类固醇和/或合成糖皮质激素。在一个实施方式中，类固醇是甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、地塞米松、倍氯松(倍氯米松，beclomethasone)、布地奈德、氯倍他索、曲安西龙、氟替卡松(fluticasone)、莫米松、二氟拉松(Diflorasone)去羟米松、阿氯米松(aclometasone)、氟轻松醋酸酯(fluocinonide)、卤倍他索(halobetasol)、氟氢缩松、倍他米松、可的松、泼尼松或其任意等同物和/或其组合。
在一个实施方式中，类固醇每日剂量是每天单一剂量。在一个实施方式中，类固醇每日剂量分为每天2至8份/剂量。在一个实施方式中，类固醇治疗包括每天0.2至25mg/kg(体重)的类固醇，持续2至30天。在一个实施方式中，向受试者给予治疗有效量的包含CBD或其功能性衍生物的组合物是每日给予5至1000mg CBD。在一个实施方式中，向受试者给予治疗有效量的包括所述CBD或其功能性衍生物的组合物是每日给予20至500mg CBD。在一个实施方式中，mg/kg是每kg体重mg。在一个实施方式中，给予CBD或其功能性衍生物是给予包括治疗有效量的CBD或其功能性衍生物的组合物。
在一个实施方式中，根据本发明的治疗有效量的CBD或其功能性衍生物能够减少类固醇的每日治疗有效剂量至少20％。在一个实施方式中，根据本发明的治疗有效量的CBD或其功能性衍生物能够减少类固醇的每日治疗有效剂量至少30％。在一个实施方式中，根据本发明的治疗有效量的CBD或其功能性衍生物能够减少类固醇的每日治疗有效剂量至少40％。在一个实施方式中，根据本发明的治疗有效量的CBD或其功能性衍生物能够减少类固醇的每日治疗有效剂量至少50％。在一个实施方式中，根据本发明的治疗有效量的CBD或其功能性衍生物能够减少和/或消除类固醇副作用。
在一个实施方式中，本文所述的方法需要确定给定类固醇剂量是难治的的步骤。在一个实施方式中，本文所述的方法进一步需要逐渐减少类固醇的每日/每周剂量至少每周10％上至40％总剂量减少的步骤(每周/每日剂量的减少由初始类固醇单一疗法每日/每周剂量计算)。在一个实施方式中，本文所述的方法进一步需要逐渐减少类固醇的每日/每周剂量至少每周20％上至50％总剂量减少的步骤(每周/每日剂量的减少由初始类固醇单一疗法每日/每周剂量计算)。在一个实施方式中，本文所述的方法进一步需要逐渐减少类固醇的每日/每周剂量每周10％至50％上至80％总剂量减少的步骤(每周/每日剂量的减少由初始类固醇单一疗法每日/每周剂量计算)。
在一个实施方式中，本文所述的方法需要评估所需类固醇剂量的步骤，其中超过类固醇剂量的推荐治疗有效且安全范围的所需剂量需要本文所述的双重或组合疗法。在一个实施方式中，本文所述的方法需要评估所需类固醇剂量的步骤，其中超过类固醇剂量的推荐治疗有效且安全范围的所需类固醇剂量需要实现相当的类固醇治疗效果，但利用低于至少20％、30％、40或50％的类固醇剂量。在一个实施方式中，获得“相当的类固醇治疗效果”但利用本文所述的较低类固醇剂量需要将CBD或其衍生物与类固醇疗法一起给予。
在一个实施方式中，联合或双重疗法包括包含类固醇和CBD或其衍生物的单一组合物。在一个实施方式中，联合或双重疗法包括包含CBD或其功能性衍生物的单一组合物。在一个实施方式中，联合或双重疗法包括两种分开的组合物：包含CBD或其功能性衍生物的第一组合物和包含类固醇的第二组合物。在一个实施方式中，本文提供了包括两种分开的组合物的套组(kit)：包含CBD或其功能性衍生物的第一组合物和包含类固醇的第二组合物。在一个实施方式中，本文提供了包括两种分开的组合物的套组：包含50至500mg CBD或其功能性衍生物的第一组合物和包含类固醇的第二组合物，所述类固醇的剂量或量等于或少于在不用CBD或其功能性衍生物治疗的情况下所需的类固醇剂量/量。
在一个实施方式中，CBD的功能性衍生物是公开于Mechoulam R.and Lum1′rH.Cannabidiol:an overview of some chemical and pharmacological aspects.PartI：chemical aspects.Chemistry and Physics of Lipids 121(2002)35/43的化合物，其通过引用以其整体在此并入。在一个实施方式中，CBD的功能性衍生物是公开于Handbookof Cannabis and Related Pathologies 1st Edition.Biology,Pharmacology,Diagnosis,and Treatment.Editors:Victor Preedy.eBook ISBN:9780128008270.Hardcover ISBN:9780128007563.Academic Pressd的化合物。
在一个实施方式中，CBD的功能性衍生物是减少精神病症状的化合物。在一个实施方式中，CBD的功能性衍生物是缓解惊厥和/或恶心的化合物。在一个实施方式中，CBD的功能性衍生物是减少焦虑的化合物。在一个实施方式中，CBD的功能性衍生物是减少炎症的化合物。在一个实施方式中，CBD的功能性衍生物是减少抑郁症状的化合物。
在一个实施方式中，减少类固醇有效剂量是减少类固醇单一疗法有效剂量。在一个实施方式中，使类固醇的无效的或难治性剂量成为有效剂量是提供CBD-类固醇联合疗法。在一个实施方式中，类固醇的无效的或难治性剂量是以单一疗法提供的类固醇剂量。在一个实施方式中，降低类固醇剂量是降低所需类固醇单一疗法剂量。
在一个实施方式中，本文所用的术语“单一疗法(monotherapy)”或“单一疗法(single therapy)”指代用类固醇治疗而不用CBD治疗。在一个实施方式中，本文所用的术语“单一疗法”或“单一疗法”指代仅用类固醇治疗。在一个实施方式中，本文所用的术语“单一疗法”或“单一疗法”指代用类固醇和不含CBD的任何其它组合物治疗。
在一个实施方式中，本文所述的受试者是人类。在一个实施方式中，所述的受试者不能从类固醇治疗受益。在一个实施方式中，类固醇治疗对如本文所述的受试者是难治的。
根据一些实施方式，治疗包括抑制自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的进展或恶化。
在一个实施方式中，治疗有效量的包含CBD或其功能性衍生物的组合物包括0.5mg至1g的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，治疗有效每日剂量的CBD或其功能性衍生物包括0.5mg至1g的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，治疗有效量的包含CBD或其功能性衍生物的组合物包括5mg至750mg的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，治疗有效每日剂量的CBD或其功能性衍生物包括5mg至750mg的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，治疗有效量的包含CBD或其功能性衍生物的组合物包括5mg至600mg的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，治疗有效每日剂量的CBD或其功能性衍生物包括5mg至600mg的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，治疗有效量的包含CBD或其功能性衍生物的组合物包括50mg至500mg的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，治疗有效每日剂量的CBD或其功能性衍生物包括50mg至500mg的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，治疗有效量的包含CBD或其功能性衍生物的组合物包括80mg至400mg的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，治疗有效每日剂量的CBD或其功能性衍生物包括80mg至400mg的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，治疗有效每日剂量的CBD或其功能性衍生物包括80mg至600mg的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，单一治疗有效剂量的CBD或其功能性衍生物包括30mg至400mg的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，单一治疗有效剂量的CBD或其功能性衍生物包括50mg至500mg的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，单一治疗有效剂量的CBD或其功能性衍生物包括80mg至300mg的CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，单一治疗有效剂量的CBD或其功能性衍生物包括100mg至200mg的CBD或其功能性衍生物。
在一个实施方式中，本文所述的组合物是局部组合物。在一个实施方式中，本文所述的组合物是口服组合物。在一个实施方式中，本文所述的组合物是全身组合物。在一个实施方式中，本文所述的受试者利用选自以下的类固醇组合物的组合进行治疗：局部组合物、全身组合物、和口服组合物。
在一个实施方式中，提供了用于在需要类固醇疗法的受试者中增强类固醇的治疗效果方法，包括向受试者给予类固醇和大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，从而在需要类固醇疗法的受试者中增强类固醇的治疗效果。在一个实施方式中，提供了用于在需要类固醇疗法的受试者中增强类固醇剂量(dose)或剂量(dosage)的治疗效果的方法，包括向受试者给予类固醇剂量和大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，从而在需要类固醇疗法的受试者中增强类固醇剂量的治疗效果。在一个实施方式中，增强类固醇的治疗效果是维持固定剂量并将其与大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物组合。在一个实施方式中，增强类固醇的治疗效果是使难治性类固醇剂量成为治疗有效的。在一个实施方式中，增强类固醇的治疗效果是使亚有效的类固醇剂量成为治疗有效的。在一个实施方式中，增强类固醇的治疗效果是避免类固醇剂量的增加。在一个实施方式中，增强类固醇的治疗效果是避免类由于不足和/或差的临床效果引起的类固醇剂量的增加。在一个实施方式中，增强类固醇的治疗效果是降低直接与类固醇治疗相关的副作用。在一个实施方式中，增强类固醇的治疗效果是减少类固醇治疗的持续时间。在一个实施方式中，类固醇是糖皮质类固醇、皮质类固醇或本领域技术人员已知的或本文所述的任何类固醇。
在一个实施方式中，提供了包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物，用于增强类固醇的治疗效果。在一个实施方式中，提供了包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物，用于减少类固醇的剂量。在一个实施方式中，提供了包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物，用于减少类固醇的剂量同时维持或增强类固醇的治疗效果。在一个实施方式中，提供包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物，用于维持或增强类固醇疗法的治疗效果。在一个实施方式中，根据本发明的方法维持或增强类固醇疗法的治疗效果包括在利用大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物治疗的受试者中降低类固醇的剂量。
在一个实施方式中，提供了包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物，用于降低类固醇的有效剂量。在一个实施方式中，提供了包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物，用于减少与类固醇治疗相关的副作用。在一个实施方式中，提供了包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物，用于降低类固醇的有效剂量，并且从而减少与类固醇治疗相关的副作用。
在一个实施方式中，提供了包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物，用于在患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的受试者中降低类固醇的有效剂量。在一个实施方式中，提供了包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物，用于在患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的受试者中减少与类固醇治疗相关的副作用。在一个实施方式中，提供了包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物，用于降低类固醇的有效剂量，并且从而在患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的受试者中减少与类固醇治疗相关的副作用。
在一个实施方式中，提供了包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物，用于在患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的受试者中降低类固醇的有效剂量。在一个实施方式中，“有效剂量”是针对患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的受试者的治疗有效剂量。在一个实施方式中，包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物将类固醇的有效剂量降低至少10％和/或10％w/w。在一个实施方式中，包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物将类固醇的有效剂量降低至少20％和/或20％w/w。在一个实施方式中，包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物将类固醇的有效剂量降低至少30％和/或30％w/w。在一个实施方式中，包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物将类固醇的有效剂量降低至少50％和/或50％w/w。在一个实施方式中，包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物将类固醇的有效剂量降低至少75％和/或75％w/w。
在一个实施方式中，包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物将类固醇的有效剂量降低10％至70％w/w。在一个实施方式中，包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物将类固醇的有效剂量降低至少30％w/w。在一个实施方式中，包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物将类固醇的有效剂量降低至少40％w/w。在一个实施方式中，包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物将类固醇的有效剂量降低至少50％w/w。在一个实施方式中，包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的药学组合物将类固醇的有效剂量降低至少60％w/w。
在一个实施方式中，％w/w反映向患有本文所述疾病的给定受试者给予的组合物或药物中的类固醇总量。
在一个实施方式中，提供了在患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的受试者中增强类固醇的治疗效果的方法，包括向受试者给予类固醇和大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，从而增强类固醇的治疗效果。
在一个实施方式中，提供了用于在患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症并用类固醇治疗的受试者中减少与类固醇相关的副作用的方法，包括向受试者给予类固醇和大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物。在一个实施方式中，提供了用于在患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症并用类固醇治疗的受试者中减少与类固醇相关的副作用的方法，包括向受试者给予类固醇和大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物。在一个实施方式中，提供了用于在患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症并用类固醇治疗的受试者中降低类固醇有效剂量的方法，包括向受试者给予降低的类固醇剂量和大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物。
在一个实施方式中，类固醇是合成代谢的类固醇。在一个实施方式中，类固醇是皮质类固醇。在一个实施方式中，需要类固醇疗法的受试者患有炎症。在一个实施方式中，需要类固醇疗法的受试者需要降低和/或抑制免疫响应。
在一些实施方式中，降低的剂量包括少于至少15％(按重量计)的类固醇。在一些实施方式中，降低的剂量包括少于至少20％(按重量计)的类固醇。在一些实施方式中，降低的剂量包括少于至少25％(按重量计)的类固醇。在一些实施方式中，降低的剂量包括少于至少30％(按重量计)的类固醇。在一些实施方式中，降低的剂量包括少于至少40％(按重量计)的类固醇。在一些实施方式中，降低的剂量包括少于至少50％(按重量计)的类固醇。
在一些实施方式中，短语“有效剂量”是用于治疗或减轻本文所述的自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的有效剂量。在一些实施方式中，短语“有效剂量”与本文所述的短语“每日有效剂量”是同义的。在一些实施方式中，短语“有效剂量”是用于在患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的受试者的血液中降低胆红素水平的有效剂量。在一些实施方式中，短语“有效剂量”是用于降低和/或抑制与自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症相关的病理学和/或风险的有效剂量。在一些实施方式中，降低类固醇的有效剂量导致与类固醇治疗相关的至少一种副作用的最小化或降低。
在一个实施方式中，提供了用于在患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症并用类固醇治疗的受试者中增强给定类固醇剂量所治疗自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症效果的方法，包括向受试者给予给定类固醇剂量和大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物。
在一些实施方式中，增强类固醇的治疗效果能够降低给予的类固醇剂量和/或减少给药。在一些实施方式中，增强类固醇的治疗效果使难治性类固醇剂量成为治疗有效剂量。在一些实施方式中，难治性类固醇剂量是发现在患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的受试者中是难治的任何类固醇剂量。在一个实施方式中，难治性类固醇剂量是每天0.2至20mg/kg(体重)的每日类固醇剂量——发现就在患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的受试者中的治疗效果而言是难治的。在一个实施方式中，提供了用于治疗患有类固醇难治性自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的受试者的方法，包括向受试者给予：(a)类固醇；和(b)大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物。
在一些实施方式中，增强类固醇的治疗效果是增强给定或固定剂量的类固醇的治疗效果。在一些实施方式中，增强类固醇的治疗效果是增强类固醇疗法，其降低或逐渐降低(在3天至6个月的时间段内)所给予的类固醇的剂量，同时维持和/或改善/增强/维持：(a)降低剂量的类固醇的治疗效果；或(b)类固醇疗法的功效。在一些实施方式中，增强类固醇的治疗效果使难治性类固醇疗法(用给定类固醇剂量治疗)成为治疗有效的并且任选地进一步降低或逐渐降低(在3天至6个月的时间段内)所给予的类固醇的剂量(先前发现是难治的的剂量)，同时连续维持和/或改善/增强：(a)降低剂量的类固醇的治疗效果；或(b)类固醇疗法的功效。
在一些实施方式中，通过维持或改善类固醇的治疗效果来增强给定剂量的类固醇的治疗效果或降低类固醇的给定剂量可以是一个过程——其中与CBD一起给予的类固醇剂量随着时间逐渐减少。在一些实施方式中，通过维持或改善类固醇的治疗效果来增强给定剂量的类固醇的治疗效果或降低类固醇的给定剂量可以是一个过程——其中与CBD一起给予的类固醇剂量在3天至6个月的时间段内逐渐减少。在一些实施方式中，通过维持或改善类固醇的治疗效果来增强给定剂量的类固醇的治疗效果或降低类固醇的给定剂量可以是一个过程——其中与CBD一起给予的类固醇剂量在3周至3个月的时间段内、在3周至2个月的时间段内逐渐减少。
在一些实施方式中，根据本发明的大麻二酚或其任意功能性衍生物是从大麻中提取的和/或纯化的天然产物。在其它实施方式中，CBD或其功能性衍生物是合成产物。在更进一步的实施方式中，含CDB的组合物是大麻植物本身。无论本文中何时提到“大麻”也同样提到产生大麻二酚的其它大麻植物，包括印度大麻(Cannabis indica)和莠草大麻(Cannabisruderalis)。为简洁起见，在本文中具体称为大麻。
在一些实施方式中，在本文所述的炎症、自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的症状发作后给予CBD或其功能性衍生物。在其它实施方式中，在诊断出自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的形式后给予CBD或其功能性衍生物。在其它实施方式中，与类固醇一起给予CBD或其功能性衍生物。在其它实施方式中，在类固醇之前和/或之后给予CBD或其功能性衍生物。在一个实施方式中，炎症是慢性炎症和/或慢性炎性疾病。在一个实施方式中，根据本发明的慢性炎性疾病需要类固醇治疗至少一个月。在一个实施方式中，根据本发明的慢性炎性疾病需要类固醇治疗至少3个月。在一个实施方式中，根据本发明的慢性炎性疾病需要类固醇治疗至少6个月。
向本文所述的受试者给予大麻二酚或其功能性衍生物组合物持续至少20天。向本文所述的受试者给予大麻二酚或其功能性衍生物组合物持续至少30天。向本文所述的受试者给予大麻二酚或其功能性衍生物组合物持续至少40天。向本文所述的受试者给予大麻二酚或其功能性衍生物组合物持续至少50天。向本文所述的受试者给予大麻二酚或其功能性衍生物组合物持续至少60天。向本文所述的受试者给予大麻二酚或其功能性衍生物组合物持续至少70天。向本文所述的受试者给予大麻二酚或其功能性衍生物组合物持续至少80天。向本文所述的受试者给予大麻二酚或其功能性衍生物组合物持续至少90天。向本文所述的受试者给予大麻二酚或其功能性衍生物组合物持续至少100天。
在一些实施方式中，本发明的方法可任选地进一步包括给予至少一种额外治疗剂的步骤，所述至少一种额外治疗剂包括给予自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症患者目前使用的药物。这些额外治疗剂，具体地，任何免疫调节剂或已知药物，可与大麻二酚组合或可在具有任选不同给予方式的另外分开的步骤中分开给予。
含有根据本发明的大麻二酚的药学组合物可被给予用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，以足以治愈或至少部分地阻止病况和其并发症的量向已经患有自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的患者给予组合物。充分实现此的量被定义为“治疗有效剂量”。在预防性应用中，向处于发展自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的风险的患者给予含有大麻二酚的组合物。这样的量被定义为“预防有效剂量”。对预防性和治疗性目的有效的量将取决于发展自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的风险、自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症病况的严重性和患者的总体状态，但一般范围为每天约0.01至约10mg/Kg体重，具体地，约0.5至约10mg/Kg的大麻二酚。可用由治疗医师选择的剂量水平按每日计划实施单次或多次给予。应该注意，可根据患者的临床反应在治疗期期间每天提升大麻二酚的剂量，前提是无显著药物相关副作用存在。
另外，根据本发明的大麻二酚或包括大麻二酚的药学组合物的给予可以是周期性的，例如，每日两次、每日三次、或至少每日一次持续2天至180天、90至180天和2天至12个月(或根据需要更长)，周期性给予可以起效，用于在症状发作或诊断后的自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的治疗。
在一些实施方式中，以每天一次、两次、三次或更多剂量向患者提供CBD。本发明的具体实施方式涉及典型地每天使用两剂，每剂含有至少10mg大麻二酚，但通常不多于600mg的每日剂量。在一个实施方式中，每日剂量包括150至400mg CBD，以一或两剂给予。
在一些实施方式中，根据本发明的大麻二酚组合物可以任何类型的油制备，所述油如菜籽油、橄榄油、向日葵油、大豆油、玉米油、或石蜡油。
在一些实施方式中，用于预防、治疗、减轻自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症的包括根据本发明的大麻二酚或其任何衍生物的药学组合物的给予可以是以下中的任一种：口服的、舌下的、含服的、直肠的、阴道的、局部的、肠外的、静脉内的、肌内的、皮下的、腹膜内的或如以纯蒸汽的形式或通过吸大麻经由口或鼻吸入。
用于口服给予的组合物和制剂包括粉末剂或颗粒剂、水或非水性介质中的悬浮剂或溶液剂、胶囊剂、囊剂、锭剂(包括填充液)、咀嚼剂、多颗粒和纳米颗粒、凝胶剂、固体溶液剂、脂质体、膜剂、胚珠(ovules)、喷雾剂或片剂。增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂可能是可期望的。
根据本发明的用于治疗对其有需要的受试者的药学组合物——其可方便地以单位剂型存在——可根据在制药工业中公知的常规技术制备。这些技术包括进行有效成分与药学载体(一种或多种)或赋形剂(一种或多种)结合的步骤。组合物可配制成许多可能的剂型中的任何一种，如，但不限于，片剂、胶囊剂、液体糖浆剂、软凝胶剂、栓剂、和灌肠剂。本发明的组合物还可配制为在水性、非水性或混合介质中的悬浮液。悬浮液还可含有稳定剂。本发明的药学组合物还包括，但不限于，乳剂和含脂质体的制剂。
除了上面具体提到的成分之外，制剂还可包括本领域中具有关于处于商榷中的制剂类型的常规的其它剂，例如适合于口服给予的那些可包括调味剂。适于直肠给予的药学制剂可作为栓剂或灌肠剂存在。适合于阴道给予的药学制剂可作为阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂存在。
根据某些实施方式，根据本发明的包括大麻二酚或其任何衍生物的药学组合物也可用于肠外给予，即，皮下地(s.c.)、肌内地(i.m.)、和静脉内地(i.v.)。用于肠外给予的组合物通常包括溶解在可接受的载体中的大麻二酚溶液剂。
在一个实施方式中，本发明的组合物适合于口服给予。可每天一次或多次至每周一次或多次、包括每隔一天一次给予大麻二酚组合物。给药依赖于症状的严重性和受试者对治疗的响应性。本领域技术人员将理解，某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量和时间(timing)，包括但不限于受试者的疾病严重性、先前治疗、总体健康和/或年龄、和存在的其它疾病。
本发明涉及治疗对其有需要的受试者或患者。以“患者”或“有需要的受试者”为例，意味着期望为任何哺乳动物给予本发明的组合物，以预防、克服或减缓医学病况。如本文所述，用于治疗的医学病况包括自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症、或本文所述的与自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症相关的病况中的任一种。
术语“治疗”、“预防(prevention)”和“预防(prophylaxis)”指代向受试者给予的完全范围的治疗阳性效果，包括抑制、降低、减轻、和缓解自身免疫性疾病/自身免疫性肝炎/肝脏炎症。更具体地，治疗或预防包括预防或延缓疾病的发展，预防或延缓症状的发展和/或降低将要或预期发展的这些症状的严重性。这些进一步包括减轻现有症状、预防另外的症状和减轻或预防症状的潜在原因。
提供“预防治疗”或“预防性治疗”是以保护性方式起作用，以防御或预防某事，尤其是病况或疾病。
如本文使用，“疾病”、“病症”、“病况”等，因为它们涉及受试者的健康，所以可互换地使用且具有属于(ascribed to)每个或所有这些术语的含义。
术语“药学组合物”指代适合于向受试者有效给予的任何形式的活性化合物，例如，化合物和至少一种药学上可接受的载体的混合物。
术语“治疗有效量”旨在意味着由研究员、医生(medical doctor)、或其它临床医师，或由受试者自己正在寻求的将引起组织或人类的生物或医学响应的药物或药剂的量。
如本文使用，“药学上可接受的载体”意味着不对受试者引起显著刺激并且不消除给予的化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
“药学上可接受的赋形剂”意味着添加到药学组合物以进一步促进化合物的给予的惰性物质。赋形剂的实例没有限制包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
在一个实施方式中，将本文所述的组合物配制成适合的给予途径，如：局部的、口服的、直肠的、经粘膜的(transmucosal)、经鼻的、肠的或肠外的递送，包括肌内的、皮下的和脊髓内的注射以及鞘内的、直接心室内的、静脉内的、腹膜内的、鼻内的、或眼内的注射。
在一个实施方式中，本文所述的组合物的口服给予包括单位剂型，其包括片剂、胶囊剂、锭剂、可咀嚼的片剂、悬浮剂、乳剂等。这些单位剂型包括安全且有效量的期望的化合物，或多种化合物，在一个实施方式中，其每一个为约0.7mg至约280mg/70kg，或在另一实施方式中，约0.5mg至约210mg/70kg。
适合于制备如本文描述用于经口给予的组合物的单位剂型的药学上可接受的载体在本领域是公知的。在一些实施方式中，片剂典型地包括常规药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂如淀粉、褐藻酸和交联羧甲基纤维素(croscarmelose)；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。在一个实施方式中，助流剂(glidant)如二氧化硅，可用于改善粉末混合物的流动特性。在一个实施方式中，针对外观，可添加着色剂，如FD&C染料。增甜剂和调味剂，如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、胡椒薄荷、和水果香精，是用于可咀嚼的片剂的有用的佐剂。胶囊剂典型地包括固体稀释剂的一种或多种。在一些实施方式中，载体组分的选择取决于像味道、成本、和货架稳定性的次要考虑，这些对于此发明的目的是不关键的，并且可由本领域技术人员容易地作出。
在一个实施方式中，口服剂型包括预定义的释放曲线。在一个实施方式中，本发明的口服或局部剂型包括针对本文所述的化合物具有不同释放曲线的剂型(组合物)或多个剂型。
在一些实施方式中，经口的组合物包括液体溶液、乳液、悬浮液等。在一些实施方式中，适合于制备这些组合物的药学上可接受的载体在本领域中是公知的。在一些实施方式中，液体口服组合物包括约0.012％至约0.933％w/w或w/v，或者在另一实施方式中，约0.033％至约0.7％w/v或w/w的期望的化合物或多种化合物。
在一些实施方式中，用于此发明方法的组合物包括溶液或乳液，其在一些实施方式中是包括安全且有效量的本发明的化合物和任选其它化合物的水性溶液或乳液，旨在局部鼻内给予。在一些实施方式中，组合物包括约0.01％至约10.0％w/v或w/w的主题化合物(subject compound)。在一些实施方式中，组合物包括约0.1％至约2.0w/w或w/v，其用于通过鼻内途径全身递送化合物。
在另一实施方式中，药学组合物通过液体制剂的静脉内、动脉内的、或肌内的注射给予。在一些实施方式中，液体制剂包括溶液、悬浮液、分散液、乳液、油等。在一个实施方式中，药学组合物被静脉内给予，并且因此以适合于静脉内给予的形式配制。在另一实施方式中，药学组合物被动脉内给予，并且因此以适合于动脉内给予的形式配制。在另一实施方式中，药学组合物被肌内给予，并且因此以适合于肌内给予的形式配制。
而且，在另一实施方式中，药学组合物被向体表局部给予，并且因此以适合于局部给予的形式配制。适合的局部制剂包括凝胶剂、软膏剂、霜剂、洗剂、滴剂等。对于局部给予，本发明的化合物与另外的适当治疗剂或剂组合，在生理上可接受的稀释剂中制备且应用为溶液、悬浮液、或乳液，而具有或不具有药学载体。
在一个实施方式中，本发明的药学组合物通过在本领域中公知的工艺——例如，通过常规混合、溶解、粒化、制糖衣丸、磨细、乳化、包封、包埋或冻干手段制造。
在一些实施方式中，上文所述的化合物/成分以适合于实现抗炎性效果或皮肤疾病药物的浓度包含在本发明的药学或化妆品组合物中。在一些实施方式中，药学或化妆品组合物此后被缓冲至5.5-7.5的pH。在另一实施方式中，所述的组合物包括皮肤病学或局部可接受的载体。
在一些实施方式中，短语“皮肤病学可接受的载体”指代适合于局部应用于皮肤上——即，角质组织——的载体，具有良好的美感性，是与本发明的活性剂和任何其它组分相容的，并且是安全的和在哺乳动物中使用是无毒的。载体的有效量选自以下范围：组合物的按重量计约20％至约99.99％、或约40％至约99.9％。
在另一实施方式中，所述的组合物包括乳液载体，其包括，但不限于，水包油、油包水、水包油包水、和硅氧烷包水包油乳液、霜剂、软膏剂、水性溶液、洗剂或气雾剂。
在一些实施方式中，根据本发明的乳液包括药学上有效量的本文公开的剂和脂质和/或油。脂质和油可源自动物、植物、或石油，并且可以是天然的或合成的(即，人造的)。在一些实施方式中，乳液还包括湿润剂，如但不限于甘油。在一些实施方式中，本发明的乳液包括约1％至约10％、或约2％至约5％的乳化剂——基于载体的重量。乳化剂可以是非离子的、阴离子的或阳离子的。适合的乳化剂描述于，例如，美国专利号3,755,560——于1973年8月28日授予Dickert等人；美国专利号4,421,769——于1983年12月20日授予Dixon等人；和McCutcheon的Detergents and Emulsifiers,North American Edition,第317-324页(1986)。在一些实施方式中，术语“约”指代所述值的+/-10％。
在一些实施方式中，本发明的组合物是泡沫。在另一实施方式中，乳液包括消泡剂以在应用于角质组织时最小化起泡。在一些实施方式中，本发明的组合物包括硅氧烷包水乳液。
在一些实施方式中，本发明的局部组合物包括表面活性剂。在一些实施方式中，本发明的局部组合物包括阴离子表面活性剂。在一个实施方式中，本文所述的组合物包括约0.05％至约10％或约1％至约6％或约1％至约3％的至少一种亲水表面活性剂，其可将疏水的材料分散在水相中(按局部载体的重量计的百分比)。在一些实施方式中，表面活性剂包括各种已知阳离子的、阴离子的、两性离子的、和两性的表面活性剂中的任何一种。参见McCutcheon的Detergents and Emulsifiers,North American Edition(1986)，由AlluredPublishing Corporation出版；1991年4月30日授予Ciotti等人的美国专利号5,011,681；1983年12月20日授予Dixon等人的美国专利号4,421,769；和美国专利号3,755,560，所有这些在此通过引用以其整体并入。
在一些实施方式中，本发明的局部组合物包括阳离子的乳化剂，如但不限于氨基酰胺化合物。阳离子的乳化剂的非限制性实例包括：硬脂酰胺基丙基PG-二甲基氯化铵磷酸盐、山嵛酸酰胺基丙基PG二甲基氯化铵、硬脂酰胺基丙基乙基二甲基乙基硫酸铵、硬脂酰胺基丙基二甲基(肉豆蔻基乙酸酯)氯化铵、硬脂酰胺基丙基二甲基鲸蜡基(cetearyl)甲苯磺酸铵、硬脂酰胺基丙基二甲基氯化铵、硬脂酰胺基丙基二甲基乳酸铵、和其混合物。
在一些实施方式中，本发明的局部组合物包括约25％至约98％或约65％至约95％或约70％至约90％的水——按局部载体的重量计。本发明的药学或化妆品组合物可以由用于皮肤应用的药学或化妆品工业利用的各种形式中的任一种配制，包括溶液、洗剂、喷雾剂、霜剂、软膏剂、油膏剂、凝胶剂等。
在一个实施方式中，根据本发明使用的药学组合物以常规方式使用一种或多种生理上可接受的载体配制，包括赋形剂和助剂，其促进将活性成分加工成药学上可使用的制剂。在一个实施方式中，制剂取决于所选的给予途径。
在一个实施方式中，本发明的可注射物配制在水性溶液中。在一个实施方式中，本发明的可注射物配制在生理上相容的缓冲剂中，如汉克氏液、格林氏液、或生理盐缓冲剂。在一些实施方式中，对于经粘膜给予，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂一般是本领域已知的。
在一个实施方式中，本文所述的制剂被配制用于肠外给予，例如，通过弹丸注射或持续灌注。在一些实施方式中，用于注射的制剂以单位剂型存在，例如，在具有任选地添加的防腐剂的安瓿或多剂量容器中。在一些实施方式中，组合物是油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且含有配方剂(formulatory agent)如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
在一些实施方式中，组合物还包括，防腐剂，如苯扎氯铵和硫柳汞等；螯合剂，如依地酸钠和其它；缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐；张度剂，如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇和其它；抗氧化剂，如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸(acetylcystine)、偏亚硫酸氢钠(sodium metabisulfote)和其它；芳香剂；粘度调节剂，如聚合物，包括纤维素和其衍生物；以及聚乙烯醇和酸和碱，以根据需要调节这些水性组合物的pH。在一些实施方式中，组合物还包括局部麻醉剂或其它活性物。组合物可用作喷雾剂、合剂、滴剂等。
在一些实施方式中，用于肠外给予的药学组合物包括水溶性形式的活性制剂的水性溶液。另外，在一些实施方式中，活性成分的悬浮液被制备为适当的油性或水基注射悬浮液。在一些实施方式中，适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，如芝麻油、或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯、甘油酸酯或脂质体。在一些实施方式中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。在另一实施方式中，悬浮液还含有适合的稳定剂或增加活性成分的溶解度的剂，以允许制备高浓度的溶液。
在另一实施方式中，活性化合物可以囊泡，具体地脂质体递送(参见Langer,Science249：1527-1533(1990)；Treat et al.,in Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(eds.),Liss,New York,pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein,ibid.,pp.317-327；一般参见同上)。
在一些实施方式中，起初可从体外试验估计有效量或剂量的制备。在一个实施方式中，剂量可在动物模型中配制，并且这种信息可用于更准确地确定可用于人类中的剂量。
在一个实施方式中，本文所述的活性成分的毒性和治疗功效可通过体外、在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序确定。在一个实施方式中，从这些体外和细胞培养物试验和动物研究获得的数据可用于配制用于人类的剂量范围。在一个实施方式中，剂量根据所采用的剂型和所使用的给予途径而变化。在一个实施方式中，确切的制剂、给予途径和剂量可由个人医师根据患者的病况选择。[参见例如，Fingl,et al.,(1975)“ThePharmacological Basis of Therapeutics”,Ch.1p.1]。
在一个实施方式中，根据待治疗的病况的严重性和响应性，给药可是单次或多次给予，其中治疗过程持续若干天至若干周，或直到实现治愈或实现疾病状态的减轻(diminution)。
在一个实施方式中，本发明的组合物存在于包装或分配器装置中，如FDA批准的套组(kit)，其含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。在一个实施方式中，包装，例如，包括金属或塑料箔，如发泡包装。在一个实施方式中，包装或分配器装置附有用于给予的说明书。在一个实施方式中，包装或分配器适应(accommodated)与容器相关的通知，具有由管理药品的制造、使用或销售的政府机关规定的形式，该通知反映由该机关批准的组合物的形式或人类或兽医给予。在一个实施方式中，这种通知是由美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的用于处方药或批准的产品插页的标签。
实施例
实施例1：利用降低的类固醇剂量治疗自身免疫性肝炎
招募了四十一(41)名18岁以上患有自身免疫性肝炎且没有减轻迹象的患者。在研究之前最近两个月期间，具有精神病或哮喘病史、或吸食大麻的患者不包括在研究内。15名患者具有黄疸。
所有患者接受标准治疗，由泼尼松龙组成，每日剂量为40至60mg/天。
在试验的前两周，所有患者接受泼尼松龙单一疗法。
在试验的第三周，所有患者接受以2.5％的浓度溶解在橄榄油中的CBD(STIPharmaceuticals,Brentwood,Essex,UK)，并且与剂量减少30％的泼尼松龙一起以75mgCBD剂量(口服)，一天两次。
在试验的第四周，所有患者接受以2.5％的浓度溶解在橄榄油中的CBD(STIPharmaceuticals,Brentwood,Essex,UK)，并且与剂量从40至60mg/天的初始剂量减少50％的泼尼松龙一起以100mg CBD剂量(口服)，一天两次。
在试验的第五周，所有患者接受以2.5％的浓度溶解在橄榄油中的CBD(STIPharmaceuticals,Brentwood,Essex,UK)，并且与剂量从40至60mg/天的初始剂量减少65％的泼尼松龙一起以150mg CBD剂量(口服)，一天两次。
在前两周期间，75％的患者患有至少一种泼尼松龙特异性副作用。
在第三周期间，62％的患者患有至少一种泼尼松龙特异性副作用。在第四和第五周期间，患有至少一种泼尼松龙特异性副作用的患者的数量分别稳定下降至53％和36％。
重要地，据报告，没有由于使用CBD而产生的副作用。在第五周，68％的患者出现缓解迹象，其中氨基转移酶和免疫球蛋白G正常化。这些缓解迹象归因于类固醇而不是CBD。
在完全缓解后，本双重CBD和低剂量类固醇疗法继续作为维持疗法持续18至30个月。
这些结果表明，一旦与大麻二酚一起给予，由于较低剂量的类固醇的效力的实质性增加，大麻二酚的给予减少类固醇的副作用的严重性。与使用硫唑嘌呤的双重疗法不同，CBD在当前每日剂量内不显示任何副作用。此发现至关重要，因为CBD-类固醇治疗与硫唑嘌呤-类固醇治疗不同，没有以下副作用，如：归因于使用硫唑嘌呤的淤胆型肝炎、胰腺炎、关节痛、发热、呕吐、恶心、呕吐(emesis)、疹、机会感染骨髓抑制和恶性肿瘤。
此外，CBD与硫唑嘌呤不同，意外地且令人吃惊地减少类固醇的副作用。
实施例2：用于治疗严重UC的大麻二酚(CBD)/类固醇
溃疡性结肠炎(UC)严重复发的42岁的男性对持续14天高剂量的口服泼尼松和静脉内氢化可的松环孢菌素是难治的。
患者立即开始70mg泼尼松和250mg口服CBD的双重每日治疗。在6天的双重CBD/泼尼松疗法后，患者完全停止腹泻、腹痛和发热。
实施例3：大麻二酚(用于治疗红皮症的CBD/类固醇)
35岁的女性患有严重红皮症，经皮肤活检确认。患者现在对每日两次曲安西龙局部治疗是10天难治的，并且抱怨严重的皮肤起泡和灼热。
患者立即开始每日一次局部曲安西龙和300mg口服CBD的双重每日治疗。在5天的双重CBD/曲安西龙疗法后，患者的任何类固醇副作用得到缓解，红皮症具有令人吃惊的缓解。
实施例4：大麻二酚(CBD)使难治性高剂量的类固醇和他克罗姆成为有效的
患有肝炎的63岁的女性，发展具有4.2mg％的胆红素水平的黄疸。她开始了他克罗姆和高剂量类固醇-泼尼松，并且在短时间具有了部分响应。两个月后，虽然仍然给予他克罗姆和类固醇，但是她发展成胰腺炎，并且具有高涨至8.5mg％的胆红素。
她开始口服CBD 150mg，每天两次。黄疸逐渐消退并且胆红素降至正常水平。类固醇可逐渐减少50％至7.5mg的低剂量，每天一次，没有CBD和或类固醇副作用。
实施例5：大麻二酚(CBD)使地塞米松的无效剂量成为有效的
患有风湿性关节炎(RA)的68岁的女性，发展成心包炎，伴有关节痛的突然发作(flares)。她立即用地塞米松(每12小时口服4mg)治疗14天，关节痛仅轻微改善并且发展成贫血。
她被立即开处方口服CBD 150mg，每天两次，并且每日地塞米松剂量减少至每12小时口服3mg。在从治疗开始10天后，患者的关节灼痛(burning joint pain)得到减轻且没有明显的贫血迹象，地塞米松进一步减少至每12小时口服2mg。在从治疗开始14天后，患者的关节灼痛又得到减轻，并且走路更舒适，地塞米松进一步减少至每12小时口服1.5mg。
实施例6：大麻二酚(CBD)使难治性高剂量的泼尼松成为有效
患有难治性滤泡淋巴瘤的58岁的男性进行了异种造血细胞移植。一个月后，他承认具有严重迟发性(late onset)急性皮肤炎症和上部的(恶心和呕吐)加下部的胃肠损害(血性腹泻、痉挛腹痛和严重发炎的和溃疡性粘膜)。
他开始高剂量类固醇(泼尼松)。尽管皮肤响应，但GIT炎症对长期类固醇的系统治疗是难治的。
他开始口服CBD 150mg，每天两次，症状逐渐改善并且达到了对类固醇非常好的部分响应(VGPR)。泼尼松逐渐减少至20mg(每天一次)(40％)——发现治疗上有效。
本CBD治疗，意外地，使类固醇的危险高剂量或难治性剂量成为治疗有效的，具有最小到无的类固醇副作用。

Claims (31)

1.用于在患有炎症、免疫性疾病或其组合的受试者中增强类固醇的治疗效果、降低类固醇的每日剂量、或其组合的方法，包括向所述受试者给予大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，从而在患有炎症、免疫性疾病或其组合的受试者中增强所述类固醇的治疗效果、降低类固醇的每日剂量、或其组合。
2.用于向对其有需要的受试者长期给予类固醇的方法，包括向所述受试者给予大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，从而向对其有需要的受试者长期给予类固醇。
3.权利要求1和2中的任一项所述的方法，进一步包括诊断所述受试者为患有类固醇副作用的受试者。
4.权利要求1和2中的任一项所述的方法，进一步包括诊断所述受试者为患有慢性炎性和/或免疫性疾病的受试者。
5.权利要求1所述的方法，其中所述免疫性疾病是自身免疫性疾病。
6.权利要求1和3至5中任一项所述的方法，其中所述增强类固醇的治疗效果使难治性类固醇剂量成为治疗有效剂量。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述CBD或其所述功能性衍生物的每日剂量为20至500mg所述CBD或其所述功能性衍生物。
8.权利要求1和3至7中任一项所述的方法，其中所述CBD或其功能性衍生物基本上不含四氢大麻酚(THC)。
9.权利要求2所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是自身免疫性肝炎。
10.用于治疗患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的包含大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物的组合物，从而治疗患有自身免疫性疾病或肝脏炎症的受试者。
11.权利要求10所述的方法，进一步包括诊断所述受试者为患有类固醇副作用的受试者。
12.权利要求10和11中任一项所述的方法，其中所述受试者被用类固醇治疗且患有类固醇副作用。
13.权利要求10所述的方法，进一步包括向所述受试者给予治疗有效量的包含类固醇的组合物的步骤。
14.权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述包含CBD或其功能性衍生物的组合物基本上不含四氢大麻酚(THC)。
15.权利要求10至14中任一项所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是自身免疫性肝炎。
16.权利要求10至15中任一项所述的方法，其中所述肝脏炎症是肝硬化。
17.权利要求10至16中任一项所述的方法，其中所述向所述受试者给予治疗有效量的包含所述CBD或其所述功能性衍生物的组合物是每日给予20至500mg所述CBD或其所述功能性衍生物。
18.大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，其用于：增强类固醇的治疗效果、降低类固醇的每日剂量、或其组合。
19.根据权利要求18应用的所述CBD或其功能性衍生物，其中所述增强类固醇的治疗效果、降低类固醇的每日剂量、或其组合是在患有炎症、免疫性疾病或其组合的受试者中。
20.大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，其用于治疗用类固醇长期治疗的受试者。
21.根据权利要求19应用的所述CBD或其功能性衍生物，其中所述免疫性疾病是自身免疫性疾病。
22.根据权利要求18、19和21中任一项应用的所述CBD或其功能性衍生物，其中所述增强类固醇的治疗效果使难治性类固醇剂量成为治疗有效剂量。
23.根据权利要求18至22中任一项应用的所述CBD或其功能性衍生物，其中所述CBD或其所述功能性衍生物的每日剂量为20至500mg所述CBD或其所述功能性衍生物。
24.根据权利要求18至23中任一项应用的所述CBD或其功能性衍生物，其中所述CBD或其功能性衍生物基本上不含四氢大麻酚(THC)。
25.根据权利要求21应用的所述CBD或其功能性衍生物，其中所述自身免疫性疾病是自身免疫性肝炎。
26.大麻二酚(CBD)或其功能性衍生物，其用于治疗自身免疫性疾病或肝脏炎症。
27.根据权利要求26应用的所述CBD或其功能性衍生物，其中所述治疗自身免疫性疾病或肝脏炎症是治疗患有以下的受试者：(a)类固醇副作用；和(b)自身免疫性疾病或肝脏炎症。
28.根据权利要求26和27中任一项应用的所述CBD或其功能性衍生物，基本上不含四氢大麻酚(THC)。
29.根据权利要求27和28中任一项应用的所述CBD或其功能性衍生物，其中所述自身免疫性疾病是自身免疫性肝炎。
30.根据权利要求27至29中任一项应用的所述CBD或其功能性衍生物，其中所述肝脏炎症是肝硬化。
31.根据权利要求26至30中任一项应用的所述CBD或其功能性衍生物，其中所述CBD或其所述功能性衍生物的每日剂量为20至500mg所述CBD或其所述功能性衍生物。
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