JP2016523276A - 間質性膀胱炎/膀胱痛症候群(ic/bps)に関連する疼痛の予防および治療のためのシグマリガンドの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
− 経口療法、中でも特に、膀胱粘膜保護剤(ペントサンポリ硫酸(Elmiron));抗ヒスタミン薬としての抗アレルギー薬(H1遮断薬(塩酸ヒドロキシジン))並びにH2遮断剤(シメチジン);ロイコトリエン−D4レセプターアンタゴニストモンテルカスト;三環系抗鬱薬(アミトリプチリン)または抗痙攣剤(ガバペンチン)としての疼痛調節薬;ホルモン調節薬(酢酸ロイプロリド);抗TNFとしての抗炎症剤;麻酔薬;疼痛寛解剤(オピオイド、トラマドール);免疫抑制剤(プレドニゾン、トリアムシノロン); L−アルギニン; オキシブチニンまたはトルテロジンなど;
− 膀胱内療法、中でも特に、疼痛調節薬(ジメチルスルホキシドまたはカルメット−ゲラン桿菌(Bacillus Calmette−Guerin)(BCG))、膀胱粘膜保護剤(ヒアルロン酸)、またはコンドロイチン硫酸など;
− 手術療法;あるいは、
− 抗炎症剤、神経剤、麻酔剤、および行動剤を利用する補完療法
によるマルチモードの治療計画に基づいている。
R1は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−COR8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−CH=NR8、−CN、−OR8、−OC(O)R8、−S(O)t−R8、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NO2、−N=CR8R9、およびハロゲンからなる群より選択され;
R2は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−COR8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−CH=NR8、−CN、−OR8、−OC(O)R8、−S(O)t−R8、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NO2、−N=CR8R9、およびハロゲンからなる群より選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−COR8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−CH=NR8、−CN、−OR8、−OC(O)R8、−S(O)t−R8、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NO2、−N=CR8R9、およびハロゲンからなる群より選択されるか、あるいは、フェニルと一緒に、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成し;
R5およびR6は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−COR8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−CH=NR8、−CN、−OR8、−OC(O)R8、−S(O)t−R8、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NO2、−N=CR8R9、およびハロゲンからなる群より選択され;
あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基を形成し;
nは、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;
tは、0、1または2であり;
R8およびR9は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンからなる群よりそれぞれ選択される]。
[1]4−{2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エチル}モルホリン、
[2]2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N、N−ジエチルエタンアミン、
[3]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
[4]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−ピラゾール、
[5]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[6]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}−1H−イミダゾール、
[7]3−{1−[2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
[8]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}−4−メチルピペラジン、
[9]エチル 4−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボキシレート、
[10]1−(4−(2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)エタノン、
[11]4−{2−[1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、
[12]1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
[13]1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−ピラゾール、
[14]1−[2−(1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エチル]ピペリジン、
[15]1−{2−[1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}−1H−イミダゾール、
[16]4−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、
[17]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
[18]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−ピラゾール、
[19]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[20]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}−1H−イミダゾール、
[21]2−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
[22]4−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}モルホリン、
[23]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−[4−(ピロリジン−1−イル)ブトキシ]−1H−ピラゾール、
[24]1−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}ピペリジン、
[25]1−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}−4−メチルピペラジン、
[26]1−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}−1H−イミダゾール、
[27]4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N、N−ジエチルブタン−1−アミン、
[28]1−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}−4−フェニルピペリジン、
[29]1−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}−6,7−ジヒドロ−1H−インドール−4(5H)−オン、
[30]2−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
[31]4−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、
[32]2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N、N−ジエチルエタンアミン、
[33]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピル−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
[34]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−ピラゾール、
[35]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[36]2−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
[37]4−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、
[38]2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N、N−ジエチルエタンアミン、
[39]1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
[40]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[41]1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−ピラゾール、
[42]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペラジン、
[43]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピロリジン−3−アミン、
[44]4−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、
[46]2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N、N−ジエチルエタンアミン、
[47]1−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジメチル−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
[48]1−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジメチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−ピラゾール、
[49]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[50]4−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}モルホリン、
[51](2S、6R)−4−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}−2,6−ジメチルモルホリン、
[52]1−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}ピペリジン、
[53]1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[4−(ピロリジン−1−イル)ブトキシ]−1H−ピラゾール、
[55]4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N、N−ジエチルブタン−1−アミン、
[56]N−ベンジル−4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N−メチルブタン−1−アミン、
[57]4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルブタン−1−アミン、
[58]4−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}チオモルホリン、
[59]1−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(2−モルホリノエトキシ)−1H−ピラゾール−4−イル]エタノン、
[60]1−{1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル}エタノン、
[61]1−{1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル}エタノン、
[62]1−{1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}エタノン、
[63]4−{2−[5−メチル−1−(ナフタレエン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、
[64]N、N−ジエチル−2−[5−メチル−1−(ナフタレエン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エタンアミン、
[65]1−{2−[5−メチル−1−(ナフタレエン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[66]5−メチル−1−(ナフタレエン−2−イル)−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ
から選択される。
− 経口薬物、例えば、膀胱粘膜保護剤(ペントサンポリ硫酸(Elmiron));抗ヒスタミン薬としての抗アレルギー薬(H1遮断薬(塩酸ヒドロキシジン))並びにH2遮断剤(シメチジン);ロイコトリエン−D4レセプターアンタゴニストモンテルカスト;三環系抗鬱薬(アミトリプチリン)または抗痙攣剤(ガバペンチン)としての疼痛調節薬;ホルモン調節薬(酢酸ロイプロリド);抗TNFとしての抗炎症剤;麻酔薬;疼痛寛解剤(オピオイド、モルヒネ、トラマドール);免疫抑制剤(プレドニゾン、トリアムシノロン);L−アルギニン;オキシブチニンまたはトルテロジンなど;
− 膀胱内薬物、例えば、疼痛調節薬(ジメチルスルホキシドまたはカルメット−ゲラン桿菌(BCG))、膀胱粘膜保護剤(ヒアルロン酸)、またはコンドロイチン硫酸など、ならびに
− 抗炎症剤、神経剤、麻酔剤、および行動剤を利用する補完薬物
が挙げられる。
a)同じ医薬組成物の一部であり、通常、両方が同時に投与されるような組み合わせとして、
b)それぞれが、同時の、別々の、または連続した投与を可能にするような、2つのユニットの組み合わせとして投与することができるということを含蓄している。特定の実施形態において、当該シグマレセプターリガンドは、他の薬物から独立して(すなわち、2つのユニットにおいて)、しかし同時に投与される。別の特定の実施形態では、当該シグマレセプターリガンドが最初に投与され、次いで他の薬物が、別々にまたは連続して投与される。さらなる別の特定の実施形態では、当該他の薬物が最初に投与され、定義されるように、次いで当該シグマレセプターリガンドが別々にまたは連続して投与される
化合物63(6.39g)を、HClで飽和させたエタノールに溶解させた。当該混合物を数分間撹拌し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残留物をイソプロパノールから結晶化させた。最初の結晶化の母液を濃縮して2回目の結晶化を行った。両方の結晶化を一緒にして、対応する塩酸塩(融点=197〜199℃)5.24g(63%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ ppm:10,85(bs,1H),7,95(m,4H),7,7(dd,J=2,2,8,8Hz,1H),7,55(m,2H),5,9(s,1H),4,55(m,2H),3,95(m,2H),3,75(m,2H),3,55−3,4(m,4H),3,2(m,2H),2,35(s,3H)
HPLC純度:99.8%
マウスにおける内臓痛の既存の動物モデルは、臓器特異的ではないので、それらは、限定された実用的有用性のものである。シクロホスファミド誘発膀胱炎の動物モデルは、膀胱に限定された炎症特徴を保持し、結果として、間質性膀胱炎/膀胱痛症候群(IC/PBS)としての内臓痛の遺伝的および生理学的基礎の調査にとって魅力的なモデルである(Elsa Anton,2002;Bon et al.,2003;J Urol.Sep;170(3):1008−12)。
2.1.1 動物
実験は、体重が25〜30gの、雌の野生型(WT、Charles River、バルセロナ、スペイン)およびσ1レセプターノックアウト(σ1−KO、Laboratorios Esteve、バルセロナ、スペイン)CD−1マウスにおいて実施した。σ1−KOマウスは、以前に説明されたように、CD−1バックグラウンドにおいて生じさせた(Entrena et al.,2009)。動物は、温度および光を制御した部屋(22±1度、08:00に照明を点灯し20:00に消灯し、20分ごとに空気を入れ換えた)に収容し、試験前の少なくとも1週間、我々の動物施設において順応させた。実験を開始するまで、標準的実験食(Harlan Teklad Research飼料、マジソン、USA)および水道水を自由に摂取させた。試験は、明期(9.00時間〜15.00時間)において実施した。マウスは、1986年11月24日の欧州共同体理事会指令(86/609/ECC)に従って取り扱い、実験プロトコルは、グラナダ大学研究倫理委員会によって承認された。
Tocris Cookson Ltd.(ブリストル、UK)によって供給された選択的シグマ−1レセプターアンタゴニストBD−1063(1−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチルピペラジン)、以前に報告された(Nakazato et al.,1999)ように合成したNE−100(N,N−ジプロピル−2−[4−メトキシ−3−(2−フェニルエトキシ)フェニル]エチルアミンヒドロクロリド)、実施例1(化合物63・HCl)、およびTocris Cookson Ltd.(ブリストル、UK)によって供給された選択的σ1レセプターアゴニストPRE−084[2−(4−モルホリノエチル)1−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート)ヒドロクロリド]を試験化合物として使用した。モルヒネ塩酸塩(薬剤および薬物の総局(General Directorate of Pharmacy and Drugs)、スペイン保健省)およびインドメタシン(Sigma−Aldrich Quimica S.A.、マドリード、スペイン)を、それぞれ、オピオイドおよび非ステロイド抗炎症対照薬として使用した。5%の重炭酸ナトリウム(Panreac Quimica S.L.U.、バルセロナ、スペイン)に溶解させたインドメタシンを除いて、全ての薬物を無菌生理食塩水に溶解させた。薬液は、実験の開始直前に調製し、5ml/kgの薬液またはその溶媒を、肩甲間部に皮下(s.c.)に注入した。膀胱炎を誘発するために使用したシクロホスファミド(Sigma−Aldrich)を生理食塩水に溶解させ、10ml/kgの量において腹腔内(i.p.)に注入した。対照動物は、同じ量の溶媒を注入した。
自発痛関連挙動およびシクロホスファミドによって誘発された関連する機械的痛覚過敏を、以下に説明されるプロトコル(Olivar and Laird,1999; Laird et al.,2002;Wantuch et al.,2007)を少し修正してそれに従って試験した。マウスは、ワイヤメッシュの床を備え床の下に空間が設けられたプラットホーム上の個々の透明プラスチックボックス(7×7×13cm)に収容した(室の後および下に位置された小さい鏡が動物の観察を高める)。40分の順応期間後、動物をコンパートメントから取り出して、シクロホスファミド溶液(またはその溶媒)を注入した。当該動物を直ちにコンパートメントに戻し、シクロホスファミド注入後4時間の観察期間にわたって半時間毎に2分間観察した。記録された疼痛関連挙動は、以下のスケール:0=普通、1=起毛、2=強い起毛、3=努力性呼吸4=腹部の嘗め、および5=腹部の伸長と収縮、に従ってコード化した。1回の観察期間にこれらの挙動の2つ以上が記録された場合、対応するポイントの合計が、異なるタイプの挙動に割り当てられ、すなわち、2回の伸長と収縮(それぞれ5ポイント)および1回の腹部の嘗め(4ポイント)が観察期間中に生じた場合、最終的なスコアは、14ポイントではなく9ポイントであった。各時点で割り当てられたスコアを合計することによって、総合的なスコアを得た。4時間の観察期間の終了時に、関連する痛覚過敏は、腹部の点状機械的刺激に対する逃避反応を測定することによって特定した。0.02〜2g((0.19〜19.6mN)の範囲の力を、アップダウンパラダイム(up−down paradigm)を使用して(Chaplan et al.,1994)一連の較正されたフォン・フレイ・フィラメント(Touch−Test Sensory Evaluators、North Coast Medical Inc.、CA USA)により腹部に加えた。フィラメントを、5秒間隔でそれぞれ2〜3秒において3回適用した。試験は、0.4g(3.92mN)のフォン・フレイ・フィラメント、すなわち、範囲の中ほどから開始した。それぞれの連続試験において、フィラメントに対して反応が無い場合、次にはより強い刺激を選択し、陽性反応があった場合には、次にはより弱い刺激を使用した。適用部位の即座の嘗め/引っ掻き、腹部の素早い後退、または飛び跳ねが観察された場合、フィラメントに対する反応は、陽性と見なした。
ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性における変化は、多形核白血球浸潤の信頼できる指標を表している(Rouleau et al.,2000)。したがって、シクロホスファミドの注入の5時間後、膀胱を取り出し、ハサミを使用して細かく刻んだ。次いで、0.5%ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HTAB;Sigma−Aldrich)を含有する0.4mlのリン酸緩衝液(50mM、pH6)においてホモジナイズした。その後、3回凍結融解し、遠心分離(6000g、10分間)して上澄みを収集し、それを、96ウェルプレート形式に適合させたMPO活性アッセイに使用した。簡潔には、50μlの上澄みまたはヒト好中球MPO標準(Sigma−Aldrich)を、96ウェルプレートに加えた。0.167mg/mlのo−ジアニシジン(Sigma−Aldrich)および0.0005%の過酸化水素(Sigma−Aldrich)を含有する150μlのリン酸緩衝液を加えることによって反応を開始させ、5分後、450nmにおいて吸収を測定した(Microplate Spectrophotometer PowerWave X、Bio−tek instruments.Inc)。
WTおよびシグマ−1−KOマウスに、異なる用量のシクロホスファミド(10〜300mg/kg)を投与し、疼痛関連挙動、腹部機械的刺激に対する関連する痛覚過敏、ならびに各濃度によって誘起されたMPO活性を、上記において説明した手順に従って、同じ動物において連続して記録した。これは、用量−応答曲線(用量対、疼痛スコア、機械的閾値またはMPO活性)の構築ならびに薬理研究にとって最適な用量のシクロホスファミドの識別を可能にした。結果は、図1および図2((A)および(B))に見ることができる。
シクロホスファミド誘発内臓痛に対する薬物の効果を評価するために、疼痛行動スコア、関連する痛覚過敏、およびMPO活性に関して、いくつかの用量の様々なシグマ−1レセプターアンタゴニスト(図4)および対照薬物(図5)の効果について試験した。したがって、様々な用量のBD−1063(16〜64mg/kg)(図4)、実施例1(32〜128mg/kg)(図4)、NE−100(16〜64mg/kg)(図4)、モルヒネ(1〜8mg/kg)(図5)、インドメタシン(2〜8mg/kg)(図5)、またはそれらの溶媒を、シクロホスファミドのi.p.注入の2時間後にs.c.投与し、2時間にわたって30分毎に、疼痛行動スコアを記録した。疼痛関連行動に対する当該薬物の効果を試験するために、ある濃度のシクロホスファミドを300mg/kgにおいて投与した。シクロホスファミドのこの濃度は、WTマウスにおいて最大疼痛スコアを生じ(図1を参照)、結果として、この反応での任意の減少を観察するための最大窓を提供するので、この濃度を選択した。別々の実験において、発明者らは、シクロホスファミドによって誘発された関連する痛覚過敏に対する、同じ用量でのσ1レセプターアンタゴニストおよび対照薬物の効果について試験した。これらの実験のために、100mg/kgのシクロホスファミドの用量を選択したが、これは、それが、WTおよびσ1−KOマウスにおいて関連する痛覚過敏の収縮閾値の最大減少に達するためである(図6を参照)。これらの実験において、研究対象の薬物またはその溶媒を、シクロホスファミドのi.p.投与の2時間後にs.c.注入し、2時間後(すなわち、シクロホスファミド注入の4時間後)、フォン・フレイ・フィラメントによる腹部刺激の反応を、基本手順において説明したように、アップダウン法を用いて試験した(図7および図8)。挙動試験の完了時(シクロホスファミド投与の5時間後)に、動物を殺し、MPO活性を特定するために膀胱を取り出した(図9、図10、および図11)。
50%の反応を生じる収縮閾値として表される、関連する痛覚の程度は、Dixon(1980)の式:収縮閾値(g)=[(10(Xf+κδ))/10.000](式中、Xf=使用した最終的なフォン・フレイ・フィラメントの値(対数単位);κ=陽性/陰性反応のパターンの表値;ならびにδ=刺激の平均差(log単位))を使用して計算した。
Claims (15)
- 間質性膀胱炎/膀胱疼痛症候群(IC/BPS)に関連する疼痛の治療および/または予防に用いられる、シグマレセプターリガンド。
- 前記疼痛が、IC/BPSの結果として発症する急性および/または慢性疼痛、とりわけ、神経因性疼痛、神経痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、知覚過敏、過大痛覚、神経炎、または外科手術手順に続発する神経障害から選択される、請求項1に記載のシグマリガンド。
- シグマレセプターアンタゴニストから選択され、好ましくは中性アンタゴニスト、インバースアゴニスト、および部分アンタゴニストから選択される、請求項1〜2のいずれか一項に記載のシグマリガンド。
- 以下の一般式(I):
R1は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族または芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−COR8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−CH=NR8、−CN、−OR8、−OC(O)R8、−S(O)t−R8、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NO2、−N=CR8R9、およびハロゲンからなる群より選択され;
R2は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−COR8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−CH=NR8、−CN、−OR8、−OC(O)R8、−S(O)t−R8、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NO2、−N=CR8R9、およびハロゲンからなる群より選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−COR8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−CH=NR8、−CN、−OR8、−OC(O)R8、−S(O)t−R8、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NO2、−N=CR8R9、およびハロゲンからなる群より選択されるか、あるいは、フェニルと一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成し;
R5およびR6は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−COR8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−CH=NR8、−CN、−OR8、−OC(O)R8、−S(O)t−R8、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NO2、−N=CR8R9、およびハロゲンからなる群より選択され、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基を形成し;
nは、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;
tは、0、1または2であり;
R8およびR9は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンからそれぞれ選択される]
を有するか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のシグマリガンド。 - R1が、H、−COR8、および置換または非置換のアルキルから選択される、請求項4に記載のシグマリガンド。
- R2が、Hまたは置換または非置換のアルキルである、請求項4または5に記載のシグマリガンド。
- R3およびR4が一緒になって、置換または非置換の縮合ナフチル環系を形成する、請求項4〜6のいずれか一項に記載のシグマリガンド。
- R5およびR6が一緒になって、置換または非置換のモルホリン−4−イル基を形成する、請求項4〜7のいずれか一項に記載のシグマリガンド。
- 以下:
[1]4−{2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エチル}モルホリン、
[2]2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N、N−ジエチルエタンアミン、
[3]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
[4]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−ピラゾール、
[5]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[6]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}−1H−イミダゾール、
[7]3−{1−[2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エチル]ピペリジン−4−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
[8]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}−4−メチルピペラジン、
[9]エチル 4−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボキシレート、
[10]1−(4−(2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)エタノン、
[11]4−{2−[1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、
[12]1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
[13]1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−ピラゾール、
[14]1−[2−(1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エチル]ピペリジン、
[15]1−{2−[1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}−1H−イミダゾール、
[16]4−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、
[17]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
[18]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−ピラゾール、
[19]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[20]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}−1H−イミダゾール、
[21]2−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
[22]4−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}モルホリン、
[23]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−[4−(ピロリジン−1−イル)ブトキシ]−1H−ピラゾール、
[24]1−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}ピペリジン、
[25]1−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}−4−メチルピペラジン、
[26]1−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}−1H−イミダゾール、
[27]4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N、N−ジエチルブタン−1−アミン、
[28]1−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}−4−フェニルピペリジン、
[29]1−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}−6,7−ジヒドロ−1H−インドール−4(5H)−オン、
[30]2−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
[31]4−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、
[32]2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N、N−ジエチルエタンアミン、
[33]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピル−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
[34]1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−ピラゾール、
[35]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[36]2−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
[37]4−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、
[38]2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N、N−ジエチルエタンアミン、
[39]1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
[40]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[41]1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−ピラゾール、
[42]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペラジン、
[43]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピロリジン−3−アミン、
[44]4−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、
[46]2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N、N−ジエチルエタンアミン、
[47]1−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジメチル−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
[48]1−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジメチル−3−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−ピラゾール、
[49]1−{2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[50]4−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}モルホリン、
[51](2S、6R)−4−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}−2,6−ジメチルモルホリン、
[52]1−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}ピペリジン、
[53]1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[4−(ピロリジン−1−イル)ブトキシ]−1H−ピラゾール、
[55]4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N、N−ジエチルブタン−1−アミン、
[56]N−ベンジル−4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N−メチルブタン−1−アミン、
[57]4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルブタン−1−アミン、
[58]4−{4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]ブチル}チオモルホリン、
[59]1−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(2−モルホリノエトキシ)−1H−ピラゾール−4−イル]エタノン、
[60]1−{1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル}エタノン、
[61]1−{1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル}エタノン、
[62]1−{1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}エタノン、
[63]4−{2−[5−メチル−1−(ナフタレエン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、
[64]N、N−ジエチル−2−[5−メチル−1−(ナフタレエン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エタンアミン、
[65]1−{2−[5−メチル−1−(ナフタレエン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[66]5−メチル−1−(ナフタレエン−2−イル)−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール、
またはこれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物からなる群より選択される、請求項4に記載のシグマリガンド。 - 4−{2−[5−メチル−1−(ナフタレエン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリン、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項4〜9のいずれか一項に記載のシグマリガンド。
- 4−{2−[5−メチル−1−(ナフタレエン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリンヒドロクロリドである、請求項10に記載のシグマリガンド。
- IC/BPSに関連する疼痛の治療および/または予防のための医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項において定義されるシグマリガンドの使用。
- IC/BPSに関連する疼痛の治療および/または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする患者に、請求項1〜11のいずれか一項において定義されるシグマリガンドの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- 間質性膀胱炎/膀胱痛症候群(IC/BPS)に関連する疼痛の治療および/または予防に用いられる、同時の、別々の、または連続した投与のための、請求項1〜11のいずれか一項において定義される少なくとも1種のシグマリガンドとオピオイドレセプターリガンドとの組み合わせ物。
- シグマリガンドが4−{2−[5−メチル−1−(ナフタレエン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]エチル}モルホリンヒドロクロリドであり、オピオイドがモルヒネである、請求項14に記載の組み合わせ物。
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