CN101395157A - 作为西格玛受体抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及对西格玛受体具有制药学活性的分子式(I)的化合物，所述化合物的制备方法，包括所述化合物的药物，以及这些药物和化合物在治疗和预防西格玛受体相关的疾病中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及对西格玛受体具有药理活性的化合物，更具体地说，涉及某些吡唑衍生物，本发明还涉及该化合物的制备方法、包括该化合物的药物以及它们在疾病(特别是精神疾病)治疗和预防上的应用。
背景技术
近年来，对与疾病相关的蛋白质和其他生物分子结构的了解的加深有助与寻找到新的治疗药剂。这些蛋白质中，较为重要的一种就是西格玛(σ)受体，一种中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，该受体与阿片(opioids)引起的烦躁感、幻觉和强心剂作用有关。对西格玛受体的生物学和功能研究表明，西格玛受体配合物可用于治疗神经和运动障碍，如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈病或图雷特综合征有关的运动障碍和帕金森病中的运动障碍(Walker，J.M.et al，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已有报道指出，已知的西格玛受体配合物林卡唑(rimcazole)的临床应用显示出其在精神疾病的治疗中的功效(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。西格玛结合位点对某些阿片镇痛药(opiate benzomorphan)例如(+)SKF 10047、(+)环唑辛和(+)戊唑辛的右旋异构体，以及发作性睡病药物例如氟哌丁苯，具有优先亲和性(preferential affinity)。
该西格玛受体具有至少两个亚型，而这两个亚型可由药代活性药物(pharmacoactive drug)的立体选择性单体来区分。SKF10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔亲和性，并且对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔亲和性。氟哌丁苯对这两种亚型具有相同的亲和性。虽然孕酮被认为是一种内生西格玛配合物，但并未有任何内生西格玛配合物是已知的。西格玛-位点-介导药效可包括谷氨酸受体功能、神经传递素响应、神经保护、行为和认知调节(Quirion，R.et al.Trends Pharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数研究表明西格玛结合位点(受体)是信号传导通路的质膜基础。已被报道的可作为选择性西格玛配合物的药物可看作是安定药(Hanner，M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。CNS、免疫和内分泌系统中存在西格玛受体，表明了西格玛受体在这三种系统中充当联系作用的可能性。
鉴于西格玛受体的兴奋剂或拮抗剂的可能的治疗应用，因此对寻找到选择性配合物做出了巨大努力。这样，现有技术公开了不同的西格玛受体配合物。
国际专利申请WO 91/09594一般性地公开了多种西格玛受体配合物，其中包括4-苯基哌啶类化合物、-四氢-嘧啶类化合物或-哌嗪类化合物，这些化合物的环上N原子均具有可代替的芳基或杂环芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧基烷基取代基。术语芳基和杂环芳基是指多种涉及的取代基。
欧洲专利申请EP 0414289 A1公开了一种1，2，3，4-四氢-螺环[萘-1，4’-哌啶]和1，4-2氢-螺环[萘-1，4’-哌啶]衍生物，这些衍生物的哌啶环上的N原子被烃基所取代，该专利申请声称该取代可使其具有选择性西格玛受体拮抗活性。该专利申请中的术语烃基包括所有可能的直链、环链、杂环等基团。然而，只公开了那些具有苯甲基、苯乙基、环烷甲基(cycloalkylmethyl)、呋喃-或噻吩基甲基或低级烷基(lower alkyl)或炔基作为哌啶环上氮原子的烃基取代基的化合物。并且说明了这些化合物从西格玛位点取代氚化联甲苯胍(tritiated ditolylguanidine，DTG)的效力高于200nM。1’-苯甲基-1，2，3，4-四氢-螺环[萘-1，4’-哌啶]是特别优选的化合物。
欧洲专利申请EP 0445974 A2公开了相应的螺环[茚-1，4’-哌啶]和螺环[苯环庚烯-5，4’-哌啶]衍生物。在此，仅说明了该化合物从西格玛位点取代氚化联甲苯胍(tritiated ditolyl guanidine，DTG)的效力高于200nM。
欧洲专利申请EP 0431943 A涉及更多种的哌啶环上的N原子被取代的螺环哌啶化合物，并主张这些化合物可用于抗心律不齐和心泵功能受损。所述申请列出了几种化合物，这些化合物中的大多数在其螺环体系(ring-system)中包含含氧取代基和/或磺酰氨基取代基。在剩余化合物中，其主要部分具有另一极性取代基，该取代基附着在螺环核(spiro nucleus)上，和/或该化合物在其哌啶N-原子上的取代基内具有某些极性取代基。该发明申请并未给出西格玛受体的化合物的功效的介绍或是暗示。
专利申请EP 518 805A和WO 02/102387介绍了具有哌啶或螺环哌啶结构的西格玛受体配合物。关于该发明中示出的化合物的化学结构，在现有技术中已经有一些文献公开了吡唑衍生物，这些吡唑衍生物的特征在于吡唑基上的不同位置被氨基烷氧基取代。
美国专利US 4337263公开了1-芳基-4-芳磺酰-3-氨基丙氧基-1H-吡唑，其中该氨基基团可以由N-环基团组成，如吗啉、哌啶或吡咯烷基团。其可用作低脂肪血治疗剂(hypolipemiant)或是低胆固醇治疗剂(hypocholesteroleminant)。
法国专利FR 2301250公开了类似的上述化合物，如1，4-二芳基-3-氨基烃氧基(aminoalcoxy)吡唑，其中氨基基团包括吡咯烷、哌啶、羟基哌啶、吗啉或哌嗪衍生物。
美国专利申请US 2003/0144309涉及其位点3被二甲氨基乙氧基取代、位点4为氯嘧啶基团(pirimidine group)的吡唑。这些吡唑可用作JNK3、Lck或Src激酶活性的抑制剂。
国际专利申请WO 02/092573公开了作为SRC和其他蛋白质激酶的抑制剂的替代化合物。
国际专利申请WO 2004/017961公开了一种吡唑化合物，其位点3被与环酰氨基直接结合的环氧基基团取代，该化合物可用于治疗和/或预防病人的性激素相关的病理状况。
美国专利US 6492529公开了一种吡唑衍生物，其可用于炎症疾病治疗。该化合物的位点5为尿素基团，在某些情况下，该尿素基团可与吗啉乙氧基基团相连。
国际专利申请WO 04/016592涉及限制蛋白质异戊烯基化作用的吡唑化合物，该化合物的位点5为烃氧基，该烃氧基直接与环醯氨基相结合。
然而，这些文献并未示出这些化合物在西格玛受体上的作用。仍然需要找到一种对西格玛受体具有药理活性的化合物，该化合物需要是有效的并且具有选择性，还需要有较好的“可药性(drugability)”，也就是，较好的服用、分散、代谢和排泄有关的制药学性质。
发明内容
现在我们发现一族结构上不同的吡唑衍生物，其特别是西格玛受体的选择抑制剂。该化合物具有吡唑基团，其特征为该基团的位点3被与氮直接结合的烷氧基基团取代。
本发明的一个方面涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
Y选自取代的或是未取代的苯基或萘基；取代的或是未取代的、有支链的
-CH2-CH2-CH2-NRx-，
或直链的C1-6-烷基；取代的或是未取代的C3-8-环烷基；
-CH2-CH2-NRx-CH2-，
取代的或是未取代的杂环基团；
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-， X选自：
-CH2-Het-CH2-CHRx-， -CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-， -CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
其中，Het为NH、S或O，
-CHRx-为
其中
R5和R6相同或不同，表示氢原子；可被取代的C1-4烷基基团；可被取代的芳基基团；可被取代的杂芳基基团；C1-4烷氧基基团；苯基基团；苯乙基基团；
或
与其桥接氮原子一起形成可被取代的杂芳基基团，所述可被取代的杂芳基基团可被缩合成其它，至少是可至少单取代的含单环或多环体系的至少一个杂环原子；
或
X选自：
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-NRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
-CH2-NRx-，
其中，Het为NH、S或O，
Rx为-(C＝O)-R10或-(C＝O)-R11基团，其中：
R10和R11分别表示氢原子；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基基团；至少单取代的芳基基团；至少单取代的杂芳基基团；至少单取代的至少一个作为环分子的杂环原子，所述环分子包含环烷基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-杂芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-环烷基基团，其中所述环烷基基团包含至少一个括作为环分子的杂环原子；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别选自氢原子、取代的或是未取代的烷基、取代的或是未取代的环烷基、取代的或是未取代的烯基、取代的或是未取代的芳基、取代的或是未取代的杂环基团或卤素；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
在根据本发明的化合物的优选实施例中，该化合物是通式(IB)的化合物：
其中：
R1选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的芳香族杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R3和R4分别选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素、或这些基团一起形成融合环体系(fused ringsystem)；
X选自：
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
其中，Het为NH、S或O，
-CHRx-为
且
R5和R6相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1-4烷基基团、可被取代的芳基基团、可被取代的杂芳基基团、C1-4烷氧基基团、苯基基团、苯乙基基团；
或
与其桥接氮原子一起形成可被取代的杂芳基基团，该杂芳基基团可被缩合成其他，至少是可至少单取代的含单环或多环体系的至少一个杂环原子；
或
X选自：
-CH2-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-CH2-NRx-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-NRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
-CH2-NRx-，
其中，Het为NH、S或O；
Rx为-(C＝O)-R10或-(C＝O)-R11基团；其中：
R10和R11分别表示氢原子；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基基团；至少单取代的芳基基团；至少单取代的杂芳基基团；至少单取代的至少一个作为环分子的杂环原子，所述环分子包含环烷基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-杂芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-环烷基基团，其中所述环烷基基团包含至少一个括作为环分子的杂环原子；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别选自氢原子、取代的或是未取代的烷基、取代的或是未取代的环烷基、取代的或是未取代的烯基、取代的或是未取代的芳基、取代的或是未取代的杂环或卤素；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合的而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
根据本发明的A组的优选实施例是通式(I)的化合物：
其中：
R1选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
Y选自取代的或是未取代的苯基或萘基；取代的或是未取代的、有支链的或直链的C1-6-烷基；取代的或是未取代的C3-8-环烷基；取代的或是未取代的杂环基团；
X选自：
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
其中，Het为NH、S或O，
-CHRx-为
其中：
R5和R6相同或不同，表示氢原子；可被取代的C1-4烷基基团；可被取代的芳基基团；可被取代的杂芳基基团；C1-4烷氧基基团；苯基基团；苯乙基基团；
或
与其桥接氮原子一起形成可被取代的杂芳基基团，所述可被取代的杂芳基基团可被缩合成其它，至少是可至少单取代的含单环或多环体系的至少一个杂环原子；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别选自氢原子、取代的或是未取代的烷基、取代的或是未取代的环烷基、取代的或是未取代的烯基、取代的或是未取代的芳基、取代的或是未取代的杂环基团或卤素；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
根据本发明的A组的另一优选实施例是通式(IB)的化合物：
其中：
R1选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的芳香族杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R3和R4分别选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素、或这些基团一起形成融合环体系(fused ring system)；
X选自：
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
其中，Het为NH、S或O，
-CHRx-为
其中：
R5和R6相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1-4烷基基团、可被取代的芳基基团、可被取代的杂芳基基团、C1-4烷氧基基团、苯基基团、苯乙基基团；
或
与其桥接氮原子一起形成可被取代的杂芳基基团，该杂芳基基团可被缩合成其他，至少是可至少单取代的含单环或多环体系的至少一个杂环原子；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别选自氢原子、取代的或是未取代的烷基、取代的或是未取代的环烷基、取代的或是未取代的烯基、取代的或是未取代的芳基、取代的或是未取代的杂环或卤素；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合的而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
根据本发明的B组的优选实施例是通式(I)的化合物：
其中：
R1选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
Y选自取代的或是未取代的苯基或萘基；取代的或是未取代的、有支链的或直链的C1-6-烷基；取代的或是未取代的C3-8-环烷基；取代的或是未取代的杂环基团；
X选自：
-CH2-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-CH2-NRx-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-NRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
-CH2-NRx-，
其中，Het为NH、S或O，
Rx为-(C＝O)-R10或-(C＝O)-R11基团，其中：
R10和R11分别表示氢原子；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基基团；至少单取代的芳基基团；至少单取代的杂芳基基团；至少单取代的至少一个作为环分子的杂环原子，所述环分子包含环烷基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-杂芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-环烷基基团，其中所述环烷基基团包含至少一个括作为环分子的杂环原子；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别选自氢原子、取代的或是未取代的烷基、取代的或是未取代的环烷基、取代的或是未取代的烯基、取代的或是未取代的芳基、取代的或是未取代的杂环基团或卤素；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
根据本发明的A组的另一优选实施例是通式(IB)的化合物：
其中：
R1选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的芳香族杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R3和R4分别选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素、或这些基团一起形成融合环体系(fused ring system)；
X选自：
-CH2-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-CH2-NRx-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-NRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
-CH2-NRx-，
其中，Het为NH、S或O，
Rx为-(C＝O)-R10或-(C＝O)-R11基团，其中：
R10和R11分别表示氢原子；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基基团；至少单取代的芳基基团；至少单取代的杂芳基基团；至少单取代的至少一个作为环分子的杂环原子，所述环分子包含环烷基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-杂芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-环烷基基团，其中所述环烷基基团包含至少一个括作为环分子的杂环原子；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别选自氢原子、取代的或是未取代的烷基、取代的或是未取代的环烷基、取代的或是未取代的烯基、取代的或是未取代的芳基、取代的或是未取代的杂环或卤素；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合的而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
在一个实施例中，通式(I)或(IB)中的R1选自H、卤素、-COR8或取代的或是未取代的烷基，优选选自H、Cl、甲基或乙酰基。
在一个实施例中，通式(I)或(IB)中的R1是氢。
在一个实施例中，通(I)或(IB)中的R2选自H、芳基、C(O)OR8或烷基，优选甲基、异丙基、苯基、C(O)O-C2H5或H。
在一个实施例中，通式(IB)中的R3和R4位于苯基基团的meta和para位。
在一个实施例中，通式(IB)中的R3和R4分别选自卤素、氢、烷氧基，或取代的或未取代的烷基，更优选地选自氢、卤素、Cl、甲氧基或卤代烷基。
在一个实施例中，通式(IB)中的R3和R4形成融合环体系，特别是以苯基为起始端以形成萘基基团的融合环体系。
在一个实施例中，通式(I)或(IB)中的n选自2、3、4。
在A组的一个实施例中，通式(I)或(IB)中的X选自：
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-CHRx-.
在A组的一个实施例中，通式(I)或(IB)中的R5和R6选自氢或烷基，或与其桥接氮原子一起可被取代的杂芳基基团，该杂芳基基团可被缩合成其它基团，至少是可至少单取代的含单环或多环体系的至少一个杂环原子，特别是吲唑或1H-吲唑。
在A组的一个实施例中，该化合物选自：
3-{1-[2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑[4，5-b]吡啶；
3-{1-[2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑[4，5-b]吡啶草酸盐；
1-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡啶-3-胺；
1-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡啶-3-氨基草酸盐；
可以是以一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合的而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
在B组的一个实施例中，通式(I)或(IB)中的X选自：
-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-NRx-CH2-，
-CH2-NRx-；
优选-CH2-NRx-CH2-。
在B组的一个实施例中，通式(I)或(IB)中的R10或R11分别选自氢或烷基。
在B组的一个实施例中，该化合物选自：
1-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶-3-胺；
1-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶-3-氨基草酸盐；
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮草酸盐；
1-{1-[2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶-4-基)乙酮；
1-{1-[2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶-4-基)乙酮草酸盐；
1-{4-[2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-{4-[2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮草酸盐；
1-(1-[2-{1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基氧基}乙基)哌啶-4-基)乙酮；
1-(1-[2-{1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基氧基}乙基)哌啶-4-基)乙酮草酸盐；
1-(1-(2-(1-(4-氯代-苯基)-1H-吡唑-3-基氧基}乙基)哌啶-4-基)乙酮；
1-(1-(2-(1-(4-氯代-苯基)-1H-吡唑-3-基氧基}乙基)哌啶-4-基)乙酮草酸盐；
1-(1-(2-(1-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基}乙基)哌啶-4-基)乙酮；
1-(1-(2-(1-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基}乙基)哌啶-4-基)乙酮草酸盐；
1-(4-(4-(1-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基}丁基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(1-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基}丁基)哌嗪-1-基)乙酮草酸盐；
1-(4-(2-(1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(2-(1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮草酸盐；
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮草酸盐；
1-(4-{4-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)-丁基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-(4-{4-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)-丁基}-哌嗪-1-基)-乙酮草酸盐；
可以是以一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合的而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
本发明的另一方面涉及用于制备通(I)的化合物、或其盐、异构体、溶剂化物的方法。
本发明的另一方面涉及一种药物合成物，所述药合成物包括如上定义的化合物或其制药学上可接受的盐、对映结构体、药物前体或溶剂化物，以及制药学可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明的又一方面涉及通式(I)或(IB)的化合物在治疗或预防西格玛受体介导疾病或病理状况上的应用。
本发明的又一方面涉及上述化合物在制备治疗药物方面的应用，该药物用于治疗腹泻，脂蛋白失调，代谢失调；用于治疗甘油三酯水平过高，乳糜微粒，高脂蛋白血，高脂血，特别是混合性高脂血症，多胆固醇血，β脂蛋白血症(dysbetalipoproteinemia)，高甘油三酸酯，包括散发性高甘油三酯血症(sporadic hypertriglyceridemia)和家族性(继承性)高甘油三酯血症，偏头痛，肥胖，关节炎，高血压，心律不齐，溃疡，学习、记忆缺陷和注意力缺陷，认知障碍，神经退行性疾病，脱髓鞘病，包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的药物或化学物质成瘾，迟发性运动障碍，缺血性脑卒中，癫痫症，中风，忧郁，受压，精神状况疾病，精神分裂症；用于治疗炎症，自体免疫疾病或癌症；用于食物摄取失调，调节食欲，降低、增加或维持体重，预防和/或治疗肥胖、易饿病、厌食、恶病体质或II型糖尿病，特别是肥胖引起的II型糖尿病；或用作工具药、抗焦虑药或免疫抑制剂。
根据本发明的更优选的实施例中，该药物用于治疗疼痛，特别是神经性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛病况，包括痛觉异常和/或痛觉过敏，特别是机械系痛觉异常。
可结合上述优选和实施例得出进一步的优选化合物或应用。
具体实施方式
本发明的典型化合物可有效地和选择性地抑制西格玛受体。
在说明书中，下列术语具有以下含义：
“烷基”是指直链的或是有支链的碳氢链基团，包括碳原子和氢原子，包括不饱和碳氢链基团，具有1-8个碳原子，并且通过单键与分子的其它部分相连，举例来说，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、t-丁基、n-戊基等。烷基基团可由一个或多个下列取代基取代：芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧羰基、氨基、硝基、巯基、硫代烷基等。如果是由芳基取代，那么得到芳烷基，如苯甲基或苯乙基。
“烯基”是指具有至少2个C原子和一个或多个不饱和键的烷基基团。
“环烷基”是指稳定的3至10元单环或二环基团，其可以是饱和的或部分饱和的，可仅由碳原子和氢原子组成，如环己烷或金刚烷。然而除特别说明外，术语“环烷基”是指包括可由一个或多个取代基如芳基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧羰基等基团取代的环烷基。
“芳基”是指单环或多环基团，所述多环基团包含单独的和结合的芳基基团。典型的芳基基团包括1-3个单独的或是结合环，和6-18个碳环，如苯基、萘基、茚基、菲基(fenanthryl)或蒽基。该芳基基团可以由一个或多个取代基取代，如羟基、氢硫基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基、烷氧羰基等。
“杂环基团”是指稳定的3-到15元环，由括碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂环原子组成，优选具有一个和多个杂环原子的4-到8-元环，最佳为具有一个和多个杂环原子的5-或6-元环。其可以是芳香族或者是非芳香族。根据本发明，杂环基团可以是单环、二环或三环体系，可包括结合环体系(fusedring system)，并且杂环基团中的氮、氧或硫原子可以是氧化态的，氮原子可以是季铵化的，且杂环基团可以是部分或全部饱和的或者是芳香族的。这样的杂环基团包括但不限于吖庚因类(azepines)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻重氮、四氢呋喃、香豆素、吗啉、吡咯、吡唑、唑、异唑、三唑、咪唑等。“杂环烷基”是指通过“烷基”链与“杂环基团”相连的基团。
“烷氧基”是指分子式为-ORa的基团，其中Ra是如上所定义的烷基基团，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“氨基”是指分子式为-NH2、-NHRa或-NHRaRb的基团，并且可以是季铵化的。
“卤素”或“卤代”是指卤素原子，如溴、氯、碘或氟。
在此提及的本发明的化合物的被取代基团是指在一个或多个可用的位点可被一个或多个合适的基团取代的特定部分，举例来说，这些合适的基团可以是卤素原子，如氟、氯、溴、碘；氰基；羟基；硝基；氨基；叠氮化物；酯，如碳酸酯等；(C＝O)基团，如乙酰基、丙酰基等；烷基基团，包括具有1-12个碳原子的基团，优选1-6个碳原子，最佳为1-3个碳原子；烯基和炔基基团，包括具有一个或多个不饱和键和2到12个碳原子、或2-6个碳原子的基团；烷氧基基团，具有一个或多个氧键和1到12个碳原子、或1-6个碳原子；芳氧基，如苯氧基；硫代烷基，包括具有一个或多个硫醚键和1-12个碳原子、或1-6个碳原子的那些硫代烷基；烷基亚磺酰基团，包括具有一个或多个亚磺酰键和1-12个碳原子或1-6个碳原子的那些基团；烷基磺酰基团，包括具有一个或多个磺酰键和1-12个碳原子或1-6个碳原子的那些基团；氨基烷基基团，如具有一个或多个N原子和1-12个碳原子或1-6个碳原子的那些基团；具有6个或更多碳原子的碳环芳基(carbocylic aryl)，特别是甲基或萘基和芳烷基，如苯甲基。除特别指出外，被取代基团可在每个可取代位点各有一个取代基，并且每个取代基相互独立。
在一个优选的实施例中，本发明不包括/并不要求保护下面列出的符合通式(I)的化合物：
Ex1：3-{1-[2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑[4，5-b]吡啶；
Ex2：1-{2-[1-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-3-胺；
可以是以一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合的而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
除特别声明外，本发明的化合物还包括那些区别仅在于出现一个或多个同位素浓缩原子(isotopically enriched atom)的化合物。例如，除了氢原子被氘或氚取代，或是碳元素被13C-或14C-浓缩碳原子或15N浓缩氮原子取代外，其他结构跟本发明相同的化合物也落入本发明的保护范围内。
术语“生理可接受盐、溶剂化物、药物前体”涉及任何生理可接受盐、酯、溶剂化物、或任何其他的化合物，此处描述的这些化合物可供给(直接或间接)接受者服用。然而，可易理解，那些可用于制备生理可接受盐的非生理可接受盐也落入本发明的保护范围。可采用本领域已知的方法制备本发明的化合物的盐、药物前体和衍生物。
例如，在此可采用传统的化学方法从含有碱性和酸性部分的亲本化合物生成本发明提出的生理可接受盐。例如，可将这些化合物的以自由基或碱的形式在水、有机溶剂或它们的混合物中与合适化学剂量的碱或酸反应来制得盐。通常，优选非水合媒介，如酯、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐(acidaddition salt)的例子包括无机酸加成盐，如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐，如乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐和p-甲苯磺酸盐。碱加成盐包括无机碱加成盐，如钠、钾、钙、铵、镁、铝和锂盐，和有机碱加成盐，如乙撑二氨基、乙醇胺、N，N-二烯基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和碱式氨酸盐。
特别优选的衍生物或药物前体是那些在向病人给药时可增加本发明的化合物的生物药效率(举例来说，允许口服给药更容易被血液吸收)或可提高亲本化合物向与其相关的生物器官释放率(举例来说，脑或淋巴系统)的化合物。
通式(I)或(IB)的化合物的药物前体均落入本发明的保护范围。术语“药物前体”是取其广义，并包括本发明的这些化合物的在体转换的衍生物。对本领域技术人员来说，这些衍生反应是易于发生的并且取决于分子中的功能性基团，这些衍生物可包括但不限于本发明的化合物的下列衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。对于本领域技术人员来说，生成给定活性化合物的药物前体的方法是众所周知的，并且可在文献中找到(Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor &Francis，April 2002)。
本发明的化合物可以是以晶体形式作为游离化合物或是作为溶剂化物，这两种形式都落入本发明的保护范围。在本领域中，溶剂化方法是众所周知的。合适的溶剂化物是生理可接受溶剂化物。在一个特定的实施例中，该溶剂化物是水合物。
通式(I)和(IB)的化合物或他们的盐或溶剂化物优选是生理可接受或完全的纯净的形式。生理可接受形式是指，尤其是指，具有生理可接受级别的纯度，并不包括药物添加剂，如稀释剂和载体，并且不包括在标准剂量水平被认为具有毒性的材料。药物材料的纯度级优选高于50％，更佳地高于70％，最佳地高于90％。在本发明的一个优选实施例中，通式(I)和(IB)的化合物或他们的盐、溶剂化物或药物前体的纯度高于95％。
本发明的化合物可由上述通式(I)或(IB)表示，包括取决于手性中心的对映结构体或取决于出现的多键(例如，Z，E)的异构体。单体异构体、对映结构体或非对映结构体以及它们的混合物均落入本发明的保护范围。
可采用与专利US 4337263或FR 2472564中类似的制备过程来制备上述通式(I)或(IB)的化合物。例如，可通过将通式(II)的化合物与通式(III)的化合物缩合来制备通式(I)或(IB)的化合物，
通式(II)中，R1、R2和Y如权利要求1中所定义；
通式(III)中，X和n如权利要求1或2中所定义。
通式(II)和(III)的化合物的反应优选在范围为60到120℃的温度下在疏质子溶剂中进行，如含无机碱(如K2CO3)的二甲基甲酰胺(DMF)，但并不限于此。
合成化合物(II)、(I)或(IB)的通用方案是：
通用合成方案
方案I：
方案II：
可采用参考文献(参见L.F.Tietze et al.，Synthesis，(11)，1079-1080，1993；F.Effenberger and W.Hartmann，Chem.Ber.，102(10)，3260-3267，1969，均在此结合引用，以作参考)来制备中间化合物(II)。也可采用传统方法，如本发明申请合成实施例中的方法来制备。
通式(III)的化合物是可以购得的，也可采用传统方法来制备。
如果需要的话，对于本领域技术人员来说，可采用传统方法来纯化获得的反应产物，例如，色谱分析法或重结晶法。在此，上述制备本发明的化合物的方法会形成立体异构体的混合物，可采用传统的方法(如色谱分析法)来分离这些异构体。如果该化合物具有手性中心，可以外消旋的形式分离该化合物，或者可采用对映选择性合成法或分解法来分离各对映结构体。
配药学优选可接受的形式是结晶形式，包括药物学组分中的这种形式。在盐和溶剂化物的例子中，附加离子和溶剂基团必须是无毒性的。本发明的化合物可表现为不同的多态性，本发明意欲包括所有的形式。
本发明的又一方面涉及治疗或预防西格玛受体介导的疾病的方法，所述方法包括向需要进行治疗的病人提供治疗有效剂量的上述化合物或其药物合成物。可治疗的西格玛受体介导的疾病包括：腹泻，脂蛋白失调，代谢失调；甘油三酯水平过高，乳糜微粒，高脂蛋白血，高脂血，特别是混合性高脂血症，多胆固醇血，β脂蛋白血症(dysbetalipoproteinemia)，高甘油三酸酯，包括散发性高甘油三酯血症(sporadic hypertriglyceridemia)和家族性(继承性)高甘油三酯血症，偏头痛，肥胖，关节炎，高血压，心律不齐，溃疡，学习、记忆缺陷和注意力缺陷，认知障碍，神经退行性疾病，脱髓鞘病，包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的药物或化学物质成瘾，迟发性运动障碍，缺血性脑卒中，癫痫症，中风，忧郁，受压，精神状况疾病，精神分裂症；炎症，自体免疫疾病或癌症；食物摄取失调，调节食欲，降低、增加或维持体重，预防和/或治疗肥胖、易饿病、厌食、恶病体质或II型糖尿病，特别是肥胖引起的II型糖尿病。本发明的化合物还可用作工具药、抗焦虑药或免疫抑制剂。
术语“工具药(pharmacological tool)”是指本发明的化合物的特性，通过该特性这些化合物是西格玛受体的选择性配合物，这表明本发明中的通式(I)的化合物可用作测试其它作为西格玛配合物(除被取代的放射性配合物外)的化合物的测试型，并可用作与西格玛受体相关的生理活动的建模。
本发明的进一步提供了一种药物合成物，包括本发明的化合物、或其生理可接受盐、衍生物、药物前体或立体异构体，以及制药学可接受的载体、佐剂或赋形剂，以便于向病人给药。
该药物合成物的实施例可包括用于口服、局部给药或是注射给药的任何固体(片剂、丸状、胶囊、粒状)或液体(溶液、悬浮液或乳状液)合成物。
一个优选实施例中，该药物合成物可以口服形式的，是固体或是液体。合适的口服形式可以是片剂、胶囊、糖浆(syrops)或是溶液，并且可包括本领域的传统赋形剂，例如黏合剂，如糖浆、阿拉伯树胶、凝胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充物，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或糖胶；崩解剂(disintegrants)，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或生理可接受的加湿剂，如月桂醇硫酸钠。
可采用传统方法，如混合、填充或片剂压制，来制备固体(优选为液体)口服合成物。可采用多个漏斗重复混合的方法将活性试剂均匀分配到这些合成物中。例如，可采用制药学实践中众所周知的方法将湿润或干燥颗粒制备成片剂并可覆盖上膜，特别是肠膜。
该药物合成物也适合注射给药，如以合适的剂量在无菌溶液、悬浮液或冻干产物给药。可使用适当的赋形剂，如膨胀剂、缓冲剂或表面活性剂。
可使用标准方法制备上述配方，如西班牙和美国药典和类似参考文献中所述的方法。
本发明的化合物或合成物的给药可采用任何合适的方法，如静脉内灌流、口服制剂和腹膜内或是静脉内给药。由于便于病人服用和对慢性疾病的治疗，优选口服给药。
本发明的化合物的通用有效剂量取决于选择的化合物的相对功效，治疗的失调病症的严重程度和病人的体重。然而，活性化合物一般一天给药一次或多次，例如1、2、3或4次，其每日剂量范围为0.1到1000mg/kg/天。
本发明的化合物和合成物可与其他药物一起使用，以提供结合治疗。该其他药物可形成同一合成物的一部分，或作为单独的合成物同时、或不同时间给药。
下面的实施例仅用于进一步说明本发明。
实施例1：
3-{1-[2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑[4，5-b]吡啶的合成
步骤1A：合成醋酸N’-(3，4-二氯芬)肼(V)
通过将位于Na2CO3稀释液(10ml饱和溶液和40ml水)和AcOEt之间的固体分离以将N’-(3，4-二氯芬)肼从其氢氯化物(10.0g，46.8mmol)中释出。采用AcOEt两次或多次萃取水合层，将有机萃取物干燥(Na2SO4)，在真空中移除溶剂，并采用无水甲苯(100ml)溶解残留物。在该溶液中缓慢加入无水醋酸(4.78g，46.8mmol)，在室温下搅拌反应混合物约15min。加入石油醚(50ml)，并将该混合物在冰箱中(-20℃)冷却，将获得的晶体收集在烧结玻璃漏斗中，并用冷却的石油醚洗涤。从MeOH重结晶获得亮白色晶体(V)(8.30g，81％)，mp 179-182℃(lit.168-171℃).TLC CHCl3/MeOH 9:1。
MS m/z(％)：222/220/218(W，3/22/34)，178(64)，176(100)，160(20)，43(94)。
仅给出了显性异构体的NMR信号(比率ca.9:1)：
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：9.69(d，11-1，NH-CO，3J＝2.0Hz)，8.09(d，1H，Ph-NH，3J＝2.0Hz)，7.32(d，1H，Ph 1-1-5，3J(H5，1-16)＝8.8Hz)，6.83(d，1H，PhH-2，4J(H2，H6＝2.5Hz)，6.66(dd，1H，Ph H-6，43(H2，146)2.5Hz，3J(H5，H6)＝8.8Hz)，1.90(s，31-1，Me)。
13C-NMR(DMSO-d6)S ppm：169.2(C＝O)，149.6(Ph C-1)，131.2(Ph C-3)，130.5(Ph C-5)，119.1(Ph C-4)，112.9(Ph C-2*)，112.4(Ph C-6*)，20.6(Me)。
步骤2A：
向(V)(5.0g，22.8mmol)和乙酰乙酸乙酯(2.97g，22.8mmol)的混合物中缓慢加入PCl3(3.13g，22.8mmol)。将该混合物加热到50℃约1.5h，并不断加入冰水(150ml)，将获得的沉淀物收集在烧结玻璃漏斗中，并从EtOH重结晶以获得白色晶体(VI)(2.29g，41％)，mp208-211℃(lit.208-209℃)，TLCCHCl3/MeOH 9:1。
MS m/z(％)：246/244/242(M+，11/59/100)，207(32)、147(20)、145(34)、111(20)、109(23)、75(20)。
1H-NMR(CDCI3)：S(ppm)11.72(broad s，1H，OH)，7.54(d，1H，Ph H-5，3J(H5，H6)＝8.5Hz)，7.48(d，I H，Ph 11-2，4J(H2，H6)-2.5HZ)，7.26(dd，1 H，PhH-6，4J(H2，H6)＝2.5Hz，3J(H5，H6)＝83Hz)，5.63(s，1 H，4-H)，2.28(s，3H，5-Me)。
13C-NMR(CDCI3)：6(ppm)163.1(Pz C-3)，141.2(Pz C-5)，137.9(Ph C-1)，133.1(Ph C-3)，131.4(Ph C-4)，131.0(Ph C-5)，126.1(Ph C-2)，123.6(Ph C-6)，94.5(Pz C-4)，12.7(5-Me)。
步骤3A：合成3-(2-氯乙烯)-1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑
在室温下将1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(0.29g，1.19mmol)、1-溴-2-氯代乙烷(0.2μL，2.4mmol)、K2CO3(0.49g，3.6mmol)和NaI(0.18g，1.19mmol)在无水二甲基甲酰胺(25ml)中搅拌整夜。在真空中蒸发溶剂，将粗制残留物在水/二氯甲烷中分离。采用水洗涤有机萃取物，并采用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以获得0.33g油状混合物，这些混合物是3-(2-氯乙烯)-1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑和原料的混合物。在该混合物中加入正己烷，并搅拌10min，未溶解的物质为未反应的原料化合物，将其过滤，并将滤液蒸发干燥，获得0.19g的3-(2-氯乙烯)-1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(CDCl3)δppm：7.55(d，J＝2.5Hz，1H)，7.5(d，J＝8.7Hz，1H)，7.3(dd，J＝2.5和8.7Hz，1H)，5.7(s，1H)，4.45(t，J＝5.9Hz，2H)，3.8(t，J＝5.9Hz，2H)，2.3(s，3H)。
步骤4A：合成3-{1-[2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑[4，5-b]吡啶
在干氮气氛中，将3-(2-氯乙烯)-1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑(0.2g，0.65mmol)、3-(哌啶-4-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶(0.145g，0.72mmol)、K2CO3(270mg，1.96mmol)和NaI(98mg，0.65mmol)在无水二甲基甲酰胺(6ml)中在85℃加热整夜，接着再在95℃加热16hrs。在真空中蒸发溶剂，获得的粗制残留物在水/乙酸乙酯内分离。采用水洗涤结合的有机萃取物，采用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以获得黄色粗制油状物，采用层析柱在硅胶(洗脱液：乙酸乙酯100％和乙酸乙酯/MeOH 98/2和95/5)上纯化，获得134mg的白色固体3-{1-[2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑[4，5-b]吡啶，m.p.＝104-107℃。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：8.4(dd，J＝1.3和4.8Hz，1H)，8.2(s，1H)，8.1(dd，J＝1.3和8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝2.5Hz，1H)，7.5(d，J＝8.7Hz，1H)，7.3-7.2(m+溶剂，2H)，5.7(s，1H)，4.75-4.5(m，3H)，3.5-3.0(m，4H)，2.9-2.4(m，2H)，2.3(m+s，5H)，1.6(m，2H)。
实施例2：
1-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺的合成
步骤1：合成N-(1-(2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吡咯烷-3-基)-乙酰胺
在干氮气氛中，将3-(2-氯乙烯)-1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑(0.5g，1.64mmol)、N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(0.23g，1.8mmol)、K2CO3(0.68g，4.9mmol)和NaI(245mg，1.64mmol)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中在85℃加热整夜，接着再在95℃加热16hrs。在真空中蒸发溶剂，获得的粗制残留物在水/乙酸乙酯中分离。采用水洗涤结合的有机萃取物，采用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以获得黄色粗制油状物，采用层析柱在硅胶(洗脱液：乙酸乙酯100％和乙酸乙酯/MeOH9/1)上纯化，获得192mg的油状N-(1-(2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吡咯烷-3-基)-乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：7.55(d，J＝2.5Hz，1H)，7.5(d，J＝8.6Hz，1H)，7.3(dd，J＝2.5和8.6Hz，1H)，5.7(s，1H)，4.45(t，J＝5.2Hz，2H)，3.1(m，3H)，2.75(m，2H)，2.55(m，2H)，2.3(s，3H)，1.95(s，3H)，1.85(m，2H)。
步骤2：合成1-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺
将N-(1-(2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吡咯烷-3-基)-乙酰胺(0.1g，0.25mmol)在水(2ml)和6N HCl的水合溶液(2ml)中回流5hrs。采用20％NaOH水合溶液碱化该混合物，并采用二氯甲烷萃取。用水洗涤结合的有机溶液，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发干燥以获得80mg油状的1-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：7.75(d，J＝2.5Hz，1H)，7.7(d，J＝8.7Hz，1H)，7.5(dd，J＝2.5和8.7Hz，1H)，5.8(s，1H)，4.15(t，J＝5.7Hz，2H)，2.7(t，J＝5.7Hz，2H)，2.65-2.5(m，4H)，2.3(s，3H)，2.2(m，1H)，1.95(m，1H)，1.35(m，1H)。
实施例3：
4-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸盐的合成步骤1A：合成醋酸N’-(3，4-二氯芬)肼(V)
通过将位于Na2CO3稀释液(10ml饱和溶液和40ml水)和AcOEt之间的固体分离以将N’-(3，4-二氯芬)肼从其氢氯化物(10.0g，46.8mmol)中释出。采用AcOEt两次或多次萃取水合层，将有机萃取物干燥(Na2SO4)，在真空中移除溶剂，并采用无水甲苯(100ml)溶解残留物。在该溶液中缓慢加入无水醋酸(4.78g，46.8mmol)，在室温下搅拌反应混合物约15min。加入石油醚(50ml)，并将该混合物在冰箱中(-20℃)冷却，将获得的晶体收集在烧结玻璃漏斗中，并用冷却的石油醚洗涤。从MeOH重结晶获得亮白色晶体(V)(8.30g，81％)，mp179-182℃(lit.168-171℃).TLC CHCl3/MeOH 9:1。
MS m/z(％)：222/220/218(W，3/22/34)，178(64)，176(100)，160(20)，43(94)。
仅给出了显性异构体的NMR信号(比率ca.9:1)：
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：9.69(d，11-1，NH-CO，3J＝2.0Hz)，8.09(d，1H，Ph-NH，3J＝2.0Hz)，7.32(d，1H，Ph 1-1-5，3J(H5，1-16)＝8.8Hz)，6.83(d，1H，PhH-2，4J(H2，H6＝2.5Hz)，6.66(dd，1H，Ph H-6，43(H2，146)2.5Hz，3J(H5，H6)＝8.8Hz)，1.90(s，31-1，Me)。
13C-NMR(DMSO-d6)S ppm：169.2(C＝O)，149.6(Ph C-1)，131.2(Ph C-3)，130.5(Ph C-5)，119.1(Ph C-4)，112.9(Ph C-2*)，112.4(Ph C-6*)，20.6(Me)。
步骤2A：合成1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(VI)
向(V)(5.0g，22.8mmol)和乙酰乙酸乙酯(2.97g，22.8mmol)的混合物中缓慢加入PCl3(3.13g，22.8mmol)。将该混合物加热到50℃约1.5h，并不断加入冰水(150ml)，将获得的沉淀物收集在烧结玻璃漏斗中，并从EtOH重结晶以获得白色晶体(VI)(2.29g，41％)，mp208-211℃(lit.208-209℃)，TLCCHCl3/MeOH 9∶1。
MS m/z(％)：246/244/242(M+，11/59/100)，207(32)、147(20)、145(34)、111(20)、109(23)、75(20)。
1H-NMR(CDCI3)：S(ppm)11.72(broad s，1H，OH)，7.54(d，1H，Ph H-5，3J(H5，H6)＝8.5Hz)，7.48(d，I H，Ph11-2，4J(H2，H6)-2.5HZ)，7.26(dd，1H，PhH-6，4J(H2，H6)＝2.5Hz，3J(H5，H6)＝83Hz)，5.63(s，1H，4-H)，2.28(s，3H，5-Me)。
13C-NMR(CDCI3)：6(ppm)163.1(Pz C-3)，141.2(Pz C-5)，137.9(Ph C-1)，133.1(Ph C-3)，131.4(Ph C-4)，131.0(Ph C-5)，126.1(Ph C-2)，123.6(Ph C-6)，94.5(Pz C-4)，12.7(5-Me)。
步骤3A：合成3-(2-氯乙烯)-1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑
在室温下将1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(0.29g，1.19mmol)、1-溴-2-氯代乙烷(0.2μL，2.4mmol)、K2CO3(0.49g，3.6mmol)和NaI(0.18g，1.19mmol)在无水二甲基甲酰胺(25ml)中搅拌整夜。在真空中蒸发溶剂，将粗制残留物在水/二氯甲烷中分离。采用水洗涤有机萃取物，并采用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以获得0.33g油状混合物，这些混合物是3-(2-氯乙烯)-1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑和原料的混合物。在该混合物中加入正己烷，并搅拌10min，未溶解的物质为未反应的原料化合物，将其过滤，并将滤液蒸发干燥，获得0.19g的3-(2-氯乙烯)-1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：7.55(d，J＝2.5Hz，1H)，7.5(d，J＝8.7Hz，1H)，7.3(dd，J＝2.5和8.7Hz，1H)，5.7(s，1H)，4.45(t，J＝5.9Hz，2H)，3.8(t，J＝5.9Hz，2H)，2.3(s，3H)。
步骤4A：合成乙基4-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸盐
在干氮气氛中，将3-(2-氯乙烯)-1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑(0.2g，0.65mmol)、乙基哌嗪-1-羧酸盐(0.113g，0.72mmol)、K2CO3(270mg，1.96mmol)和NaI(98mg，0.65mmol)在无水二甲基甲酰胺(6ml)中在85℃加热整夜，接着再在95℃加热16hrs。在真空中蒸发溶剂，获得的粗制残留物在水/乙酸乙酯内分离。采用水洗涤结合的有机萃取物，采用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以获得粗制油状物，采用层析柱在硅胶(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚8:2)上纯化，获得69mg无色油状物乙基4-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸盐。
1H-NMR(CDCl3)δppm：7.55(d，J＝2.5Hz，1H)，7.5(d，J＝8.6Hz，1H)，7.3-7.2(dd+溶剂，J＝2.5和8.6Hz，1H)，5.7(s，1H)，4.4(bm，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.6(bm，4H)，2.9-2.6(bm，6H)，2.3(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例4：
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮
油状物，产率＝17％.
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：7.55(d，J＝2.3Hz，1H)，7.5(d，J＝8.6Hz，1H)，7.3-7.2(dd+溶剂，J＝2.3和8.6Hz，1H)，5.7(s，1H)，4.4(bm，2H)，3.6(bm，4H)，2.9-2.6(bm，6H)，2.3(s，3H)，2.1(s，3H)。
下表中列出的实施例5-13都是根据实施例3示出的制备方法的类似方法制得的：
生物活性
对本发明的某些代表性化合物的作为西格玛(西格玛-1和西格玛-2)抑制剂的活性进行了测试。需要遵守下列实验方案。
西格玛-1
对σ-1受体实施如DeHaven-Hudkins et al.，1992中所描述并稍作修改的脑膜制备和结合实验。简而言之，采用动力学均化器PT 3000在15000r.p.m的转速下将豚鼠脑在10vols.(w/v)Tris-HCl、50mM 0.32M蔗糖(pH7.4)内匀质30s。将获得的匀浆在4℃下以1000g离心分离10min，收集悬浮液，并再次在4℃下以48000g离心分离15min。在37℃，将微球重悬浮在10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)内孵化30min，并在4℃下以48000g离心分离20min。接着，将微球重悬浮在新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)内，并冰冻保存到使用时。
每个测试管含10μL的[3H](+)-戊唑辛(最后浓度为0.5nM)、900μL的组织悬浮液，其最终测量体积为1mL，且最终组织浓度约为30mg组织净重/mL。可通过加入最终浓度为1μM的氟哌丁苯来验证非特异性结合。在通过Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器[先在0.5％的聚乙烯亚胺基溶液中浸渍至少1小时]上的快速过滤而终止反应之前，所有的试管都在37℃下孵化150min。接着使用4mL的冷Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤4次过滤器。接着加入闪烁混合液，并允许将样本反应整夜以平衡。采用液体闪烁光谱测量法(使用Wallac Winspectral 1414液体闪烁光谱仪)测定出结合放射量。采用Lowry等(1951)的方法测定出蛋白含量。
西格玛-2
对σ-2受体实施如Radesca et at.，1991所介绍并稍作修改的结合研究。简而言之，采用Potter-Elvehjem均化器(500r.p.m.下10次击打)将来自西格玛受体1(σ1)敲除小鼠的脑在含10mL/g组织净重的冰冻的10mM Tris-HCl(pH7.4，包含320mM蔗糖的Tris-蔗糖缓冲液)中匀质。将获得的匀浆在4℃下以1000g离心分离10min，收集悬浮液。通过在2mL/g冰冻Tris-蔗糖缓冲液中涡流混合，使微球重悬浮，并再次以1000g离心分离10min。将结合的1000g上清液在4℃下以31000g离心分离15min。在3mL/g10mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中涡流混合使微球重悬浮，并将悬浮液在25℃保存15min。接着，在31000g下离心分离15min，采用温和的波特尔-埃尔维耶姆匀化法(PotterElvehjem homogenization)使得微球以1.53mL/g的体积重悬浮在10mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中。
每个测试管含10μL的[3H]-DTG(最后浓度为3nM)、400μL的组织悬浮液(5.3mL/g，在10mM pH 8.0的Tris-HCl内)，其最终测量体积为0.5mL。可通过加入最终浓度为1μL的氟哌丁苯来验证非特异性结合。在通过Schleicher& Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器(先在0.5％的聚乙烯亚胺溶液中浸渍至少1小时)上快速过滤终止反应之前，所有的试管都在25℃孵化120min。接着使用5mL冷却的Tris-HCl缓冲液(10mM，pH8.0)洗涤3次过滤器。接着加入闪烁混合液，并允许将样本反应整夜以平衡。采用液体闪烁光谱测量法(使用Wallac Winspectral 1414液体闪烁光谱仪)测定出结合放射量。采用Lowry等(1951)的方法测定出蛋白含量。
参考文献：
1.DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner，and F.Y.Ford-Rice，1992，＂Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine to σ recognition sites inguinea pig brain＂，Eur.J.Pharmacol.227，371-378.
2.Radesca，L.，W.D.Bowen，and L.Di Paolo，B.R.de Costa，1991，Synthesis andReceptor Binding of Enantiomeric N-Substitutedcis-N-[2-(3，4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylamines asHigh-Affinity σ Receptor Ligands，J.Med.Chem.34，3065-3074.
3.Langa，F.，Codony X.，Tovar V.，Lavado A.，Giménez E.，Cozar P.，Cantero M.，Dordal A.，Hernández E.，Pérez R.，Monroy X.，Zamanillo D.，Guitart X.，MontoliuLI.，2003，Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I(Sigma 1)knockout mice，European Journal ofNeuroscience，Vol.18，2188-2196.
4.Lowry，O.H.，N.J.Rosebrough，A.L.Farr，and R.J.Randall，1951，Proteinmeasurement with the Folin phenol reagent，J.Biol.Chem，193，265.
针对σ-1受体获得的一些结果在表格(I)中示出：
表格I
| 实施例 | σ1结合％10-7M | σ1结合％10-8M | Ki[nM] |
| 1 | 94.4 | 49.4 | |
| 2 | 90.7 | 53.2 | |
| 3 | 99.5 | 58.4 | |
| 4 | 99.4 | 82.5 | |
| 5 | 1.3±0.4 | ||
| 6 | 4.2 | ||
| 7 | 1.5 | ||
| 8 | 1.3 | ||
| 9 | 8.3 |
使用Von Frey细丝在辣椒素诱导的样本上的痛觉异常在体实验：
WO 2006/0587A1的试验部分的实施例1和2对该样本进行了详细描述，在此结合引用以作参考。将辣椒素注射到试验动物体内以产生剧烈疼痛并引起痛觉异常。
在反应减弱后较短时间内，采用试验化合物(或者在对照试验中不使用)治疗老鼠。接着将辣椒素(1％DMSO)注入老鼠的脚爪，使得已经得到药物治疗的脚爪再次疼痛。接着采用机械性刺激治疗该脚爪并测量脚爪失去痛感(withdrawn)的时间。
对实施例6的化合物进行了测试，并且在16mg的辣椒素浓度下，获得77％的镇痛率。
Claims (26)
1、一种通式(I)的化合物，其特征在于，
其中：
R1选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
Y选自取代的或是未取代的苯基或萘基；取代的或是未取代的、有支链的或直链的C1-6-烷基；取代的或是未取代的C3-8-环烷基；取代的或是未取代的杂环基团；
X选自：
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
其中，Het为NH、S或O，
-CHRx-为其中
R5和R6相同或不同，表示氢原子；可被取代的C1-4烷基基团；可被取代的芳基基团；可被取代的杂芳基基团；C1-4烷氧基基团；苯基基团；苯乙基基团；
或
与其桥接氮原子一起形成可被取代的杂芳基基团，所述可被取代的杂芳基基团可被缩合成其它，至少是可至少单取代的含单环或多环体系的至少一个杂环原子；
或
X选自：
-CH2-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-CH2-NRx-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-NRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
-CH2-NRx-，
其中，Het为NH、S或O，
Rx为-(C＝O)-R10或-(C＝O)-R11基团，其中：
R10和R11分别表示氢原子；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基基团；至少单取代的芳基基团；至少单取代的杂芳基基团；至少单取代的至少一个作为环分子的杂环原子，所述环分子包含环烷基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-杂芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-环烷基基团，其中所述环烷基基团包含至少一个括作为环分子的杂环原子；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别选自氢原子、取代的或是未取代的烷基、取代的或是未取代的环烷基、取代的或是未取代的烯基、取代的或是未取代的芳基、取代的或是未取代的杂环基团或卤素；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
2、根据权利要求1的化合物，具有通式(IB)，
其中：
R1选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的芳香族杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R3和R4分别选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素、或这些基团一起形成融合环体系；
X选自：
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
其中，Het为NH、S或O，
-CHRx-为
且
R5和R6相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1-4烷基基团、可被取代的芳基基团、可被取代的杂芳基基团、C1-4烷氧基基团、苯基基团、苯乙基基团；
或
与其桥接氮原子一起形成可被取代的杂芳基基团，该杂芳基基团可被缩合成其他，至少是可至少单取代的含单环或多环体系的至少一个杂环原子；
或
X选自：
-CH2-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-CH2-NRx-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-NRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
-CH2-NRx-，
其中，Het为NH、S或O；
Rx为-(C＝O)-R10或-(C＝O)-R11基团；其中：
R10和R11分别表示氢原子；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基基团；至少单取代的芳基基团；至少单取代的杂芳基基团；至少单取代的至少一个作为环分子的杂环原子，所述环分子包含环烷基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-杂芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-环烷基基团，其中所述环烷基基团包含至少一个括作为环分子的杂环原子；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别选自氢原子、取代的或是未取代的烷基、取代的或是未取代的环烷基、取代的或是未取代的烯基、取代的或是未取代的芳基、取代的或是未取代的杂环或卤素；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合的而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
3、根据权利要求1的通式(I)的化合物，
其中：
R1选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
Y选自取代的或是未取代的苯基或萘基；取代的或是未取代的、有支链的或直链的C1-6-烷基；取代的或是未取代的C3-8-环烷基；取代的或是未取代的杂环基团；
X选自：
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
其中，Het为NH、S或O，
-CHRx-为
其中：
R5和R6相同或不同，表示氢原子；可被取代的C1-4烷基基团；可被取代的芳基基团；可被取代的杂芳基基团；C1-4烷氧基基团；苯基基团；苯乙基基团；
或
与其桥接氮原子一起形成可被取代的杂芳基基团，所述可被取代的杂芳基基团可被缩合成其它，至少是可至少单取代的含单环或多环体系的至少一个杂环原子；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别选自氢原子、取代的或是未取代的烷基、取代的或是未取代的环烷基、取代的或是未取代的烯基、取代的或是未取代的芳基、取代的或是未取代的杂环基团或卤素；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
4、根据权利要求2的通式(IB)的化合物，
其中：
R1选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的芳香族杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R3和R4分别选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素、或这些基团一起形成融合环体系(fused ring system)；
X选自：
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
其中，Het为NH、S或O，
-CHRx-为
其中：
R5和R8相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1-4烷基基团、可被取代的芳基基团、可被取代的杂芳基基团、C1-4烷氧基基团、苯基基团、苯乙基基团；
或
与其桥接氮原子一起形成可被取代的杂芳基基团，该杂芳基基团可被缩合成其他，至少是可至少单取代的含单环或多环体系的至少一个杂环原子；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别选自氢原子、取代的或是未取代的烷基、取代的或是未取代的环烷基、取代的或是未取代的烯基、取代的或是未取代的芳基、取代的或是未取代的杂环或卤素；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合的而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
5、根据权利要求1的通式(I)的化合物，
其中：
R1选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
Y选自取代的或是未取代的苯基或萘基；取代的或是未取代的、有支链的或直链的C1-6-烷基；取代的或是未取代的C3-8-环烷基；取代的或是未取代的杂环基团；
X选自：
-CH2-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-CH2-NRx-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-NRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
-CH2-NRx-，
其中，Het为NH、S或O，
Rx为-(C＝O)-R10或-(C＝O)-R11基团；且
R10和R11分别表示氢原子；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基基团；至少单取代的芳基基团；至少单取代的杂芳基基团；至少单取代的至少一个作为环分子的杂环原子，所述环分子包含环烷基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-杂芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-环烷基基团，其中所述环烷基基团包含至少一个括作为环分子的杂环原子；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别选自氢原子、取代的或是未取代的烷基、取代的或是未取代的环烷基、取代的或是未取代的烯基、取代的或是未取代的芳基、取代的或是未取代的杂环基团或卤素；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
6、根据权利要求2的通式(IB)的化合物，
其中：
R1选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的芳香族杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R3和R4分别选自下列基团组：氢原子、取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的烯基、取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的芳基烷基、取代的或未经取代的杂环基团、取代的或未经取代的杂环基团烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素、或这些基团一起形成融合环体系(fused ring system)；
X选自：
-CH2-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-CH2-NRx-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-Het-，
-Het-CH2-CHRx-，
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-NRx-CH2-，
-Het-CHRx-，
-CH2-CHRx-，
-CH2-NRx-，
其中，Het为NH、S或O，
Rx为-(C＝O)-R10或-(C＝O)-R11基团；且
R10和R11分别表示氢原子；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基基团；至少单取代的芳基基团；至少单取代的杂芳基基团；至少单取代的至少一个作为环分子的杂环原子，所述环分子包含环烷基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-杂芳基基团；饱和的或不饱和的、至少单取代的C1-6烷基-环烷基基团，其中所述环烷基基团包含至少一个括作为环分子的杂环原子；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别选自氢原子、取代的或是未取代的烷基、取代的或是未取代的环烷基、取代的或是未取代的烯基、取代的或是未取代的芳基、取代的或是未取代的杂环或卤素；
采用一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合的而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
7、根据权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R1选自H、卤素、-COR8或取代的或是未取代的烷基，优选选自H、Cl、甲基或乙酰基。
8、根据权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R1是氢。
9、根据权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R2选自H、芳基、C(O)OR8或烷基，优选甲基、异丙基、苯基、C(O)O-C2H5或H。
10、根据权利要求2、4和6-9中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R3和R4位于苯基基团的meta和para位。
11、根据权利要求2、4和6-10中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R3和R4分别选自卤素、氢、烷氧基，或取代的或未取代的烷基，更优选地选自氢、卤素、Cl、甲氧基或卤代烷基。
12、根据权利要求2、4和6-10中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R3和R4形成融合环体系，特别是以苯基为起始端以形成萘基基团的融合环体系。
13、根据权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，n选自2、3、4。
14、根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，X选自：
-CH2-CH2-CHRx-，
-CH2-CHRx-CH2-，
-CH2-CHRx-。
15、根据权利要求1-4和14中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R5和R6选自氢或烷基，
或与其桥接氮原子一起可被取代的杂芳基基团，该杂芳基基团可被缩合成其它基团，至少是可至少单取代的含单环或多环体系的至少一个杂环原子，特别是吲唑或1H-吲唑。
16、根据权利要求1-4和14-15中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，该化合物选自：
3-{1-[2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑[4，5-b]吡啶；
3-{1-[2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑[4，5-b]吡啶草酸盐；
1-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡啶-3-胺；
1-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡啶-3-氨基草酸盐；
可以是以一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合的而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
17、根据权利要求1-2和5-6中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，X选自：
-CH2-CH2-NRx-，
-CH2-NRx-CH2-，
-CH2-NRx-；
优选-CH2-NRx-CH2-。
18、根据权利要求1-2、5-6和17中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R10或R11分别选自氢或烷基。
19、根据权利要求1-2、5-6和17-18中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，该化合物选自：
1-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶-3-胺；
1-{2-[1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶-3-氨基草酸盐；
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮草酸盐；
1-{1-[2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶-4-基)乙酮；
1-{1-[2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶-4-基)乙酮草酸盐；
1-{4-[2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-{4-[2-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮草酸盐；
1-(1-[2-{1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基氧基}乙基)哌啶-4-基)乙酮；
1-(1-[2-{1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基氧基}乙基)哌啶-4-基)乙酮草酸盐；
1-(1-(2-(1-(4-氯代-苯基)-1H-吡唑-3-基氧基}乙基)哌啶-4-基)乙酮；
1-(1-(2-(1-(4-氯代-苯基)-1H-吡唑-3-基氧基}乙基)哌啶-4-基)乙酮草酸盐；
1-(1-(2-(1-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基}乙基)哌啶-4-基)乙酮；
1-(1-(2-(1-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基}乙基)哌啶-4-基)乙酮草酸盐；
1-(4-(4-(1-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基}丁基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(1-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基}丁基)哌嗪-1-基)乙酮草酸盐；
1-(4-(2-(1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(2-(1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮草酸盐；
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮草酸盐；
1-(4-{4-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)-丁基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-(4-{4-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)-丁基}-哌嗪-1-基)-乙酮草酸盐；
可以是以一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或是以至少两种立体异构体的以任意比例混合的而成的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物。
20、一种制备如权利要求1定义的通式(I)的化合物、或其盐或溶剂化物的方法，所述方法包括将通式(II)的化合物与通式(III)的化合物缩合，
通式(II)中，R1、R2和Y如权利要求1中所定义；
通式(III)中，X和n如权利要求1或2中所定义。
21、一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-19中任一权利要求所述的化合物或其制药学可接受的盐、药物前体、异构体或溶剂化物，以及制药学可接受的载体、佐剂或赋形剂。
22、根据权利要求1-19中任一权利要求所述的化合物在制备药物方面的应用。
23、根据权利要求1-19中任一权利要求所述的化合物在制备用于治疗或预防西格玛受体介导的疾病或病理状况的药物中的应用。
24、根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述疾病是腹泻，脂蛋白失调，代谢失调；甘油三酯水平过高，乳糜微粒，高脂蛋白血，高脂血，特别是混合性高脂血症，多胆固醇血，β脂蛋白血症，高甘油三酸酯，包括散发性高甘油三酯血症和继承性高甘油三酯血症，偏头痛，肥胖，关节炎，高血压，心律不齐，溃疡，学习、记忆缺陷和注意力缺陷，认知障碍，神经退行性疾病，脱髓鞘病，包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的药物或化学物质成瘾，迟发性运动障碍，缺血性脑卒中，癫痫症，中风，忧郁，受压，精神状况疾病，精神分裂症；炎症，自体免疫疾病或癌症；食物摄取失调，调节食欲，降低、增加或维持体重，预防和/或治疗肥胖、易饿病、厌食、恶病体质或II型糖尿病，特别是肥胖引起的II型糖尿病。
25、根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述疾病是疼痛，特别是神经性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛病况，包括痛觉异常和/或痛觉过敏，特别是机械系痛觉异常。
26、根据权利要求1-19所述的化合物作为工具药、抗焦虑药或免疫抑制剂的应用。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102497864A (zh) * | 2009-08-14 | 2012-06-13 | 埃斯特韦实验室有限公司 | 用于预防或治疗由化疗诱发的疼痛的σ配体 |
| CN105377257A (zh) * | 2013-06-26 | 2016-03-02 | 埃斯蒂维实验室股份有限公司 | σ受体配体在预防和治疗与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)相关疼痛中的应用 |
-
2007
- 2007-03-01 CN CNA2007800072972A patent/CN101395157A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102497864A (zh) * | 2009-08-14 | 2012-06-13 | 埃斯特韦实验室有限公司 | 用于预防或治疗由化疗诱发的疼痛的σ配体 |
| CN102497864B (zh) * | 2009-08-14 | 2015-07-22 | 埃斯特韦实验室有限公司 | 用于预防或治疗由化疗诱发的疼痛的σ配体 |
| CN105377257A (zh) * | 2013-06-26 | 2016-03-02 | 埃斯蒂维实验室股份有限公司 | σ受体配体在预防和治疗与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)相关疼痛中的应用 |
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