CN101010302B - σ受体抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对σ受体具有药理活性的通式(I)化合物，制备这类化合物的方法，还涉及含有所述化合物的药物组合物及其在治疗和预防涉及σ受体的疾病中的用途。

Description

σ受体抑制剂
发明领域
本发明涉及对西格马(σ)受体具有药理活性的化合物，尤其涉及某些吡唑衍生物，制备这些化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物及其在治疗和预防中的用途，尤其是在精神病治疗中的用途。
发明背景
最近几年通过更好的了解与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子的结构已经极大地促进了新治疗剂的研究。这些蛋白质中的重要一类是西格马(σ)受体，它是中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体并且可能与类鸦片的烦躁不安、致幻作用和心脏刺激作用有关。从σ-受体的生物和功能研究来看，已经有证据表明σ受体配体可能用于治疗精神病和诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调、与亨廷顿舞蹈病或图雷特(Tourette)综合征相关的运动障碍以及帕金森氏病(Walker，J.M.et al，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已经报道了已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示了在治疗精神病方面的效果(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。σ结合位点对于诸如(+)-SKF 10047、(+)-环唑辛和(+)-戊唑辛等的某些鸦片剂苯并吗啡烷的右旋异构体和诸如氟哌啶醇等的某些发作性睡病药具有优先的亲和力。
σ受体具有至少两种亚型，它们可以通过上述药理活性药物的立体选择性异构体进行甄别。SKF 10047对西格马1(σ-1)位点具有纳摩尔的亲和力，对西格马2(σ-2)位点具有微摩尔的亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有类似的亲和力。还不知道内源性σ配体，虽然暗示孕酮可能是其中的一种。可能的σ位点介导的药物效应包括谷氨酸盐受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知的调节(Quirion，R.et al.Trends Pharmacol.Sci，1992，13：85-86)。大多数研究暗示σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜组件。已经将已报道的为选择性σ配体的药物评价为抗精神病药(Hanner，M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci，1996，93：8072-8077)。在CNS、免疫和内分泌系统中存在σ受体提示σ受体可能作为这三个系统的连接物。
考虑到σ受体激动剂或拮抗剂的潜在的治疗应用，曾致力于寻找选择性的配体。因此，现有技术公开了不同的σ受体的配体。
国际专利申请WO91/09594一般地公开了一大类σ受体的配体，其中一些是在环氮原子上具有任选取代的芳基或杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧基烷基取代基的4-苯基哌啶、-四氢-吡啶或-哌嗪化合物。通过提及许多这样的取代基定义术语芳基和杂芳基。
欧洲专利申请EP 0 414 289 A1一般地公开了一类哌啶的氮原子被碳氢化合物基团取代的1，2，3，4-四氢-螺[萘-1，4’-哌啶]和1，4-二氢-螺[萘-1，4’-哌啶]衍生物，其被宣称具有选择性σ受体拮抗活性。该专利中定义的术语碳氢化合物涵盖了所有的可能的直链、环状、杂环等基团。然而，只明确公开了具有苄基、苯乙基、环烷基甲基、呋喃基或噻吩基甲基或低级烷基或烯基作为哌啶氮原子上的碳氢化合物取代基的化合物。该文献声称所述化合物置换σ位点的氚化的二甲苯基胍(DTG)，具有高于200nM的效能。其中提及的特别优选的化合物是1-苄基-1，2，3，4-四氢-螺[萘-1，4’-哌啶]。
欧洲专利申请EP 0 445 974 A2一般地描述了相应的螺[茚满-1，4’-哌啶]和螺[苯并环庚烯-5，4’-哌啶]衍生物。该文献中仅声称所述化合物置换σ位点上的氚化的二甲苯基胍(DTG)，，具有高于200nM的效能。
欧洲专利申请EP 0 431 943 A涉及更加广泛的一类哌啶氮原子被取代的螺哌啶化合物并且声称其可以用作抗心律失常剂以及用于受损的心泵功能。所述申请示例性地给出若干化合物，其大部分在螺环体系中含有氧和/或磺酰氨基取代基。剩余的化合物中，主要部分具有与螺原子团相连的另一极性取代基和/或其在哌啶氮原子上的取代基中具有某些极性取代基。没有给出或暗示这些化合物对σ受体的作用。
专利申请EP 518 805 A和WO02/102387描述了具有哌啶或螺哌啶结构的σ受体配体。
关于当前专利申请中所述的化合物的化学结构，现有技术中有若干文献公开了一些吡唑衍生物，所述吡唑衍生物以吡唑基团的不同位置被氨基烷氧基基团所取代等为特征。
美国专利第4,337,263号公开了1-芳基-4-芳基磺酰基-3-氨基丙氧基-1H-吡唑，其中所述氨基基团可以被诸如吗啉、哌啶或吡咯烷基团等的N-环基团所取代。所述化合物可用作降血脂剂(hypolipemiant)或降高血胆固醇剂(hypocholesteroleminant)。
专利FR 2301250公开了与上述化合物类似的化合物，例如1，4-二芳基-3-氨基烷氧基吡唑，其中所述氨基基团包括吡咯烷、哌啶、羟基哌啶、吗啉或哌嗪衍生物。
专利申请US2003/0144309涉及3位被二甲基氨基乙氧基基团取代并且在4位具有嘧啶基团的吡唑类。所述化合物可用作JNK3、Lck或Src激酶活性的抑制剂。
国际专利申请WO 02/092573描述了作为SRC和其它蛋白激酶抑制剂的取代的吡唑化合物。
国际专利申请WO 2004/017961公开了吡唑化合物，其中3位被与环状酰胺直接相连的烷氧基基团所取代，所述化合物可用于治疗和/或预防患者的性激素相关的疾病状态。
美国专利第6,492,529号描述了用于治疗炎性疾病的吡唑衍生物。这些化合物在5位上具有脲基，在某些情况下与吗啉乙氧基基团相连。
国际专利申请WO 04/016592涉及抑制蛋白质异戊二烯化的吡唑化合物，该化合物在5位尤其具有与环状酰胺直接相连的烷氧基基团。
然而，这些文献中均没有提示这些化合物对σ受体的作用。
现在仍然需要寻找对σ受体具有有效的和选择性的药理活性并具有良好“可药物性(drugability)”的化合物，所述可药性即与给药、分布、代谢和排泄相关的良好的药物性质。
发明概述
我们已发现一族结构独特的吡唑衍生物，其是σ受体的强选择性抑制剂。所述化合物具有吡唑基团，其以3位被与氮直接相连的烷氧基基团所取代为特征。
一方面，本发明涉及式I的化合物、或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物：
Figure A20058002881600131
其中
R1选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的非芳香杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R3和R4独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素，或者合起来它们形成稠环体系；
R5和R6独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素，或者与它们相连的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基基团；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9各自独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基或卤素。
另一方面，本发明涉及式IB的化合物、或其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物：
Figure A20058002881600141
其中
R1选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳香杂环基、取代的或未取代的非芳香杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R2选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素；
R3和R4独立地选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素，或者合起来它们形成稠环体系；
R5和R6独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素，或者与它们相连的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基基团；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9各自独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基或卤素。
在一个实施方案中，以上式I中的R1选自H、-COR8、或取代的或未取代的烷基，优选选自H、甲基或乙酰基。
在式(I)的化合物的优选实施方案中，R1是H。
在另一实施方案中，R2优选烷基，最优选甲基。
在另一实施方案中，R2优选H。
在另一实施方案中，R1和R2不合起来形成稠环体系。
在另一实施方案中，R3和R4是卤素或烷基。在更优选实施方案中，它们是卤素或卤代烷基。
优选芳基取代基R3和R4位于苯基基团的间位和/或对位。
此外，在优选的实施方案中，n优选2、3、4、5或6，n最优选2、3或4。n的最优选值为2。
在另一优选实施方案中，R5和R6合起来形成吗啉-4基基团。
另一方面，本发明涉及制备式(I)或(IB)的化合物、或其盐、异构体、前药或溶剂化物的方法。
另一方面，本发明涉及含有以上定义的化合物或其药物可接受的盐、对映体、前药或溶剂化物，以及药物可接受的载体、佐剂或介质的药物组合物。
另一方面，本发明涉及式I或IB的化合物在治疗或预防σ受体介导的疾病或疾病状态中的用途。
在另一优选实施方案中，以上定义的化合物被用于制备药物，或用作药理学工具或作为抗焦虑剂或免疫抑制剂，所述药物用于治疗腹泻，脂蛋白病症，偏头痛，肥胖，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括可卡因、安非他命、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症或精神病疾病状态，尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症，炎症，自身免疫疾病。
在更优选实施方案中，所述药物用于治疗疼痛，更优选治疗神经性疼痛或异常性疼痛。
可以对上述的优选值和实施方案进行组合以得到更优选的化合物或用途。
附图的简要说明
图1显示了使用von Frey细丝法的所有测试的测试方案。
图2和3显示在神经性疼痛，尤其是机械性异常性疼痛模型中，实施例1(VII)化合物的效果。
图2证实使用实施例1(VII)化合物进行治疗的剂量依赖性，以显示在辣椒碱诱导的神经性疼痛中的止痛作用。
图3显示了在神经性疼痛或机械性痛性感觉异常中，根据在神经性疼痛/异常性疼痛中通常使用的0.5g力的von Frey细丝法显示以实施例1的化合物(VII)进行治疗是特别有效的。
发明的详细说明
本发明的典型化合物有效地并选择性地抑制σ受体。
在本说明书中，下列术语具有下列意义：
“烷基”指直链或支链的烃链基团，由碳原子和氢原子组成，不含有不饱和，具有1至8个碳原子，并且以单键与分子的其余部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基团可任选地被诸如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基、烷硫基等一个或多个取代基所取代。如果被芳基取代，即为“芳烷基”基团，例如苯甲基和苯乙基。
“烯基”指具有至少2个碳原子并且具有一个或多个不饱和键的烷基基团。
“环烃基”指稳定的3元至10元饱和或部分饱和的单环或双环基团，并且仅由碳原子和氢原子组成，例如环己基或金刚烷基。除非说明书中另有明确的说明，术语“环烃基”旨在包括任选地被诸如烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等的一个或多个取代基所取代的环烃基基团。
“芳基”指单环和多环基团，其包括含有单独的和/或稠合的芳基基团的多环基团。通常的芳基基团含有1至3个单独的或稠合的环并且具有6至约18个碳环原子，例如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基团。所述芳基基团可任选地被诸如羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基、烷氧基羰基等的一个或多个取代基所取代。
“杂环基”指稳定的3元至15元环基团，其由碳原子和1至5个选自氮、氧、硫的杂原子组成，优选含有一个或多个杂原子的4元至8元环，更优选含有一个或多个杂原子的5元或6元环。所述杂环基可以是芳香的或非芳香的。处于本发明的目的，所述杂环可以是单环、双环或三环体系，该体系可以包括稠环体系；所述杂环基基团中的氮、碳、硫原子可任选地被氧化；所述氮原子可任选地被季铵化；并且所述杂环基基团可以是部分或完全饱和的或是芳香的。这样的杂环的实例包括但不限于氮杂卓(azepine)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、香豆素、吗啉、呲咯、吡唑、噁唑、异噁唑、三唑、咪唑等。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“氨基”指式-NH2、-NHRa或-NRaRb的基团，可任选地被季铵化。
“卤素(halo)”或“卤素(hal)”指溴、氯、碘或氟。
本文中，本发明化合物中的取代的基团指可以在一个或多个可利用的位置上被一个或多个合适的基团所取代的特定部分，所述合适的基团例如为卤素，例如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；诸如C1-6烷酰基基团的烷酰基，如酰基等；羧酰胺基；烷基基团，其包括那些具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子，并且更优选1至3个碳原子的烷基基团；烯基和炔基基团，其包括具有一个或多个不饱和键并且具有2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的基团；烷氧基基团，其具有一个或多个氧键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子；芳氧基，例如苯氧基；烷基硫基基团，其包括具有一个或多个硫醚键并且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基亚磺酰基基团，其包括具有一个或多个亚磺酰基键并且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基磺酰基基团，其包括一个或多个磺酰基键并且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；氨基烷基基团，例如具有一个或多个氮原子并且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；碳环芳基，其具有6个或更多个碳，尤其是苯基或萘基以及诸如苄基的芳烷基。除非另有说明，被任选取代的基团可以在该基团的每一个可取代的位置上具有取代基，并且每一取代都独立于其它的取代。
属于式(I)的本发明的具体各个化合物包括下列化合物、其盐、不同的可选择的药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
●实施例1 4-{2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉(VII)，
●实施例2 2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺盐酸盐
●实施例3 1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
●实施例4 1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
●实施例5 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
●实施例6 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
●实施例7 3-{1-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
●实施例8 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪
●实施例9 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸乙酯
●实施例10 1-(4-(2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮
●实施例11 4-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐
●实施例12 1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
●实施例13 1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
●实施例14 1-[2-(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶
●实施例15 1-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
●实施例16 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐
●实施例17 1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
●实施例18 1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
●实施例19 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
●实施例20 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑盐酸盐
●实施例21 2-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
●实施例22 4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉盐酸盐
●实施例23 1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑
●实施例24 1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶盐酸盐
●实施例25 1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐
●实施例26 1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑
●实施例27 4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基丁-1-胺
●实施例28 1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶盐酸盐
●实施例29 1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6，7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮
●实施例30 2-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1，2，3，4-四氢异喹啉
●实施例31 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐
●实施例32 2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺
●实施例33 1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
●实施例34 1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
●实施例35 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
●实施例36 2-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
●实施例37 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
●实施例37HCl 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐
●实施例38 2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺
●实施例38HCl 2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺盐酸盐
●实施例39 1-(3，4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
●实施例39HCl 1-(3，4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
●实施例40 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
●实施例40HCl 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶盐酸盐
●实施例41 1-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
●实施例41HCl 1-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
●实施例42 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪二盐酸盐
●实施例43 1-{2-[1-(3，4-二-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺
●实施例44 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
●实施例44HCl 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐
●实施例45 2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺盐酸盐
●实施例46 1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
●实施例47 1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
●实施例48 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
●实施例49 4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉盐酸盐
●实施例50 (2S，6R)-4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2，6-二甲基吗啉盐酸盐
●实施例51 1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶盐酸盐
●实施例52 1-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑盐酸盐
●实施例53 4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基丁-1-胺乙二酸盐
●实施例54 N-苄基-4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺乙二酸盐
●实施例55 4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丁-1-胺乙二酸盐
●实施例56 4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉乙二酸盐
●实施例57 1-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基}乙酮乙二酸盐
●实施例58 1-{1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮乙二酸盐
●实施例59 1-{1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮乙二酸盐
●实施例60 1-{1-(3，4-二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮乙二酸盐
●实施例61 4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
●实施例62 N，N-一乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺
●实施例63 1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶盐酸盐
●实施例64 5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
除非另有说明，本发明所述化合物还旨在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有区别的化合物。例如，除了氢被氘或氚替换，或碳被13C-或14C-富集的碳替换或15N-富集的氮以外，具有当前结构的化合物被包括在本发明的范围之内。
术语“药物可接受的盐、溶剂化物、前药”是指对接受者给药时能够(直接或间接)提供如本发明描述的化合物的任何药物可接受的盐、酯、溶剂化物或任何其它化合物。然而，可以理解，非药物可接受的盐也在本发明的范围之内，因为那些盐也可以用于制备药物可接受的盐。可以通过本领域已知方法实现所述盐、前药和衍生物的制备。
例如，本发明提供的化合物的药物可接受的盐是由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成的。通常，例如，在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中，由这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计量的合适的碱或酸反应来制备这些盐。通常，优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加合盐的实例包括矿物酸加合盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，以及有机酸加合盐，如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加合盐的实例包括，如钠、钾、钙、铵、镁、铝、锂盐，以及有机碱盐，如氨茶碱、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡萄糖胺和碱性氨基酸盐。
特别适宜的衍生物或前药是这些化合物：当将其对患者给药时，增加本发明所述化合物的生物利用度(例如通过使用口服给药的化合物使其更易被吸收到血液中)，或者相对于母体种类，其增强母体化合物到生物区室(如脑或淋巴系统)的输送。
任何为式(I)或(IB)的化合物的前药的化合物均在本发明的范围之内。术语“前药”以其最广泛的意义被使用并且包括那些在体内转换为本发明所述化合物的衍生物。这类衍生物易于被本领域技术人员所发现，取决于依据所述分子中存在的官能团，其包括但不限于本发明化合物的下列衍生物：酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐磺酸酯类、氨基甲酸酯类和酰胺类。本领域技术人员已知产生给定起作用的化合物的前药的公知方法，其实例可以在Krogsgaard-Larsen等人的“Textbook of Drugdesign and Discovery(药物设计与发现)”Taylor &Francis(2002年4月)中找到。
本发明的化合物可以是作为游离的化合物的或作为溶剂化物的晶体形式，并且旨在将这两种形式都包括在本发明的范围之内。在本领域内，溶剂化的方法通常是公知的。合适的溶剂化物为药物可接受的溶剂化物。在特定的实施方案中，所述溶剂化物为水合物。
式(I)或(IB)的化合物或其盐或溶剂化物优选药物可接受的形式或基本上纯的形式。药物可接受的形式尤其指除了正常的诸如稀释剂和载体等的药物添加剂外具有药物可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平时被认为是有毒的物质。药品的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选实施方案中，式(I)或(IB)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的纯度水平高于95％。
由上述式(I)或(IB)所示的本发明化合物可以包括取决于手性中心的存在的对映体或取决于双键的存在的异构体(如Z、E)。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物处于本发明的范围之内。
可以通过与专利US 4,337,263或FR 2 472 564中所述的方法类似的可得到的合成步骤获得以上定义的式(I)或(IB)的化合物。例如，它们可通过式(II)的化合物与式(III)的化合物的缩合来制备：
Figure A20058002881600251
其中R1-R4如式(I)中所定义，
Figure A20058002881600252
其中R5、R6和n如式(I)中所定义。
优选在60至120℃下，存在诸如K2CO3等的无机碱，在不限于诸如二甲基甲酰胺(DMF)等非质子溶剂中进行式(II)和(III)化合物的反应。
合成化合物(II)、(I)或(IB)的一般方案是：
合成的一般方案
方案I
Figure A20058002881600261
也可以根据文献中描述的方法制备中间体化合物(II)(参见L.F.Tietze et al.，Synthesis，(11)，1079-1080，1993；F.Effenberger and W.Hartmann，Chem.Ber.，102(10)，3260-3267，1969；本文引入上述两篇文献作为参考)。还可以通过常规方法制备，例如参见本申请的合成实例。商业上可以得到通式(III)化合物或者通过常规方法制备。
如果需要，所得到的反应产物可采用诸如结晶、层析和研磨等常规方法纯化。当上述制备本发明化合物的方法产生了立体异构体的混合物，可以通过诸如制备色谱法等常规技术分离这些异构体。如果存在手性中心，那么可以制备消旋形式的化合物，或者可以通过对映专一性合成或拆分来制备单一的对映异构体。
一种优选的药物可接受的形式为晶体形式，包括在药物组合物中的这种形式。在盐和溶剂化物的情况下，添加的离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明的化合物可表现为不同的多晶形式(polymorphicform)，本发明旨在包括所有这些形式。
本发明另一方面涉及治疗或预防σ受体介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如上定义的化合物或其药物组合物对需要该治疗的患者给药。所述可治疗的σ介导的疾病是腹泻，脂蛋白病症，偏头痛，肥胖，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，认知病症，对化学物质成瘾如可卡因依赖，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，抑郁、精神紧张，疼痛，尤其是神经性疼痛或异常性疼痛，精神病疾病状态或癌症。本发明的化合物还可以用作药理学工具或抗焦虑剂或免疫抑制剂。
术语“药理学工具”指本发明化合物的性质，通过该性质，所述化合物是σ受体的高选择性配体，其表明本发明所述的式I的化合物可以被用作测试作为σ配体的其它化合物，例如放射性配体被替换，并且还可以被用作建立与σ受体相关的生理学活性的模型。
本发明还提供对患者给药的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物、其药物可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体和药物可接受的载体、辅剂或介质。
药物组合物的实例包括用于口服、局部或胃肠道外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、粒剂等)或液体(溶液、混悬液或乳剂)组合物。
在优选实施方案中，药物组合物为固体或液体的口服形式。用于口服给药的合适剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液，并且可以含有本领域已知的常规赋形剂，如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯酮；充填剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药物可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可通过混合、充填、压片的常规方法制备。重复混合操作可用于将活性剂分布在那些使用大量填充剂的组合物的各处。这类操作在本领域中是常规的。片剂可例如由湿法或干法制粒制备，根据在通常药物实践中公知的方法任选地包有包衣，尤其是使用肠溶衣进行包被。
药物组合物还可以适于胃肠道外给药，如以合适的单位剂型存在的无菌溶液、混悬液或低压冻干产品。可以使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
采用诸如在西班牙和美国药典及类似参考文件中所描述或指出的标准方法制备所提及的制剂。
本发明所述化合物或组合物的给药可以以任何合适的方法进行，例如静脉注射、口服制剂、腹膜内和静脉内给药。因为方便患者及待治疗疾病的慢性特点，所以优选口服给药。
通常本发明化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对有效性、所治疗病症的严重度及患者的体重。然而，活性化合物通常以0.1-1000mg/kg/天的总日剂量每天一次或数次给药，例如每天1、2、3或4次给药。
本发明的化合物和组合物可与其它药物一起使用以提供联合治疗。所述其它药物可以形成同一组合物的一部分，或作为同时或不同时给药的单独的组合物。
给出以下实施例仅仅是为了进一步解释本发明，它们不应被视为限制本发明的范围。
实施例
实施例1
4-{2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉(VII)的合成
步骤1：乙酸N’-(3，4-二氯苯基)酰肼(V)的合成
通过在稀释的Na2CO3溶液(10ml饱和溶液和40ml水)和AcOEt之间分配固体，从N’-(3，4-二氯苯基)肼的盐酸盐(10.0g，46.8mmol)中释放N’-(3，4-二氯苯基)肼。使用AcOEt萃取水层两次，干燥有机萃取物(Na2SO4)，真空除去溶剂，并将残余物溶于甲苯(100ml)中。向该溶液中缓慢加入乙酸酐(4.78g，46.8mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物15分钟。加入轻质石油(50ml)，在冰箱中冷却该混合物(-20℃)，并在烧结玻璃漏斗上收集所得的结晶并使用冷石油醚(petrol ether)洗涤。从MeOH中重结晶得到有光泽的白色结晶(V)(8.30g，81％)，mp179-182℃(lit.168-171℃)。TLC CHCl3/MeOH 9∶1。
MSm/z(％)：222/220/218(W，3/22/34)，178(64)，176(100)，160(20)，43(94)。
仅给出优势异构体(比例约为9∶1)的NMR信号：
1H-NMR(DMSO-d6)：(ppm)9.69(d，11-1，NH-CO，3J＝2,0Hz)，8.09(d，1H，Ph-NH，3J＝2.0Hz)，7.32(d，1H，Ph 1-1-5，3J(H5，1-16)＝8.8Hz)，6.83(d，1H，Ph H-2，4J(H2，H6)＝2.5Hz)，6.66(dd，1H，Ph H-6，43(H2，146)2.5 Hz，3J(H5，H6)＝8.8Hz)，1.90(s，31-1，Me)。
13C-NMR(DMSO-d6)：S(ppm)169,2(C＝O)，149.6(Ph C-1)，131.2(Ph C-3)，130.5(Ph C-5)，119.1(Ph C-4)，112.9(Ph C-2*)，112.4(PhC-6*)，20.6(Me)。
步骤2：1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(VI)的合成
Figure A20058002881600301
向(V)(5.0g，22.8mmol)和乙酰乙酸乙酯(2.97g 22.8mmol)的混合物中缓慢加入PCl3(3.13g，22.8mmol)。在50℃下将混合物加热1.5小时，将该混合物倒入冰水(150ml)中，并在烧结玻璃漏斗上收集所得的沉淀，从EtOH中重结晶以得到白色结晶(VI)(2.29g，41％)，mp208-211℃(lit.208-209℃)，TLC CHCl3/MeOH 9∶1。
MS m/z(％)：246/244/242(M+，11/59/100)，207(32)，147(20)，145(34)，111(20)，109(23)，75(20)。
1H-NMR(CDCl3)：S(ppm)11.72(宽s，1H，OH)，7.54(d，1H，PhH-5，3J(H5，H6)＝8.5Hz)，7.48(d，1H，Ph 11-2，4J(H2，H6)-2.5 Hz)，7.26(dd，1H，Ph H-6，4J(H2，H6)＝2.5Hz，3J(H5，H6)＝83Hz)，5.63(s，1H，4-H)，2.28(s，3H，5-Me)。
13C-NMR(CDCl3)：6(ppm)163.1(Pz C-3)，141.2(Pz C-5)，137.9(Ph C-1)，133.1(Ph C-3)，131.4(Ph C-4)，131.0(Ph C-5)，126.1(Ph C-2)，123.6(Ph C-6)，94.5(Pz C-4)，12.7(5-Me)。
步骤3：4-{2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉(VII)的合成
Figure A20058002881600311
在70℃下，将(VI)(300mg，1.23mmol)、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(230mg，123mmol)、K2CO3(341mg，2.47mmol)和NaI(185mg，1.23mmol)在干燥二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物搅拌过夜。将该混合物倒入水(20ml)中，使用Et2O萃取4次，并使用饱和NaCl溶液洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过MPLC(轻质石油/AcOEt4∶1)纯化残余物，以得到无色油状物(VII)(303mg，69％)。TLCCHCl3/MeOH 9∶1。
MSm/z(％)：357/355(Mt，0.03/0.05)，114(19)，113(100)，100(92)，98(16)，56(21)。
1H-NMR(CDCl3)：S(ppm)7.57(d，1H，Ph H-2，4J(H2，H6)-2.5Hz)，7.47(d，1H，Ph H-5，3J(H5，H6)＝8.6Hz)，726(dd，1H，Ph H-6，4.1(H2，H6)＝2.5Hz，3J(H5，H6)＝8.6Hz)，5.68(s，1H，4-H)，4.31(t，2H，O-CHz，3J＝5.6Hz)，3.72(m，4H，Morph H-2，6)，2.77(t，2H，CH-Morph，3J＝5.6Hz)，2.55(m，411，Morph H-3，5)，2.30(s，3H，5-Me)。
13C-NMR(CDCl3)：S(ppm)163.4(Pz C-3)，140.5(Pz C-5)，139.1(Ph C-1)，132.9(Ph C-3)，130.5(Ph C-5)，130.3(Ph C-4)，125.7(Ph C-2)，122.7(Ph C-6)，94.5(Pz C-4)，66.8(Morph C-2，6)，65.9(O-CH2)，57.6(CH2-Morph)，53.9(Morph C-3，5)，13.1(5-Me)。
C16H19C12N3O2的分析计算值：C，53.94；H，5.38；N，11.79。实测值：C，53.85；H，5.13；N，11.57。
实施例2
2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺盐酸盐
Figure A20058002881600321
米色无定形固体。收率＝64％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10,0(br s，1H)，7,8(d，J＝1,7Hz，1H)，7,7(d，J＝8,7Hz，1H)，7,5(dd，J＝1,7和7,8Hz，1H)，5,9(s，1H)，4,5(t，J＝4,8Hz，2H)，3,45(m，2H)，3,2(m，4H)，2,3(s，3H)，1,2(t，6H)。
实施例3
1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
白黄色固体。M.p.＞280℃(分解)。收率＝37,5％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10,4(br s，1H)，7,8(d，J＝2,5Hz，1H)，7,7(d，J＝8,8Hz，1H)，7,5(dd，J＝2,5和8,8Hz，1H)，5,9(s，1H)，4,45(t，J＝4,7Hz，2H)，3,5(m，4H)，3,05(m，2H)，2,4(s，3H)，1,8-1,95(m，4H)。
实施例4
1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
Figure A20058002881600331
白色固体。M.p.＝149-155℃。收率＝51％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10,05(br s，1H)，7,75(d，J＝2,6Hz，1H)，7,7(d，J＝7,8Hz，1H)，7,5(d，J＝7,8Hz，1H)，5,8(s，1H)，4,2(m，2H)，3,5(m，2H)，3,3(m，2H)，3,0(m，2H)，2,3(s，3H)5 1,8-2,1(m，6H)。
实施例5
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
Figure A20058002881600332
白色固体。M.p.＝119-122℃。收率＝46％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,55(d，J＝2,4Hz，1H)，7,5(d，J＝8,8Hz，1H)，7,3(dd，J＝2,4和8,8Hz，1H)，5,7(s，1H)，4,6(m，2H)，2,7-3,2(m，4H)，2,3(s，3H)，1,4-1,9(m，8H)。
实施例6
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
Figure A20058002881600341
白色固体。M.p.＝111-112℃。收率＝54％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：7,75(d，J＝2,3Hz，1H)，7,7(d，J＝8,7Hz，1H)，7,6(s，1H)，7,5(dd，J＝2,3和8,7Hz，1H)，7,2(s，1H)，6,9(s，1H)，5,8(s，1H)，4,3(m，4H)，2,3(s，3H)。
实施例7
3-{1-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20058002881600342
白色固体。M.p.＝104-107℃。收率＝44％
1H-NMR(CDCl3)δppm：8,4(dd，J＝1,3和4,8Hz，1H)，8,2(s，1H)，8,1(dd，J＝1,3和8,1Hz，1H)，7,55(d，J＝2,5Hz，1H)，7,5(d，J＝8,7Hz，1H)，7,3-7,2(m+溶剂，2H)，5,7(s，1H)，4,75-4,5(m，3H)，3,5-3,0(m，4H)，2,9-2,4(m，2H)，2,3(m+s，5H)，1,6(m，2H)。
实施例8
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪
油状物。收率＝35％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,55(d，J＝2,5Hz，1H)，7,5(d，J＝8,7Hz，1H)，7,3(dd，J＝2,5和8,7Hz，1H)，5,7(s，1H)，4,3(t，J＝5,6Hz，2H)，2,8(t，J＝5,6Hz，2H)，2,7(m，8H)，2,4(s，3H)，2,3(s，3H)。
实施例9
4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸乙酯
油状物。收率＝25％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,55(d，J＝2,5Hz，1H)，7,5(d，J＝8,6Hz，1H)，7,3-7,2(dd+容剂，J＝2,5和8,6Hz，1H)，5,7(s，1H)，4,4(bm，2H)，4,15(q，J＝7,1Hz，2H)，3,6(bm，4H)，2,9-2,6(bm，6H)，2,3(s，3H)，1,25(t，J＝7,1Hz，3H)。
实施例10
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮
Figure A20058002881600361
油状物。收率＝17％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,55(d，J＝2,3Hz，1H)，7,5(d，J＝8,6Hz，1H)，7,3-7,2(dd+溶剂，J＝2,3和8,6Hz，1H)，5,7(s，1H)，4,4(bm，2H)，3,6(bm，4H)，2,9-2,6(bm，6H)，2,3(s，3H)，2,1(s，3H)。
实施例11
4-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐
Figure A20058002881600362
白色固体。M.p.＝169-173℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10,9(br s，1H)，7,35(d，J＝8,7Hz，2H)，7,0(d，J＝8,7Hz，2H)，5,8(s，1H)，4,5(m，2H)，3,7-3,9(m，4H)，3,8(s，3H)，3,4-3,55(m，4H)，3,1-3,2(m，2H)，2,2(s，3H)。
实施例12
1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
Figure A20058002881600371
油状物。收率＝11％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,3(d，J＝8,9Hz，2H)，6,9(d，J＝8,9Hz，2H)，5,65(s，1H)，4,3(m，2H)，3,8(s，3H)，2,9(m，2H)，2,65(m，4H)，2,2(s，3H)，1,8(m，4H)。
实施例13
1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
Figure A20058002881600372
油状物。收率＝27％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,25(d，J＝8,8Hz，2H)，6,9(d，J＝8,8Hz，2H)，5,55(s，1H)，4,15(t，J＝6,4Hz，2H)，3,75(s，3H)，2,55(m，6H)，2,15(s，3H)，1,95(m，2H)，1,7(m，4H)。
实施例14
1-[2-(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧)乙基]哌啶
Figure A20058002881600381
油状物。收率＝21％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,25(d，J＝8,9Hz，2H)，6,85(d，J＝8,9Hz，2H)，5,55(s，1H)，4,25(m，2H)，3,75(s，3H)，2,7(m，2H)，2,45(m，4H)，2,15(s，3H)，1,55(m，4H)，1,4(m，2H)。
实施例15
1-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
Figure A20058002881600382
油状物。收率＝31％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,6(s，1H)，7,25(d，J＝8,7Hz，2H)，7,1(s，1H)，7,0(s，1H)，6,9(d，J＝8,7Hz，2H)，5,6(s，1H)，4,45(t，J＝5,0Hz，2H)，4,3(t，J＝5,0Hz，2H)，3,8(s，3H)，2,2(s，3H).
实施例16
4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐
Figure A20058002881600391
白色固体。M.p.＝197-207℃。收率＝52％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10,75(br s，1H)，7,6(d，J＝8,6Hz，1H)，7,5(d，J＝2,5Hz，1H)，7,4(m，3H)，7,3(m，2H)5 7,1(dd，J＝2,5和8,6Hz，1H)，6,3(s，1H)，4,6(m，2H)，3,95(m，2H)，3,75(m，2H)，3,4-3,55(m，4H)，3,2(m，2H)。
实施例17
1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
Figure A20058002881600392
黄色固体。M.p.＝137-147℃。收率＝52％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10,35(br s，1H)，7,6(d，J＝8,7Hz，1H)，7,5(d，J＝2,5Hz，1H)，7,4(m，3H)，7,3(m，2H)，7,1(dd，J＝2,5和8,7Hz，1H)，6,3(s，1H)，4,5(m，2H)，3,6(m，4H)，3,1(m，2H)，1,85-2,0(m，4H)。
实施例18
1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
Figure A20058002881600401
油状物。收率＝63％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,5(d，J＝2,4Hz，1H)，7,3(m，3H)，7,25(m，3H)，6,95(dd，J＝2,4和8,6Hz，1H)，5,95(s，1H)，4,3(t，J＝6,4Hz，2H)，2,45-2,75(m，6H)，2,05(m，2H)，1,8(m，4H)。
实施例19
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
油状物。收率＝44％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,45(d，J＝2,5Hz，1H)，7,35(m，3H)，7,2(m，3H)，6,95(dd，J＝2,5和8,6Hz，1H)，6,0(s，1H)，4,4(m，2H)，2,8(m，2H)，2,5(m，4H)，1,4-1,7(m，6H)。
实施例20
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑盐酸盐
Figure A20058002881600411
米色固体。M.p.＝147-155℃。收率＝44％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：9,2(s，1H)，7,8(s，1H)，7,7(s，1H)，7,6(d，J＝8,6Hz，1H)，7,5(d，J＝2,4Hz，1H)，7,4(m，3H)，7,25(m，2H)，7,05(dd，J＝2,4和8,6Hz，1H)，6,2(s，1H)，4,6(m，4H)。
实施例21
2-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
白色固体。M.p.＝185-189℃。收率＝34％
1H-NMR(CDCl3)δppm：13,5(bs，1H)，7,4-7,2(m，10H)，7,1(d，J＝6,7Hz，1H)，6,95(dd，J＝2,5和8,6 Hz，1H)，6,0(s，1H)，4,9(s，2H)，4,7(d，J＝14Hz，1H)，4,25(dd，J＝5,4和5,8Hz，1H)，3,8(m，1H)，3,6-3,4(m，4H)，3,1(m，1H)。
实施例22
4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉盐酸盐
Figure A20058002881600421
米色固体。M.p.＝150-154℃。收率＝28％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10,4(br s，1H)，7,75(d，J＝2,5Hz，1H)，7,7(d，J＝8,8Hz，1H)，7,5(dd，J＝2,5和8,8Hz，1H)，5,8(s，1H)，4,1(t，J＝5,9Hz，2H)，3,6-3,9(m，4H)，3,4(m，2H)，3,0-3,15(m，4H)，2,3(s，3H)，1,8-1,7(m，4H)。
实施例23
1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑
Figure A20058002881600422
油状物。收率＝46％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,55(d，J＝2,5Hz，1H)，7,5(d，J＝8,6Hz，1H)，7,3(dd，J＝2,5和8,6Hz，1H)，5,65(s，1H)，4,15(t，J＝6,3Hz，2H)，2,6(m，6H)，2,3(s，3H)，1,8(m，8H)。
实施例24
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶盐酸盐的合成
3-(4-氯丁氧基)-1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑的合成(方案I，步骤3A.)
Figure A20058002881600431
在室温下，将实施例1步骤2中得到的1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(1,67g，6,87mmol)、1-溴-4-氯丁烷(1,58ml，13,74mmol)、K2CO3(2,85g，20,6mmol)和NaI(1,03g，6,87mmol)在干燥二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物搅拌过夜。真空中蒸发溶剂并在水/二氯甲烷之间分配粗残余物。使用饱和NaCl溶液洗涤有机萃取物，使用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到2,07g(90％)的静置时固化的油状化合物3-(4-氯丁氧基)-1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,6(d，J＝2,5Hz，1H)，7,5(d，J＝8,6Hz，1H)，7,3(dd，J＝2,5和8,6Hz，1H)，5,65(s，1H)，4,2(t，J＝5,8Hz，2H)，3,6(t，J＝6,2Hz，2H)，2,3(s，3H)，1,95(m，4H)。
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶盐酸盐
(方案I，步骤4A)的合成
Figure A20058002881600441
将3-(4-氯丁氧基)-1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑(0,1g，0,3mmol)、哌啶(29,5μl，0,3mmol)、K2CO3(124mg，0,9mmol)和NaI(45mg，0,3mmol)在干燥二甲基甲酰胺(5ml)和甲苯(5ml)中的混合物回流过夜。在真空中蒸发溶剂并在水/二乙醚之间分配粗残余物。使用饱和NaCl溶液洗涤有机萃取物，使用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇9∶1)纯化的粗油状物。
将得到的油状1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶溶于以HCl气体饱和的乙醇中并结晶。得到与其盐酸盐对应的白色固体。
由此为1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶盐酸盐
Figure A20058002881600442
白色固体。M.p.＝156-161℃。收率＝32％
1H-NMR(CH3OH-d4)δppm：7,7(d，J＝2,5Hz，1H)，7,65(d，J＝8,7Hz，1H)，7,4(dd，J＝2,5和8,7Hz，1H)，5,8(s，1H)，4,2(t，J＝5,7Hz，2H)，3,5(m，2H)，3,2(m，2H)，2,9(m，2H)，2,35(s，3H)，1,95-1,5(m，10H)。
实施例25
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐
Figure A20058002881600451
白色固体。M.p.＝181-185℃。收率＝32％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：11,7(br s，2H)，7,8(d，J＝2,5Hz，1H)，7,7(d，J＝8,8Hz，1H)，7,5(dd，J＝2,5和8,8Hz，1H)，5,8(s，1H)，4,1(t，J＝6Hz，2H)，3,75-3,15(m，10H)，2,8(s，3H)，2,3(s，3H)，1,8-1,7(m，4H)。
实施例26
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑
Figure A20058002881600452
油状物。收率＝30％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,6(s，1H)，7,55(d，J＝2,3Hz，1H)，7,5(d，J＝8,7Hz，1H)，7,3(dd，J＝2,3和8,7Hz，1H)，7,1(s，1H)，6,95(s，1H)，5,65(s，1H)，4,2(t，J＝6,2Hz，2H)，4,05(t，J＝7,2Hz，2H)，2,3(s，3H)，2,0(m，2H)，1,8(m，2H)。
实施例27
4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基丁-1-胺
Figure A20058002881600461
油状物。收率＝39％。
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,5(d，J＝2,5Hz，1H)，7,4(d，J＝8,6Hz，1H)，7,2(dd，J＝2,5和8,6Hz，1H)，5,6(s，1H)，4,1(t，J＝6,2Hz，2H)，2,5(m，6H)，2,25(s，3H)，1,7-1,55(m，4H)，1,0(t，J＝6,4Hz，6H)。
实施例28
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶盐酸盐
Figure A20058002881600462
白色固体。M.p.＝166-170℃。收率＝37％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：9,8(br s，1H)，7,8(d，J＝2,4Hz，1H)，7,7(d，J＝8,8Hz，1H)，7,5(dd，J＝2,4和8,8Hz，1H)，7,35-7,2(m，5H)，5,8(s，1H)，4,1(t，J＝5,8Hz，2H)，3,5(d，J＝11,6Hz，2H)，3,1-3,0(m，4H)，2,8(m，1H)，2,3(s，3H)，2,0-1,75(m，8H)。
实施例29
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6，7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮
Figure A20058002881600471
油状物。收率＝13％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,55(d，J＝2,3Hz，1H)，7,5(d，J＝8,7Hz，1H)，7,25(dd+溶剂，J＝2,3和8,7Hz，1H)，6,6(d，J＝2,9Hz，1H)，6,55(d，J＝2,2Hz，1H)，5,6(s，1H)，4,2(t，J＝6,0Hz，2H)，3,9(t，J＝7,0Hz，2H)，2,75(t，J＝6,2Hz，2H)，2,45(t，J＝6,4Hz，2H)，2,3(s，3H)，2,15(m，2H)，1,9-1,7(m，4H)。
实施例30
2-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure A20058002881600481
油状物。收率＝61％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,5(d，J＝2,2Hz，1H)，7,4(d，J＝8,7Hz，1H)，7,2(dd+溶剂，J＝2,2和8,7Hz，1H)，7,05(m，3H)，6,95(m，1H)，5,6(s，1H)，4,2(m，2H)，3,6(m，2H)，2,9-2,7(m，4H)，2,6(m，2H)，2,25(s，3H)，1,8(m，4H)。
实施例31
4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐
Figure A20058002881600482
白色固体。M.p.＝195-197℃。收率＝47％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10,5(br s，1H)，7,75(2d，J＝2,5和8,6Hz，2H)，7,45(dd，J＝2,5和8,6Hz，1H)，5,9(s，1H)，4,5(bs，2H)，3,95(m，2H)，3,75(t，J＝11,7Hz，2H)，3,5(m，4H)，3,15(m，2H)，3,0(sep，J＝6,9Hz，1H)，1,1(d，J＝6,9Hz，6H)。
实施例32
2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺
油状物。收率＝32％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,55(d，J＝2,3Hz，1H)，7,5(d，J＝8,6Hz，1H)，7,25(dd，J＝2,3和8,6Hz，1H)，5,7(s，1H)，4,3(t，J＝5,8Hz，2H)，3,0(m，3H)，2,7(m，4H)，1,2(d，J＝6,9Hz，6H)，1,1(t，J＝7,1Hz，6H)。
实施例33
1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
Figure A20058002881600492
白色固体。M.p.＝138-142℃。收率＝17％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10,15(br s，1H)，7,8(m，2H)，7,45(dd，J＝2,4和8,7Hz，1H)，5,9(s，1H)，4,4(t，J＝4,6Hz，2H)，3,5(m，4H)，3,05(m，3H)，2,0-1,8(m，4H)，1,1(d，J＝6,7Hz，6H)。
实施例34
1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
Figure A20058002881600501
白色固体。M.p.＝152-156℃。收率＝29％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10,2(br s，1H)，7,75(m，2H)，7,45(dd，J＝2,4和8,7Hz，1H)，5,85(s，1H)，4,15(t，J＝6,0Hz，2H)，3,5(m，2H)，3,2(m，2H)，3,0(m，3H)，2,1-1,8(m，6H)，1,1(d，J＝6,7Hz，6H)。
实施例35
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
Figure A20058002881600502
油状物。收率＝42％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,5(d，J＝2,4Hz，1H)，7,45(d，J＝8,6Hz，1H)，7,3(m，1H)，5,7(s，1H)，4,3(t，J＝5,7Hz，2H)，2,95(sep，J＝6,7Hz，1H)，2,8(m，2H)，2,5(m，4H)，1,6(m，4H)，1,45(m，2H)，1,15(d，J＝6,7Hz，6H)。
实施例36
2-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
Figure A20058002881600511
白色固体。M.p.＝186-191℃。收率＝33％。
1H-NMR(CDCl3)δppm：13,4(bs，1H)，7,55(d，J＝8,6Hz，1H)，7,5(d，J＝2,3Hz，1H)，7,3-7,15(m，4H)，7,1(d，J＝7,0Hz，1H)，5,7(s，1H)，4,8(t，J＝4,4Hz，2H)，4,65(dd，J＝12,8和3Hz，1H)，4,25(dd，J＝5,5和15,8Hz，1H)，3,8-3,7(m，1H)，3,6-3,4(m，4H)，3,15-3,05(m，1H)，2,95(sep，J＝6,7Hz，1H)，1,2(d，J＝6,7Hz，6H)。
实施例37
4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉的合成
方案I，步骤1：1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-醇的合成
通过在稀释的Na2CO3溶液和乙酸乙酯之间分配固体，从N’-(3，4-二氯苯基)肼的盐酸盐(8,7g，40,6mmol)中释放N’-(3，4-二氯苯基)肼。使用AcOEt萃取水层两次，使用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。将残余物溶于叔丁醇(60ml)中，在干燥的氮气气氛中，滴加丙酸乙酯(4,6ml，44,66mmol)。使用冰将该混合物冷却并在1小时内缓慢加入叔丁醇钾(10,5g，81,2mmol)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。在真空中蒸发溶剂并加入冰水。使用二氯甲烷萃取所得的水溶液并使用乙酸酸化至pH6。过滤沉淀的固体，干燥并从乙酸乙酯中结晶，得到2，4g的棕色固体。将母液蒸发至干燥并使用硅胶柱色谱法处理该粗残余物(石油醚/AcOEt 9∶1)，又得到1g的产物(总收率37％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,65(d，J＝2,7Hz，1H)，7,6(d，J＝2,5Hz，1H)，7,5(d，J＝8,8Hz，1H)，7,35(dd，J＝2,5和8,8Hz，1H)，5,95(d，J＝2,7Hz，1H)。
4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉的合成的合成
(方案I，步骤2B.)
使用与实施例1步骤3相同的合成操作，由1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-醇和N-(2-氯苯基)吗啉盐酸盐起始得到该化合物。
由此为4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧]乙基}吗啉
Figure A20058002881600531
油状物。收率＝78％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,7(d，J＝2,4Hz，1H)，7,65(d，J＝2,7Hz，1H)，7,4(m，2H)，5,95(d，J＝2,7Hz，1H)，4,4(m，2H)，3,75(m，4H)，2,8(m，2H)，2,6(m，4H)。
盐酸盐：白色固体。M.p.＝162-166℃。
实施例38
2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧]-N，N-二乙基乙胺
Figure A20058002881600532
油状物。收率＝53％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,75(d，J＝2,2Hz，1H)，7,65(d，J＝2,7Hz，1H)，7,4(m，2H)，5,9(d，J＝2,7Hz，1H)，4,3(t，J＝6,2Hz，2H)，2,9(t，J＝6,2Hz，2H)，2,65(q，J＝7,1Hz，4H)，1,1(t，J＝7,1Hz，6H)。
盐酸盐：白色固体。M.p.＝142-151℃。
实施例39
1-(3，4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
Figure A20058002881600541
油状物。收率＝45％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,7(d，J＝2,0Hz，1H)，7,65(d，J＝2,8Hz，1H)，7,4(m，2H)，5,95(d，J＝2,7Hz，1H)，4,4(t，J＝5,8Hz，2H)，2,9(t，J＝5,8Hz，2H)，2,65(m，4H)，1,8(m，4H)。
盐酸盐：白色固体。M.p.＝172-176℃。
实施例40
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
油状物。收率＝57％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,75(d，J＝2,1Hz，1H)，7,65(d，J＝2,6Hz，1H)，7,4(m，2H)，5,9(d，J＝2,5Hz，1H)，4,4(t，J＝5,5Hz，2H)，2,8(m，2H)，2,5(m，4H)，1,7-1,4(m，6H)。
盐酸盐：白色固体。M.p.＝172-177℃。
实施例41
1-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
Figure A20058002881600551
油状物。收率＝51％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,7(d，J＝2,1Hz，1H)，7,6(d，J＝2,6Hz，1H)，7,35(m，2H)，5,85(d，J＝2,6Hz，1H)，4,2(t，J＝6,3Hz，2H)，2,65(t，J＝7,6Hz，2H)，2,55(m，4H)，2,05-1,75(m，6H)。
盐酸盐：米色固体。M.p.＝156-159℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm：12,7(bs，1H)，7,7(2d，J＝2,5和2,6Hz，2H)，7，5-7,4(m，2H)，5,9(d，J＝2,6Hz，1H)，4,35(t，J＝5,7Hz，2H)，3,8(m，2H)，3,3(m，2H)，2,8(m，2H)，2,45(m，2H)，2,25(m，2H)，2,05(m，2H)。
实施例42
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧]乙基}哌嗪二盐酸盐
白色固体。收率＝60％
1H-NMR(DMSO-d6+TFAA)δppm：9,1(br s，1H)，7,7(d，J＝2,3Hz，1H)，7,6(d，J＝8,7Hz，1H)，7,4(dd，J＝2,3和8,7Hz，1H)，5,8(s，1H)，4,45(m，2H)，3,6-3,2(m，10H)，2,3(s，3H)。
实施例43
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺
油状物。收率＝45％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：7,75(d，J＝2,5Hz，1H)，7,7(d，J＝8,7Hz，1H)，7,5(dd，J＝2,5和8,7Hz，1H)，5,8(s，1H)，4,15(t，J＝5,7Hz，2H)，2,7(t，J＝5,7Hz，2H)，2,65-2,5(m，4H)，2,3(s，3H)，2,2(m，1H)，1,95(m1H)，1,35(m，1H)。
实施例44
4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
Figure A20058002881600571
油状物。收率＝76％
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：7,7(d，J＝2,5Hz，1H)，7,65(d，J＝8,8Hz，1H)，7,45(dd，J＝2,5和8,8Hz，1H)，4,25(t，J＝5,7Hz，2H)，3,55(t，J＝4,7Hz，4H)，2,65(t，J＝5,7Hz，2H)，2,4(t，J＝4,7Hz，4H)，2,25(s，3H)，1,8(s，3H)。
盐酸盐：白色固体。M.p.＝175-179℃。
实施例45
2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺盐酸盐
Figure A20058002881600572
白色固体。收率＝40％。M.p.＝134-136℃。
1H-NMR(DMSO-d6+TFAA)δppm：9,4(br s，1H)，7,65(d，J＝2,5Hz，1H)，7,6(d，J＝8,7Hz，1H)，7,4(dd，J＝2,5和8,7Hz，1H)，4,45(t，J＝5,0Hz，2H)，3,5(m，2H)，3,15(m，4H)，2,2(s，3H)，1,8(s，3H)，1,2(t，J＝7,0Hz，6H)。
实施例46
1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
Figure A20058002881600581
米色固体。收率＝31％。M.p.＝146-148℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10,3(br s，1H)，7,75(d，J＝2,5Hz，1H)，7,7(d，J＝8,8Hz，1H)，7,5(dd，J＝2,5和8,8Hz，1H)，4,5(t，J＝4,8Hz，2H)，3,55(m，4H)，3,15-3,05(m，2H)，2,25(s，3H)，2,05-1,95(m，2H)，1,85(s+m，5H)。
实施例47
1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
Figure A20058002881600582
米色固体。收率＝63％。M.p.＝155-157℃。
1H-NMR(DMSO-d6+TFAA)δppm：9,5(br s，1H)，7,6(d，J＝2,5Hz，1H)，7,55(d，J＝8,7Hz，1H)，7,35(dd，J＝2,5 and 8,7Hz，1H)，4,2(t，J＝5,8Hz，2H)，3,5(m，2H)，3,2(m，2H)，2,9(m，2H)，2,15(s，3H)，2,1(m，2H)，1,9(m，2H)，1,85-1,75(m+s，5H)。
实施例48
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
Figure A20058002881600591
米色固体。MP64-67℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：7,75(d，J＝2,4Hz，1H)，7,7(d，J＝8,8Hz，1H)，7,45(dd，J＝2,4和8,8Hz，1H)，4,25(t，J＝5,6Hz，2H)，2,65(m，2H)，2,4(m，4H)，2,25(s，3H)，1,8(s，3H)，1,5-1,35(m，6H)。
实施例49
4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉盐酸盐
Figure A20058002881600592
白色固体。M.p.＝165-169℃。收率＝66％
1H-NMR(CDCl3)δppm：13,1(br s，1H)，7,75(d，J＝2,4Hz，1H)，7,7(d，J＝2,6Hz，1H)，7,5(d，J＝8,8Hz，1H)，7,4(dd，J＝2,4和8,8Hz，1H)，5,9(d，J＝2,6Hz，1H)，4,3(m，4H)，4,0(m，2H)，3,45(m，2H)，3,05(m，2H)，2,9-2,8(m，2H)，2,15(m，2H)，1,9(m，2H)。
实施例50
(2S，6R)-4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2，6-二甲基吗啉盐酸盐
Figure A20058002881600601
白色固体。M.p.＝149-154℃。收率＝36％
1H-NMR(CDCl3)δppm：13,0(br s，1H)，7,75(d，J＝2,3Hz，1H)，7,7(d，J＝2,6Hz，1H)，7,5-7,4(m，2H)，5,9(d，J＝2,6Hz，1H)，4,4(m，2H)，4,3(t，J＝5,8Hz，2H)，3,35(d，J＝11,5Hz，2H)，3,05(m，2H)，2,35(q，J＝10,8Hz，2H)，2,15(m，2H)，1,9(m，2H)，1,2(d，J＝6,3Hz，6H)。
实施例51
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶盐酸盐
Figure A20058002881600602
白色固体。m.p.＝156-161℃。收率＝25％
1H-NMR(CDCl3)δppm：12,2(br s，1H)，7,75(d，J＝2,4Hz，1H)，7,7(d，J＝2,6Hz，1H)，7,5-7,4(m，2H)，5,9(d，J＝2,6Hz，1H)，4,3(t，J＝5,8Hz，2H)，3,55(d，J＝11Hz，2H)，3,0(m，2H)，2,6(q，J＝9,5Hz，2H)，2,35(q，J＝12,6Hz，2H)，2,15(m，2H)，1,9-1,8(m，5H)，1,4(m，1H)。
实施例52
1-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑盐酸盐
Figure A20058002881600611
白色固体。M.p.＝181-186℃。收率＝30％
1H-NMR(CDCl3)δppm：12,4(br s，1H)，7,75(d，J＝2,4Hz，1H)，7,7(d，J＝2,6Hz，1H)，7,5-7,4(m，2H)，5,9(d，J＝2,6Hz，1H)，4,25(t，J＝5,9Hz，2H)，3,8(m，2H)，3,1(m，2H)，2,8(m，2H)，2,3-1,9(m，8H)。
实施例53
4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基丁-1-胺乙二酸盐
Figure A20058002881600612
白色图体。M.p.＝130-135℃。收率＝22％
1H-NMR(CD3OD)δppm：8,1(d，J＝2,5Hz，1H)，7,9(d，J＝2,2Hz，1H)，7,6(m，2H)，6,0(d，J＝2,4Hz，1H)，4,35(m，2H)，3,25(q，J＝7,1Hz，6H)，1,9(m，4H)，1,35(t，J＝7,1Hz，6H)。
实施例54
N-苄基-4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺乙二酸盐
Figure A20058002881600621
白色固体。M.p.＝141-143℃。收率＝37％
1H-NMR(CD3OD)δppm：8,1(d，J＝2,6Hz，1H)，7,9(d，J＝2,4Hz，1H)，7,6(m，2H)，7,5(m，5H)，6,0(d，J＝2,6Hz，1H)，4,35(s，2H)，4,3(t，J＝5,7Hz，2H)，3,25(m，2H)，2,8(s，3H)，1,9(m，4H)。
实施例55
4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丁-1-胺乙二酸盐
Figure A20058002881600622
白色固体。收率＝56％。M.p.＝97-100℃。
1H-NMR(CD3OD)δppm：8,1(d，J＝2,6Hz，1H)，7,9(d，J＝2,2Hz，1H)，7,6(m，2H)，6,0(d，J＝2,6Hz，1H)，4,35(t，J＝5,7Hz，2H)，3,7(t，J＝5,0Hz，2H)，3,4(s，3H)，3,4-3,2(m，4H)，2,9(s，3H)，1,9(m，4H)。
实施例56
4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉乙二酸盐
Figure A20058002881600631
白色固体。收率＝66％。M.p.＝175-177℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：8,4(d，J＝2,7Hz，1H)，8,0(d，J＝2,2Hz，1H)，7,7(m，2H)，6,05(d，J＝2,6Hz，1H)，4,2(m，2H)，3,1(m，4H)，2,85-2,75(m，6H)，1,7(m，4H)。
实施例57
1-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基}乙酮乙二酸盐
Figure A20058002881600632
白色固体。收率＝74％。M.p.＝188-192℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：7,85(d，J＝2,5Hz，1H)，7,8(d，J＝8,6Hz，1H)，7,55(dd，J＝2,5和8,6Hz，1H)，4,35(m，2H)，3,6(m，4H)，2,9(m，2H)，2,65(m，4H)，2,5(s，3H)，2,4(s，3H)。
实施例58
1-{1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮乙二酸盐
Figure A20058002881600641
白色固体。收率＝58％。M.p.＝159-162℃。
1H-NMR(CD3OD)δppm：7,75(2d，J＝1,6y 8,5Hz，2H)，7,45(dd，J＝1,6y 8,5Hz，1H)，4,65(t，J＝5,0Hz 2H)，3，65(t，J＝5,0Hz，2H)，3,5(m，4H)，2,55(s，3H)，2,50(s，3H)，2,15(m，4H)。
实施例59
1-{1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮乙二酸盐
Figure A20058002881600642
白色固体。收率＝81％。M.p.＝158-161℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：7,85(d，J＝2,3Hz，1H)，7,8(d，J＝8,6Hz，1H)，7,55(dd，J＝2,3和8,6Hz，1H)，4,5(m，2H)，3,25(m，2H)，3,0(m，4H)，2,5(s，3H)，2,4(s，3H)，1,7(m，4H)，1,5(m，2H)。
实施例60
1-{1-(3，4-二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮乙二酸盐
Figure A20058002881600651
白色固体。收率＝75％。M.p.＝147-149℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：7,85(d，J＝2,3Hz，1H)，7,8(d，J＝8,6Hz，1H)，7,55(dd，J＝2,3和8,6Hz，1 H)，4,45(t，J＝5,2Hz，2H)，3,3(m，2H)，3,0(q，J＝8,0Hz，4H)，2,5(s，3H)，2,4(s，3H)，1,15(t，J＝8,0Hz，6H)。
实施例61
4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
Figure A20058002881600652
油状物。收率＝45％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7,9-7,8(m，4H)，7,6-7,5(m，3H)，5,7(s，1H)，4,4(m，2H)，3,8(m，4H)，2,85(m，2H)，2,65(m，4H)，2,35(s，3H)。
实施例62
N，N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺
Figure A20058002881600661
油状物。收率＝27％
1H-NMR(CDCl3)δppm：8,0-7,8(m，4H)，7,6-7,5(m，3H)，5,7(s，1H)，4,4(m，2H)，3,05(m，2H)，2,8(m，4H)，2,35(s，3H)，1,2(m，6H)。
实施例63
1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶盐酸盐
Figure A20058002881600662
白色固体。收率＝29,4％m.p.＝198-202℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：12,4(bs，1H)，8,0-7,8(m，4H)，7,6-7,5(m，3H)，5,7(s，1H)，4,75(t，J＝4,3Hz，2H)，3,6(d，J＝11,9Hz，2H)，3,4(m，2H)，2,8(q，J＝10,0Hz，2H)，2,35-2,2(m+s，5H)，1,85(m，3H)5 1,4(m，1H)。
实施例64
5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
白色固体。收率＝10％m.p.＝170-171℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm：12,8(bs，1H)，7,95-7,8(m，4H)，7,6-7,5(m，3H)，5,75(s，1H)，4,75(t，J＝4,5Hz，2H)，3,9(m，2H)，3,5(m，2H)，3,0(m，2H)，2,35(s，3H)，2,2(m，2H)，2,05(m，2H)。
生物活性实施例
测试了本发明某些有代表性的化合物作为σ(σ-1和σ-2)抑制剂的活性。使用下列实验方案：
σ-1
使用具有某些修改的如(DeHaven-Hudkins et al.，1992)所述的方法进行σ1受体的脑膜制备和结合测定。简而言之，在10体积(w/v)的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖、pH7.4的溶液中，使用KinematicaPolytron PT3000，在15000r.p.m.下将豚鼠的脑匀浆30秒。在4℃下，以1000g将匀浆物离心分离10分钟，收集上清夜并在4℃下，以48000g再次离心分离15分钟。在10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中重悬沉淀物，在37℃下孵育30分钟，在4℃下以48000g离心分离20分钟。此后，在新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中重悬沉淀物并在冰上储存直至使用。
每一测定试管含有10μL的[3H](+)-戊唑辛(终浓度为0.5nM)、900μL的组织混悬液，使最终测定体积为1mL并且最终组织浓度为约30mg组织净重/mL。通过加入终浓度为1μM的氟哌啶醇确定非特异性结合。在使用Schleicher & Schuell GF3362玻璃纤维滤纸[使用之前在0，5％聚乙烯亚胺中浸渍至少1小时]快速过滤来中止反应前，将全部试管在37℃下孵育150分钟。然后使用4mL冷Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤滤纸4次。在加入闪烁鸡尾酒(scintillation cocktail)后，使样品平衡过夜。使用Wallac Winspectral 1414液体闪烁计数器，通过液闪光谱法(liquid scintillation spectrometry)确定放射性结合量。通过Lowry et al.(1951)的方法确定蛋白浓度。
参考文献：
DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner，and F.Y.Ford-Rice，1992，Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine to σ recognitionsites in guinea pig brain([3H](+)-戊唑辛与豚鼠脑中σ识别位点的结合的表征)，Eur.J.Pharmacol.227，371-378。
Lowry，O.H.，NJ.Rosebrough，A.L.Farr，and RJ.Randall，1951，Protein measurement with the Folin phenol reagent(使用Folin酚试剂的蛋白测量)，L.Biol.Chem，193，265。
σ-2
使用具有某些修改的如(Radesca et al.，1991)所述的方法进行σ-2受体的结合研究。简而言之，在体积为10mL/g组织净重的冰冷的含有320mM蔗糖、pH7.4的10mM Tris-HCl(Tris-蔗糖缓冲液)中，使用Potter-Elvehjem匀浆器(500r.p.m.，10次)将I型σ受体(σ-1)敲除的小鼠的脑匀浆。在4℃下，以1000g将匀浆物离心10分钟，收集上清夜。通过涡旋在2mL/g冰冷的Tris-蔗糖缓冲液中重悬沉淀物并以1000g再次离心10分钟。在4℃下，以31000g将合并的1000g上清夜离心15分钟。通过涡旋在3mL/g 10mM的Tris-HCl pH7.4中重悬沉淀物，将悬浮液在25℃下保持15分钟。在以31000g离心15分钟后，通过温和Potter-Elvehjem匀浆化，将沉淀物以1.53mL/g体积的10mM、pH7.4的Tris-HCl重悬。
测定试管含有10μL的[3H]-DTG(终浓度为3nM)、400μL的组织混悬液(5.3mL/g的50mM Tris-HCl，pH8.0)，使其最终分析体积为0.5mL。通过加入终浓度为1μM的氟哌啶醇确定非特异性结合。在使用Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纤维滤纸[使用之前浸渍在0，5％聚乙烯亚胺中至少1小时]快速过滤来中止反应前，将全部试管在25℃下孵育120分钟。使用5mL体积的冷Tris-HCl缓冲液(10mM，pH8.0)洗涤滤纸3次。随后加入闪烁鸡尾酒，使样品平衡过夜。使用WallacWinspectral 1414液体闪烁计数器，通过液闪光谱法确定放射性的结合量。通过Lowry et al.(1951)的方法确定蛋白浓度。
参考文献
Radesca，L.，W.D.Bowen，and L.Di Paolo，B.R.de Costa，1991，Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substitutedcis-N-[2-(3，4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)ciclohexylaminesas High-AffinityσReceptor Ligands(作为高亲和力σ受体配体的对映异构的N-取代的cis-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-2-(1-吡咯烷基)环己胺的合成与受体结合)，J. Med.Chem.34，3065-3074。
Langa，F.，Codony X.，Tovar V.，Lavado A.，Giménez E.，Cozar P.，Cantero M.，Dordal A.，Hernández E.，Pérez R.，Monroy X.，Zamanillo D.，Guitart X.，Montoliu L1.，2003，Generation and phenotypic análisis ofsigma receptor type I(Sigma 1)knockout mice(I型σ受体(σ-1)敲除的小鼠的产生和表型分析)，European Journal of Neuroscience，Vol.18，2188-2196。
Lowry，O.H.，NJ.Rosebrough，A.L.Farr，and R.J.Randall，1951，Protein measurement with the Folin phenol reagent(使用Folin酚试剂的蛋白测量)，J.Biol.Chem，193，265。
表(I)显示了一些得到的结果：
表(I)
   实施例  ％结合σ-110-7M    Kiσ1nM   ％结合σ-210-6nM    Kiσ2nM
    1    102,1    1,54     3,7    ＞10000
    2    95,1
    3    102,3
    4    98,0
    5    107,5
    7    94,4
    8    94,5
    9    99,5
    13    50,9
    14    48,9
    16    46,5
    17    47,3
    18    58,6
    19    80,1
    21    45,5
    22    97,0    2,5
    23    96,4    4,4
    24    110    0,5
    25    94,2    3,9
    27    99,2    4,1
   28     95,1
   30     83,0
   31     68,6
   32     72,7
   33     87,1
   34     103,8    12,4
   35     101,7    8,6
   36     52,7
   37     108,5
   38     108,1
   39     109,6
   40     110,5
   61     93,6
   62     69,2
   63     105.2
   64     104,8
在机械性异常性疼痛的产生中对辣椒碱的作用
该模型使用von Frey细丝法，是测试神经性疼痛、异常性疼痛等的影响或症状的模型。
该模型的特点：
·向实验动物注射1μg的辣椒碱以产生急性疼痛，随后产生痛觉过敏/异常性疼痛。
·涉及辣椒碱诱导的急性疼痛和痛觉过敏的机理是相对已知的(分别主要是外周伤害感受器的活化和脊髓神经元的敏化)。
图1显示了使用von Frey细丝法的所有测试的测试方案。驯化后，根据图1首先使用测试化合物(或对照中的溶剂)处理小鼠。然后向小鼠的爪注射1μg辣椒碱(1％DMSO)，以便导致受影响的爪产生疼痛。然后使用机械刺激物处理受影响的爪并且测量爪缩回之前的潜伏时间。
该药理学测试显示了在所述模型中实施例1化合物(VII)的作用。
如图2所示，以实施例1(VII)的化合物进行治疗存在剂量依赖性，显示了在辣椒碱诱导的神经性疼痛中的止痛作用。
如图3所示，在神经性疼痛或机械性异常性疼痛中，根据在神经性疼痛/异常性疼痛中通常使用的0.5g力的von-Frey细丝法显示以实施例1的化合物(VII)进行治疗是特别有效的。

Claims (23)

1.式I’的化合物或其药物可接受的盐：
Figure FSB00001105193000011
其中
R1选自氢、C1-C8烷基或-CO(C1-C8烷基)；
R2选自氢、C1-C8烷基或苯基；
R3和R4独立地选自氢、C1-C8烷氧基或卤素；
R5为C1-C8烷基，
R6选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基，
或者R5和R6与它们相连的氮原子合起来形成未取代的3元至15元杂环基基团或者形成被C1-C6烷基、C1-C6烷酰基或者C6-C18碳环芳基取代的3元至15元杂环基基团；
n选自2、3或4。
2.式IB’的化合物或其药物可接受的盐：
Figure FSB00001105193000021
其中
R1选自C1-C8烷基或者-CO(C1-C8烷基)；
R2选自氢、C1-C8烷基或者苯基；
R3和R4独立地选自C1-C8烷氧基或卤素；
R5为C1-C8烷基，
R6选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基，
或者R5和R6与它们相连的氮原子合起来形成未取代的3元至15元杂环基基团或者形成被C1-C6烷基、C1-C6烷酰基或者C6-C18碳环芳基取代的3元至15元杂环基基团；
n选自2、3或4。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自H、甲基或乙酰基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是氢。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R2是H或C1-C8烷基。
6.如权利要求5中所述的化合物，其特征在于，R2是甲基或H。
7.如权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R3和R4位于苯基基团的间位和对位。
8.如权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R3和R4独立地选自卤素或C1-C8烷氧基。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，R3和R4为卤素。
10.如权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，n是2。
11.如权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R5和R6合起来形成吗啉-4基基团。
12.选自下列的化合物或其药物可接受的盐：
4-{2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉
2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺
1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧]乙基}-1H-咪唑
3-{1-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪
4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸乙酯
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮
4-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
1-[2-(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧)乙基]哌啶
1-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧]乙基}-1H-咪唑
4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧]乙基}-1H-咪唑
2-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉
4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉
1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑
4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基丁-1-胺
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6，7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮
2-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1，2，3，4-四氢异喹啉
4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺
1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
2-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉
4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺
1-(3，4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3基氧基]乙基}哌啶
1-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺
4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺
1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉
(2S，6R)-4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2，6-二甲基吗啉
1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶
1-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑
4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基丁-1-胺
N-苄基-4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺
4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丁-1-胺
4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉
1-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基}乙酮
1-{1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮
1-{1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮
1-{1-(3，4-二氯苯基)-3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮
4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
N，N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺
1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑。
13.4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉及其药物可接受的盐。
14.制备权利要求1或2分别定义的式(I’)或式(IB’)的化合物或其盐的方法，其包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物缩合：
Figure FSB00001105193000061
其中R1-R4由以上权利要求1或2所分别定义，
Figure FSB00001105193000062
其中R5、R6和n由以上权利要求1或2所分别定义。
15.药物组合物，其包含权利要求1或2所定义的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的佐剂或介质。
16.权利要求1或2所定义的化合物在制备治疗或预防σ受体介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述疾病是腹泻，脂蛋白病症，偏头痛，肥胖，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括可卡因、安非他命、酒精和尼古丁在内的化学物质成瘾，迟发性运动障碍，癫痫症，应激，癌症，炎症或自身免疫疾病。
18.如权利要求16所述的用途，其中所述疾病是精神病疾病状态。
19.如权利要求16所述的用途，其中所述疾病是疼痛。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述疼痛是神经痛、炎性痛、异常性疼痛和/或痛觉过敏。
21.如权利要求16所述的用途，其中所述疾病是关节炎。
22.如权利要求16所述的用途，其中所述疾病是药物成瘾。
23.权利要求1或2所定义的化合物在制备作为抗焦虑剂或免疫抑制剂的药物中的用途。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1634872A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
JP5139061B2 (ja) * 2004-08-27 2013-02-06 ラボラトリオス デル ドクトール エステベ エセ．ア． シグマ受容体阻害剤
SI1781618T1 (sl) * 2004-08-27 2013-01-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibitorji sigma receptorja
EP1829534A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
US20090181976A1 (en) * 2006-02-28 2009-07-16 Buschmann Helmut H Use of Compounds Binding to the Sigma Receptor for the Treatment of Metabolic Syndrome
EP1829873A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists
EP2116539A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2113501A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP2292236A1 (en) * 2009-08-14 2011-03-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention or treatment of pain induced by chemotherapy
EP2335688A1 (en) * 2009-11-25 2011-06-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands
RS55099B1 (sr) * 2009-11-25 2016-12-30 Esteve Labor Dr Hirohloridna so 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2418192A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-15 Esteve Química, S.A. Intermediates for the preparation of 1-aryl-pyrazol-3-one compounds useful as sigma receptors inhibitors
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2426111A1 (en) * 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
EP2460804A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-methyl-1-(naphthalen-2-yl)-1h-pyrazole derivatives and their use in potentiating the effect of opioid analgesics
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
CA2922330A1 (en) * 2013-09-12 2015-03-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nsaid and sigma receptor ligand combinations
JP2016540771A (ja) 2013-12-17 2016-12-28 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ｓｎｒｉ）およびシグマ受容体リガンドの組み合わせ
MA41177A (fr) * 2014-12-15 2017-10-24 Esteve Labor Dr Utilisation de ligands des récepteurs sigma dans l'arthrose
CN105535681A (zh) * 2016-01-08 2016-05-04 董仲璧 一种调节人体内分泌系统功能、健身美容的中药组合物
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1088973A (en) * 1965-03-13 1967-10-25 Acraf Indazole derivatives
FR2301250B1 (zh) * 1975-02-21 1979-06-29 Bellon Labor Sa Roger
US4337263A (en) * 1979-07-05 1982-06-29 Laboratoire Roger Bellon 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents
WO2000027394A1 (en) * 1998-11-05 2000-05-18 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
WO2002092573A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US6492529B1 (en) * 2000-01-18 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
WO2002102387A1 (en) * 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
WO1998031227A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
WO1998041519A1 (en) * 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
EP1634872A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1088973A (en) * 1965-03-13 1967-10-25 Acraf Indazole derivatives
FR2301250B1 (zh) * 1975-02-21 1979-06-29 Bellon Labor Sa Roger
US4337263A (en) * 1979-07-05 1982-06-29 Laboratoire Roger Bellon 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents
WO2000027394A1 (en) * 1998-11-05 2000-05-18 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
US6492529B1 (en) * 2000-01-18 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
WO2002092573A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
WO2002102387A1 (en) * 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHARON ROSSITER ET AL,.copper (II)-mediated arylation with aryl boronic acids for the N-derivatization of pyrazole libraries.Journal of Combinatorial Chemistry6 3.2004,6(3),385-390.
SHARON ROSSITER ET AL,.copper (II)-mediated arylation with aryl boronic acids for the N-derivatization of pyrazole libraries.Journal of Combinatorial Chemistry6 3.2004,6(3),385-390. *
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