CN108026029A - 经选择的γ-羟基丁酸的酰胺及其在治疗酒精误用中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及经选择的γ‑羟基丁酸的酰胺、其制造方法和用途。本发明还包括包含有效量的本发明的经选择的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在预防或治疗药物成瘾，尤其是酒精误用或酒精依赖中使用。

Description

经选择的γ-羟基丁酸的酰胺及其在治疗酒精误用中的用途
发明领域
本发明涉及经选择的γ-羟基丁酸的酰胺、其制造方法和用途。
本发明源自抗成瘾药物治疗领域，具体地源自用于治疗酒精使用障碍(AUD)的药物领域。
背景技术
γ-羟基丁酸或GHB是哺乳动物脑的内源组成部分，所述γ-羟基丁酸或GHB在哺乳动物脑中作为神经递质和神经调节物发挥作用。
GHB目前用于治疗酒精成瘾，特别地用于减少或阻止酒精戒断的症状和复发的发生。
通常，对于药理学应用，GHB以其钠盐形式(称为羟丁酸钠)被施用。
羟丁酸钠的药代动力学谱以一些不满意的方面为特征，包括低的生物利用度(约30％)和快的消除。事实上，尽管羟丁酸钠在口服施用后被快速吸收，在30-45分钟内达到峰值血浆浓度，但是其同时被快速消除，具有非常短的半衰期(约30分钟)。该后一药代动力学特征要求对应于每天3次的施用频率，以获得满意的治疗结果。
这种药物的短的半衰期代表严重的缺陷，因为其显著地降低患者依从性并因此降低治疗结果。
因此，对靶向AUD治疗的另外的药物存在总体需求，并且对相对于羟丁酸钠具有更有利的药代动力学谱的药物存在总体需求。
本发明的总体目标之一是提供用于AUD治疗的新的安全和有效的药物。
本发明的一个具体目标是提供用于治疗酒精中毒(alcoholism)或酒精误用(alcohol misuse)的化合物，所述化合物相对于在WO 98/06690 A1中公开的化合物4-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-丁酰胺具有改进的活性。
发明概述
发明人现在已经发现，在预防和治疗酒精和/或药物依赖方面，经选择的γ-羟基丁酸的酰胺相对于已知化合物提供预料不到的更高效力。
还已经发现，本发明的经选择的化合物具有比GHB和其盐更长的作用持续时间。
本发明的化合物可用于医学领域，特别地可用于治疗对精神性药物(psychotropic substance)的成瘾和/或治疗酒精中毒和酒精戒断综合征。
根据第一方面，本发明提供经选择的具有以下式(I)的化合物：
根据另一方面，本发明涉及用于制备以上式(I)的化合物的方法，所述方法包括将式R1的化合物与式R2的4-甲氧基丁酸甲酯根据以下反应方案反应的步骤：
根据另一方面，本发明总体上涉及如以上阐述的式(I)的化合物在治疗CNS的紊乱和/或对酒精成瘾或治疗酒精中毒中的用途。
根据又另一方面，本发明涉及包含如以上阐述的式(I)的化合物和至少一种生理上可接受的载体的组合物。
本发明的特征和优点从以下的详述以及从作为示例性且非限制性的方法提供的实施例以及从附图1-7中将变得明显，在附图1-7中：
-图1显示阐述在暴露于2瓶自由选择方案的sP大鼠中标为ACGET61的式(I)的化合物对酒精摄取的作用的柱状图；
-图2显示阐述在sP大鼠中ACGET61对FR4操作式自施用酒精的作用的柱状图。
-图3显示阐述在sP大鼠中ACGET61对PR操作式自施用酒精的作用的柱状图。
-图4和5显示阐述在海马切片中K+诱发的谷氨酸流出的柱状图；
-图6显示ACGET61对暴露于乙醇(EtOH；75mM,4天)的海马细胞培养物中的细胞生存力的作用。
-图7显示ACGET61对暴露于乙醇(EtOH；75mM,4天)的海马细胞培养物中的ROS产生的作用。
发明详述
发明人已经发现，如本文以下阐述的经选择的具有式(I)的γ-羟基丁酸的酰胺作为促代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的有效负调节物起作用并且具体地在治疗酒精使用障碍中是有用的。
此外，申请人已经意外地发现，本发明的式(I)的化合物相对于其位置异构体诸如GET 73具有改进的抗酒精谱。
本发明的式(I)的化合物的作用机制是基于靶向I组促代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的复杂调节。这是一类药理学相关的CNS受体。实验证据表明，给定化合物的非常小的结构修饰可能引人注目地影响效力和以上受体的调节类型二者(Melancon等人,2012)。
实验证据显示，本发明的式(I)的化合物对I组受体亚型5(mGluR5)具有高特异性。这一特异性是基于其神经药理学特性，诸如在不同的临床前模型中减少酒精消耗/摄取的能力和通过调节mGluR5影响谷氨酸神经传递的能力。此外，本发明的化合物施加神经保护作用。
因此，根据第一方面，本发明提供具有以下式(I)的化合物：
当与已知的γ-羟基丁酸的酰胺GET 73相比时，式(I)的化合物显示在减少酒精消耗方面的更长持续活性(24h.对比3h.)，在数种操作式酒精自施用模型中的效力(参见表1)，和在抑制海马切片中CHPG-引起的谷氨酸增加的更大效力(300pM对比500nM)。此外，当与已知的γ-羟基丁酸的酰胺相比时，本发明的化合物具有在保护海马神经元免受由向酒精的长期暴露引起的损伤的更大效力(0.1μM对比1μM)。
本发明的化合物的这些改进的作用和活性是基于靶向的I组促代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluRs5)的调节。这些受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)的C家族。它们的特征是被连接到大的有双叶的细胞外氨基末端结构域的七个跨膜(7TM)α-螺旋结构域。正构(orthosteric)结合位点被包含在细胞外结构域中，而当前已知的别构结合位点位于7TM结构域中。
mGluR家族包括八个受体类型，基于其结构、偏好的信号转导机制和药理学被细分为3个组(I、II和III组)(Schoepp等人,1999)。
I组受体(mGluR1和mGluR5)与Gαq偶联，导致刺激磷脂酶C和导致细胞内钙和磷酸肌醇水平的增加。mGluR5已牵涉在宽范围的神经学和/或精神病学紊乱包括成瘾中。
在CNS中，mGluR5已被证明主要在皮层、海马、伏隔核和尾壳核中表达，已知这些脑区域参与情绪和动机响应、记忆和认知功能。
关于酒精成瘾，实验证据表明mGlu5受体在酒精强化和动机特性和寻求酒精行为的恢复中的重要性。此外，mGlu5受体的负性别构调节物(NAM)诸如MPEP和MTEP显示有效减少寻求酒精和复发样行为。
基于这些发现，mGluR5受体被广泛认为是开发旨在治疗酒精使用障碍的新药物的有价值的靶(Olive,2009)。最后，MPEP和MTEP已被证明是神经保护性的，提供了对开发潜在地能够抵消由酒精施加的对CNS的功能和完整性的有害作用的药物的另外的支持。
式(I)的化合物的抗酒精谱由实施例2中报告的实验证明，该实验针对用于评价酒精摄取、滥用(abuse)和酒精依赖的不同方面的充分建立的动物模型进行。
在其另一方面，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，包括以下步骤：
将式R1的化合物与式R2的4-甲氧基丁酸甲酯根据以下反应方案反应：
在某些实施方案中，以上反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂尤其是NH4Cl，通常量为相对于R1的量1:5至1:20。优选地，催化剂尤其是NH4Cl以相对于反应物R1的重量按重量计8％至12％的量加入。
在方法的一些实施方案中，反应物R1和R2是等摩尔的。
在某些实施方案中，反应在加热条件下例如在120℃至170℃、优选地从140℃至160℃的温度范围中进行。
根据一些实施方案，4-甲氧基丁酸甲酯R2通过以下制备：将γ-丁内酯R3与原甲酸甲酯R4根据以下反应方案8.7通常在酸性环境中反应，优选地使用硫酸和甲醇作为溶剂：
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受或可食用的盐和药学上可接受或可食用的载体和/或赋形剂的药物组合物。
如本文使用的，术语“盐”指从无机的或有机的酸或碱制备的根据本发明的化合物的任何盐以及内部形成的盐。通常，此类盐具有生理学上可接受的阴离子或阳离子。
式(I)的化合物可以为晶体形式。在某些实施方案中，式(I)的化合物的晶体形式是多形体。
根据另一方面，本发明涉及包含如以上阐述的式(I)的化合物和至少一种生理上可接受的载体的组合物。
通常，组合物是药物组合物，其中式(I)的化合物以治疗有效量存在。
式(I)的化合物可以单独施用或与一种或更多种活性成分诸如另外的γ-羟基丁酸的酰胺组合施用，尤其是在治疗药物成瘾或酒精中毒方面或用于在减少对消耗酒精饮品的慢性酒精渴望和消耗酒精饮品的习惯中使用或在戒断综合征中使用。
本发明的药物组合物涵盖通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体混合制造的任何组合物。此类组合物适用于在动物和人中的药学应用。
药物组合物可任选地包含其他活性成分。术语“载体”指治疗或活性成分与其一起被施用的媒介物、赋形剂、稀释剂或佐剂。适合于施用所期望的制品形式的任何载体和/或赋形剂被设想与本文公开的化合物一起使用。
取决于施用例如口服或肠胃外(包括静脉内)所期望的制品形式，载体可采取多种形式。
在制备用于口服剂型的组合物中，可采用常规药学介质的任一种，诸如，例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等(在口服液体制品诸如，例如，悬液、酏剂和溶液的情况下)；或载体诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等(在口服固体制品诸如，例如，粉末、硬胶囊和软胶囊和片剂的情况下)，固体口服制品相比液体制品是优选的。
在某些实施方案中，本发明的化合物可根据常规药学复合技术作为活性成分以紧密混合的方式与合适的药学载体和/或赋形剂组合。
组合物包括适合于肠胃外，包括皮下、肌内、和静脉内、鼻、直肠、局部或口服施用的组合物。
在任何给定情形中的合适的施用途径将部分地取决于待被治疗的状况的性质和严重度和活性成分的性质。示例性的施用途径是口服途径。组合物可以便利地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。优选的组合物包括适合于口服施用的组合物。口服组合物可以通过药学领域公知的任何方法制备。
固体形式的药物组合物可以是片剂、丸剂、胶囊、粉末、栓剂和作为持续释放制剂的形式。
如果期望，片剂可通过标准水性或非水性技术包衣。在某些实施方案中，此类组合物和制品可包含至少0.5％或1％的活性化合物。这些组合物中的活性化合物的百分比当然可以变化并且可以方便地为单位重量的从1％至60％、5％至50％、10％至30％。此类治疗上有用的组合物中的活性化合物的量为将获得治疗活性剂量的量。活性化合物还可作为例如液体滴剂或喷雾剂鼻内施用。
片剂、丸剂、胶囊等也可以含有粘合剂诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如磷酸二钙；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂诸如硬脂酸镁；以及甜味剂诸如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，它除了上述类型的材料之外可以含有诸如脂肪油的液体载体。各种其他材料可以存在，作为包衣或修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者包衣。除了活性成分之外，糖浆或酏剂可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂诸如樱桃或橙子香料。为了防止运送通过胃肠道的上部期间的破坏，组合物是肠溶包衣的制剂。
用于局部施用的组合物包括但不限于，软膏、乳膏、洗剂、溶液、糊剂、凝胶、棒状物、脂质体、纳米颗粒、贴片、绷带和伤口敷料。在某些实施方案中，局部制剂包括渗透增强剂。
组合物的施用根据方案并且以足以减少对药物或酒精摄取的依赖的剂量进行。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含相对于组合物的总重量，按重量计从5％至50％、优选地按重量计从10％至30％的式(I)的化合物。
在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中，一种或更多种活性要素通常以剂量单位配制。剂量单位可包含每剂量单位从1至2000mg、从10至1000mg、尤其是从50至500mg的式(I)的化合物用于每天施用。
就关于任何类型的施用途径的制剂而言，用于施用药物的方法和制剂在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th Edition,Gennaro et al.Eds.,MackPublishing Co.,1985和Remington’s Pharmaceutical Sciences,Gennaro AR ed.20thEdition,2000,Williams&Wilkins PA,USA和Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st Edition,Lippincott Williams&Wilkins Eds.,2005中公开；和在Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,8th Edition,LippincottWilliams&Wilkins Eds.,2005中公开，其通过引用并入本文。
当与一种或更多种其他活性成分组合使用时，本发明的化合物和其他活性成分可以以比每一种单独使用时更低的剂量使用。
优选的药物组合物是这样的制剂，所述制剂呈用于与药学上可接受的载体混合的根据本发明的活性化合物的每天口服施用的形式，所述制剂通常每天施用一次或在某些状况中每天施用两次或更多次。
根据其另一方面，本发明提供式(I)的化合物，用于作为药物使用。
根据一些实施方案，本发明提供式(I)的化合物，用于在治疗药物或酒精成瘾相关的疾病或紊乱中使用。
根据一些实施方案，式(I)的化合物在治疗CNS疾病和/或在治疗药物、酒精成瘾中使用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物在治疗选自僵直症、嗜睡症、失眠症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、抑郁症、焦虑、伴有精神分裂症的失眠症、过度镇静、原发性震颤、慢性疲劳综合征、慢性失眠症的一种或更多种CNS疾病或紊乱中使用，和在神经保护免受有害物质伤害中使用。
根据优选的实施方案，式(I)的化合物或包含此类化合物(I)作为活性成分的药物组合物用于在预防或治疗酒精中毒、各种形式的酒精依赖、酒精误用、酒精滥用、戒断中使用。
通常，式(I)的化合物或包含有效量的此类化合物(I)作为活性成分的药物组合物可用于阻止酒精依赖性受试者的复发、用于克服戒断时间段的酒精摄取、用于限制由受试者摄入的酒精的量和/或用于激励受试者改变其关于酒精摄取的行为。
应理解的是，被确定为对于本发明的衍生物优选和有利的所有方面应被视为对于生产方法、药物组合物和相关用途也类似地优选的和有利的。
根据另外的方面，本发明提供用于预防或治疗如本文以上描述的药物成瘾、酒精误用、酒精使用障碍的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物或包含此类化合物(I)的药物组合物。
在另外的方面，本发明还涉及用式(I)的化合物或包含其的药物组合物的组合疗法或治疗。在一些实施方案中，当与其他药理学剂或活性成分组合施用时，式(I)的化合物和其药物组合物以及施用其的方法在治疗药物成瘾或酒精中毒方面是有用的。
为了阐述而非限制性目的，提供了以下实施例。
实施例
实施例1
式(I)的化合物(称为ACGET61)的制备
在装备有有效冷凝器和磁力搅拌器的圆底烧瓶中，以1:1摩尔比加入R1(MW:175.088；4.43g)和R2(MW:132.16；3.347g)。然后加入NH4Cl(443mg)作为催化剂(相对于R1，按重量计10％)。在150℃加热混合物45h，且其呈现深绿色/暗紫色。通过TLC(AcOEt:己烷1:2)使用茚三酮作为检测剂(在150ml EtOH中溶解200mg茚三酮制备)，监测反应物的消失。
当反应物完全消失时，冷却反应混合物并将残渣溶解在DCM中，用HCl 3N洗涤三次，然后用水洗涤直到中性pH。
将如此获得的粗产物通过柱层析法纯化，用AcOEt:己烷的梯度(从1:10至1:1)洗脱。
纯产物(ACGET61,MW 275.11)作为白色/浅粉色固体以64％产率获得。
4-甲氧基丁酸甲酯(R2反应物)合成
在装备有有效冷凝器和磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将γ-丁内酯R3(MW:86.06；1eq；d＝1.12)、原甲酸三甲酯R4(MW:106.12；1.9eq；d＝097)和浓硫酸(1ml/10mlγ-丁内酯R3)在MeOH(4ml/gγ-丁内酯R3)中混合。在搅拌下在60℃加热混合物26h。通过TLC(AcOEt:己烷1:1)使用Pancaldi溶液作为检测剂(在450ml H2O和50ml浓硫酸中溶解25g钼酸铵和5g硫酸铈制备)，监测反应物的消失。
在反应结束时，在减压下蒸发溶剂。将残渣溶解在AcOEt中并用NaHCO3饱和溶液洗涤直到pH＝8。
将粗制浅黄色油在真空下(BP:163-164℃,p:760Torr)蒸馏。
纯产物(P,MW:132.16)作为无色油以80％产率获得。
实施例2.
式(I)的化合物(称为ACGET 61)在Sardinian酒精偏好(sP)大鼠中的抗酒精谱。
ACGET61在Sardinian酒精偏好(sP)大鼠中的抗酒精谱
Sardinian酒精偏好(sP)大鼠代表世界范围内选择性哺育的高乙醇偏好和消耗的少数大鼠品系之一(Colombo等人,2006)，并在验证酒精饮用的不同方面的评价的多个实验程序中使用。这些实验程序包括酒精摄取的维持和操作式酒精自施用。
酒精摄取的维持
在这一程序中，将sP大鼠暴露于酒精(10％v/v)与水之间的2-瓶自由选择方案。在这一条件下，动物可在包含酒精溶液的瓶和包含水的瓶之间选择，并且主动地消耗约6g/kg/天的酒精，对酒精的偏好为约90％。这一程序构成人类酒精中毒的主动饮用阶段的有价值的实验模型；已发现暴露于这一模型的sP大鼠的酒精摄取被减少人类酗酒者中对酒精的渴望和消耗的药物诸如GHB、纳曲酮和巴氯芬减少，证明这一模型的预测有效性。
总之，实验结果证明，在范围从25至100mg/kg的剂量的ACGET61的急性口服施用施加长期持久性的酒精消耗的减少，而不影响水和食物摄取。值得注意地，ACGET61引起的减少持续甚至24小时，如在至少三个独立实验中重复观察到的。图1中报告了这些实验之一的结果，表示为酒精、水和食物的累积消耗。
总之，ACGET61相对于其位置异构体GET 73的抗酒精活性的主要改进包括活性的持续时间：GET 73在减少酒精消耗方面显示几乎相同的效力(10、25、50mg/kg)，但其作用持续仅三小时(参见表1的比较；Loche等人,2012)。
操作式酒精自施用
在这些程序中，sP大鼠被训练以通过按压杠杆来自施用酒精或蔗糖，且获得酒精所需的劳动(杠杆按压)的量根据单个强化时间表(single schedule of reinforcement)的目的固定比率(FR)或累进比率(PR)而变化。
蔗糖溶液(3％w/v)在这些实验中作为替代的强化物被系统地采用，以评价测试化合物是否对酒精溶液(15％v/v)自施用施加选择性作用。
在FR中，大鼠响应于四次连续杠杆按压(FR4)获得酒精或蔗糖，而在PR中，获得酒精或蔗糖必需的杠杆按压的次数累进地增加，直到大鼠停止按压杠杆(拐点；BP)。每个FR4或PR/BP时期持续30分钟。
在这些实验条件下，sP大鼠展示稳固的杠杆按压行为，证明，酒精在这一大鼠品系中具备强的强化和激励特性(Colombo等人,2006)。
FR4
ACGET61 100mg/kg在暴露于FR4强化时间表的sP大鼠中对酒精的强化特性施加选择性减少作用，如图2所示，其中报告了30分钟时期中杠杆响应的总次数和酒精摄取(g/kg)和蔗糖摄取(ml/kg)的量。具体地，图2显示在sP大鼠中，ACGET61对FR4操作式自施用酒精的作用。报告了杠杆按压的次数和酒精或蔗糖摄取的量。*p<0.05，对比媒介物处理组。
PR/BP
ACGET61 50和100mg/kg在暴露于PR的sP大鼠中减少杠杆按压的次数和针对酒精的拐点，尽管作用不是酒精特异性的，因为该化合物还能够减少对蔗糖的响应，如图3中显示的。具体地，图3显示在sP大鼠中，ACGET61对PR操作式自施用酒精的作用。报告了杠杆按压的次数和针对酒精或蔗糖的拐点。*p<0.05且**p<0.01，对比媒介物处理组。
值得注意地，GET73在相同模型中未显示任何作用，除了在暴露于PR并施用50mg/kg的sP大鼠中显著减少蔗糖摄取(参见下文表1的比较)。
表1–GET 73和ACGET61在sP大鼠中的抗酒精谱。
ACGET61的体外神经化学谱
基于此前针对GET 73获得的结果(其可能经由促代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的复杂调节影响大鼠海马中的氨基酸能神经传递(Beggiato等人,2013；Ferraro等人,2011,2013))，通过测量不同实验条件中的GABA和谷氨酸水平，在海马切片中体外评价了位置异构体ACGET61。
ACGET61对基础GABA和谷氨酸流出的作用
ACGET61(10和100μM)对GABA和谷氨酸的基础释放不施加作用。
ACGET61对K+-诱发的GABA和谷氨酸流出的作用
进行了旨在探索ACGET61(10pM-10μM)在KCl刺激的海马切片中的作用的另外的研究。
浓度在10nM和10μM之间的ACGET61未施加明显作用，除了由最高浓度诱导的GABA的显著降低(数据未显示)。低于10nM，具体地100pM、300pM和500pM的浓度的ACGET61引起K+-诱发的谷氨酸流出的适度、不显著的减少，其在图4中阐释。具体地，图4显示在KCl刺激的海马切片中，在pM浓度的ACGET61对K+诱发的谷氨酸流出的作用。
ACGET61对由mGluR5受体激动剂CHPG引起的K+-诱发的谷氨酸流出增加的作用
在KCl刺激的海马切片中探索ACGET61与mGluR5激动剂CHPG的相互作用。向灌注介质加入ACGET61 300pM(本身无效的浓度)能够至少部分地抵消由CHPG施加的K+-诱发的谷氨酸流出的增加，如图5所示。具体地，图5-KCl刺激的海马切片-K+诱发的谷氨酸流出。ACGET61 300pM对由CHPG 100μM引起的谷氨酸流出的增加的作用。**p<0.01，对比对照；°p<0.05，对比ACGET61+CHPG。
这一初步结果指示，ACGET61具备表明对mGluR5进行负调节的神经化学谱。值得注意地，尽管应进行旨在探索不同pM浓度的另外的研究，ACGET61的效力表现为比由在500nM的GET 73在相同模型中施加的效力更大。
ACGET61的体外神经保护谱
酒精在动物和人类二者中的神经毒性作用已经被充分证明，且海马代表对酒精的有害作用特别敏感的脑区域。不同的临床前模型已经被采用以研究酒精的神经毒性作用。这些模型之一包括将器官型海马培养物暴露于酒精，酒精施加各种作用，包括细胞生存力的减少和活性氧物质(ROS)的增加。
基于此前针对GET 73获得的结果(GET 73在暴露于酒精的海马培养物中显示有趣的神经保护谱)，在相同模型中评价ACGET61。
简言之，将大鼠海马神经元的原代培养物长期暴露于乙醇(75mM；4天)，并通过评价细胞生存力(MTT测定)和活性氧物质产生(罗丹明123荧光)评价ACGET61的神经保护作用。
在范围在0.01μM和10μM之间的不同浓度评价ACGET61，并且ACGET61对两种实验参数施加正性作用，在暴露于乙醇的海马培养物中增加细胞生存力和减少ROS产生。
MTT测定
暴露于乙醇引起细胞生存力的降低，如由吸光度值相对于对照细胞培养物值的显著减少(p<0.01)所示。在长期乙醇暴露之前1小时和期间加入的0.1μM、1μM和10μM ACGET61阻止乙醇引起的损伤，细胞生存力相对于对照组无显著不同，但相对于乙醇组显著地不同(p<0.05)。ACGET61(0.01-10μM)本身不影响未暴露于乙醇的海马细胞培养物中的细胞生存力。结果表示为在对照培养物中测量的神经元生存力的百分比，在图6中显示。具体地，图6显示ACGET61对暴露于乙醇(EtOH；75mM,4天)的海马细胞培养物中的细胞生存力的作用。**p<0.01，相对于对照；°p<0.05，相对于EtOH 75mM。
ROS产生
乙醇暴露引起ROS产生的显著增加(p<0.001)，通过罗丹明123的荧光发射测量。
在长期乙醇暴露之前1小时和期间加入0.1μM、1μM和10μMACGET61阻止乙醇引起的ROS产生增加，ROS产生相对于对照组无显著不同，但相对于乙醇组显著地不同(p<0.01；p<0.001)。
ACGET61(0.01-10μM)本身不影响未暴露于乙醇的海马细胞培养物中的ROS产生。结果表示为在对照培养物中测量的ROS产生的百分比，在图7中显示。具体地，图7显示ACGET61对暴露于乙醇(EtOH；75mM,4天)的海马细胞培养物中的ROS产生的作用。**p<0.01,***p<0.001，相对于对照；°°p<0.01,°°°p<0.001，相对于EtOH 75mM。
值得注意地，这些神经保护作用由在0.1μM、1μM和10μM的ACGET61施加，表明相对于其位置异构体GET 73的更大效力：事实上ACGET61的最小有效浓度为0.1μM，对比GET 73的最小有效浓度为1μM。
实施例3
药物组合物
实施例4
药物组合物
实施例5
具有薄膜包衣/修饰的释放的药物组合物

Claims (12)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.一种用于制备式(I)的化合物的方法，包括将式R1的化合物与式R2的4-甲氧基丁酸甲酯根据以下反应方案反应的步骤：
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述反应在基于NH4Cl的催化剂的存在下进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中NH4Cl以相对于反应物R1的重量按重量计8％至12％的量加入。
5.根据权利要求2至4的任一项所述的方法，其中反应物R1和R2是等摩尔的。
6.根据权利要求2至5的任一项所述的方法，其中所述反应在120℃至170℃的温度进行。
7.根据权利要求2至6的任一项所述的方法，其中反应物4-甲氧基丁酸甲酯R2通过以下制备：将γ-丁内酯R3与原甲酸甲酯R4根据以下反应方案在酸性环境中反应，优选地使用硫酸和甲醇作为溶剂：
8.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
用于作为药物使用。
9.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
用于在预防和/或治疗药物成瘾中使用。
10.根据权利要求9所述的用于使用的化合物，用于在预防或治疗选自僵直症、嗜睡症、失眠症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、抑郁症、焦虑、伴有精神分裂症的失眠症、过度镇静、原发性震颤、慢性疲劳综合征、慢性失眠症的紊乱中使用，或用于在神经保护免受有害物质伤害中使用。
11.根据权利要求9所述的用于使用的化合物，用于在预防或治疗酒精误用、酒精中毒、酒精使用障碍中使用。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的式(I)的化合物和药学上可接受的载体，所述式(I)的化合物优选地量为50至500mg。
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