JP6958922B2 - 安息香酸ナトリウムの共結晶及びその使用 - Google Patents

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Description

本出願は、2016年6月13日に出願された米国仮特許出願62/349,578に基づく優先権を主張しており、その内容は、本明細書において出典明記により全体に組み込まれる。
共結晶は、超分子シントンによって一緒に保持される少なくとも1つの原薬（すなわち、活性成分）と少なくとも1つの共形成剤を含む、均一な多成分系である。医薬品共結晶は、原薬の潜在的に有利な物理化学的特性、例えば、改善された溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ、物理的及び/又は化学的安定性、流動性、吸湿性、加工性等に対して共結晶が貢献するという理由で強い関心を集めている。
共結晶の開発において、特定の原薬の医薬品共結晶を製造するための適切な共形成剤は、典型的には、トライアル・アンド・エラーに基づくアプローチによって同定される。従って、原薬のための適切な共形成剤の選択及び望ましい医薬品共結晶を製造するための原薬と共形成剤の比率、並びにその製造方法は、特定の原薬のための医薬品共結晶を製造するための主な課題である。
本開示は、少なくとも部分的に、安息香酸ナトリウムの望ましい共結晶を製造するために適切な共形成剤（例えば、ソルビン酸、トランス-ケイ皮酸、及びニコチン酸）の同定、共形成剤と安息香酸ナトリウムの適切な比率、及び本明細書で記載される望ましい共結晶を調製するための適切な方法の開発に基づく。このような安息香酸ナトリウムの共結晶は、バイオアベイラビリティ及び吸湿性等の改善された特性を示すことが期待される。
従って、共形成剤が、本明細書に記載の式（I）の化合物である安息香酸ナトリウム化合物と共形成剤の共結晶、そのような化合物を含む組成物及びキット、そのような化合物を製造する方法、及び精神神経障害（例えば、統合失調症、精神障害、疼痛又はアルツハイマー病）又はグルコース若しくは脂質代謝障害（例えば、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、高脂血症又はメタボリックシンドローム）を治療する及び/又はそのリスクを低減させるための前記共結晶の使用、が提供される。
一態様において、本開示は、安息香酸ナトリウム化合物（例えば、安息香酸ナトリウム）と共形成剤の共結晶を提供し、ここで、前記共形成剤は、式（I）
Figure 0006958922
 （式中、
Lが、アルキル、カルボシクリル、C=C、C=C-C=C、C≡C、又は非存在であり;
Aが、アルキル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり; 及び
X=O又はN-Bであり、ここでBは、H、アルキル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロアリールである）
の化合物である。
特定の実施形態において、式（I）の共形成剤化合物は、式
Figure 0006958922
 （式中、
Aが、本明細書に記載されており、及びnが、0、1、又は2である）
である。
式（I）の例示的な共形成剤化合物は、限定されないが、
Figure 0006958922
 を含む。
他の態様において、本開示は、本明細書に記載の1つ以上の共結晶、及び担体を含む組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、医薬組成物である。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、栄養補助組成物である。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、健康食品である。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、医療用食品である。本明細書に記載の何れかの組成物は、本明細書に記載の有効量の共結晶を含み得る。本明細書に記載の有効量は、治療有効量又は予防有効量であり得る。
さらに他の態様において、本開示は、精神神経疾患（例えば、統合失調症、精神障害、うつ病、疼痛、アルツハイマー病、又は認知症）を治療する及び/又はそのリスクを低減させる方法であって、本明細書に記載のものを含む有効量の何れかの共結晶又は組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本開示は、肥満、高血圧、グルコース若しくは脂質代謝障害を治療する及び/又はそのリスクを低減させるための方法を提供し、例えば、当該方法は、本明細書に記載のものを含む有効量の何れかの共結晶又は組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む。
標的精神神経疾患は、限定されないが、統合失調症、精神障害、アルツハイマー病、認知症、軽度認知障害、良性健忘症、閉鎖性頭部外傷、自閉症スペクトル障害、注意欠陥・多動性障害、強迫性障害、チック症、幼年期学習障害、月経前症候群、うつ病、双極性障害、不安症、心的外傷後ストレス障害、慢性疼痛、摂食障害、依存症、パーソナリティ障害、パーキンソン病、ハンチントン病、又は筋萎縮性側索硬化症を含むことが出来る。
標的グルコース又は脂質代謝障害は、限定されないが、肥満、高血圧、糖尿病、高コレステロール血症、又は高脂血症を含むことが出来る。
本明細書に記載される何れかの治療方法において、治療される対象は、哺乳動物（例えば、ヒト又は非ヒト哺乳動物）であり得る。例えば、対象は、本明細書に記載の標的疾患を有するか又は有すると疑われるヒト患者であり得る。
本開示の他の態様は、本明細書に記載の共結晶、又はその組成物が配置される容器を含むキットに関する。本明細書に記載のキットは、共結晶又は組成物の単一用量又は複数回用量を含み得る。キットは、本開示の方法において有用であり得る。特定の実施形態において、キットは、共結晶又は組成物を使用するための説明書をさらに含む。
さらに他の態様において、本開示は、本明細書に記載の精神神経疾患又はグルコース若しくは脂質代謝障害を治療する及び/又はそのリスクを低減させることにおける使用、及び/又は標的疾患の治療に使用するための医薬品を製造するために、本明細書に記載の共結晶及び組成物を提供する。
本開示の1つ以上の実施形態の詳細は、本明細書に記載される。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、詳細な説明、実施例、及び請求項から明らかになるだろう。
定義
特定の官能基及び化学用語の定義については、以下でより詳細に説明される。化学元素は、元素周期律表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、75th版の裏表紙に記載されており、特定の官能基は、一般にそこに記載されているように定義される。加えて、有機化学の一般の原理、並びに特定の官能基及び反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 及びCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される。本開示は、本明細書に記載される置換基の例示リストにより限定されることを決して意図するものではない。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の不斉中心を含むことができ、従って、種々の異性体、例えば、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーで存在することが出来る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは幾何異性体の形態であり得るか、又は1つ以上の立体異性体が富化されたラセミ混合物及び混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から単離され得るか、又は好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。本開示は、本明細書に開示された化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物としてさらに包含する。
ある範囲の値が列挙されている場合、範囲内の各値及びサブ範囲を包含することを意図している。例えば、「C1-6」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、及びC5-6を包含することが意図される。
用語「脂肪族」は、1つ以上の官能基で任意で置換される飽和及び不飽和の両方、直鎖（すなわち、非分枝鎖）、分枝鎖、非環式、環式又は多環式脂肪族炭化水素を含む。当業者に理解されるように、「脂肪族」は、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むことを意図する。従って、用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖及び環状アルキル基を含む。アナログコンベンション（analogous convention）が、「アルケニル」、「アルキニル」、及び同様のもの等の他の一般的な用語に適用される。さらに、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」及び同様のものは、置換基及び非置換基の両方を包含する。特定の実施形態において、「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分枝鎖又は非分枝鎖）を示すために用いられる。
特定の実施形態において、本開示で用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。特定の実施形態において、本開示で用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本開示で用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。従って、例示的な脂肪族基は、限定されないが、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、ビニル、アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、-CH2-シクロブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、シクロペンチル、-CH2-シクロペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル部分及び同様のものを含み、ここでもまた、1つ以上の置換基を有していてもよい。アルケニル基は、限定されないが、例えば、エテニル、プロぺニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、及び同様のものを含む。代表的なアルキニル基としては、エテニル、2-プロピニル（プロパルギル）、1-プロピニル、及び同様のものを含む。
用語「アルキル」は、直鎖又は1〜10個の炭素原子を有する分枝鎖飽和炭化水素基（「C1-10アルキル」）のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜9個の炭素原子を有する（「C1-9アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜8個の炭素原子を有する（「C1-8アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜7個の炭素原子を有する（「C1-7アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する（「C1-6アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜5個の炭素原子を有する（「C1-5アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する（「C1-4アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を有する（「C1-3アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜2個の炭素原子を有する（「C1-2アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する（「C1アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、2〜6個の炭素原子を有する（「C2-6アルキル」）。C1-6アルキル基の例は、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3) (例えば、n-プロピル、イソプロピル)、ブチル(C4) (例えば、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル)、ペンチル(C5) (例えば、n-ペンチル、3-ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3-メチル-2-ブタニル、第3アミル)、及びヘキシル(C6) (例えば、n-ヘキシル)を含む。アルキル基の追加の例は、n-へプチル(C7)、n-オクチル(C8)、及び同様のものを含む。特に明記しない限り、アルキル基の各例は、独立して無置換（「無置換アルキル」）又は1つ以上の置換基（例えば、F等のハロゲン）を有する置換（「置換アルキル」）である。特定の実施形態において、アルキル基は、非置換C1-10アルキル（例えば、-CH3等の非置換C1-6アルキル）である。特定の実施形態において、アルキル基は、置換C1-10アルキル（-CF3等の置換C1-6アルキル）である。
「アルケニル」は、2〜20個の炭素原子、1つ以上の炭素−炭素二重結合、及び三重結合を有さない直鎖又は分枝鎖炭化水素基のラジカルを指す（C2-20アルケニル）。いくつかの実施例において、アルケニル基は、2〜10個の炭素原子を有する（「C2-10アルケニル」）。いくつかの実施例において、アルケニル基は、2〜9個の炭素原子を有する（「C2-9アルケニル」）。いくつかの実施例において、アルケニル基は、2〜8個の炭素原子を有する（「C2-8アルケニル」）。いくつかの実施例において、アルケニル基は、2〜7個の炭素原子を有する（「C2-7アルケニル」）。いくつかの実施例において、アルケニル基は、2〜6個の炭素原子を有する（「C2-6アルケニル」）。いくつかの実施例において、アルケニル基は、2〜5個の炭素原子を有する（「C2-5アルケニル」）。いくつかの実施例において、アルケニル基は、2〜4個の炭素原子を有する（「C2-4アルケニル」）。いくつかの実施例において、アルケニル基は、2〜3個の炭素原子を有する（「C2-3アルケニル」）。いくつかの実施例において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する（「C2アルケニル」）。1つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば、2-ブテニル）又は末端（例えば、1-ブテニル）であり得る。C2-4アルケニル基の例は、エテニル(C2)、1-プロぺニル(C3)、2-プロぺニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)、及び同様のものを含む。C2-6アルケニル基の例は、前述のC2-4アルケニル基並びにペンタニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキシル(C6)、及び同様のものを含む。アルケニルの追加の例は、ヘプタニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)、及び同様のものを含む。特に明記しない限り、アルケニル基の各例は、独立して任意で置換され、すなわち、非置換（「非置換アルケニル」）又は1つ以上の置換基を有する置換（「置換アルケニル」）である。特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換C2-10アルケニルである。特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2-10アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていない（例えば、-CH=CHCH3又は
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 ）C=C二重結合は、（E）-又は（Z）-二重結合であり得る。
「アルキニル」は、2〜20個の炭素原子、1つ以上の炭素−炭素三重結合、及び任意で1つ以上の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基のラジカルを指す（C2-20アルキニル）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2〜10個の炭素原子を有する（「C2-10アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2〜9個の炭素原子を有する（「C2-9アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子を有する（「C2-8アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2〜7個の炭素原子を有する（「C2-7アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を有する（「C2-6アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2〜5個の炭素原子を有する（「C2-5アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2〜4個の炭素原子を有する（「C2-4アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2〜3個の炭素原子を有する（「C2-3アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する（「C2アルキニル」）。1つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部（例えば、2-ブチニル）又は末端（例えば、1-ブチニル）であり得る。C2-4アルキニル基の例は、限定されないが、エチニル（C2）、1-プロピニル（C3）、2-プロピニル（C3）、1-ブチニル（C4）、2-ブチニル（C4）及び同様のものを含む。C2-6アルキニル基の例は、上記C2-4アルキニル基並びにペンチニル（C5）、ヘキシニル（C6）、及び同様のものを含む。アルキニルの追加の例は、へプチニル（C7）、オクチニル（C8）、及び同様のものを含む。特に明記しない限り、アルキニル基の各例は、独立して任意で置換、すなわち、非置換（「非置換アルキニル」）又は1つ以上の置換基を有する置換（「置換アルキニル」）である。特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2-10アルキニルである。特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2-10アルキニルである。
「カルボシクリル」又は「炭素環（carbocyclic）」は、非芳香族環系における3〜10個の炭素環原子（「C3-10カルボシクリル」）及びゼロのヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3〜8個の環炭素原子を有する（C3-8カルボシクリル）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3〜6個の環炭素原子を有する（C3-6カルボシクリル）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、5〜10個の環炭素原子を有する（C5-10カルボシクリル）。C3-6カルボシクリル基の例は、限定されないが、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)、及び同様のものを含む。C3-8カルボシクリル基の例は、限定されないが、上記C3-6カルボシクリル基並びにシクロへプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)、及び同様のものを含む。C3-10カルボシクリル基の例は、限定されないが、上記C3-8カルボシクリル基並びにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)、及び同様のものを含む。前述の例が示すように、特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）、又は二環系（「二環式カルボシクリル」）等の縮合、架橋又はスピロ環系を含む、のどちらかであり、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。「カルボシクリル」はまた、上記で定義した炭素環式環が、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、炭素環上にあり、そのような場合、炭素数は、炭素環系における炭素の数を継続して指定する。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して任意で置換、すなわち、非置換（「非置換カルボシクリル」）又は1つ以上の置換基を有する置換（「置換カルボシクリル」）である。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3-10カルボシクリルである。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3-10カルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、3〜10個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（C3-10シクロアルキル）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3〜8個の環炭素原子を有する（C3-8シクロアルキル）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3〜6個の環炭素原子を有する（C3-6シクロアルキル）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、5〜6員環炭素原子を有する（C5-6シクロアルキル）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、5〜10個の環炭素原子を有する（C5-10シクロアルキル）。C5-6シクロアルキル基の例は、シクロペンチル(C5)及びシクロヘキシル(C5)を含む。C3-6シクロアルキル基の例は、上記C5-6シクロアルキル基並びにシクロプロピル（C3）及びシクロブチル（C4）を含む。C3-8シクロアルキル基の例は、上記C3-6シクロアルキル基並びにシクロヘプチル（C7）及びシクロオクチル（C8）を含む。特に明記しない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して非置換（「非置換シクロアルキル」）又は1つ以上の置換基を有する置換（「置換シクロアルキル」）である。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換C3-10シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換C3-10シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜10員環非芳香族環系のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、イオウ、ホウ素、リン及びケイ素（「3〜10員環ヘテロシクリル」）から独立して選択される。1つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、接合点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）又は二環系（「二環式ヘテロシクリル」）等の縮合、架橋、又はスピロ環系、のどちらかであり得、飽和であっても部分不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方又は両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含むことが出来る。「ヘテロシクリル」はまた、上記定義の複素環式環が、1つ以上のカルボシクリル基と縮合される環系を含み、接合点が、カルボシクリル若しくは複素式環、又は環系のどちらかであり、上記定義の複素環は、1つ以上のアリール又はヘテロアリール環と縮合しており、ここで、接合点は、複素環上にあり、そのような場合、員環の数は、複素環系における員環の数を継続して指定する。特に明記しない限り、ヘテロシクリルの各例は、独立して任意で置換、すなわち非置換（「非置換ヘテロシクリル」）又は置換（「置換ヘテロシクリル」）である。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3〜10員環ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3〜10員環ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員環の非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、イオウ、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される（5〜10員環ヘテロシクリル）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員環非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される（「5〜8員環ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員環非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される（「5〜6員環ヘテロシクリル」）いくつかの実施形態において、5〜6員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及びイオウから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及びイオウから選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及びイオウから選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含む例示的な3員環ヘテロシクリル基は、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チイランを含む。1個のヘテロ原子を含む例示的な4員環ヘテロシクリル基は、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルを含む。1個のヘテロ原子を含む例示的な5員環ヘテロシクリル基は、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロヒオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル-2,5-ジオンを含む。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員環ヘテロシクリル基は、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン-2-オンを含む。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員環ヘテロシクリル基は、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルを含む。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員環ヘテロシクリル基は、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルを含む。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員環ヘテロシクリル基は、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、及びジオキサニルを含む。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員環ヘテロシクリル基は、限定されないが、トリアジンアニルを含む。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員環ヘテロシクリル基は、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルを含む。1個のヘテロ原子を含む例示的な8員環ヘテロシクリル基は、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルを含む。C6アリール環（本明細書において、5,6-二環式複素環とも呼ばれる）に縮合した例示的な5員環ヘテロシクリル基は、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル、及び同様のものを含む。アリール環（本明細書において、6,6-二環式複素環とも呼ばれる）に縮合した例示的な6員環ヘテロシクリル基は、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及び同様のものを含む。
「アリール」は、芳香族環系において供給される6〜14個の環炭素原子及びゼロのヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）4n+2芳香族環系（例えば、環式配列で共有される6、10、又は14π電子を有する）のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する（「C6アリール; 例えばフェニル」）。いくつかの実施形態において、アリール基は、10個の環炭素原子（「C10アリール」; 例えば、1-ナフチル及び2-ナフチル等）を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、14個の環炭素原子（「C14アリール」; 例えば、アントラシル）を有する。「アリール」はまた、上記で定義したアリール環が、1つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合した環系を含み、ここで、ラジカル又は接合点は、アリール環上であり、この場合、炭素原子の数は、アリール環系において炭素原子の数を継続して指定する。特に明記しない限り、アリール基の各例は、独立して任意で置換、すなわち非置換（「非置換アリール」）又は置換（「置換アリール」）である。特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6-14アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、置換C6-14アリールである。
「安息香酸ナトリウム化合物」は、式:
Figure 0006958922
 （式中、
R1が、水素、C1-3アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OR、-NH2、又は-SRであり、ここでRが水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、アシル、C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニルであり; 及び0、1、2、3、4、又は5である）
の化合物を指す。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム化合物は、
Figure 0006958922
 である。
「アラルキル」は、アルキル及びアリールのサブセットであり、置換アリール基で任意に置換された任意置換アルキル基を指す。特定の実施形態において、アラルキルは、任意置換ベンジルである。特定の実施形態において、アラルキルは、ベンジルである。特定の実施形態において、アラルキルは、任意置換フェネチルである。特定の実施形態において、アラルキルは、フェネチルである。
「ヘテロアリール」は、芳香族環中に設けられた環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員環単環式又は二環式4n+2芳香族環系（例えば、環状配列中で共有される6又は10π電子を有する）のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される（「5〜10員環ヘテロアリール」）。1つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方又は両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含むことが出来る。「ヘテロアリール」は、上記定義のヘテロアリール環が、1つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合した環系を含み、ここで、接合点は、ヘテロアリール環であり、その場合、員環の数は、ヘテロアリール環系において員環の数を継続して指定する。「ヘテロアリール」はまた、上記定義のヘテロアリール環が、1つ以上のアリール基と縮合した環系を含み、ここで、接合点は、アリール又はヘテロアリール環のどちらかであり、そのような場合、員環の数は、縮合（アリール/ヘテロアリール）環系において員環の数を指定する。1つの環が、ヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、及び同様のもの）において、接合点は、どちらかの環、すなわち、ヘテロ原子（例えば、2-インドリル）又はヘテロ原子を含まない環（例えば、5-インドリル）を有する環のどちらかに存在し得る。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び芳香族環系に設けられた1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員環芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される（「5〜10員環ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、炭素原子及び芳香族環中に設けられた1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員環芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される（「5〜8員環ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、炭素原子及び芳香族環中に設けられた1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員環芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される（「5〜6員環ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、5〜6員環ヘテロアリールは、窒素、酸素、及びイオウから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員環ヘテロアリールは、窒素、酸素、及びイオウから選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員環ヘテロアリールは、窒素、酸素、及びイオウから選択される1個の環ヘテロ原子を有する。特に明記しない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して任意で置換、すなわち非置換（「非置換ヘテロアリール」）又は置換（「置換ヘテロアリール」）である。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換5〜14員環ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換5〜14員環ヘテロアリールである。
1個のヘテロ原子を含む例示的な5員環ヘテロアリール基は、限定されないが、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルを含む。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員環ヘテロアリール基は、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルを含む。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員環ヘテロアリール基は、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルを含む。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員環ヘテロアリール基は、限定されないが、テトラゾリルを含む。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員環ヘテロアリールは、限定されないが、ピリジニルを含む。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員環ヘテロアリールは、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルを含む。3個又は4個のヘテロ原子を含む例示的な6員環ヘテロアリール基は、限定されないが、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルを含む。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員環ヘテロアリール基は、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルを含む。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基は、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルを含む。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基は、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルを含む。
「不飽和」又は「部分不飽和」は、少なくとも1つの二重又は三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和」環系は、不飽和の複数の部位を有する環を包含することがさらに意図されるが、芳香族基（例えば、アリール又はヘテロアリール基）を含むことは意図されない。同様に、「飽和」は、二重又は三重結合を有さない、すなわち、全て単結合を有する基を指す。
2価の架橋基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクレン、ヘテロシクレン、アリーレン、及びヘテロアリーレン等のサフィックス-エン（suffix -ene）を用いてさらに言及される。
本明細書に記載される原子、部分、又は基は、明示的な別段の定めが無い限り、原子価が許す限り、非置換又は置換であり得る。用語「任意置換」は、置換又は非置換を指す。
基は、明示的な別段の定めが無い限り、任意で置換される。用語「任意置換（optionally substituted）」は、置換されること又は非置換を指す。特定の実施形態において、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意で置換される（例えば、「置換」又は「非置換」アリール、「置換」又は「非置換」アルケニル、「置換」又は「非置換」アルキニル、「置換」又は「非置換」カルボシクリル、「置換」又は「非置換」ヘテロシクリル、「置換」又は「非置換」アリール、又は「置換」又は「非置換」ヘテロアリール基等）。一般に、用語「置換（substituted）」は、用語「任意（optionally）」が先行するか否かに関わらず、基（例えば、炭素又は窒素原子）に存在する少なくとも1つの水素は、例えば、置換されて安定な化合物を生じる置換基、例えば、転移、環化、脱離、又は他の反応によって自然に変換されない化合物等の許容される置換基で置換される。特に指示が無い限り、「置換」基は、基の1つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、所与の何れかの構造において1つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じか又は異なる。用語「置換」は、有機化合物の許容される全ての置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の何れかの置換基での置換を含むことが意図される。本開示は、安定な化合物に達するための、その組合せの何れか及び全てを企図する。本開示の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分の形成をもたらす、水素置換基及び/又は本明細書に記載の何れかの適切な置換基を有し得る。特定の実施形態において、置換基は、炭素原子置換基である。特定の実施形態において、置換基は、窒素原子置換基である。特定の実施形態において、置換基は、酸素原子置換基である。特定の実施形態において、置換基は、イオウ原子置換基である。
例示的な炭素原子置換基は、限定されないが、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rbb)-2)2、-OP(=O)(N(Rbb--)2)2、-NRbbP(=O)(Raa)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜14員環ヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5〜14員環ヘテロアリールを含み、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0、1、2、3、4、又は5 Rdd基で独立して置換され、X-は、カウンターイオンであり;
又は炭素原子上の2つのジェミナル（geminal）水素は、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、又は=NORcc基で置換され;
Raaの各例は、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜14員環ヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5〜14員環ヘテロアリールから独立して選択され、又は2つのRaa基は、3〜14員環ヘテロシクリル又は5〜14員環ヘテロアリール環を形成するように結合され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0、1、2、3、4、又は5 Rdd基で独立して置換され;
Rbbの各例は、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc-)2)2、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜14員環ヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5〜14員環ヘテロアリールから独立して選択され、又は2つのRbb基は、3〜14員環ヘテロシクリル又は5〜14員環ヘテロアリール環を形成するように結合され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0、1、2、3、4、又は5 Rdd基で独立して置換され; ここで、X-は、カウンターイオンであり;
Rccの各例は、水素、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜14員環ヘテロシクリル、C6-14アリール、お及び5〜14員環ヘテロアリールから独立して選択され、又は2つのRcc基は、3〜14員環ヘテロシクリル又は5〜14員環ヘテロアリール環を形成するように結合され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0、1、2、3、4、又は5 Rdd基で独立して置換され;
Rddの各例は、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜10員環ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜10員環ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0、1、2、3、4、又は5 Rgg基で独立して置換され、又は2つのジェミナルRdd置換基は、=O又は=Sを形成するように結合され得; ここで、X-は、カウンターイオンであり;
Reeの各例は、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3〜10員環ヘテロシクリル、及び3〜10員環ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0、1、2、3、4、又は5 Rgg基で独立して置換され;
Rffの各例は、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜10員環ヘテロシクリル、C6-10アリール及び5〜10員環ヘテロアリールから独立して選択され、又は2つのRff基は、3〜14員環ヘテロシクリル又は5〜14員環ヘテロアリール環を形成するように結合され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0、1、2、3、4、又は5 Rgg基で独立して置換され; 及び
Rggの各例は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6アルキル、-ON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)3 +X-、-NH(C1-6アルキル)2 +X-、-NH2(C1-6アルキル) +X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-N(OH)(C1-6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6アルキル、-SS(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-OC(=O)(C1-6アルキル)、-OCO2(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)( C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル)、-NHCO2(C1-6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル)、-OC(=NH)(C1-6アルキル)、-OC(=NH)OC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1-6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1-6アルキル、-SO2OC1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-SOC1-6アルキル、-Si(C1-6アルキル)3、-OSi(C1-6アルキル)3、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、C(=S)NH(C1-6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル)、-C(=S)SC1-6アルキル、-SC(=S)SC1-6アルキル、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(C1-6アルキル2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3〜10員環ヘテロシクリル、5〜10員環ヘテロアリールであり; 又は2つのジェミナルRgg置換基は、=O又は=Sを形成するように結合され得; ここで、X-は、カウンターイオンである。
Rgg基の各例は、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6アルキル、-ON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)3 +X-、-NH(C1-6アルキル)2 +X-、-NH2(C1-6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-N(OH)(C1-6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6アルキル、-SS(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-OC(=O)(C1-6アルキル)、-OCO2(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル)、-NHCO2(C1-6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル)、-OC(=NH)(C1-6アルキル)、-OC(=NH)OC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1-6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH2,-SO2C1-6アルキル、-SO2OC1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-SOC1-6アルキル、-Si(C1-6アルキル)3、-OSi(C1-6アルキル)3 -C(=S)N(C1-6アルキル)2、C(=S)NH(C1-6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル)、-C(=S)SC1-6アルキル、-SC(=S)SC1-6アルキル、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3〜10員環ヘテロシクリル、5〜10員環ヘテロアリールであり; 又は2つのジェミナルRgg基は、=O又は=Sを形成するように結合され得; ここで、X-は、カウンターイオンである。
「カウンターイオン」又は「アニオン性カウンターイオン」は、電子的中性を維持するために、正に荷電した基に付随する負に荷電した基である。アニオン性カウンターイオンは、1価（すなわち、1つの形式負電荷を含む）であり得る。アニオン性カウンターイオンはまた、2価又は3価等の多価（すなわち、1つ以上の形式負電荷を含む）であり得る。カウンターイオンの例は、ハロゲン化合物イオン（例えば、F-、Cl-、Br-、I-）、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、10-カンファースルホネート、ナフタレン-2-スルホネート、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホネート、エタン-1-スルホン酸-2-スルホネート、及び同様のもの）、カルボキシレートイオン（例えば、アセテート、プロパノエイト、安息香酸、グリセラート、乳酸塩、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸、及び同様のもの）、BF4 -、PF4 -、PF6 -、AsF6 -、SbF6 -、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、BPh4 -、Al(OC(CF3)3)4 -、及びカルボランアニオン (例えば、CB11H12 -又は(HCB11Me5Br6)-)を含む。多価であり得るカウンターイオンの例は、CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、カルボキシレートアニオン (例えば、酒石酸、クエン酸塩、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコネート、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメレート、スベリン酸、アゼラート、セバケート、サリチラート、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、及び同様のもの)、及びカルボランを含む。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、-F）、塩素（クロロ、-Cl）、臭素（ブロモ、-Br）、又はヨウ素（ヨード、-I）を意味する。
「アシル」は、-C(=O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、又は-C(=S)SRaaからなる群から選択される部分を指し、ここで、Raa及びRbbは、本明細書で定義される通りである。
窒素原子は、原子価が許す限り、置換又は非置換であり得、第一級（primary）、第二級（secondary）、第三級（tertiary）及び第四級（quaternary）窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、限定されないが、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(Raa)2,-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜14員環ヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5〜14員環ヘテロアリールを含み、又は2つの窒素原子に結合したRcc基は、3〜14員環ヘテロシクリル又は5〜14員環ヘテロアリール環を形成するように結合され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0、1、2、3、4、又は5 Rdd基で独立して置換され、ここで、Raa、Rbb、Rcc、及びRddは、上記で定義される通りである。
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも称される）である。窒素保護基、限定されないが、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1-10アルキル(例えば、アラルキル)、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜14員環ヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5〜14員環ヘテロアリール基を含み、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールは、0、1、2、3、4、又は5 Rdd基で独立して置換され、ここで、Raa、Rbb、Rcc、及びRddは、本明細書で定義される通りである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、詳細は、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に記載され、出典明記により本明細書に組み込まれる。
例えば、アミド基（例えば、-C(=O)Raa）等の窒素保護基は、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N'-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンアミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミド、及びo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドを含む。
例えばカルバメート基（例えば、-C(=O)ORaa）等の窒素保護基は、限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9-フルオレニルメチルカルバメート (Fmoc)、9-(2-スルホ) フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ) フルオロエニルメチルカルバメート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート (DBD-Tmoc)、4-メトキシフェナシルカルバメート(Phenoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート (Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバメート (Teoc)、2-フェニルエチルカルバメート (hZ)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバメート (Adpoc)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート (DB-t-BOC)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート (TCBOC)、1-メチル-1-(4-ビフェニル)エチルカルバメート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート (t-Bumeoc)、2-(2'-及び4'-ピリジル)エチルカルバメート (Pyoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t-ブチルカルバメート (BOC or Boc)、1-アダマンチルカルバメート (Adoc)、ビニルカルバメート (Voc)、アリルカルバメート (Alloc)、1-イソプロピルアリルカルバメート (Ipaoc)、シンナミルカルバメート (Coc)、4-ニトロシンナミルカルバメート (Noc)、8-キノリルカルバメート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート (Cbz)、p-メトキシベンジルカルバメート (Moz)、p-ニトロベンジルカルバメート、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメート (Msz)、9-アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート (Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバメート (Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート (Bmpc)、2-ホスホニエチルカルバメート (Peoc)、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート (Ppoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5-ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバメート (Tcroc)、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバメート、t-アミルカルバメート、S-ベンジルチオカルバメート、p-シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバメート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1-ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチルカルバメート、p-(p'-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、及び2,4,6-トリメチルベンジルカルバメートを含む。
例えばスルホンアミド（例えば、-S(=O)2Raa）等の窒素保護基は、限定されないが、p-トルエンスルホンアミド (Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド (Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (Pme)、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド (Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド (Mts)、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド (iMds)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド (Pmc)、メタンスルホンアミド (Ms)、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド (SES)、9-アントラセンススルホンアミド、4-(4',8'-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドを含む。
他の窒素保護基は、限定されないが、フェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N'-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N'-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド (Dts)、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタンアダクト(STABASE)、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン (SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)アミン、第4級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン (Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン (MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン (PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ (Fcm)、N-2-ピコリルアミノN'-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N',N'-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N'-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロミウム-又はタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド (Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド (Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド (Ppt)、ジアルキルホスホラミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド (Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び3-ニトロピリジンスルフェンアミド (Npys)を含む。
酸素原子置換基の例は、限定されないが、-Raa、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(=O)(Raa)2,-P(=O)(ORcc)2、及び-P(=O)(N(Rbb)2)2を含み、ここで、X-、Raa、Rbb、及びRccは、本明細書の定義の通りである。
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基（ヒドロキシ保護基とも称される）である。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、詳細は、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に記載され、出典明記により本明細書に組み込まれる。酸素保護基の例は、限定されないが、メチル、t-ブチルオキシカルボニル (BOC 又はBoc)、メトキシメチル (MOM)、メチルチオメチル (MTM)、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル (SMOM)、ベンジルオキシメチル (BOM)、p-メトキシベンジルオキシメチル (PMBM)、(4-メトキシフェノキシ)メチル (p-AOM)、グアヤコールメチル (GUM)、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル (POM)、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル (MEM)、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル (SEMOR)、テトラヒドロピラニル (THP)、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル (MTHP)、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル (CTMP)、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル (Bn)、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4′-ブロモフェナシルオキシフェニル) ジフェニルメチル、4,4′,4″-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4′,4″-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4′,4″-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イル)ビス(4′,4″-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1′-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンソジスルフラン-2-イル、ベンゾイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル (TMS)、トリエチルシリル (TES)、トリイソプロピルシリル (TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル (IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル (DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル (TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル (TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル (DPMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル (TBMPS)、ギ酸、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオン酸、4-オキソペンタノアート (レブリネート)、4,4-(エチレンジチオ) ペンタノエート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート (メシトエート)、アルキルメチルカルボネート、9-フルオレニルメチルカルボネート (Fmoc)、アルキルエチルカルボネート、アルキル2,2,2-トリクロロエチルカルボネート (Troc)、2-(トリメチルシリル)エチルカルボネート (TMSEC)、2-(フェニルスルホニル) エチルカルボネート (Psec)、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカルボネート (Peoc)、アルキルイソブチルカルボネート、アルキルビニルカルボネートアルキルアリルカルボネート、アルキルp-ニトロフェニルカルボネート、アルキルベンジルカルボネート、アルキルp-メトキシベンジルカルボネート、アルキル3,4-ジメトキシベンジルカルボネート、アルキルo-ニトロベンジルカルボネート、アルキルp-ニトロベンジルカルボネート、アルキルS-ベンジルチオカルボネート、4-エトキシ-1-ナフチルカルボネート、メチルジチオカルボネート、2-ヨードベンゾエート、4-アジドブチラート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)ブチラート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチラート、モノサクシノエート、(E)-2-メチル-2-ブテノエート、o-(メトキシアシル)ベンゾエート、α-ナフトエート、ナイトレート、アルキルN,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルN-フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェナート、サルフェート、メタンスルホネート (メシラート)、ベンジルスルホネート、及びトシラート (Ts)を含む。
用語「薬学的に許容される塩」は、正しい医学的な判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及び同様のもの無しに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な便益/リスクの比率に見合っている塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Berge et al.では、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、出典明記により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性酸付加の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸等の有機酸で形成されるか、又はイオン交換等の当該技術分野における他の公知の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、硫酸水素塩、ボラート、ブチラート、カンフレート、カンフルスルホネート、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホネート、ラクトビオネート、乳酸塩、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マレイン酸塩、マロネート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ナイトレート、オレイン酸、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、コハク酸塩、サルフェート、酒石酸塩、チオシアネート、p-トルエンスルホナート、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様のものを含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及び、N+(C1-4アルキル)4塩が含まれる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及び同様のものが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、無毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、及びハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネート、及びアリールスルホネート等のカウンターイオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
用語「溶媒和物」は、溶媒と、通常は可溶媒分解反応によって結合した化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド（DMSO）、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルエーテル、及び同様のものが含まれる。本明細書に記載の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される塩を含み、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。特定の実施形態において、溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、及びメタノラートを含む。
用語「結晶性」又は「結晶性形態」は、実質的に三次元秩序を示す固体形態を指す。特定の実施形態において、固体の結晶形態は、実質的にアモルファスではない固体形態である。特定の実施形態において、結晶形態のX線粉末回析（XRPD）パターンは、1つ以上の鋭く定義されたピークを含む。
用語「アモルファス」又は「アモルファス形態」は、固体の形態（「固体形態」）を指し、実質的に三次元秩序を欠く形態を指す。特定の実施形態において、固体のアモルファス形態は、実質的に結晶性でない固体形態である。特定の実施形態において、アモルファス形態のX線粉末回析（XRPD）パターンは、CuKα放射を用いての、例えば20〜70°の2θにピークを有するワイド分散バンド（wide scattering band）を含む。特定の実施形態において、アモルファス形態のXRPDパターンは、結晶構造に起因する1つ以上のピークをさらに含む。特定の実施形態において、20°〜70°の間の2θで観察される結晶構造に起因する1つ以上のピークの何れか1つの最大強度は、包括的に、ワイド分散バンドの最大強度の300倍以下、100倍以下、30倍以下、10倍以下、又は3倍以下である。特定の実施形態において、アモルファス形態のXRPDパターンは、結晶構造に起因するピークを含まない。
用語「共結晶」は、少なくとも2つの異なる成分（例えば、安息香酸ナトリウム及び共形成剤）を含む結晶構造を指し、ここで、各成分は、独立して、原子、イオン、又は分子である。特定の実施形態において、何れの成分も溶媒ではない。特定の実施形態において、成分の少なくとも1つは、溶媒である。安息香酸ナトリウム及び共形成剤の共結晶は、安息香酸ナトリウム及び共形成剤から形成される塩とは異なる。当該塩において、安息香酸ナトリウムは、共形成剤から安息香酸ナトリウムへのプロトン移動（例えば、完全なプロトン移動）が、室内で容易に起こるように、共形成剤と錯体を形成する。しかしながら、共結晶において、安息香酸ナトリウムは、共形成剤から安息香酸ナトリウムへのプロトン移動が室温で容易に起こらないように、共形成剤と錯体を形成する。特定の実施形態において、共結晶では、共形成剤から安息香酸ナトリウムへのプロトン移動はない。特定の実施形態において、共結晶では、共形成剤から安息香酸ナトリウムへの部分的なプロトン移動が存在する。共結晶は、安息香酸ナトリウムへの特性（例えば、溶解性、安定性、製剤の容易さ、又はバイオアベイラビリティ）を改善するために有用であり得る。
用語「互変異性体（tautomer）」又は「互変異性の（tautomeric）」は、水素原子の少なくとも1つの形式的な移動及び原子価の少なくとも1つの変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、又はその逆）から生じる2つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びpHを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性の対を与える反応）は、酸又は塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性化は、ケト-から-エノール、アミド-から-イミド、ラクタム-から-ラクチム、エナミン-から-イミン、及びエナミン-から-（異なるエナミン）互変異性化を含む。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」とも称される。
互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることが出来ない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が、不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なる基に結合され、一対のエナンチオマーが起こり得る。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けることができ、Cahn及びPrelogのR及びS配列決定規則によって記載され、又は分子が偏光の面を回転させ、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ、（+）又は（-）異性体として）として指定される様式によって記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物としてのどちらかで存在することが出来る。等量のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
用語「多形体」は、特定の結晶充填配置における化合物（又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物）の結晶形態を指す。全ての多形体は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形は、通常、異なるX線回析パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、及び他の要因が、1つの結晶形態を決定する要因となり得る。化合物の種々の多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
用語「プロドラッグ（prodrug）」は、開裂可能な基を有し、可溶媒分解又は生理学的条件下で、本明細書に記載の化合物をインビボで薬学的に活性化する化合物を指す。そのような例としては、限定されないが、コリンエステル誘導体及び同様のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同様のもの等を含む。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、その酸及び酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態においては、多くの場合、哺乳類生物における溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を提供する(参照、Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985)。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親の酸化合物と置換若しくは非置換アミン、又は三無水物、又は混合無水物との反応によって調製されるアミドを含む。本明細書に記載の化合物に付随する酸性基に由来する単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特定のプロドラッグである。場合によって、（アシルオキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル等のダブルエステルタイプのプロドラッグを調製することが望ましい、本明細書に記載の化合物のC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルが好ましい。
用語「阻害（inhibition）」、「阻害する（inhibiting）」、「阻害する（inhibit）」、又は「阻害剤（inhibitor）」は、ビヒクルと比較して細胞において、特定の生物学的過程の活性の低減、遅延、停止又は防止する共結晶の能力を指す。
共結晶、医薬組成物、方法、使用、又はキットが、第1のタンパク質に「選択的に」、「特異的に」、又は「競合的に」結合することを指す場合、当該共結晶は、第2のタンパク質又は第1のタンパク質とは異なるタンパク質との結合よりも高い結合親和性（例えば、約2倍以上、約5倍以上、約10倍以上、約30倍以上、約100倍以上、約1,000倍以上、又は約10,000倍以上）で第1のタンパク質に結合する。共結晶が、タンパク質の活性を「選択的に」、「特異的に」、又は「競合的に」調節する（例えば、増加又は阻害する）場合、当該共結晶は、タンパク質の活性を、第1のタンパク質とは異なる少なくとも1つのタンパク質の活性よりも大きく（例えば、約2倍以上、約5倍以上、約10倍以上、約30倍以上、約100倍以上、約1,000倍以上、又は約10,000倍以上）調節する。
用語「異常な活性」は、正常な活性から逸脱した活性を指す。用語「増加した活性」は、正常な活性より高い活性を指す。
用語「組成物」及び「製剤」は、互換的に使用される。
投与が意図される「対象」は、ヒト（すなわち、小児対象（例えば、乳児、小児、又は青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人、又は高齢成人）等の何れかの年齢群の男性又は女性）又は非ヒト動物を指す。「患者」は、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。
用語「投与する（administer）」、「投与する（administering）」、又は「投与（administration）」は、本明細書に記載の共結晶、又はその組成物を対象の中又は上に移植、吸収、摂取、注入、吸収、又は他の方法で導入することを指す。
用語「治療（treatment）」、「治療する（treat）」及び「治療する（treating）」は、本明細書に記載の疾患の回復、緩和、開始の遅延、又は進行の阻害を指す。いくつかの実施形態において、疾患の1つ以上の兆候又は症状が発症又は観察された後に治療が施され得る。いくつかの実施形態において、疾患の兆候又は症状の非存在下で、治療が施され得る。例えば、疾患の発症を遅延又は防止するために、症状の発症前に（例えば、症状の履歴及び/又は病原体への曝露を考慮して）感受性の高い対象に治療が施され得る。例えば、再発を遅延させる、又は予防するため等、症状が改善した後も治療が継続され得る。
用語「状態（condition）」、「疾患（disease）」及び「障害（disorder）」は、互換的に用いられる。
本明細書に記載される共結晶の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するために、すなわち、状態を治療するために十分な量を指す。当業者に理解され得るように、本明細書に記載される共結晶の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、共結晶の薬物動態、治療される状態、投与様式、及び対象の年齢及び健康等の要因に応じて変化し得る。特定の実施形態において、有効量は、治療有効量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的治療である。特定の実施形態において、有効量は、本明細書に記載された共結晶の単一用量における量である。特定の実施形態において、有効量は、本明細書に記載される複数の用量の共結晶の合計量である。
本明細書に記載の共結晶の「治療有効量」は、状態の治療において治療上の利益を提供するため、又はその状態に関連する1つ以上の兆候を遅延又は最小限にするために十分な量である。共結晶の治療有効量は、状態の治療において治療上の利益を提供する、単独又は他の治療法と組み合わせての治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な治療を改善し、症状、徴候、又は状態の原因を低減させる又は回避し、及び/又は他の治療薬の治療効果を高める量を包含し得る。
本明細書に記載の共結晶の「予防的に有効な量」は、状態、又は1つ以上の状態に関連する病症を予防する、又はその再発を予防するために十分な量である。予防的に有効な量の共結晶は、状態の予防において予防的利益を提供する、単独又は他の薬剤と組み合わせての治療剤を意味する。用語「予防的に有効な量」は、全体の予防を改善する、又は他の予防剤の予防的有効性を高める量を包含し得る。
用語「神経性疾患」は、中枢神経系疾患（脳、脳幹、脊髄、及び小脳）、末梢神経系（脳神経を含む）、及び自律神経系（その一部は、中枢神経系及び末梢神経系の両方に位置する）を含む、何れかの神経系の疾患を指す。神経性疾患は、神経細胞の喪失によって特徴づけられる神経性疾患の一種を指し、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、タウオパチー（前頭側頭認知症を含む）、多系統萎縮症、及びハンチントン病を含む。神経性疾患の例は、限定されないが、頭痛、昏迷及び昏睡、認知症、脳卒中、睡眠障害、精神的外傷、感染症、新生物、神経性眼疾患、 運動障害、脱髄性疾患、脊髄障害、及び末梢神経、筋肉、障害、神経筋接合部を含む。中毒及び精神病は、限定されないが、双極性障害及び統合失調症を含み、神経性疾患の定義にも含まれる。神経性疾患のさらなる例は、後天性てんかん性失語症（acquired epileptiform aphasia）; 急性散在性脳脊髄炎; 副腎白質ジストロフィー; 脳梁欠損症; 認知不能症; アイカルディ症候群; アレキサンダー病; アルパーズ症候群; 交代性片麻痺; アルツハイマー病; 筋萎縮性側索硬化症; 無脳症; アンジェルマン症候群; 血管腫症; 無酸素症; 失語症; 先行症; くも膜嚢胞; くも膜炎; アーノルド・キアリ奇形; 動静脈奇形; アスペルガー症候群; 血管拡張性失調症; 注意欠陥多動障害; 自閉症; 自律神経障害; 背部痛; バッテン病; ベーチェット病; ベル麻痺; 良性本能性眼瞼痙攣; 良性限局性筋萎縮症; 良性頭蓋内高血圧; ビンスワンゲル病; 眼瞼痙攣; ブロッホ・ズルツベルガー症候群; 腕神経叢損傷; 脳膿瘍; 脳損傷; 脳腫瘍 (多形神経膠芽腫を含む); 脊髄腫瘍; ブラウン・セカール症候群; カナバン病; 手根管症候群 (CTS); カウサルギー; 中枢痛症候群; 橋中心髄鞘崩壊症; 頭部の障害; 脳動脈瘤; 脳動脈硬化症; 大脳萎縮症; 脳性巨人症; 脳性小児まひ; シャルコー・マリー・トゥース病; 化学療法誘発性神経障害及び神経障害性疼痛; キアリ奇形; 舞踏病; 慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP); 慢性疼痛; 慢性局所性疼痛症; コフィン・ローリー症候群; 遷延性植物状態を含む昏睡; 先天性眼筋麻痺; 皮質基底核変性症; 頭部動脈炎; 頭蓋骨形成症; クロイツフェルト・ヤコブ病; 累積外傷性障害; クッシング症候群; 巨細胞性封入体病(CIBD); サイトメガロウイルス感染症; オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（dancing eyes-dancing feet syndrome）; ダンディ・ウォーカー症候群; ドーソン病; デモシエール症候群; デジリン-クリンケ麻痺; 認知症; 皮膚筋炎; 糖尿病性神経障害; びまん性硬化症; 自立神経失調症; 書字障害; 失読症; ジストニア; 太田原症候群（early infantile epileptic encephalopathy）; トルコ鞍空洞症候群; 脳炎; 脳ヘルニア; 脳3叉神経領域血管腫症; てんかん; エルプ麻痺; 本態性振戦; ファブリー病; ファール症候群; 失神; 家族性痙性麻痺; 熱性痙攣; フィッシャー症候群; フリードライヒ運動失調症; 前頭側頭認知症及び他の「タウオパチー」; ゴーシェ病; ゲルストマン症候群; 巨細胞性動脈炎; 巨細胞性封入病（giant cell inclusion disease）; グロボイド細胞白質ジストロフィー; ギラン・バレー症候群; HTLV-1関連脊髄症; ハラーホルデン・スパッツ症候群; 頭部損傷; 頭痛; 片側顔面痙攣; 遺伝性痙性対麻痺; 多発神経炎型遺伝性運動失調症; 耳帯状疱疹; 帯状疱疹; ヒラヤマ症候群; HIV関連認知症及び神経障害 (また、AIDSの神経症状も参照); 全前脳症; ハンチントン病及び他のポリグルタミン反復疾患; 水無脳症; 水頭症; 副腎皮質ホルモン過剰症; 低酸素症; 免疫介在性脳脊髄炎; 封入体筋炎; 色素失調症; 乳児フィタン酸蓄積症; 乳児レフスム病; 点頭てんかん; 炎症性筋疾患; 頭蓋内包嚢; 頭蓋内高血圧; ジュベール症候群; カーンズ・セイヤー症候群; ケネディ病; キンスボーン症候群; クリッペル・ファイル症候群; クラッベ病; クーゲルベルク・ヴェランダー病; クールー病; ラフォラ病; ランバート・イートン筋無力症症候群; ランドウ・クレフナー症候群; 延髄外側 (ワレンベルク) 症候群; 学習障害; リー病; レノックス・ガストー症候群; レッシュ・ナイハン症候群; 白質ジストロフィー; レビー小体認知症; 脳回欠損; 閉じ込め症候群; ルー・ゲーリック病 (別名運動ニューロン疾患又は筋萎縮性側索硬化症); 腰部椎間板症; ライム病-神経学的後遺症; マシャド・ジョセフ病; 巨大頭蓋; 巨脳症; メルカーソン・ローゼンタール症候群; メニエール病; 髄膜炎; メンケス病; 異染性白質ジストロフィー; 小頭症; 偏頭痛; ミラー・フィッシャー症候群; 軽度-脳卒中; ミトコンドリア筋症; メビウス症候群; 平山病; 運動ニューロン疾患; もやもや病; ムコ多糖症; 多発梗塞認知症; 多巣性運動ニューロパチー; 多発性硬化症及び他の脱髄性疾患; 姿勢性低血圧を伴う多系統萎縮; 筋ジストロフィー; 重症筋無力症; 骨髄芽球性びまん性硬化症（myelinoclastic diffuse sclerosis）; 乳児ミオクローヌス脳症; ミオクローヌス; ミオパチー; 先天性ミオトニー; ナルコレプシー; 神経線維腫症; 悪性症候群; AIDSの神経病状; ループスの神経学的後遺症; 神経性筋強直症; 神経セロイドリポフスチン症; 神経細胞移動障害; ニーマン・ピック病; オサリバン - マクレイド症候群; 後頭部神経痛; オカルト脊髄神経管閉鎖異常シーケンス（occult spinal dysraphism sequence）; 大田原症候群; オリーブ橋小脳萎縮症; 眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調; 視神経炎; 起立性低血圧; オーバーユース傷害; 感覚異常; パーキンソン病; 先天性パラミオトニー; 腫瘍随伴症候群; 発作; パリー・ロンバーグ症候群; ペリツェウス - メルツバッハー病; 周期性麻痺; 末梢神経障害; 痛みを伴う神経障害及び神経因性疼痛; 遷延性植物状態; 広汎性発達障害; 光くしゃみ反射; フィタン酸蓄積症; ピック病; はさまれた神経; 下垂体腫瘍; 多発性筋炎; 孔脳症; ポストポリオ症候群; 帯状疱疹後神経痛(PHN); 麻疹後脳脊髄炎; 体位性低血圧; プラダー・ウィリー症候群; 原発性側索硬化症; プリオン病; 進行性疾患; 顔面半側萎縮症; 進行性多巣性白質脳症; プログレッシブ硬化ポリオジストロフィー（progressive sclerosing poliodystrophy）; 進行性核上性麻痺; 偽脳腫瘍; ラムゼイ・ハント症候群 (タイプ I及びタイプ II); ラスムッセン脳炎; 反射性交感神経性ジストロフィー; レフサム病; 反復運動障害; 反復ストレス障害; むずむず脚症候群; レトロウィルス関連性脊髄症; レット症候群; ライエ症候群; 舞踏病（Saint Vitus Dance）; サンドホフ病; シルダー病; 裂脳症; 中隔視神経異形成症; 揺さぶられっ子症候群; 帯状疱疹; シャイ・ドレーガー症候群; シェーグレン症候群; 睡眠時無呼吸症; ソトス症候群; 痙縮; 脊椎破裂; 脊髄損傷;脊髄腫瘍; 脊髄性筋萎縮症; 全身硬直症候群; 脳卒中; スタージ・ウェーバー症候群; 亜急性硬化性全脳炎; くも膜下出血; 皮質下動脈硬化性脳症; シデナム舞踏病; 失神（syncope）; 脊髄空洞症; 遅発性ジスキネジー; テイ・サックス病; 側頭動脈炎; テザー脊髄症候群; トムセン病; 胸郭出口症候群; 疼痛性チック; トッド麻痺; トゥレット症候群; 一過性脳虚血発作; 伝達性海綿状脳症; 横断性脊髄炎; 脳外傷; 振戦; 三叉神経痛; 熱帯性痙性不全対麻痺症; 結節性硬化症; 血管性認知症 (多発梗塞性認知症); 側頭動脈炎を含む血管炎; フォンヒッペル-リンダウ病(VHL); ワレンベルク症候群; ウェルドニッヒ・ホフマン病; ウエスト症候群; むち打ち症; ウィリアムズ症候群; ウィルソン病; 及びツェルウェーガー症候群を含む。
用語「精神障害」は、心の病（mental disorder）を指し、心の病の診断及び統計マニュアル（第4版及び第5版 (DSM-IV, DSM-V), アメリカ精神医学会出版、ワシントンD. C. (1994, 2015).）に記載されている疾患及び障害を含む。精神障害は、限定されないが、不安症 (例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般不安症、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安症、社会恐怖症、及び限局性恐怖症)、小児疾患 (例えば、注意欠陥多動障害、行為障害、及び反抗挑戦性障害)、摂食障害 (例えば、神経性無食欲症及び過食嘔吐)、気分障害 (例えば、うつ病、双極性障害I及びII、気分循環性障害、気分変調性障害、及び主要うつ病性障害)、パーソナリティ障害 (例えば、反社会的パーソナリティ障害、回避性パーソナリティ障害、境界線パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、ヒストリック（histrionic）パーソナリティ障害、自己陶酔的パーソナリティ障害、強迫性パーソナリティ障害、偏執性パーソナリティ障害、分裂性パーソナリティ障害、及び統合失調型パーソナリティ障害)、精神障害 (例えば、簡単な精神病性障害、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、統合失調症、及び共有精神病性障害)、物質関連障害 (例えば、アルコール依存又は中毒症、アンフェタミン依存又は中毒症、大麻依存又は中毒症、コカイン依存又は中毒症、幻覚剤依存又は中毒症、吸入薬依存又は中毒症、ニコチン依存又は中毒症、オピオイド依存又は中毒症、フェンシクリジン依存又は中毒症、及び鎮静剤依存又は中毒症)、適応障害、自閉症、アスペルガー症候群、精神錯乱、認知症、多発梗塞性認知症、学習及び記憶障害 (例えば、記憶喪失及び加齢性記憶喪失)、及びトゥレット症候群を含む。
神経疾患又は精神障害のどちらかを含む用語「精神神経疾患」は、精神医学的症状又は器質性脳障害によって引き起こされる症状のどちらかを伴う障害を指す。精神神経系の症状の主な特徴は、種々の精神医学症状の発生、認知障害、神経学的症状又は早期脳発達症状（early cerebral development symptom）の可能性を含む。
用語「代謝障害」は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、又はそれらの組合せの正常な代謝の変化を含む何れかの障害を指す。代謝障害は、代謝経路における欠損又は過剰の何れかと関連して、核酸、タンパク質、脂質、及び/又は炭水化物の代謝の不均衡をもたらす。代謝に影響を及ぼす因子は、限定されないが、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、GLP-1、PYY又は同様のものを含む腸内分泌ホルモン）、神経制御系（例えば、脳におけるGLP-1）、又は同様のものを含む。代謝障害の例は、限定されないが、糖尿病（例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病）、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、高血圧及び肥満を含む。
用語「グルコース又は脂質代謝障害」は、グルコース、脂質、又はそれらの組合せの正常な代謝の変化を伴う代謝障害を指す。
用語「健康食（health food）」又は「健康食品（health food product）」は、基本的な運動機能、運動亢進、不安症、うつ病、感覚運動ゲーティング、疼痛閾値、記憶及び/又は認知機能、体重を改善するために、又は本明細書に記載の何れかの標的疾患の治療を容易にするためにヒト及び動物に栄養を与えるために用いられる何れかの種類の液体及び固体/半固体の物質を指す。用語「栄養補助食品組成物」は、食物ソースからの成分を含有し、食品中に見出される基本的な栄養価に加えて付加的な健康上の利益を与える組成物を指す。
用語「医療用食品」は、本明細書に記載されるような標的疾患の特定の食事管理のために医師の監督下で通常用いられる食品を含む、経腸的に消費又は投与されるように製剤化された食品製品を指す。「医療用食品」組成物は、治療を必要とする患者（例えば、疾病に罹患しているか、又は特定の食事管理を介して疾患若しくは状態を緩和するための主要な活性薬剤としての当該製品の使用を必要とするヒト患者）に対して特別に製剤化され且つ、処理された（自然状態で用いられる自然に生じる食品とは対照的に）組成物を指す。
図1は、実施例1からの安息香酸ナトリウム：ソルビン酸（1：2共結晶）の1H-NMRを示す。 図2は、4.8; 7.4; 8.2; 8.4; 14.5; 17.4; 19.3; 19.7; 22.1; 22.8; 23.4; 25.5; 25.9; 27.3; 30.6のピーク(o)を有する実施例1からの安息香酸ナトリウム：ソルビン酸（1：2共結晶）のX線粉末回析（XRPD）を示す。 図3は、実施例1からの安息香酸ナトリウム：ソルビン酸（1：2共結晶）の熱重量分析（TGA）を示す。 図4は、安息香酸ナトリウム：ソルビン酸（1：2共結晶）対実施例1からの安息香酸ナトリウム：ソルビン酸のIRを示す。 図5は、実施例2からの安息香酸ナトリウム：ソルビン酸（1：1共結晶I）の1H-NMRを示す。 図6は、4.9; 5.7; 7.4; 8.2; 9.1; 11.4; 13.0; 14.9; 16.1; 16.9; 17.5; 17.8; 18.3; 20.0; 21.5; 22.5; 22.8; 23.4; 24.8; 25.5; 27.2; 27.6; 28.5; 29.7; 30.5; 31.5; 32.5; 36.0; 37.0; 39.1; 40.0; 41.0; 43.2のピーク(o)を有する実施例2からの安息香酸ナトリウム：ソルビン酸（1：1共結晶I）のXRPDを示す。 図7は、実施例2からの安息香酸ナトリウム：ソルビン酸（1：1共結晶I）（上部ライン）対安息香酸ナトリウム（下部ライン）及びソルビン酸（中間ライン）の示差走査熱量測定法（DSC）によって決定される融点を示す。 図8は、実施例2からの安息香酸ナトリウム：ソルビン酸（1：1共結晶I）（上部トレーシング）対安息香酸ナトリウム（中間トレーシング）及びソルビン酸（下部トレーシング）のIRを示す。 図9は、実施例3からの安息香酸ナトリウム：ソルビン酸（1：1共結晶II）の1H-NMRを示す。 図10は、4.7; 5.7; 14.5; 17.3; 19.2; 21.1; 22.2; 25.5; 26.3; 27.2; 29.7; 30.6;33.5; 35.8のピーク(o)を有する実施例3からの安息香酸ナトリウム：ソルビン酸（1：1共結晶II）のXRPDを示す。 図11は、実施例3からの安息香酸ナトリウム：ソルビン酸（1：1共結晶II）のTGAを示す。 図12は、実施例3からの安息香酸ナトリウム：ソルビン酸（1：1共結晶II）（上部トレーシング）対安息香酸ナトリウム（中間トレーシング）及びソルビン酸（下部トレーシング）のIRを示す。 図13は、実施例4からの安息香酸ナトリウム：トランス-ケイ皮酸（1：2共結晶）の1H-NMRを示す。 図14は、5.2; 7.1; 7.5; 8.0; 10.2; 12.8; 13.9; 14.5; 16.2; 17.2; 17.6; 18.5; 20.7; 21.2; 22.1; 23.0; 23.8; 24.7; 25.4; 25.8; 26.6; 27.2; 27.8; 29.1; 30.1; 30.9; 31.3; 33.6のピーク(o)を有する実施例4からの安息香酸ナトリウム：トランス-ケイ皮酸（1：2共結晶）のXRPDを示す。 図15は、実施例4からの安息香酸ナトリウム：トランス-ケイ皮酸（1：2共結晶）のTGAを示す。 図16は、実施例4からの安息香酸ナトリウム：トランス-ケイ皮酸（1：2共結晶）のDSCによって測定された融点を示す。 図17は、実施例4からの安息香酸ナトリウム：トランス-ケイ皮酸（1：2共結晶）（上部トレーシング）対安息香酸ナトリウム（中間トレーシング）及びトランス-ケイ皮酸（下部トーレーシング）のIRを示す。 図18は、実施例5からの安息香酸ナトリウム：ニコチン酸（1：1共結晶）の1H-NMRを示す。 図19は、6.5; 11.1; 13.1; 15.5; 16.7; 17.5; 18.4; 19.7; 20.3; 20.7; 21.2; 21.6; 22.3; 22.8; 24.4; 24.8; 25.9; 26.9; 28.0; 28.7; 29.2; 30.0; 30.6; 31.6; 32.3; 33.6; 34.1; 35.8; 36.3; 37.2; 38.3; 39.1; 39.9; 41.2; 41.8; 42.8のピーク(o)を有する実施例5からの安息香酸ナトリウム：ニコチン酸（1：1共結晶）のXRPDを示す。 図20は、実施例5からの安息香酸ナトリウム：ニコチン酸（1：1共結晶）のTGAを示す。 図21は、実施例5からの安息香酸ナトリウム：ニコチン酸（1：1共結晶）のDSCによって測定された融点を示す。 図22は、実施例5からの安息香酸ナトリウム：ニコチン酸（1：1共結晶）（上部トレーシング）対安息香酸ナトリウム（中間トレーシング）及びニコチン酸（下部トレーシング）のIRを示す。
発明の詳細な説明
本開示は、本明細書の式（I）の化合物である、安息香酸ナトリウム等の安息香酸ナトリウム化合物と共形成剤の共結晶を提供する。そのような共結晶は、非共結晶形態又は異なる共結晶形態の安息香酸ナトリウム化合物に対して有利な物理的、化学的、生理学的及び/又は治療的特徴を有すると予想される。例えば、安息香酸ナトリウム共結晶は、改善された溶解度、溶解速度、物理的安定性、化学的安定性、バイオアベイラビリティ、加工性、及び優れた薬物動態及び/又は治療特性を含む有利な特性を示すことが期待される。当該共結晶は、対象における精神神経疾患及び/又はグルコース又は脂質代謝障害を含む種々の疾患及び障害のリスクを治療及び/又は低減するために用いられる。従って、本明細書に記載の共結晶、組成物、キットの調製方法、及び本明細書に記載の何れかの標的疾患を治療する及び/又はそのリスクを低減させるために本明細書に記載の共結晶を使用する方法もまた、提供される。
安息香酸ナトリウム及び共形成剤の共結晶
本開示の1つの態様は、本明細書に記載される安息香酸ナトリウム化合物及び共形成剤の共結晶、並びにそれらの水和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、又はプロドラッグに関する。これらの共結晶は、対象において精神神経疾患又はグルコース若しくは脂質代謝障害を治療する及び/又はそのリスクを低減させることに有用である。
特定の実施形態において、本明細書に記載の共結晶は、安息香酸ナトリウム等の安息香酸ナトリウム化合物及び共形成剤の共結晶であり、ここで、前記共結晶は、式（I）
Figure 0006958922
 （式中
A、L、及びXが、本明細書で記載された通りである）
の化合物、又は溶媒和物、水和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、又はそれらのプロドラッグである。
いくつかの実施形態における式（I）において、Aは、アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Aは、置換又は非置換C1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、又はプロピル）であり得る。いくつかの実施形態において、Aは、メチルであり得る。いくつかの実施形態において、Aは、エチルであり得る。いくつかの実施形態において、Aは、プロピルであり得る。いくつかの実施形態において、Aは、置換又は非置換カルボシクリル（例えば、炭素環系において0、1、又は2個の二重結合を含む置換又は非置換、3〜7員環、単環式カルボシクリル）であり得る。いくつかの実施形態において、Aは、置換又は非置換アリール（例えば、フェニル又はベンジル）であり得る。いくつかの実施形態において、Aは、置換又は非置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Aは、フェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Aは、置換又は非置換5〜7員環の単環式ヘテロアリールであり得、ここで、ヘテロアリール環系において1、2、3、又は4個の原子が、独立して、窒素、酸素、又はイオウである。いくつかの実施形態において、Aは、ピリジンであり得る。
いくつかの実施形態における式（I）において、Lは、アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Lは、置換又は非置換C1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、又はプロピル）であり得る。いくつかの実施形態において、Lは、メチルであり得る。いくつかの実施形態において、Lは、エチルであり得る。いくつかの実施形態において、Lは、プロピルであり得る。いくつかの実施形態において、置換又は非置換カルボシクリル（例えば、炭素環系において0、1、又は2個の二重結合を含む置換又は非置換、3〜7員環、単環式カルボシクリル）であり得る。いくつかの実施形態において、Lは、C=Cであり得る。いくつかの実施形態において、Lは、C=C-C=Cであり得る。いくつかの実施形態において、Lは、C≡Cであり得る。いくつかの実施形態において、Lは、不存在であり得る。
いくつかの実施形態において、Xは、Oであり得る。いくつかの実施形態において、Xは、-N(B)であり得、ここで、Bは、H、アルキル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Xは、-NHであり得る。いくつかの実施形態において、Xは、-N(アルキル)（例えば、-N(置換又は非置換C1-6アルキル)）であり得る。いくつかの実施形態において、Xは、-N(メチル)であり得る。いくつかの実施形態において、Xは、-N(エチル)であり得る。いくつかの実施形態において、Xは、-N(プロピル)であり得る。いくつかの実施形態において、Xは、-N(カルボシクリル)（例えば、-N（炭素環系において0、1、又は2個の二重結合を含む置換又は非置換、3〜7員環、単環式カルボシクリル））であり得る。いくつかの実施形態において、Xは、N（アリール）（例えば、−N（置換又は非置換アリール））であり得る。いくつかの実施形態において、Xは、-N(フェニル)であり得る。いくつかの実施形態において、Xは、-N(ベンジル)であり得る。いくつかの実施形態において、Xは、-N(ヘテロアリール)（例えば、−N（置換又は非置換5〜7員環の単環式ヘテロアリールであり得、ここで、ヘテロアリール環系において1、2、3、又は4個の原子が、独立して、窒素、酸素、又はイオウである）であり得る。
いくつかの実施形態において、Lは、C=Cであり得及びAは、C1-C6アルキル(例えば、メチル、エチル、又はプロピル)であり得る。いくつかの実施形態において、Lは、C=Cであり得及びAは、アリールであり得る。いくつかの実施形態において、Lは、C=Cであり得及びAは、ヘテロアリール（置換又は非置換5〜7員環の単環式ヘテロアリールであり得、ここで、ヘテロアリール環系において1、2、3、又は4個の原子が、独立して、窒素、酸素、又はイオウである）であり得る。いくつかの実施形態において、Lは、C=C-C=Cであり得及びAは、C1-C6アルキル(例えば、メチル、エチル、又はプロピル)であり得る。いくつかの実施形態において、Lは、C=C-C=Cであり得及びAは、アリールであり得る。いくつかの実施形態において、Lは、C=C-C=Cであり得及びAは、ヘテロアリール（置換又は非置換5〜7員環の単環式ヘテロアリールであり得、ここで、ヘテロアリール環系において1、2、3、又は4個の原子が、独立して、窒素、酸素、又はイオウである）であり得る。
いくつかの実施形態において、Lは、C=C-C=Cであり得、Aは、メチルであり得、及びXは、Oであり得る。いくつかの実施形態において、Lは、C=Cであり得、Aは、フェニルであり得、及びXは、Oであり得る。いくつかの実施形態において、Lは、不存在であり得、Aは、ピリジルであり得、及びXは、Oであり得る。
いくつかの実施形態において、式（I）の共形成剤化合物は、式:
Figure 0006958922
 （式中、
Aが、本明細書に記載された通りであり、及びnが、0、1、又は2である）
である。いくつかの実施形態において、nは、0である。いくつかの実施形態において、共形成剤化合物は、式:
Figure 0006958922
 である。いくつかの実施形態において、nは、1である。いくつかの実施形態において、共形成剤化合物は、式:
Figure 0006958922
 である。いくつかの実施形態において、nは、2である。いくつかの実施形態において、共形成剤化合物は、式:
Figure 0006958922
 である。
いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:10〜10:1の範囲の分子比率で共結晶中に存在し得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:5〜5:1の範囲の分子比率で共結晶中に存在し得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:3〜3:1の範囲の分子比率で共結晶中に存在し得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:2〜2:1の範囲の分子比率で共結晶中に存在し得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:2の範囲の分子比率で共結晶中に存在し得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸共形成剤は、1:2の分子比率で存在し得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及びトランス-ケイ皮酸共形成剤は、1:2の分子比率で存在し得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及びニコチン酸共形成剤は、1:2の分子比率で存在し得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:1の分子比率で共結晶中に存在し得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及びトランス-ケイ皮酸共形成剤は、1:1の分子比率で共結晶中に存在し得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及びトニコチン酸共形成剤は、1:1の分子比率で共結晶中に存在し得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸共形成剤は、1:1の分子比率で存在し得る。
いくつかの実施形態において、共結晶は、実質的に図2に示される粉末X線回析パターンを有する。いくつかの実施形態において、共結晶は、実質的に図6に示される粉末X線回析パターン、及び約430℃の融点に相当する吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、吸熱ピークは、約400℃の融点に相当する。いくつかの実施形態において、共結晶は、実質的に図10に示される粉末X線回析パターンを有する。いくつかの実施形態において、共結晶は、実質的に図14に示される粉末X線回析パターン、及び約410℃の融点に相当する吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、吸熱ピークは、約400℃の融点に相当する。いくつかの実施形態において、共結晶は、実質的に図19に示される粉末X線回析パターン、及び約405℃の融点に相当する吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、吸熱ピークは、約400℃の融点に相当する。
合成方法
特定の実施形態において、安息香酸ナトリウムと式（I）の共形成剤化合物の共結晶の合成は、安息香酸ナトリウム及び式（I）の共形成剤を混合し、次いでこの溶液を加熱し且つ、撹拌する工程、及び形成された共結晶を回収する工程を含む。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウムと式（I）の共形成剤化合物の共結晶の合成における第1の工程は、約40〜110℃の温度で安息香酸ナトリウム及び共形成剤を混合し、飽和溶液を形成する工程であり、ここで、安息香酸ナトリウム及び共形成剤が、1:10〜10:1のモル比率である。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、40〜50℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、40〜60℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、40〜80℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、40〜100℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、50〜110℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、50〜100℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、60〜110℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、80〜110℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、100〜110℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:5〜5:1の範囲の分子比率である。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:3〜3:1の範囲の分子比率である。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:2〜2:1の範囲の分子比率である。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:2の分子比率である。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:1の分子比率である。
特定の実施形態において、安息香酸ナトリウムと式（I）の共形成剤化合物の共結晶の合成における第2の工程は、溶液を約70〜150℃の温度に加熱し且つ、撹拌し、共結晶を形成させる工程である。特定の実施形態において、共結晶の合成における第2の工程における溶液は、約70〜125℃の温度に加熱され且つ、撹拌される。特定の実施形態において、共結晶の合成における第2の工程における溶液は、約70〜100℃の温度に加熱され且つ、撹拌される。特定の実施形態において、共結晶の合成における第2の工程における溶液は、約80〜150℃の温度に加熱され且つ、撹拌される。特定の実施形態において、共結晶の合成における第2の工程における溶液は、約100〜150℃の温度に加熱され且つ、撹拌される。特定の実施形態において、共結晶の合成における第2の工程における溶液は、約125〜150℃の温度に加熱され且つ、撹拌される。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウムと式（I）の共形成剤化合物の共結晶の合成における第3の工程は、第2の工程で形成された共結晶を回収する工程である。特定の実施形態において、前記第1の工程は、安息香酸ナトリウム及び共形成剤に溶媒を滴下して加え、このように形成された混合物を撹拌することによって行われ、安息香酸ナトリウム及び共形成剤を溶媒に溶解させる。
特定の実施形態において、安息香酸ナトリウムと式（I）の共形成剤化合物の共結晶の合成は、安息香酸ナトリウムと式（I）の共形成剤を混合する第1の工程、続いて前記溶液を室温に冷却する第2の工程、続いて冷却された溶液に安息香酸ナトリウムと共形成剤の種共結晶を加えて混合物を形成する第3の工程、前記混合物を室温に静置し共結晶を形成させる第4の工程、及び形成された共結晶を回収する最終工程を含む。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、40〜50℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、40〜60℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、40〜80℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、40〜100℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、50〜110℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、50〜100℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、60〜110℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、80〜110℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、100〜110℃の温度で混合され、飽和溶液を形成する。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:5〜5:1の範囲の分子比率である。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:3〜3:1の範囲の分子比率である。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:2〜2:1の範囲の分子比率である。いくつかの実施形態において、安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:2の範囲の分子比率である。安息香酸ナトリウム及び共形成剤は、1:1の範囲の分子比率である。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウムと式（I）の共形成剤化合物の共結晶の合成の第5の工程において、第1の工程は、安息香酸ナトリウム及び共形成剤中に溶媒を滴下して加え、このように形成された混合物を撹拌し、安息香酸ナトリウム及び共形成剤を溶媒に溶解させることによって行われる。
特定の実施形態において、安息香酸ナトリウムと式（I）の共形成剤化合物の共結晶の合成は、安息香酸ナトリウムと式（I）の共形成剤の共結晶を提供する第1の工程、続いて、約35℃〜100℃の範囲の温度で溶媒中に共結晶を溶解させ、溶液を形成する第2の工程、続いて約40℃〜110℃の温度で溶液を第1の期間撹拌し、共結晶を形成させる第3の工程、ここで、第1の期間は、約1〜10日であり、及び形成された共結晶を回収する最終工程を含む。特定の実施形態において、共結晶を溶解する第2の工程は、約40〜100℃の範囲の温度で、溶媒中で行われ、溶液を形成する。特定の実施形態において、共結晶を溶解する第2の工程は、約60〜100℃の範囲の温度で、溶媒中で行われ、溶液を形成する。特定の実施形態において、共結晶を溶解する第2の工程は、約80〜100℃の範囲の温度で、溶媒中で行われ、溶液を形成する。特定の実施形態において、共結晶を溶解する第2の工程は、約35〜50℃の範囲の温度で、溶媒中で行われ、溶液を形成する。特定の実施形態において、共結晶を溶解する第2の工程は、約35〜60℃の範囲の温度で、溶媒中で行われ、溶液を形成する。特定の実施形態において、共結晶を溶解する第2の工程は、約35〜80℃の範囲の温度で、溶媒中で行われ、溶液を形成する。特定の実施形態において、前記溶液を撹拌する第3の工程は、約40〜110℃の温度で第1の期間行われ、共結晶を形成させる。特定の実施形態において、前記溶液を撹拌する第3の工程は、約40〜60℃の温度で第1の期間行われ、共結晶を形成させる。特定の実施形態において、前記溶液を撹拌する第3の工程は、約40〜80℃の温度で第1の期間行われ、共結晶を形成させる。特定の実施形態において、前記溶液を撹拌する第3の工程は、約40〜100℃の温度で第1の期間行われ、共結晶を形成させる。特定の実施形態において、前記溶液を撹拌する第3の工程は、約50〜100℃の温度で第1の期間行われ、共結晶を形成させる。特定の実施形態において、前記溶液を撹拌する第3の工程は、約70〜110℃の温度で第1の期間行われ、共結晶を形成させる。特定の実施形態において、前記溶液を撹拌する第3の工程は、約90〜110℃の温度で第1の期間行われ、共結晶を形成させる。特定の実施形態において、溶液を撹拌する第3の工程は、1〜10日の第1の期間（例えば、1〜4日、1〜6日、1〜8日、3〜10日、4〜10日、6〜10日、又は8〜10日）行われる。特定の実施形態において、安息香酸ナトリウムと式（I）の共形成剤の共結晶の合成の第4の工程において、最後の工程の後に、溶液を約40〜110℃の温度で第2の期間撹拌し、ここで、第2の期間は、約1〜10日である。
特定の実施形態において、溶液を第2の期間撹拌する工程は、約40〜110℃（例えば、40〜60℃、40〜80℃、40〜100℃、50〜100℃、70〜100℃、又は90〜100℃）で行われる。特定の実施形態において、溶液を撹拌する工程は、約1〜10日（例えば、1〜4日、1〜6日、1〜8日、3〜10日、4〜10日、6〜10日、又は8〜10日）の第2の期間である。
本明細書に記載の共結晶を調製するための例示的な方法を以下に示す。
方法1: 飽和溶液中での加熱による結晶化
いくつかの実施形態において、結晶化は、飽和溶液中で加熱することによって行われ得る。安息香酸ナトリウム及び共結晶形成剤は、1:10〜10:1の範囲のモル比率で混合され得、室温又は高温（例えば、60〜65℃）の水浴中の丸底フラスコに入れられ得る。溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）は、添加用漏斗を介してフラスコに滴下され得、得られた溶液は、全ての粉末が完全に溶解するまで撹拌された。当該混合物は、70〜75℃で加熱され且つ、撹拌され、共結晶の形成を可能にする。共結晶の形成が終了すると、加熱及び撹拌を中止することが出来る。溶液は、室温に冷却され、共結晶は、吸引濾過によって回収され、必要に応じて母液で洗浄した後、室温、又はオーブン中で一晩、高温で乾燥に供され得る。
方法2: 飽和溶液からの冷却による結晶化
いくつかの実施形態において、結晶化は、以下に例示するように、飽和溶液中でゆっくりと冷却することによって行われ得る。安息香酸ナトリウム及び共結晶形成剤は、1:10〜10:1の範囲のモル比率で混合され得、高温（例えば、60〜65℃）の水浴中の丸底フラスコに入れられ得る。溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）は、添加用漏斗を介してフラスコに滴下され、得られた溶液は、全ての粉末が完全に溶解するまで撹拌された。加熱及び撹拌は、中止され得、溶液の温度は、室温に戻され得、続いて方法1にて製造された少量の種結晶が加えられ得る。前記溶液は、共結晶の形成が終わるまで室温に静置され得る。次いで前記共結晶は、吸引濾過によって回収され、母液で洗浄され得、周囲温度又はオーブン中で一晩、高温で乾燥に供され得る。
方法3: 飽和溶液の再溶解及び加熱による結晶化
結晶化は、以下に例示するように、飽和溶液中で再溶解及び加熱することによって行われ得る。方法1又は2によって得られた安息香酸ナトリウムの共結晶及び安息香酸ナトリウム又は共結晶形成剤は、1:10〜10:1の範囲のモル比率で混合され得、室温又は高温（例えば、40〜65℃）で適当な溶媒に再溶解され得る。前記混合物は、一定の期間（例えば、1〜7日間）高温で撹拌され得、メタノールの容量は、蒸発によって低減され得、続いてさらにほかの一定期間（例えば、1〜3日）さらに撹拌され得る。前記溶液は、室温に冷却され得、形成された共結晶は、吸引濾過によってその後回収され、母液で洗浄され得、必要に応じて室温又はオーブン中で一晩、高温で乾燥に供され得る。
組成物
本開示は、本明細書に記載の共結晶を含む組成物及び担体を提供する。特定の実施形態において、担体は、薬学的に許容される賦形剤である。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の共結晶及び担体を含む。本明細書に記載の組成物は、精神神経疾患又はグルコース若しくは脂質代謝障害の治療する及び/又はそのリスクを低減させることに有用である。
特定の実施形態において、組成物は、医薬組成物である。特定の実施形態において、組成物は、栄養補助食品組成物である。特定の実施形態において、組成物は、健康食である。本明細書に記載の組成物は、基本的な運動機能、運動亢進、不安症、うつ病、感覚運動ゲーティング、疼痛閾値、記憶及び/又は認知機能を改善するため、又は本明細書に記載の何れかの標的疾患（例えば、本明細書に記載されたものを含む、精神神経疾患又はグルコース若しくは脂質代謝障害）の治療を促進するためにヒト及び動物に栄養を与えるために用いられる何れかの種類の液体及び固体/半固体の材料であり得る健康食又は健康食品であり得る。健康食品は、食品（例えば、茶系飲料、ジュース、ソフトドリンク、コーヒー、ミルク、ゼリー、クッキー、シリアル、チョコレート、スナックバー、ハーブエキス、乳製品（例えば、アイスクリーム、及びヨーグルト））、食品/栄養補助食品、又は栄養補助食品製剤であり得る。
本明細書に記載される健康食品は、本明細書に記載されているように、1つ以上の利点を製品に与える1つ以上の食用担体を含み得る。可食性担体の例は、デンプン、シクロデキストリン、マルトデキストリン、メチルセルロース、カーボンメトキシセルロース、キサンタンガム、及びそれらの水溶液を含む。他の例は、当業者に公知であるような、溶解剤、分散媒、コーティング、界面活性物質、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料、そのようなものと同様の材料、及びそれらの組合せを含む。いくかの実施例において、本明細書に記載の健康食品は、魚油、亜麻仁油、及び/又は安息香酸等の神経保護食品をさらに含み得る。
いくつかの実施例において、健康食品は、食品ソースからの成分を含有し、食品中に見出される基本的な栄養価に加えて付加的な健康上の利益をもたらす組成物を指す、栄養補助食品組成物である。本明細書に記載の栄養補助食品組成物は、本明細書に記載の共結晶（例えば、本明細書に記載の安息香酸ナトリウム化合物及び共結晶）及び良好な健康状態を促進する及び/又は共結晶の安定性及びバイオアクティビティを強化する追加の成分及び補助剤を含む。
栄養補助食品組成物の作用は、速い又は/及び短期間であり得、又は本明細書に記載されるような長期間の健康目的（例えば、精神神経疾患又はグルコース若しくは脂質代謝障害を有する又はリスクを有するヒト対象等において、基本的な運動機能、運動亢進、不安症、うつ病、感覚運動ゲーティング、疼痛閾値、記憶及び/又は認知機能を改善するため）を達成することに役立ち得る。栄養補助食品組成物は、栄養補助食品又は医薬製剤として等で食用材料に含まれ得る。栄養補助食品として、ビタミン類、ミネラル類又はアミノ酸類等の追加の栄養素が含まれ得る。前記組成物はまた、飲料又は食品、例えば、茶、ソフトドリンク、ジュース、ミルク、コーヒー、クッキー、シリアル、チョコレート、及びスナックバーでもあり得る。必要に応じて、前記組成物は、ソルビトール、マルチトール、水素付加グルコースシロップ及び水素付加デンプン加水分解産物、高フルクトースコーンシロップ、甘蔗糖（cane sugar）、ビート糖、ペクチン、又はスクラロース等の甘味料を加えることによって甘味付けされ得る。
本明細書に開示される栄養補助食品組成物は、溶液の形態であり得る。例えば、栄養補助食品組成物は、緩衝液、溶媒、希釈剤、不活性担体、油、又はクリーム等の溶媒中で提供され得る。いくつかの実施例において、前記製剤は、任意でアルコール等の非水性共溶媒を含有する水溶液中に存在する。栄養補助食品組成物はまた、粉末、ペースト、ゼリー、カプセル、又は錠剤の形態であり得る。乳糖及びコーンスターチは、カプセルのための希釈剤及び錠剤のための担体として一般に用いられる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤は、典型的に錠剤を形成するために加えられる。
健康食品は、適切な投与経路、例えば経口投与のために製剤化され得る。経口投与に関して、前記組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）等の許容される賦形剤を用いて従来の手法により調製される錠剤又はカプセル; 充填剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）; 潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）; 崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）; 又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）の形態をとることが出来る。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。また、バー及び他の咀嚼可能な製剤も含まれる。
いくつかの実施例において、健康食品は、液体形態であり得、1つ以上の可食性担体は、限定されないが、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、脂質（例えば、トリグリセリド、植物油、リポソーム）又はそれらの組合せを含む溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって; 例えば、液体ポリオール又は脂質等の担体中での分散によって必要とされる粒子サイズの維持によって; 例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤の使用によって; 又はそれらの組合せによって維持され得る。多くの場合、例えば、糖、塩化ナトリウム又はそれらの組合せ等の等張剤を含めることが推奨される。
経口投与のための液状製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとることができ、又は使用前に水又は他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供され得る。一実施形態において、液状製剤は、フルーツジュースでの投与のために製剤化され得る。このような液状製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は硬化食用油脂）等の薬学的に許容される添加剤; 乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）; 非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分画植物油）; 及び防腐剤（例えば、メチル又はプロピル-p-ヒドロキシベンゾエート、ベンゾエート又はソルベート）を用いて、従来の手法によって調製され得る。
特定の実施形態において、組成物は、医療用食品である。医療用食品は、食するか、又は経腸的に投与されるように製剤化された食品である。そのような食品は、通常、本明細書に記載されるような標的疾患の特定の食事管理のために医師の監督下で用いられる。いくつかの例において、そのような医療用食品組成物は、治療を必要とする患者（例えば、病気に罹患しているヒト患者、又は特定の食事管理を介して疾患又は状態を緩和するための主要な活性薬剤として当該製品の使用を必要とするヒト患者）のために特別に製剤化され及び処置される（自然の状態で用いられる自然に生じる食料品とは対照的に）。いくつかの実施例において、本明細書に記載の医療用食品組成物は、症状を管理し、又は疾患又は状態のリスクを低減するための全体的な食事の一部として医師によって単に推奨され得るものではない。
安息香酸ナトリウム及びそれら式（I）の共形成剤及び少なくとも1つの担体（例えば、本明細書に記載のもの）を含む、本明細書に記載の何れかの医療用食品組成物は、下記に記載するような、液体溶液; 粉末、バー、水、適当な（appropriate）液体又は適切な乳剤における懸濁液であり得る。自然発生又は合成（自然に発生しない）のどちらかであり得る少なくとも1つの担体は、組成物中の安息香酸ナトリウム及び共形成剤に、例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、及び/又はバイオアクティビティ等の1つ以上の利益を与える。本明細書に記載される何れかの担体は、医療用食品組成物を製造するために用いられ得る。いくつかの実施形態において、医療用食品組成物は、限定されないが、天然香味料、人工香味料、主要微量及び超微量ミネラル類、ミネラル類、ビタミン類、オートムギ、ナッツ、スパイス、ミルク、卵、塩、小麦粉、レシチン、キサンタンガム及び/又は甘味料を含む群から選択される1つ以上の追加成分をさらに含み得る。医療用食品組成物は、本明細書に記載されるような少なくとも1つの追加の治療剤をさらに含み得る適切な容器に入れられ得る。
特定の実施形態において、本明細書に記載の共結晶は、医薬組成物中の有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療有効量（例えば、治療を必要とする態様における精神神経疾患又はグルコース若しくは脂質代謝障害の治療及び/又はそのリスクを低減するための有効な量）である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、アルツハイマー病等の神経障害である。特定の実施形態において、グルコース又は脂質代謝障害は、肥満である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量（例えば、予防を必要とする対象における精神神経疾患又はグルコース若しくは脂質代謝障害の予防に有効な量）である。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で周知の何れかの方法によって調製され得る。一般に、そのような調製方法は、本明細書に記載の共結晶（すなわち、「活性成分」）を担体又は賦形剤、及び/又は1つ以上の他の補助成分と会合させ、次いで、必要及び/又は所望の場合、産物を所望の単回又は複数用量単位に形成すること、及び/又は包装することを含む。
医薬組成物は、単一単位用量、及び/又は複数の単一単位用量としてバルクで調製、包装、及び/又は販売され得る。「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の別個の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与され得る活性成分の投与量及び/又はこのような投与量の半分又は三分の一等の投与量の使いやすい少量に等しい。
本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、及び/又は何れかの追加成分の相対量は、治療される対象の身元（identity）、サイズ、及び/又は状態、及び組成物が投与される経路にさらに依存して変化し得る。前記組成物は、0.1%〜100%（w/w）の活性成分を含み得る。
提供される医薬組成物の製造に用いられる薬学的に許容される賦形剤は、不活性希釈剤、分散及び/又は顆粒化剤、界面活性剤及び/又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、及び/又は油を含む。ココアバター及び坐薬ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香料及び芳香剤などの賦形剤はまた、組成物中に含まれ得る。
経口及び非経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル等の可溶化剤及び乳化剤、及びそれらの混合物等の当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味料、香味料、及び芳香剤等のアジュバントを含むことが出来る。非経口投与のための特定の実施形態において、本明細書に記載のコンジュゲートは、Cremophor（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びそれらの混合物等の可溶化剤と混合される。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、周知の技術に従って製剤化され得る。滅菌した注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液等の滅菌した注射用溶液、懸濁液、又は乳剤であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液、U.S.P.、及び等張性塩化ナトリウムである。さらに、滅菌不揮発油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む何れかの低刺激性不揮発油が、用いられ得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製に用いられる。
注射用製剤は、例えば、細菌不通過フィルターによる濾過によって、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散され得る滅菌個体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉注射から薬物の吸収を遅らせることが、多くの場合好ましい。これは、水溶性の低い結晶又はアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収速度は、その溶解度に依存し、その溶解度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延した吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成され得る。
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、散剤及び顆粒剤を含む。このような固体剤形において、活性成分は、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム等の少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体及び/又は（a）スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸等の充填剤又は増量剤、（b）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア等の結合剤、（c）グリセロール等の湿潤剤、（d）アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（e）パラフィン等の溶液遅延剤、（f）第4級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（g）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（h）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤、及び（i）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、及びそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール及び同様のもの等の賦形剤を用いて、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング及び薬理学の分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルで調製され得る。これらは、任意で、不透明化剤を含み得、それらが消化管の特定の部分にて、任意で遅延様式にて、有効成分のみを、又は優先的に放出する組成物であり得る。使用することが出来るカプセル化組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール及び同様のもの等の賦形剤を用いて軟質及び硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
活性成分は、上記のような1つ以上の賦形剤を含んだマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルで調製され得る。このような固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、又はデンプン等の少なくとも1つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の操作のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース等の錠剤用潤滑剤及び他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。これらは、任意で、不透明化剤を含み得、それらが、消化管の特定の部分にて、任意で遅延様式にて、有効成分のみを、又は優先的に放出する組成物であり得る。用いられ得るカプセル化剤の例は、限定されないが、ポリマー物質及びワックスを含む。
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に関するものであるが、このような組成物は、一般に、あらゆる種類の動物への投与に適している。種々の動物への投与に適した組成物を提供するために、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変はよく理解されており、通常の熟練した獣医学の薬理学者は、通常の実験でそのような修飾を設計及び/又は実施することが出来る。
本明細書で提供される共結晶は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、典型的に投与単位形態で製剤化される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の1日当たりの総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で医師により決定され得ることが、理解され得る。何れかの特定の対象又は生物に関しての具体的な治療上有効な用量レベルは、治療される疾患及び障害の重篤度; 用いられる特定の活性成分の活性; 用いられる特定の組成物; 対象の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事; 投与時間、投与経路、及び用いられる特定の活性成分の排泄速度; 治療の持続時間; 用いられる特定の活性成分と組み合わせて又は同時に用いられる薬剤; 及び医学分野で周知の要因等を含む種々の要因に依存する。
キット（例えば、医薬パック）も本開示に包含される。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物又は共結晶及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び/又はディスペンサーパッケージ、又は他の適切な容器）を含み得る。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物又は共結晶の希釈用又は懸濁用の医薬賦形剤を含む、第2の容器をさらに任意で含み得る。いくつかの実施形態において、第1の容器及び第2の容器に提供される本明細書に記載の医薬組成物又は共結晶は、1つの単位剤形を形成するために組み合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の共結晶又は組成物を含む第1の容器を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、それを必要とする対象における精神神経疾患を治療すること及び/又はそのリスクを低減させること、又はグルコース若しくは脂質代謝障害を治療すること及び/又はそのリスクを低減させることにおいて有用である。
特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、キットに含まれる共結晶又は組成物を使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載のキットは、米国食品医薬品局（FDA）等の規制当局によって要求される情報も含み得る。特定の実施形態において、キットに含まれる情報は、処方情報である。特定の実施形態において、キット及び使用説明書は、それを必要とする対象における精神神経系又はグルコース若しくは脂質代謝障害を治療すること及び/又はそのリスクを低減させることを提供する。本明細書に記載のキットは、別個の組成物として本明細書に記載の1つ以上の追加の医薬品を含み得る。
治療方法
本開示は、精神神経系疾患又はグルコース若しくは脂質代謝障害を治療する及び/又はそのリスクを低減させる方法であって、それを必要とする対象において、本明細書に記載の有効量（例えば治療有効量）の共結晶、又はそれらの組成物を対象に投与することを含む方法である。
本開示の別の態様は、それを必要とする対象において精神神経系又はグルコース若しくは脂質代謝障害を予防する方法であって、対象に本明細書に記載の有効量（例えば、予防有効量）の共結晶、又はそれら組み合わせを投与することを含む方法である。
本明細書に記載の共結晶及び組成物は、精神神経系又はグルコース若しくは脂質代謝障害を治療すること及び/又は予防することに有用である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、統合失調症である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、精神障害である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、アルツハイマー病である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、認知症である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、軽度認知障害である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、良性健忘症である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、閉鎖性頭部外傷である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、アスペルガー症候群を含む自閉症スペクトラム障害である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、注意欠陥多動障害である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、強迫性障害である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、チック症である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、幼年期学習障害である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、月経前症候群である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、気分変調症及び死別を含むうつ病である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、I型及びII型双極性障害を含む双極性障害である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、パニック及び恐怖症障害を含む不安症である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、心的外傷後ストレス障害である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、慢性疼痛である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、過食症及び食欲不振を含む摂食障害である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、物質依存又は乱用を含む依存症である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、パーソナリティ障害である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、パーキンソン病である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、ハンチントン病である。特定の実施形態において、精神神経疾患は、筋委縮性側索硬化症である。特定の実施形態において、グルコース又は脂質代謝障害は、肥満である。特定の実施形態において、グルコース又は脂質代謝障害は、糖尿病である。特定の実施形態において、グルコース又は脂質代謝障害は、高コレステロール血症である。特定の実施形態において、グルコース又は脂質代謝障害は、高脂血症である。特定の実施形態において、グルコース又は脂質代謝障害は、高血圧である。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象に追加の医薬品を投与することをさらに含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、生物学的試料を追加の医薬品と接触させることをさらに含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、組織を追加の医薬品と接触させることをさらに含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、細胞を追加の医薬品と接触させることをさらに含む。
本開示で提供される共結晶及び組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、皮下、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム、及び/又はドロップ等による）を含む何れかの経路で投与され得る。特に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身的な静脈内注射）、血液及び/又はリンパ供給を介した局所投与、及び/又は患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、及び/又は対象の状態（例えば、対象が経口投与に耐性があるか否か）を含む種々の要因に依存すると予想する。
有効量を達成するために必要とされる共結晶の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全身状態、副作用又は障害の重症度、特定の共結晶の同一性、投与の様式、及び同様のもの等に応じて、対象ごとに異なると予想する。有効量は、単回投与（例えば、単回経口投与）又は複数回投与（例えば、複数回経口投与）に含まれ得る。特定の実施形態において、複数回用量が、対象に投与される場合、又は生物学的試料、組織、若しくは細胞に適用される場合、複数回用量の何れかの2つの用量は、異なる又は実質的に同じ量の本明細書に記載の共結晶を含む。特定の実施形態において、複数用量が対処に投与される場合、又は生物学的試料、組織、若しくは細胞に適用される場合、対象への複数回投与又は組織若しくは細胞への複数用量の適用の頻度は、1日当たり3用量投与、1日当たり2用量投与、1日当たり1用量投与、1日おきに1用量投与、3日おきに1用量投与、週当たり1用量投与、各週に1用量投与、月当たり1用量投与、又は隔月に1用量投与する。特定の実施形態において、対象への複数用量の投与、又は組織若しくは細胞への複数用量の投与の頻度は、1日当たり1用量である。特定の実施形態において、対象への複数用量の投与、又は組織若しくは細胞への複数回用量の適用の頻度は、1日当たり2用量である。特定の実施形態において、複数用量が、対象に投与される際、又は生物学的試料、組織、若しくは細胞に適用される際、複数用量の最初の用量から最後の用量の間の期間は、1日、2日、4日、1週間、2週間、3週間、１月、2月、3月、4月、6月、9月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年、若しくは対象、生物学的試料、組織、若しくは細胞の寿命である。特定の実施形態において、複数用量の最初の用量から最後の用量の間の期間は、3月、6月、又は1年である。特定の実施形態において、複数用量の最初の用量から最後の用量の間の期間は、対象、生物学的試料、組織、又は細胞の寿命である。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量（例えば、単回用量、又は複数用量の何れか）は、独立して、本明細書に記載の共結晶を含めて1mg〜3mg、3mg〜10mg、10mg〜30mg、30mg〜100mg、100mg〜300mg、300mg〜1,000mg、又は1g〜10gを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の共結晶を含めて3mg〜10mgの間を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の共結晶を含めて10mg〜30mgの間を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の共結晶を含めて30mg〜100mgの間を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の共結晶を含めて100mg〜300mgの間を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の共結晶を含めて300mg〜1,000mgの間を含む。
本明細書に記載の用量範囲は、提供された医薬組成物を成人に投与するための指針を提供する。例えば、子供又は青年に投与される量は、医療従事者又は当業者によって決定され得、成人に投与される量より少ない又は同じであり得る。
本明細書に記載の共結晶又は組成物は、精神神経系又はグルコース若しくは脂質代謝障害を治療すること及び/又はそのリスクを低減させることに有用である1つ以上の追加の医薬品（例えば、治療用及び/又は予防的活性剤）と組み合わせて投与され得る。共結晶又は組成物は、精神神経系又はグルコース若しくは脂質代謝障害の治療及び/又はそのリスクの低減、バイオアベイラビリティの向上、安全性の向上、薬物耐性の低減、代謝の低減及び/又は調節、排出阻害、及び/又は対象、生物学的試料、組織、又は細胞における分布の調節においてそれらの活性（例えば、活性（例えば、効能及び/又は有効性））を向上させる追加の医薬品と組み合わせて投与され得る。採用される療法が、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る、及び/又はそれが異なる効果を達成し得ることも理解され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の共結晶及び追加の医薬品を含む本明細書に記載の医薬組成物は、共結晶及び追加の医薬品の1つを含むが、両方を含まない医薬組成物に存在しない相乗効果を示す。
共結晶又は組成物は、例えば、対象において精神神経系又はグルコース若しくは脂質代謝障害を治療すること及び/又はそのリスクを低減させる際の併用療法として有用であり得る、1つ以上の追加の薬剤と同時に、その前に、又はその後に投与され得る。医薬品は、治療活性剤を含む。医薬品はまた、予防的活性剤も含む。医薬品は、薬物化合物又はその共結晶等の有機小分子（例えば、連邦規則集（CFR）に規定されているように、米国食品医薬品局によってヒト又は動物用に承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、抗体、抗体等のタンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン類、細胞を含む。特定の実施形態において、追加の医薬品は、対象における精神神経系又はグルコース若しくは脂質代謝障害を治療すること及び/又はそのリスクを低減することに有用な医薬品である。特定の実施形態において、追加の医薬品は、対象における精神神経系又はグルコース若しくは脂質代謝障害を治療すること及び/又はそのリスクを低減するために規制当局（例えば、米国FDA）によって承認された医薬品である。各追加の医薬品は、その医薬品について決定された用量で及び/又はタイムスケジュール上で投与され得る。追加の医薬品はまた、単一の用量において互いに一緒に、及び/又は本明細書に記載の共結晶若しくは組成物と共に投与され得、又は、異なる用量で別々に投与され得る。レジメンにおいて使用するための特定の組合せは、本明細書に記載の共結晶とさらなる医薬品との適合性及び/又は達成されるべき所望の予防的効果を考慮に入れると予想される。一般に、組み合わせた追加の医薬品は、それらの個々が利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態において、組み合わせて用いられるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低い。
特定の実施形態において、追加の医薬品は、精神神経疾患を治療する及び/又はそのリスクを低減させるための薬剤、グルコース若しくは脂質代謝障害を治療すること及び/又はそのリスクを低減させるための薬剤、又はそれらの組合せである。特定の実施形態において、本明細書に記載の共結晶又は医薬組成物は、精神神経疾患又はグルコース若しくは脂質代謝障害を治療すること及び/又はそのリスクを低減するための療法と組み合わせて投与され得る。
さらなる詳述無しで、当業者であれば、上記の説明に基づいて本発明を最大限に利用することが出来ると考えられる。従って、以下の特定の実施形態は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる意味においても本開示の残りの部分を限定するものではない。本明細書で引用された全ての刊行物は、本明細書で参照された目的又は主題のために出典明記により組み込まれる。
本開示がより十分に理解され得るように、以下の実施例が示される。本出願に記載される合成及び生物学的実施例は、本明細書で提供される共結晶、化合物、組成物、及び方法を説明するために提供され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
以下は、本明細書に記載の共結晶を調製する例示的な方法である。
実施例1: 飽和溶液中での加熱による安息香酸ナトリウム:ソルビン酸（1:2共結晶）の調製
丸底フラスコに、安息香酸ナトリウム（50.0g、350mmol）、ソルビン酸（38.9g、350mmol）、及びメタノール（740ml）を加えた。全ての固体が完全に溶解するまで、混合物は、65℃で撹拌された。温度を75℃に上昇させ、安息香酸ナトリウム:ソルビン酸1:2共結晶を形成するためにメタノールが、ゆっくり蒸留除去（distilled off）された。フラスコ内にメタノール200mlが残存するまで蒸留を続けた。溶液は、室温に戻され、次いで形成された共結晶は、濾過され、室温で一晩真空乾燥され、20gの所望の共結晶を得た。
実施例1から得られた共結晶は、本明細書に記載されるように、1H-NMR、粉末X線回析、熱分析、及びIR分析によって解析された。
熱重量分析（TGA）: TGAデータは、白金坩堝を備えたPyris 1 TGA (Perkin Elmer)によって10℃/分の加熱速度で50℃〜700℃の間で測定された。
示差走査熱量測定: 共結晶の融点は、示差走査熱量計（DSC）法を用いて決定された。DSCデータは、10℃/分の加熱速度及び50℃〜450℃の加熱範囲でTゼロアルミニウム低質量パン（T-zero aluminum low-mass pan）を有するDSC8000（Perkin Elmer）によって測定された。
X線粉末回析法: D8 ADVANCE (Bruker AXS Gmbh、ドイツ)でX線回析パターンが、得られた。試料は、Cu Kα放射を用いて40kV及び40mAの回転ステージ上で0.02°のステップサイズで、0〜45°（2θ）の連続モードでスキャンされた。入射ビーム経路は、0.2mmの発散スリット及び0.02mmの空気散乱スクリーンを備えていた。回析ビームは、Niフィルターを備えていた。検出は、Lynxeye detector (Bruker AXS)を用いて達成された。
1H-NMR:: 1H核磁気共鳴（NMR）分析は、25℃でd-メタノール等の重水素化溶媒中で、Bruker Fourier 400 (Bruker)で実行された。図1、5、9、13、及び18のNMRは、25℃のメタノール中で行われた。
IR: 赤外（IR）分析は、KBrペレット法によりスペクトラム100 FT-IR Spectrometer (Perkin Elmer)で行われた。
実施例1に記載の方法により得られた共結晶の1H-NMR、粉末X線分析、熱分析、及びIR分析のそれぞれの結果が、図1〜4に示される。
実施例2: 飽和液からの冷却による安息香酸ナトリウム:ソルビン酸（1:1共結晶I）の調製
丸底フラスコ中の安息香酸ナトリウム（10.0g、69.4mmol）及びソルビン酸（7.8g、69.4mmol）の混合物に、室温でメタノール（150ml）を加えた。全ての試薬が完全に溶解するまで、混合物は、65℃で撹拌された。次いで混合物は、室温に冷却され、続いて触媒種結晶（実施例1からの安息香酸ナトリウム:ソルビン酸1:2共結晶）を加えた。溶媒は、周囲温度での蒸発によりゆっくり除去され、結晶が、溶液中に形成し始めた。メタノールが、約120mlに減少した際、結晶は、吸引濾過によって回収され、室温で一晩乾燥され、9.0gの安息香酸ナトリウム:ソルビン酸（1:1共結晶I）を得た。
上記実施例1に記載の方法により得られた共結晶の1H-NMR、粉末X線回析、熱分析、及びIR分析のそれぞれの結果が、図5〜8に示される。
実施例3: 飽和溶液への再溶解及び加熱による安息香酸ナトリウム:ソルビン酸（1:1共結晶II）の調製
50℃で丸底フラスコ中のメタノール（480ml）中の安息香酸ナトリウム（20.8g、140mmol）の撹拌溶液に、安息香酸ナトリウム:ソルビン酸1:2共結晶を加えた。混合物は、50℃で5日間撹拌された。次いで、メタノールが、300mlに減少するまで、メタノールが、2時間撹拌しながら、蒸留除去された。得られた混合物は、50℃で48時間さらに撹拌された。形成された結晶は、濾過され、一晩真空乾燥され、安息香酸ナトリウム:ソルビン酸（1:1共結晶II）を得た。上記実施例1に記載の方法により得られた共結晶の1H-NMR、粉末X線回析、熱分析、及びIR分析のそれぞれの結果が、図9〜12に示される。
実施例4: 飽和溶液中での加熱による安息香酸ナトリウム:トランスケイ皮酸（1:2共結晶）の調製
丸底フラスコ中の安息香酸ナトリウム（5.0g、17.3mmol）及びトランス-ケイ皮酸（2.6g、17.3mmol）の混合物に、180mlのメタノールを加えた。全ての固体粉末が完全に溶解するまで、スラリーは、65℃で撹拌された。混合物は、75℃までさらに撹拌され、メタノールは、ゆっくり蒸発させることによって除去され、共結晶が沈殿し始めた。メタノールが、約120mlに減少した際に、蒸発が止められた。次に、結晶が濾過され、室温で一晩乾燥され、3.2gの安息香酸ナトリウム:トランス-ケイ皮酸（1:2共結晶）を得た。得られた共結晶は、図13〜17に示すように、1H-NMR、粉末X線回析、熱分析、及びIR分析に供された。
実施例5: 飽和溶液中での加熱による安息香酸ナトリウム:ニコチン酸（1:1共結晶）の調製
安息香酸ナトリウム（5g、17.3mmol）及びニコチン酸（2.1g、17.3mmol）の混合物に、全ての固体が溶解するまで、65℃で190mlのメタノールを加えた。次いで混合物は、75℃で加熱され、メタノールが蒸発により除去され、共結晶が、溶液中に形成し始めた。メタノールが、約130mlに減少された後、溶液は、室温に冷却され、結晶は、吸引濾過によって回収され、室温で一晩乾燥され、4.3gの安息香酸ナトリウム:ニコチン酸（1:1共結晶）を得た。得られた共結晶は、図18〜22に示すように、1H-NMR、粉末X線回析、熱分析、及びIR分析に供された。
等価物及び範囲
請求項において、「a」、「an」、及び「the」等の冠詞は、反対と示されていない限り又は文脈から明らかでない限り、1つ以上を意味し得る。対象の群の1つ以上のメンバーの間に「又は（or）」を含む請求項又は記載は、1つ、1つ以上、又は全ての群のメンバーが、一定の産物又は過程に存在するか、用いられるか、そうでなければ関連する場合、反対と示されていない限り、又は文脈から明らかでない限り、満たされているとみなされる。本発明は、その群の正確に1つのメンバーが、一定の産物又は過程に存在するか、用いられるか、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙された請求項の1つ以上から1つ以上の制限、要素、条項、及び説明用語が、他の請求項に導入される全ての変形、組合せ、及び置換を包含する。例えば、他の請求項に従属する何れかの請求項は、同じ基礎の請求項に従属する他の何れかの請求項に見出される1つ以上の制限を含むように変更され得る。例えば、マーカッシュ群フォーマットで要素が、リストとして提示されている場合、要素の各下位群はまた、開示され、何れかの要素は、群から削除され得る。一般に、本発明、又は本発明の態様が、特定の要素及び/又は特徴を含むものとして言及されている場合、本発明の特定の実施形態又は本発明の態様は、そのような要素及び/又は特徴からなるか、又は実質的になると理解され得る。簡潔にするために、これらの実施形態は、本明細書中でそれらの言葉を用いて説明されていない。用語「含む（comprising）」及び「含有する（containing）」は、開かれていることを意図しており、追加の要素又は工程を含めることを可能にすることも留意するべきである。範囲が指定されている場合、エンドポイントが含まれる。さらに、別段の指示が無い限り、又は当業者の内容及び理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上明らかに別段の指示が無い限り、本発明の異なる実施形態おいて記載された範囲内で、範囲の下限の単位の10分の1までの何れかの特定の値、又は部分範囲をとることが出来る。
本出願は、種々の公表された特許、公開された特許出願、学術論文、及び他の刊行物を指し、それらの全ては出典明記により本明細書に組み入れられる。組み込まれた参考文献の何れかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。加えて、従来技術に含まれる本発明の特定の実施形態は何れも、請求項の何れか1つ以上から明示的に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に周知であると考えられるため、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、それらは除外され得る。本明細書の何れかの特定の実施形態は、何れかの理由で、先行技術の存在に関連するか否かに関わらず、何れかの請求項から除外され得る。
当業者であれば、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を日常的な実験を用いて認識するか、又は確かめることが出来得る。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、添付の請求項の範囲に記載の通りである。当業者は、添付の請求項の範囲に定義されるように、本発明の本質又は範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更及び修正がなされ得ることを理解することが出来る。

Claims (28)

  1. 安息香酸ナトリウム化合物と共形成剤の共結晶であって、ここで、前記共形成剤が、式（I）の化合物:
    Figure 0006958922
     （式中、
    a)Lが、C=C又はC=C-C=Cであり;
    Aが、C 1 -C 6 アルキル又はC 6 アリールであり; 及び
    X=Oであり; 又は
    b)Lが、不存在であり、Aが、それぞれが窒素である1〜2個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、及びX=Oである）
    である、共結晶。
  2. 前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤が、1:10〜10:1の分子比率の範囲で前記共結晶中に存在する、請求項1に記載の共結晶。
  3. Lが、C=C又はC=C-C=Cであり、及びAが、C1-C6アルキル、又はC 6 アリールであり、及びX=Oである、請求項1又は2に記載の共結晶。
  4. Lが、C=C-C=Cであり、Aが、メチルであり、及びXが、Oである、請求項3に記載の共結晶。
  5. 前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤が、1:2の分子比率で前記共結晶中に存在する、請求項4に記載の共結晶。
  6. 前記共結晶が、以下;
    Figure 0006958922
     に示される粉末X線回析パターンを有する、請求項5に記載の共結晶。
  7. 前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤が、1:1の分子比率で前記共結晶中に存在する、請求項4に記載の共結晶。
  8. 前記共結晶が、以下;
    Figure 0006958922
     に示される粉末X線回析パターン、及び430℃の融点に相当する吸熱ピークを有する、請求項7に記載の共結晶。
  9. 前記共結晶が、以下;
    Figure 0006958922
     に示される粉末X線回析パターンを有する、請求項7に記載の共結晶。
  10. Lが、C=Cであり、Aが、フェニルであり、及びXが、Oである、請求項3に記載の共結晶。
  11. 前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤が、1:2の分子比率で前記共結晶中に存在する、請求項10に記載の共結晶。
  12. 前記共結晶が、以下;
    Figure 0006958922
     に示される粉末X線回析パターン、及び410℃の融点に相当する吸熱ピークを有する、請求項11に記載の共結晶。
  13. Lが、不存在であり、Aが、それぞれが窒素である1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールであり、X=Oである、請求項1又は2に記載の共結晶。
  14. 前記共形成剤が、ニコチン酸である、請求項13に記載の共結晶。
  15. 前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤が、1:1の分子比率で前記共結晶中に存在する、請求項14に記載の共結晶。
  16. 前記共結晶が、以下;
    Figure 0006958922
     に示される粉末X線回析パターン、及び405℃の融点に相当する吸熱ピークを有する、請求項15に記載の共結晶。
  17. 有効量の請求項1〜16の何れか1項に記載の共結晶及び担体を含む、組成物。
  18. 前記組成物が、医薬組成物、栄養補助組成物、健康食品、又は医療用食品である、請求項17に記載の組成物。
  19. 治療有効量の請求項1〜16の何れか1項に記載の共結晶を含む対象の精神神経疾患を治療する又はそのリスクを低減させる組成物。
  20. 前記精神神経疾患が、統合失調症、精神障害、アルツハイマー病、認知症、軽度認知障害、良性健忘症、閉鎖性頭部外傷、自閉症スペクトル障害、アスペルガー症候群、注意欠陥・多動性障害、強迫性障害、チック症、幼年期学習障害、月経前症候群、うつ病、双極性障害、不安症、心的外傷後ストレス障害、慢性疼痛、摂食障害、依存症、パーソナリティ障害、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症、からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
  21. 治療有効量の請求項1〜16の何れか1項に記載の共結晶を含むグルコース若しくは脂質代謝障害を治療する又はそのリスクを低減させる組成物。
  22. 前記グルコース又は脂質代謝障害が、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、高血圧、及び高脂血症、からなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
  23. 共結晶を調製する方法であって、当該方法が、
    （i）40〜110℃の温度で、前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤を溶媒中で混合し、飽和溶液を形成する工程、ここで、前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤が、1:10〜10:1のモル比率であり;
    （ii）70〜150℃の温度で前記溶液を加熱及び撹拌し、前記共結晶を形成させる工程; 及び
    （iii）（ii）で形成された前記共結晶を回収する工程、
    を含む、請求項1〜16の何れか1項に記載の共結晶の調製方法。
  24. 工程（i）が、前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤に前記溶媒を滴下し、形成された混合物を撹拌することによって行われ、このような方法で前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤を前記溶媒中に溶解させる、請求項23に記載の方法。
  25. （i）40〜110℃の温度で、前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤を溶媒中で混合し、飽和溶液を形成する工程、ここで、前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤が、1:10〜10:1のモル比率であり;
    （ii）前記溶液を室温まで冷却する工程;
    （iii）前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤の種（seed）共結晶を、（ii）の前記溶液に加えて混合物を形成する工程;
    （iv）前記混合物を、室温に静置し、前記共結晶を形成させる工程; 及び
    （v）（iv）で形成された前記共結晶を回収する工程、
    を含む、請求項1〜16の何れか1項に記載の共結晶の調製方法。
  26. 工程（i）が、前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤に前記溶媒を滴下し、形成された混合物を撹拌することによって行われ、このような方法で前記安息香酸ナトリウム化合物及び前記共形成剤を前記溶媒中に溶解させる、請求項25に記載の方法。
  27. （i）請求項1〜16の何れか1項に記載の共結晶を提供する工程;
    （ii）35〜100℃の範囲の温度で、前記共結晶を溶媒に溶解して溶液を形成する工程;
    （iii）前記溶液を40〜110℃の温度で第1の期間撹拌し、前記共結晶を形成させる工程; ここで、前記第1の期間は、1〜10日であり; 及び
    （iv）前記共結晶を回収する工程、
    を含む、請求項1〜16の何れか1項に記載の共結晶を調製するための方法。
  28. 工程（iii）に続いて、前記溶液を40〜110℃の温度で第2の期間撹拌することをさらに含み、ここで、第2の期間は、1〜10日である、
    請求項27に記載の方法。
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